تشمل أنظمة العمل المتغيرات التنظيمية على المستوى الكلي مثل النظام الفرعي للموظفين والنظام الفرعي التكنولوجي والبيئة الخارجية. لذلك ، فإن تحليل أنظمة العمل هو في الأساس محاولة لفهم توزيع الوظائف بين العامل والزي التقني وتقسيم العمل بين الناس في بيئة اجتماعية تقنية. يمكن أن يساعد مثل هذا التحليل في اتخاذ قرارات مستنيرة لتعزيز سلامة الأنظمة ، والكفاءة في العمل ، والتطور التكنولوجي والرفاهية العقلية والبدنية للعمال.

يفحص الباحثون أنظمة العمل وفقًا لمقاربات متباينة (ميكانيكية ، بيولوجية ، إدراكية / حركية ، تحفيزية) مع النتائج الفردية والتنظيمية المقابلة (كامبيون وثاير 1985). إن اختيار الأساليب في تحليل أنظمة العمل تمليه المناهج المحددة المتبعة والهدف المحدد في النظر ، والسياق التنظيمي ، والوظيفة والخصائص البشرية ، والتعقيد التكنولوجي للنظام قيد الدراسة (Drury 1987). قوائم المراجعة والاستبيانات هي الوسائل الشائعة لتجميع قواعد البيانات للمخططين التنظيميين في تحديد أولويات خطط العمل في مجالات اختيار الموظفين والتنسيب ، وتقييم الأداء ، وإدارة السلامة والصحة ، وتصميم العمال والآلة وتصميم العمل أو إعادة تصميمه. طرق جرد قوائم المراجعة ، على سبيل المثال استبيان تحليل الوظيفة ، أو PAQ (ماكورميك 1979) ، وجرد مكونات الوظيفة (البنوك وميلر 1984) ، واستطلاع تشخيص الوظائف (Hackman and Oldham 1975) ، واستبيان تصميم الوظائف متعدد الأساليب ( Campion 1988) هي أكثر الأدوات شعبية ، وهي موجهة لمجموعة متنوعة من الأهداف.

يتكون برنامج PAQ من ستة أقسام رئيسية ، تضم 189 عنصرًا سلوكيًا مطلوبًا لتقييم الأداء الوظيفي وسبعة عناصر تكميلية تتعلق بالتعويض النقدي:

• إدخال المعلومات (من أين وكيف يحصل المرء على معلومات عن الوظائف التي يجب أداؤها) (35 عنصرًا)

• العملية العقلية (معالجة المعلومات واتخاذ القرار في أداء الوظيفة) (14 مادة)

• مخرجات العمل (العمل المادي المنجز ، والأدوات والأجهزة المستخدمة) (50 عنصرًا)

• العلاقات الشخصية (36 مادة)

• حالة العمل وسياق الوظيفة (السياقات المادية / الاجتماعية) (18 مادة)

• خصائص الوظيفة الأخرى (جداول العمل ، متطلبات العمل) (36 مادة).

يحتوي مارك جرد مكونات الوظيفة على سبعة أقسام. يتعامل القسم التمهيدي مع تفاصيل المنظمة والوصف الوظيفي وتفاصيل السيرة الذاتية لصاحب الوظيفة. الأقسام الأخرى هي كما يلي:

• الأدوات والمعدات - استخدامات أكثر من 200 أداة ومعدات (26 عنصرًا)

• المتطلبات المادية والإدراكية - القوة والتنسيق والاهتمام الانتقائي (23 عنصرًا)

• المتطلبات الرياضية - استخدامات الأرقام وعلم المثلثات والتطبيقات العملية ، على سبيل المثال ، العمل مع الخطط والرسومات (127 عنصرًا)

• متطلبات الاتصال - إعداد الرسائل ، واستخدام أنظمة الترميز ، ومقابلة الأشخاص (19 عنصرًا)

• اتخاذ القرار والمسؤولية - قرارات حول الأساليب وترتيب العمل والمعايير والقضايا ذات الصلة (10 عناصر)

• ظروف العمل وخصائص الوظيفة المتصورة.

تحتوي طرق الملف الشخصي على عناصر مشتركة ، أي (1) مجموعة شاملة من عوامل الوظيفة المستخدمة لتحديد نطاق العمل ، (2) مقياس تصنيف يسمح بتقييم متطلبات الوظيفة ، و (3) وزن خصائص الوظيفة على أساس الهيكل التنظيمي والمتطلبات الاجتماعية التقنية. Les Profils des Postes، أداة ملف تعريف مهمة أخرى ، تم تطويرها في منظمة رينو (RNUR 1976) ، تحتوي على جدول إدخالات للمتغيرات التي تمثل ظروف العمل ، وتوفر للمشاركين مقياسًا من خمس نقاط يمكنهم من خلاله تحديد قيمة متغير يتراوح من مرضي للفقراء جدا عن طريق تسجيل ردود موحدة. تغطي المتغيرات (1) تصميم محطة العمل ، (2) البيئة المادية ، (3) عوامل الحمل المادية ، (4) التوتر العصبي ، (5) استقلالية الوظيفة ، (6) العلاقات ، (7) التكرار و ( 8) محتويات العمل.

تم تطوير AET (تحليل الوظيفة المريح) (Rohmert and Landau 1985) على أساس مفهوم الإجهاد والانفعال. يتم ترميز كل عنصر من عناصر AET البالغ عددها 216: يحدد رمز واحد عوامل الضغط ، مما يشير إلى ما إذا كان عنصر العمل مؤهلًا أو غير مؤهل كعامل ضغط ؛ تحدد الرموز الأخرى درجة الضغط المرتبط بالوظيفة ؛ ومع ذلك يصف آخرون مدة وتواتر الإجهاد أثناء نوبة العمل.

يتكون AET من ثلاثة أجزاء:

• الجزء أ. نظام الرجل في العمل (143 مادة) يشمل عناصر وأدوات ومعدات العمل وبيئة العمل التي تشكل ظروف العمل المادية والتنظيمية والاجتماعية والاقتصادية.

• الجزء ب. تحليل المهمة (31 عنصرًا) مصنفًا وفقًا لأنواع مختلفة من كائن العمل ، مثل المواد والكائنات المجردة ، والمهام المتعلقة بالعاملين.

• الجزء ج. تحليل طلب العمل (42 بندًا) يشتمل على عناصر الإدراك والقرار والاستجابة / النشاط. (يغطي ملحق AET ، H-AET ، أوضاع الجسم وحركاته في أنشطة التجميع الصناعي).

بشكل عام ، تتبنى قوائم المراجعة أحد النهجين ، (1) النهج الموجه للوظيفة (على سبيل المثال ، AET ، Les Profils des Postes) و (2) النهج الموجه للعمال (على سبيل المثال ، برنامج PAQ). تقدم قوائم جرد المهام والملفات الشخصية مقارنة دقيقة للمهام المعقدة والتنميط المهني للوظائف وتحدد جوانب العمل التي تعتبر بدائية كعوامل حتمية في تحسين ظروف العمل. ينصب تركيز PAQ على تصنيف العائلات أو المجموعات الوظيفية (Fleishman and Quaintence 1984 ؛ Mossholder and Arvey 1984 ؛ Carter and Biersner 1987) ، واستنتاج صلاحية مكون الوظيفة وضغوط العمل (Jeanneret 1980 ؛ Shaw and Riskind 1983). من وجهة النظر الطبية ، تسمح كل من أساليب AET والملف الشخصي بإجراء مقارنات بين القيود والقدرات عند الحاجة (Wagner 1985). استبيان الشمال هو عرض توضيحي لتحليل بيئة العمل المريحة (Ahonen، Launis and Kuorinka 1989) ، والذي يغطي الجوانب التالية:

• مساحة العمل

• النشاط البدني العام

• نشاط الرفع

• مواقف وحركات العمل

• مخاطر الحوادث

• مضمون العمل

• تقييد العمل

• اتصالات العامل والاتصالات الشخصية

• عملية صنع القرار

• تكرار العمل

• الانتباه

• ظروف الإضاءة

• البيئة الحرارية

• الضوضاء.

من بين أوجه القصور في تنسيق قائمة التحقق للأغراض العامة المستخدمة في التحليل الوظيفي المريح ما يلي:

• مع بعض الاستثناءات (على سبيل المثال ، AET ، واستبيان الشمال) ، هناك نقص عام في معايير بيئة العمل وبروتوكولات التقييم فيما يتعلق بالجوانب المختلفة للعمل والبيئة.

• هناك اختلافات في البناء العام لقوائم المراجعة فيما يتعلق بوسائل تحديد خصائص ظروف العمل ، وشكل الاقتباس ، ومعايير وطرق الاختبار.

• إن تقييم عبء العمل المادي ، ومواقف العمل وأساليب العمل محدود بسبب الافتقار إلى الدقة في تحليل عمليات العمل ، مع الإشارة إلى مقياس المستويات النسبية للضغط.

• المعايير الرئيسية لتقييم العبء العقلي للعامل هي درجة تعقيد المهمة ، والاهتمام الذي تتطلبه المهمة وتنفيذ المهارات العقلية. تشير قوائم المراجعة الحالية إلى استخدام آليات التفكير المجرد بشكل أقل من الإفراط في استخدام آليات التفكير الملموسة.

• في معظم قوائم المراجعة ، تعلق طرق التحليل أهمية كبيرة على الوظيفة كموقف بدلاً من تحليل العمل والتوافق بين العمال والآلة وما إلى ذلك. المحددات النفسية والاجتماعية ، والتي هي في الأساس ذاتية وطارئة ، يتم التأكيد عليها بشكل أقل في قوائم التحقق من بيئة العمل.

تلزمنا قائمة التحقق التي تم إنشاؤها بشكل منهجي بالتحقيق في عوامل ظروف العمل المرئية أو التي يسهل تعديلها ، وتسمح لنا بالمشاركة في حوار اجتماعي بين أصحاب العمل وأصحاب الوظائف وغيرهم من المعنيين. يجب على المرء أن يتوخى درجة من الحذر تجاه وهم البساطة والكفاءة في قوائم المراجعة ، وتجاه مناهجها التقنية والكمية أيضًا. يمكن تحقيق التنوع في قائمة التحقق أو الاستبيان من خلال تضمين وحدات محددة لتناسب أهدافًا محددة. لذلك ، يرتبط اختيار المتغيرات إلى حد كبير بالغرض الذي سيتم تحليل أنظمة العمل من أجله وهذا يحدد النهج العام لبناء قائمة مرجعية سهلة الاستخدام.

يمكن اعتماد "قائمة مراجعة بيئة العمل" المقترحة لتطبيقات مختلفة. يعد جمع البيانات والمعالجة الحاسوبية لبيانات قائمة المراجعة أمرًا سهلاً نسبيًا ، من خلال الرد على العبارات الأولية والثانوية (qv).

قائمة مراجعة بيئة العمل

يُقترح هنا دليل عريض لقائمة مراجعة لأنظمة العمل ذات الهيكل التنظيمي ، والتي تغطي خمسة جوانب رئيسية (ميكانيكية ، وبيولوجية ، وإدراكية / حركية ، وتقنية ، ونفسية اجتماعية). يختلف ترجيح الوحدات باختلاف طبيعة الوظيفة (الوظائف) التي سيتم تحليلها ، والسمات المحددة للبلد أو السكان قيد الدراسة ، والأولويات التنظيمية والاستخدام المقصود لنتائج التحليل. يشير المستجيبون إلى "البيان الأساسي" على أنه نعم / لا. تشير الإجابات بـ "نعم" إلى الغياب الواضح لمشكلة ، على الرغم من أنه لا ينبغي استبعاد استصواب إجراء مزيد من التدقيق الدقيق. تشير الإجابات بـ "لا" إلى الحاجة إلى تقييم وتحسين بيئة العمل. يشار إلى الردود على "البيانات الثانوية" برقم واحد على مقياس شدة الاتفاق / الاختلاف الموضح أدناه.

0 لا أعرف أو لا ينطبق

1 أعارض بشدة

2 لا أوافق

3 لا أوافق ولا أرفض

4 توافق

5 أوافق بشدة

أ. التنظيم والعامل والمهمة إجاباتك / تقييماتك

قد يقدم مصمم قائمة التحقق عينة رسم / صورة للعمل و
مكان العمل قيد الدراسة.

1. وصف المنظمة والوظائف.

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

2. خصائص العامل: وصف موجز لمجموعة العمل.

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

3. وصف المهمة: قائمة الأنشطة والمواد المستخدمة. أعط بعض المؤشرات على 
مخاطر العمل.

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

ب. الجانب الآلي إجاباتك / تقييماتك

أولا التخصص الوظيفي

4- أنماط المهام / العمل بسيطة وغير معقدة. نعم / لا

If لاقيم ما يلي: (أدخل 0-5)

4.1 تعيين الوظيفة خاص بالمنطوق.        

4.2 أدوات وأساليب العمل متخصصة لغرض الوظيفة.  

4.3 حجم الإنتاج وجودة العمل.  

4.4 صاحب العمل يؤدي مهام متعددة.   

ثانيًا. متطلبات المهارة

5. تتطلب الوظيفة عملاً حركيًا بسيطًا. نعم / لا

If لاقيم ما يلي: (أدخل 0-5)

5.1 تتطلب الوظيفة المعرفة والقدرة الماهرة.    

5.2 تتطلب الوظيفة التدريب لاكتساب المهارات.     

5.3 يرتكب العامل أخطاء متكررة في العمل.    

5.4 تتطلب الوظيفة تناوبًا متكررًا ، وفقًا للتوجيهات.   

5.5 تتم عملية العمل حسب وتيرة الآلة / بمساعدة الأتمتة.   

ملاحظات واقتراحات للتحسين. العناصر من 4 إلى 5.5:

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

q تصنيف المحلل تصنيف العامل ف

جيم - الجانب البيولوجي إجاباتك / تقييماتك

ثالثا. النشاط البدني العام

6. يتم تحديد النشاط البدني بالكامل و
ينظمها العامل. نعم / لا

If لاقيم ما يلي: (أدخل 0-5)

6.1 يحافظ العامل على وتيرة موجهة نحو الهدف.   

6.2 تتطلب الوظيفة حركات متكررة.   

6.3 الطلب القلبي التنفسي للوظيفة:   

مستقر / خفيف / معتدل / ثقيل / ثقيل للغاية. 

(ما هي عناصر العمل الشاق؟):

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

(أدخل 0-5)

6.4 تتطلب الوظيفة مجهودًا عضليًا عاليًا.   

6.5 الوظيفة (تشغيل المقبض ، عجلة القيادة ، فرامل الدواسة) هي عمل ثابت في الغالب.   

6.6. تتطلب الوظيفة وضع عمل ثابت (الجلوس أو الوقوف).   

رابعا. مناولة المواد اليدوية (MMH)

طبيعة الأشياء التي يتم التعامل معها: متحرك / غير حي ، وحجم وشكل.

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

7. تتطلب الوظيفة الحد الأدنى من نشاط MMH. نعم / لا

If لاحدد العمل:

7.1 طريقة العمل: (ضع دائرة حول واحدة)

سحب / دفع / لف / رفع / أسفل / حمل

(حدد دورة التكرار):

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

7.2 وزن الحمولة (كلغ): (ضع دائرة حول واحدة)

5-10, 10-20, 20-30, 30-40, >>40.

7.3 المسافة الأفقية لتحميل الهدف (سم): (ضع دائرة واحدة)

<25 ، 25-40 ، 40-55 ، 55-70 ،> 70.

7.4 ارتفاع تحميل الموضوع: (ضع دائرة واحدة)

الأرض والركبة والخصر والصدر ومستوى الكتف.

(أدخل 0-5)

7.5 الملابس تقيد مهام MMH.   

8. وضع المهمة خالية من مخاطر الإصابة الجسدية. نعم / لا

If لاقيم ما يلي: (أدخل 0-5)        

8.1 يمكن تعديل المهمة لتقليل الحمل المطلوب التعامل معه.   

8.2 يمكن تعبئة المواد بأحجام قياسية.   

8.3 يمكن تحسين حجم / موضع المقابض على الكائنات.   

8.4 لا يتبنى العمال طرقًا أكثر أمانًا للتعامل مع الأحمال.   

8.5 المساعدات الميكانيكية قد تقلل من إجهاد الجسم.
ضع قائمة بكل عنصر في حالة توفر رافعات أو مساعدات مناولة أخرى.   

اقتراحات للتحسين ، البنود من 6 إلى 8.5:

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

XNUMX. تصميم مكان العمل / مساحة العمل

يمكن توضيح مكان العمل بشكل تخطيطي ، وإظهار مدى وصول الإنسان و
تخليص:

9. مكان العمل متوافق مع الأبعاد البشرية. نعم / لا

If لاقيم ما يلي: (أدخل 0-5)

9.1 مسافة العمل بعيدة عن متناول اليد الطبيعي في المستوى الأفقي أو العمودي (> 60 سم).   

9.2 ارتفاع مكتب / معدات العمل ثابت أو قابل للتعديل إلى الحد الأدنى.   

9.3 لا توجد مساحة للعمليات الفرعية (مثل الفحص والصيانة).   

9.4 محطات العمل لديها عوائق وأجزاء بارزة أو حواف حادة.   

9.5 أرضيات سطح العمل زلقة أو غير مستوية أو مزدحمة أو غير مستقرة.   

10. ترتيب المقاعد مناسب (على سبيل المثال ، كرسي مريح ،
دعم وضعي جيد). نعم / لا

If لا، الأسباب هي: (أدخل 0-5)

10.1 أبعاد المقعد (مثل ارتفاع المقعد ومسند الظهر) غير متطابقة مع الأبعاد البشرية.   

10.2 الحد الأدنى من تعديل المقعد.   

10.3 لا يوفر مقعد العمل أي تعليق / دعم (على سبيل المثال ، عن طريق الحواف الرأسية / الغطاء الصلب الإضافي) للعمل مع الماكينة.   

10.4 عدم وجود آلية التخميد الاهتزازي في مقعد العمل.   

11. الدعم الإضافي الكافي متوفر للسلامة
في مكان العمل. نعم / لا

If لا، اذكر ما يلي: (أدخل 0-5)

11.1 عدم توفر مساحة تخزين للأدوات والمواد الشخصية.   

11.2 يتم تقييد المداخل أو طرق الدخول / الخروج أو الممرات.  

11.3 عدم تطابق تصميم المقابض والسلالم والسلالم والدرابزين.   

11.4 تتطلب أيدي ومواطئ القدم وضعية غير ملائمة للأطراف.   

11.5 لا يمكن التعرف على الدعامات من خلال مكانها أو شكلها أو بنائها.   

11.6 الاستخدام المحدود للقفازات / الأحذية للعمل وتشغيل أدوات التحكم في المعدات.   

اقتراحات للتحسين ، البنود من 9 إلى 11.6:

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

السادس. وضعية العمل

12. الوظيفة تسمح بوضعية عمل مريحة. نعم / لا

If لاقيم ما يلي: (أدخل 0-5)

12.1 العمل بذراع فوق الكتف و / أو بعيدًا عن الجسم.   

12.2 التمدد المفرط للمعصم والطلب بقوة عالية.   

12.3 لا يتم الحفاظ على الرقبة / الكتف بزاوية تبلغ حوالي 15 درجة.   

12.4 الظهر مثني وملتوي.   

12.5 الوركين والساقين غير مدعومين جيدًا في وضع الجلوس.   

12.6 حركة الجسم من جانب واحد وغير متكافئة.   

12.7 ذكر أسباب الموقف القسري:
(1) موقع الجهاز
(2) تصميم المقعد ،
(3) مناولة المعدات ،
(4) مكان العمل / مساحة العمل

12.8 تحديد كود OWAS. (للحصول على وصف تفصيلي لـ OWAS
الطريقة تشير إلى Karhu et al. 1981.)

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

اقتراحات للتحسين ، البنود من 12 إلى 12.7:

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

سابعا. بيئة العمل

(أعط القياسات حيثما أمكن ذلك)

الضوضاء

[تحديد مصادر الضوضاء ونوع ومدة التعرض ؛ راجع قانون 1984 لمنظمة العمل الدولية].

13. مستوى الضوضاء أقل من الحد الأقصى نعم / لا
يوصى بمستوى الصوت. (استخدم الجدول التالي.)

المصدر: Ahonen et al. 1989.

أعط موافقتك / درجة عدم موافقتك (0-5)  

14. يتم قمع الضوضاء الضارة من المصدر. نعم / لا

إذا كانت الإجابة "لا" ، معدل الإجراءات المضادة: (أدخل 0-5)

14.1 لا يوجد عزل فعال للصوت.   

14.2 لا يتم اتخاذ تدابير الطوارئ المتعلقة بالضوضاء (على سبيل المثال ، تقييد وقت العمل ، واستخدام المدافعين / الواقيات الشخصية للأذن).   

15 مناخ

حدد الظروف المناخية.

درجة الحرارة ____

رطوبة ____

درجة الحرارة المشعة ____

فجوات ____

16. المناخ مريح. نعم / لا

If لاقيم ما يلي: (أدخل 0-5)

16.1 الإحساس بالحرارة (ضع دائرة حول واحدة):

بارد / بارد قليلاً / محايد / دافئ / حار جداً

16.2 أجهزة التهوية (مثل المراوح والنوافذ ومكيفات الهواء) غير كافية.   

16.3 عدم تنفيذ التدابير التنظيمية بشأن حدود التعرض (إذا كانت متوفرة ، يرجى التوضيح).   

16.4 لا يرتدي العمال الملابس الواقية / المساعدة من الحرارة.   

16.5 نافورات مياه الشرب الباردة غير متوفرة في مكان قريب.   

17 إضاءة

مكان العمل / الآلة (الآلات) مضاءة بشكل كافٍ في جميع الأوقات. نعم / لا

If لاقيم ما يلي: (أدخل 0-5)

17.1 الإضاءة مكثفة بدرجة كافية.   

17.2 إضاءة منطقة العمل موحدة بشكل كافٍ.   

17.3 ظاهرة الوميض قليلة أو غائبة.   

17.4 تشكيل الظل غير إشكالي.   

17.5 الوهج المنعكس المزعج ضئيل أو غائب.   

17.6 ديناميات اللون (إبراز بصري ، دفء اللون) كافية.   

18 الغبار والدخان والسموم

البيئة خالية من الغبار الزائد ، 
أبخرة ومواد سامة. نعم / لا

إذا كانت الإجابة "لا" ، قم بتقييم ما يلي: (أدخل 0-5)

18.1 أنظمة التهوية والعادم غير الفعالة لحمل الأبخرة والدخان والأوساخ.   

18.2 عدم وجود تدابير حماية ضد الإطلاق الطارئ والاتصال بالمواد الخطرة / السامة.   

قائمة المواد السامة الكيميائية:

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

18.3 لا يتم بانتظام مراقبة مكان العمل بحثًا عن المواد السامة الكيميائية.   

18.4 عدم توافر تدابير الحماية الشخصية (مثل القفازات والأحذية والقناع والمئزر).   

19 الإشعاع

حماية العمال بشكل فعال من التعرض للإشعاع. نعم / لا

إذا كانت الإجابة لا ، اذكر حالات التعرض 
(انظر قائمة مراجعة ISSA ، توازن): (أدخل 0-5)

19.1 الأشعة فوق البنفسجية (200 نانومتر - 400 نانومتر).   

19.2 إشعاع الأشعة تحت الحمراء (780 نانومتر - 100 ميكرومتر).   

19.3 النشاط الإشعاعي / إشعاع الأشعة السينية (<200 نانومتر).   

19.4 أفران ميكروويف (1 مم - 1 م).   

19.5 ليزر (300 نانومتر - 1.4 ميكرومتر).   

19.6 أخرى (أذكر):

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

20. الاهتزاز

يمكن تشغيل الجهاز بدون انتقال الاهتزاز
لجسم المشغل. نعم / لا

If لاقيم ما يلي: (أدخل 0-5)

20.1 ينتقل الاهتزاز إلى الجسم كله عن طريق القدمين.   

20.2 يحدث انتقال الاهتزاز من خلال المقعد (على سبيل المثال ، الآلات المتنقلة التي يقودها المشغل).   

20.3 ينتقل الاهتزاز من خلال نظام الذراع اليدوية (على سبيل المثال ، الأدوات اليدوية التي تعمل بالطاقة ، والآلات التي يتم تشغيلها أثناء سير المشغل).   

20.4 التعرض المطول لمصدر الاهتزاز المستمر / المتكرر.   

20.5 لا يمكن عزل مصادر الاهتزاز أو التخلص منها.   

20.6 تحديد مصادر الاهتزازات.

التعليقات والاقتراحات ، البنود من 13 إلى 20:

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

ثامنا. جدول وقت العمل

اذكر وقت العمل: ساعات العمل / اليوم / الأسبوع / السنة ، بما في ذلك العمل الموسمي ونظام الورديات.

21. ضغط وقت العمل هو الحد الأدنى. نعم / لا

If لاقيم ما يلي: (أدخل 0-5)

21.1 العمل يتطلب العمل الليلي.   

21.2 العمل ينطوي على العمل الإضافي / وقت العمل الإضافي.   

حدد متوسط ​​المدة:

_______________________________________________________________

21.3 يتم توزيع المهام الثقيلة بشكل غير متساو طوال فترة التحول.   

21.4 يعمل الناس بوتيرة محددة مسبقًا / حد زمني.   

21.5 لم يتم دمج بدلات التعب / أنماط الراحة في العمل بشكل كافٍ (استخدم معايير القلب والجهاز التنفسي في شدة العمل).   

التعليقات والاقتراحات ، البنود من 21 إلى 21.5:

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

   معدل المحلل تصنيف العامل   

D. الجانب الإدراكي / الحركي إجاباتك / تقييماتك

تاسعا. يعرض

22- شاشات العرض المرئية (المقاييس ، العدادات ، إشارات التحذير) 
سهلة القراءة. نعم / لا

إذا كانت الإجابة لا ، قم بتقييم الصعوبات: (أدخل 0-5)

22.1 إضاءة غير كافية (راجع البند رقم 17).   

22.2 وضعية غير ملائمة للرأس / العين للخط المرئي.   

22.3 نمط عرض الأرقام / التقدم العددي يخلق ارتباكًا ويسبب أخطاء في القراءة.   

22.4 لا تتوفر الشاشات الرقمية لقراءة دقيقة.   

22.5 مسافة بصرية كبيرة لدقة القراءة.   

22.6 المعلومات المعروضة ليست مفهومة بسهولة.   

23- يسهل التعرف على إشارات / نبضات الطوارئ. نعم / لا

إذا كانت الإجابة لا ، فقم بتقييم الأسباب:

23.1 الإشارات (المرئية / السمعية) لا تتوافق مع عملية العمل.   

23.2 الإشارات الوامضة خارج مجال الرؤية.   

23.3 إشارات العرض السمعية غير مسموعة.   

24. مجموعات ميزات العرض منطقية. نعم / لا

إذا كانت الإجابة "لا" ، قم بتقييم ما يلي:

24.1 لا يتم تمييز شاشات العرض بالشكل أو الموضع أو اللون أو الدرجة اللونية.   

24.2 يتم إزالة شاشات العرض المستخدمة بشكل متكرر والحرجة من خط الرؤية المركزي.   

X. الضوابط

25. أدوات التحكم (مثل المفاتيح والمقابض والرافعات وعجلات القيادة والدواسات) يسهل التعامل معها. نعم / لا

إذا كانت الإجابة لا ، فالأسباب هي: (أدخل 0-5)

25.1 أوضاع التحكم في اليد / القدم محرجة.   

25.2 استخدام أدوات التحكم / الأدوات غير صحيح.   

25.3 أبعاد أدوات التحكم لا تتطابق مع جزء جسم التشغيل.   

25.4 الضوابط تتطلب قوة تشغيل عالية.   

25.5 الضوابط تتطلب دقة عالية وسرعة.   

25.6 أدوات التحكم غير مشفرة بالشكل لقبضة جيدة.   

25.7 عناصر التحكم ليست ملونة / مشفرة بالرموز لتحديد الهوية.   

25.8 الضوابط تسبب شعورًا مزعجًا (الدفء ، البرودة ، الاهتزاز).   

26. تتوافق العروض والضوابط (مجتمعة) مع ردود الفعل البشرية السهلة والمريحة. نعم / لا

إذا كانت الإجابة "لا" ، قم بتقييم ما يلي: (أدخل 0-5)

26.1 المواضع ليست قريبة بدرجة كافية من بعضها البعض.   

26.2 لا يتم ترتيب العرض / أدوات التحكم بشكل تسلسلي للوظائف / تكرار الاستخدام.   

26.3 تكون عمليات العرض / التحكم متتالية ، بدون فترة زمنية كافية لإتمام العملية (هذا يخلق الحمل الزائد الحسي).   

26.4 عدم الانسجام في اتجاه حركة العرض / التحكم (على سبيل المثال ، حركة التحكم اليسرى لا تعطي حركة الوحدة اليسرى).   

التعليقات والاقتراحات ، البنود من 22 إلى 26.4:

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

   تصنيف المحلل تصنيف العامل   

E. الجانب التقني إجاباتك / تقييماتك

الحادي عشر. الات

27. آلة (مثل عربة نقل ، شاحنة رفع ، أداة آلية) 
من السهل القيادة والعمل معها. نعم / لا

إذا كانت الإجابة "لا" ، قم بتقييم ما يلي: (أدخل 0-5)

27.1 الآلة غير مستقرة في التشغيل.   

27.2 سوء صيانة الآلات.   

27.3 لا يمكن تنظيم سرعة قيادة الماكينة.   

27.4 يتم تشغيل عجلات / مقابض التوجيه من وضع الوقوف.   

27.5 آليات التشغيل تعرقل حركات الجسم في مكان العمل.   

27.6 خطر الإصابة بسبب نقص حراسة الآلة.   

27.7 الآلات غير مزودة بإشارات تحذير.   

27.8 الآلة سيئة التجهيز لتخميد الاهتزازات.   

27.9 مستويات ضوضاء الآلة أعلى من الحدود القانونية (راجع البندين رقم 13 و 14)   

27.10 ضعف رؤية أجزاء الماكينة والمنطقة المجاورة (راجع البندين رقم 17 و 22).   

ثاني عشر. أدوات / أدوات صغيرة

28. الأدوات / الأدوات المقدمة إلى النشطاء هي 
مريح للعمل معه. نعم / لا

إذا كانت الإجابة "لا" ، قم بتقييم ما يلي: (أدخل 0-5)

28.1 لا تحتوي الأداة / المعدة على حزام حمل / إطار خلفي.   

28.2 لا يمكن استخدام الأداة بأيدي بديلة.   

28.3 يؤدي الوزن الثقيل للأداة إلى تمدد مفرط للمعصم.   

28.4 لم يتم تصميم شكل وموضع المقبض من أجل قبضة مريحة.   

28.5 الأداة التي تعمل بالطاقة غير مصممة للتشغيل باليدين.   

28.6 يمكن أن تتسبب الحواف / الحواف الحادة للأداة / المعدات في حدوث إصابة.      

28.7 لا تُستخدم الأحزمة (القفازات ، إلخ) بانتظام في تشغيل أداة الاهتزاز.   

28.8 مستويات الضوضاء للأداة التي تعمل بالطاقة أعلى من الحدود المقبولة 
(راجع البند رقم 13).   

اقتراحات للتحسين ، البنود من 27 إلى 28.8:

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

الثالث عشر. اعمل بحذر

29. تدابير سلامة الآلات كافية للوقاية 
الحوادث والمخاطر الصحية. نعم / لا

إذا كانت الإجابة "لا" ، قم بتقييم ما يلي: (أدخل 0-5)

29.1 لا يمكن تثبيت ملحقات الماكينة وإزالتها بسهولة.   

29.2 النقاط الخطرة والأجزاء المتحركة والتركيبات الكهربائية غير محمية بشكل كاف.   

29.3 يمكن أن يتسبب الاتصال المباشر / غير المباشر لأجزاء الجسم بالآلات في حدوث مخاطر.   

29.4 صعوبة فحص وصيانة الماكينة.   

29.5 لا توجد تعليمات واضحة متاحة بشأن تشغيل الماكينة وصيانتها وسلامتها.   

اقتراحات للتحسين ، البنود من 29 إلى 29. 5:

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

   تصنيف المحلل تصنيف العامل   

F. الجانب النفسي-الاجتماعي إجاباتك / تقييماتك

الرابع عشر. الاستقلالية الوظيفية

30- الوظيفة تسمح بالاستقلالية (على سبيل المثال ، الحرية فيما يتعلق بطريقة العمل ، 
شروط الأداء ، والجدول الزمني ، ومراقبة الجودة). نعم / لا

إذا كانت الإجابة لا ، فإن الأسباب المحتملة هي: (أدخل 0-5)

30.1 لا توجد سلطة تقديرية بشأن أوقات بدء / انتهاء العمل.   

30.2 لا يوجد دعم تنظيمي فيما يتعلق بطلب المساعدة في العمل.   

30.3 عدد غير كافٍ من الأشخاص للمهمة (العمل الجماعي).   

30.4 الجمود في أساليب العمل وظروفه.   

الخامس عشر. التعليقات على الوظائف (الجوهرية والخارجية)

31. الوظيفة تسمح بالتغذية الراجعة المباشرة للمعلومات فيما يتعلق بالجودة 
وكمية الأداء. نعم / لا

إذا كانت الإجابة لا ، فالأسباب هي: (أدخل 0-5)

31.1 لا دور تشاركي في المعلومات المهمة واتخاذ القرار.   

31.2 قيود الاتصال الاجتماعي بسبب الحواجز المادية.   

31.3 صعوبة الاتصال بسبب ارتفاع مستوى الضوضاء.   

31.4 زيادة الطلب على سرعة الماكينة.   

31.5 يقوم أشخاص آخرون (المديرون ، زملاء العمل) بإبلاغ العامل بفعاليته في الأداء الوظيفي.   

السادس عشر. تنوع المهام / الوضوح

32. الوظيفة لها مهام متنوعة وتدعو إلى العفوية من جانب العامل. نعم / لا

إذا كانت الإجابة "لا" ، قم بتقييم ما يلي: (أدخل 0-5)

32.1 الأدوار والأهداف الوظيفية غامضة.   

32.2 تفرض قيود العمل على آلة أو عملية أو مجموعة عمل.   

32.3 العلاقة بين العامل والآلة تثير الصراع فيما يتعلق بالسلوك الذي سيظهره المشغل.   

32.4 مستوى التحفيز المقيد (على سبيل المثال ، البيئة المرئية والسمعية غير المتغيرة).   

32.5 مستوى عال من الملل في العمل.   

32.6 نطاق محدود لتوسيع الوظيفة.   

السابع عشر. هوية / أهمية المهمة

33. يُعطى العامل مجموعة من المهام "نعم / لا"
ويرتب جدوله الخاص لإكمال العمل
(على سبيل المثال ، يخطط المرء للمهمة وينفذها ويتفقد و
يدير المنتجات).

أعط موافقتك / درجة عدم موافقتك (0-5)   

34. الوظيفة مهمة في المنظمة. نعم / لا
يوفر اعترافًا وتقديرًا من الآخرين.

(أعط موافقتك / درجة عدم موافقتك)

الثامن عشر. الزائد العقلي / نقص الحمل

35. الوظيفة تتكون من المهام التي من أجلها اتصال واضح و 
تتوفر أنظمة دعم معلومات لا لبس فيها. نعم / لا

إذا كانت الإجابة "لا" ، قم بتقييم ما يلي: (أدخل 0-5)

35.1 المعلومات المقدمة فيما يتعلق بالوظيفة واسعة النطاق.   

35.2 يلزم التعامل مع المعلومات تحت الضغط (على سبيل المثال ، المناورات الطارئة في التحكم في العملية).   

35.3 عبء عمل كبير في معالجة المعلومات (على سبيل المثال ، مهمة تحديد المواقع الصعبة - لا يلزم وجود دافع خاص).   

35.4 يتم توجيه الانتباه من حين لآخر إلى معلومات غير تلك المطلوبة للمهمة الفعلية.   

35.5 تتكون المهمة من فعل حركي بسيط متكرر ، مع الانتباه السطحي المطلوب.   

35.6 الأدوات / المعدات ليست معدة مسبقًا لتجنب التأخير العقلي.   

35.7 الخيارات المتعددة مطلوبة في صنع القرار والحكم على المخاطر.   

(تعليقات واقتراحات ، البنود من 30 إلى 35.7)

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

_______________________________________________________________

التاسع عشر. التدريب والترويج

36. الوظيفة لديها فرص للنمو المرتبط في الكفاءة 
وإنجاز المهمة. نعم / لا

إذا كانت الإجابة لا ، فإن الأسباب المحتملة هي: (أدخل 0-5)

36.1 لا توجد فرصة للتقدم إلى مستويات أعلى.   

36.2 لا يوجد تدريب دوري للمشغلين ، خاص بالوظائف.   

36.3 برامج / أدوات التدريب ليست سهلة التعلم والاستخدام.   

36.4 لا توجد مخططات دفع حوافز.   

XX. الالتزام التنظيمي

37. التزام محدد تجاه المنظمة "نعم / لا"
الفعالية والرفاهية الجسدية والعقلية والاجتماعية.

قم بتقييم درجة إتاحة ما يلي: (أدخل 0-5)

37.1 الدور التنظيمي في تضارب الدور الفردي والغموض.   

37.2 الخدمات الطبية / الإدارية للتدخل الوقائي في حالة مخاطر العمل.   

37.3 تدابير ترويجية للسيطرة على التغيب في مجموعة العمل.   

37.4 لوائح السلامة الفعالة.   

37.5 تفتيش العمل ومراقبة ممارسات العمل الأفضل.   

37.6 إجراءات المتابعة لإدارة الحوادث / الإصابة.   

يمكن استخدام ورقة التقييم الموجزة لتحديد مجموعة مختارة من العناصر وتجميعها ، والتي قد تشكل الأساس لاتخاذ قرارات بشأن أنظمة العمل. غالبًا ما تستغرق عملية التحليل وقتًا طويلاً ويجب أن يحصل مستخدمو هذه الأدوات على تدريب سليم في بيئة العمل النظرية والعملية على حد سواء ، في تقييم أنظمة العمل.

ورقة التقييم الموجزة

وصف موجز للمنظمة وخصائص العامل ووصف المهمة

.................................................. .................................................. .................................................. .................................................. ...................

.................................................. .................................................. .................................................. .................................................. ...................

التقييم العام

الرجوع

غالبًا ما تكون هناك اختلافات كبيرة بين البشر في شدة الاستجابة للمواد الكيميائية السامة ، والاختلافات في قابلية الفرد للتأثر على مدى العمر. يمكن أن تعزى هذه إلى مجموعة متنوعة من العوامل القادرة على التأثير على معدل الامتصاص ، والتوزيع في الجسم ، والتحول الأحيائي و / أو معدل إفراز مادة كيميائية معينة. بصرف النظر عن العوامل الوراثية المعروفة التي ثبت بوضوح أنها مرتبطة بزيادة التعرض للسمية الكيميائية لدى البشر (انظر "المحددات الجينية للاستجابة السامة") ، تشمل العوامل الأخرى: الخصائص الدستورية المتعلقة بالعمر والجنس ؛ حالات المرض الموجودة مسبقًا أو انخفاض في وظائف الأعضاء (غير وراثي ، أي مكتسب) ؛ العادات الغذائية والتدخين واستهلاك الكحول واستخدام الأدوية ؛ التعرض المصاحب للسموم الحيوية (الكائنات الحية الدقيقة المختلفة) والعوامل الفيزيائية (الإشعاع ، والرطوبة ، ودرجات الحرارة المنخفضة أو المرتفعة للغاية أو الضغوط البارومترية ذات الصلة بشكل خاص بالضغط الجزئي للغاز) ، بالإضافة إلى التمارين البدنية المصاحبة أو حالات الإجهاد النفسي ؛ التعرض المهني و / أو البيئي السابق لمادة كيميائية معينة ، وعلى وجه الخصوص التعرض المصاحب لمواد كيميائية أخرى ، ليس بالضرورة سامة (مثل المعادن الأساسية). المساهمات المحتملة للعوامل المذكورة أعلاه في زيادة أو تقليل القابلية للتأثيرات الصحية الضارة ، وكذلك آليات عملها ، خاصة بمادة كيميائية معينة. لذلك لن يتم هنا تقديم سوى العوامل الأكثر شيوعًا والآليات الأساسية وبعض الأمثلة المميزة ، بينما يمكن العثور على معلومات محددة تتعلق بكل مادة كيميائية معينة في مكان آخر من هذا موسوعة.

وفقًا للمرحلة التي تعمل فيها هذه العوامل (الامتصاص ، التوزيع ، التحول الأحيائي أو إفراز مادة كيميائية معينة) ، يمكن تصنيف الآليات تقريبًا وفقًا لعنصرين أساسيين للتفاعل: (1) تغيير في كمية المادة الكيميائية في مادة كيميائية معينة. العضو المستهدف ، أي في موقع (مواقع) تأثيره في الكائن الحي (التفاعلات السمية الحركية) ، أو (2) تغيير في شدة استجابة معينة لكمية المادة الكيميائية في العضو المستهدف (التفاعلات الديناميكية السمية) . ترتبط الآليات الأكثر شيوعًا لأي نوع من التفاعلات بالتنافس مع مادة (مواد) كيميائية أخرى للارتباط بنفس المركبات المشاركة في نقلها في الكائن الحي (على سبيل المثال ، بروتينات مصل محددة) و / أو لنفس مسار التحول الأحيائي (على سبيل المثال ، إنزيمات معينة) تؤدي إلى تغيير في السرعة أو التسلسل بين التفاعل الأولي والتأثير الصحي الضار النهائي. ومع ذلك ، قد تؤثر التفاعلات السمية والديناميكية السمية على قابلية الفرد للتأثر بمادة كيميائية معينة. يمكن أن يؤدي تأثير العديد من العوامل المصاحبة إلى إما: (أ) تأثيرات مضافة- كثافة التأثير المركب تساوي مجموع التأثيرات الناتجة عن كل عامل على حدة ، (ب) التأثيرات التآزرية- كثافة التأثير المركب أكبر من مجموع التأثيرات الناتجة عن كل عامل على حدة ، أو (ج) تأثيرات معادية- شدة التأثير المركب أصغر من مجموع التأثيرات الناتجة عن كل عامل على حدة.

يمكن تقييم كمية مادة كيميائية سامة معينة أو مستقلب مميز في موقع (مواقع) تأثيرها في جسم الإنسان بشكل أو بآخر عن طريق المراقبة البيولوجية ، أي عن طريق اختيار العينة البيولوجية الصحيحة والتوقيت الأمثل لأخذ العينات ، مع أخذ في الاعتبار فترات نصف العمر البيولوجية لمادة كيميائية معينة في كل من العضو الحرج والمقصورة البيولوجية المقاسة. ومع ذلك ، فإن المعلومات الموثوقة المتعلقة بالعوامل المحتملة الأخرى التي قد تؤثر على قابلية الفرد للإصابة لدى البشر غير متوفرة بشكل عام ، وبالتالي فإن غالبية المعرفة المتعلقة بتأثير العوامل المختلفة تستند إلى بيانات الحيوانات التجريبية.

وينبغي التأكيد على وجود اختلافات كبيرة نسبياً في بعض الحالات بين البشر والثدييات الأخرى في شدة الاستجابة لمستوى مكافئ و / أو مدة التعرض للعديد من المواد الكيميائية السامة ؛ على سبيل المثال ، يبدو أن البشر أكثر حساسية للتأثيرات الصحية الضارة للعديد من المعادن السامة من الفئران (شائعة الاستخدام في الدراسات على الحيوانات التجريبية). يمكن أن تُعزى بعض هذه الاختلافات إلى حقيقة أن مسارات النقل والتوزيع والتحول الأحيائي للمواد الكيميائية المختلفة تعتمد بشكل كبير على التغيرات الطفيفة في درجة حموضة الأنسجة وتوازن الأكسدة والاختزال في الكائن الحي (مثل أنشطة الإنزيمات المختلفة) ، وذلك يختلف نظام الأكسدة والاختزال للإنسان اختلافًا كبيرًا عن نظام الجرذ.

من الواضح أن هذا هو الحال فيما يتعلق بمضادات الأكسدة الهامة مثل فيتامين C والجلوتاثيون (GSH) ، والتي تعتبر ضرورية للحفاظ على توازن الأكسدة والاختزال والتي لها دور وقائي ضد الآثار الضارة للأكسجين أو الجذور الحرة المشتقة من الكائنات الحية الأحيائية التي تشارك في مجموعة متنوعة من الحالات المرضية (Kehrer 1993). لا يستطيع البشر تصنيع فيتامين سي تلقائيًا ، على عكس الفئران ، كما أن مستويات ومعدل دوران كريات الدم الحمراء GSH في البشر أقل بكثير من تلك الموجودة في الفئران. يفتقر البشر أيضًا إلى بعض الإنزيمات الواقية المضادة للأكسدة ، مقارنة بالفئران أو الثدييات الأخرى (على سبيل المثال ، يعتبر GSH- بيروكسيديز ضعيف النشاط في الحيوانات المنوية البشرية). توضح هذه الأمثلة إمكانية التعرض الأكبر للإجهاد التأكسدي لدى البشر (خاصة في الخلايا الحساسة ، على سبيل المثال ، تعرض الحيوانات المنوية البشرية للتأثيرات السامة على ما يبدو أكثر من تلك الموجودة في الجرذ) ، والتي يمكن أن تؤدي إلى استجابة مختلفة أو قابلية أكبر لتأثير عوامل مختلفة في البشر مقارنة بالثدييات الأخرى (Telišman 1995).

تأثير العمر

بالمقارنة مع البالغين ، غالبًا ما يكون الأطفال الصغار جدًا أكثر عرضة للتسمم الكيميائي بسبب أحجام استنشاقهم الأكبر نسبيًا ومعدل امتصاص الجهاز الهضمي بسبب زيادة نفاذية ظهارة الأمعاء ، وبسبب أنظمة إنزيمات إزالة السموم غير الناضجة ومعدل إفراز المواد الكيميائية السامة نسبيًا . يبدو أن الجهاز العصبي المركزي حساس بشكل خاص في المرحلة المبكرة من التطور فيما يتعلق بالسمية العصبية للعديد من المواد الكيميائية ، مثل الرصاص وميثيل الزئبق. من ناحية أخرى ، قد يكون كبار السن عرضة للإصابة بسبب تاريخ التعرض للمواد الكيميائية وزيادة مخزون الجسم من بعض الكائنات الغريبة الحيوية ، أو الوظيفة المخترقة الموجودة مسبقًا للأعضاء المستهدفة و / أو الإنزيمات ذات الصلة مما يؤدي إلى خفض معدل التخلص من السموم والإفراز. يمكن أن يساهم كل من هذه العوامل في إضعاف دفاعات الجسم - انخفاض في السعة الاحتياطية ، مما يؤدي إلى زيادة التعرض لاحقًا لمخاطر أخرى. على سبيل المثال ، يمكن أن تكون إنزيمات السيتوكروم P450 (المشاركة في مسارات التحول الأحيائي لجميع المواد الكيميائية السامة تقريبًا) إما مستحثة أو منخفضة النشاط بسبب تأثير العوامل المختلفة على مدى الحياة (بما في ذلك العادات الغذائية والتدخين والكحول واستخدام الأدوية و التعرض لمضادات الحيوية البيئية).

تأثير الجنس

تم وصف الاختلافات المتعلقة بالجنس في القابلية للتأثر بعدد كبير من المواد الكيميائية السامة (حوالي 200) ، وتوجد هذه الاختلافات في العديد من أنواع الثدييات. يبدو أن الذكور بشكل عام أكثر عرضة للسموم الكلوية والإناث لسموم الكبد. ترتبط أسباب الاستجابة المختلفة بين الذكور والإناث بالاختلافات في مجموعة متنوعة من العمليات الفسيولوجية (على سبيل المثال ، الإناث قادرة على إفراز إضافي لبعض المواد الكيميائية السامة من خلال فقدان دم الحيض و / أو حليب الثدي و / أو نقلها إلى الجنين ، ولكن يعانون من إجهاد إضافي أثناء الحمل والولادة والرضاعة) ، أو أنشطة الإنزيم ، أو آليات الإصلاح الجيني ، أو العوامل الهرمونية ، أو وجود مستودعات دهون أكبر نسبيًا في الإناث ، مما يؤدي إلى زيادة تراكم بعض المواد الكيميائية السامة المحبة للدهون ، مثل المذيبات العضوية وبعض الأدوية .

تأثير العادات الغذائية

العادات الغذائية لها تأثير مهم على قابلية التعرض للسمية الكيميائية ، ويرجع ذلك في الغالب إلى أن التغذية الكافية ضرورية لعمل نظام الدفاع الكيميائي للجسم في الحفاظ على صحة جيدة. يعتبر تناول كميات كافية من المعادن الأساسية (بما في ذلك أشباه الفلزات) والبروتينات ، وخاصة الأحماض الأمينية المحتوية على الكبريت ، أمرًا ضروريًا للتخليق الحيوي لأنزيمات إزالة السموم المختلفة وتوفير الجلايسين والجلوتاثيون لتفاعلات الاقتران مع المركبات الداخلية والخارجية. تعتبر الدهون ، وخاصة الدهون الفوسفورية ، و lipotropes (المتبرعين لمجموعة الميثيل) ضرورية لتركيب الأغشية البيولوجية. توفر الكربوهيدرات الطاقة اللازمة لعمليات إزالة السموم المختلفة وتوفر حمض الجلوكورونيك لاقتران المواد الكيميائية السامة ومستقلباتها. يلعب السيلينيوم (معدن أساسي) والجلوتاثيون والفيتامينات مثل فيتامين ج (القابل للذوبان في الماء) وفيتامين هـ وفيتامين أ (قابل للذوبان في الدهون) دورًا مهمًا كمضادات للأكسدة (على سبيل المثال ، في التحكم في بيروكسيد الدهون والحفاظ على سلامة الأغشية الخلوية) وأدوات إزالة الجذور الحرة للحماية من المواد الكيميائية السامة. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تؤثر المكونات الغذائية المختلفة (محتوى البروتين والألياف والمعادن والفوسفات وحمض الستريك وما إلى ذلك) بالإضافة إلى كمية الطعام المستهلكة بشكل كبير على معدل امتصاص الجهاز الهضمي للعديد من المواد الكيميائية السامة (على سبيل المثال ، متوسط ​​معدل امتصاص المواد القابلة للذوبان. تصل نسبة أملاح الرصاص التي يتم تناولها مع الوجبات إلى ما يقرب من ثمانية في المائة ، مقابل حوالي 60 في المائة في الأشخاص الصائمين). ومع ذلك ، يمكن أن يكون النظام الغذائي نفسه مصدرًا إضافيًا للتعرض الفردي للعديد من المواد الكيميائية السامة (على سبيل المثال ، الزيادة الكبيرة في المتحصلات اليومية وتراكم الزرنيخ والزئبق والكادميوم و / أو الرصاص في الأشخاص الذين يتناولون المأكولات البحرية الملوثة).

تأثير التدخين

يمكن أن تؤثر عادة التدخين على قابلية الفرد للعديد من المواد الكيميائية السامة بسبب تنوع التفاعلات الممكنة التي تنطوي على العدد الكبير من المركبات الموجودة في دخان السجائر (خاصة الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات ، وأول أكسيد الكربون ، والبنزين ، والنيكوتين ، والأكرولين ، وبعض المبيدات الحشرية ، والكادميوم ، و ، إلى حد أقل ، الرصاص والمعادن السامة الأخرى ، وما إلى ذلك) ، وبعضها قادر على التراكم في جسم الإنسان مدى الحياة ، بما في ذلك حياة ما قبل الولادة (مثل الرصاص والكادميوم). تحدث التفاعلات بشكل أساسي لأن العديد من المواد الكيميائية السامة تتنافس على نفس موقع (مواقع) الارتباط للنقل والتوزيع في الكائن الحي و / أو لنفس مسار التحول الأحيائي الذي يتضمن إنزيمات معينة. على سبيل المثال ، يمكن للعديد من مكونات دخان السجائر تحفيز إنزيمات السيتوكروم P450 ، في حين أن البعض الآخر يمكن أن يحد من نشاطها ، وبالتالي يؤثر على مسارات التحول الأحيائي الشائعة للعديد من المواد الكيميائية السامة الأخرى ، مثل المذيبات العضوية وبعض الأدوية. يمكن للتدخين المفرط للسجائر على مدى فترة طويلة أن يقلل بشكل كبير من آليات دفاع الجسم عن طريق تقليل القدرة الاحتياطية للتعامل مع التأثير الضار لعوامل نمط الحياة الأخرى.

تأثير الكحول

يمكن أن يؤثر استهلاك الكحول (الإيثانول) على القابلية للعديد من المواد الكيميائية السامة بعدة طرق. يمكن أن يؤثر على معدل الامتصاص وتوزيع مواد كيميائية معينة في الجسم - على سبيل المثال ، زيادة معدل الامتصاص المعدي المعوي للرصاص ، أو تقليل معدل الامتصاص الرئوي لبخار الزئبق عن طريق تثبيط الأكسدة الضرورية للاحتفاظ باستنشاق بخار الزئبق. يمكن أن يؤثر الإيثانول أيضًا على قابلية التعرض للمواد الكيميائية المختلفة من خلال التغيرات قصيرة المدى في درجة حموضة الأنسجة وزيادة إمكانات الأكسدة الناتجة عن استقلاب الإيثانول ، حيث يؤدي كل من أكسدة الإيثانول إلى أسيتالديهيد وأسيتالديهيد المؤكسد إلى أسيتات إلى إنتاج ما يعادل انخفاض نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NADH) و الهيدروجين (H⁺). نظرًا لأن تقارب كل من المعادن الأساسية والسامة والفلزات للارتباط بمركبات وأنسجة مختلفة يتأثر بدرجة الحموضة والتغيرات في إمكانات الأكسدة والاختزال (Telišman 1995) ، حتى تناول معتدل من الإيثانول قد يؤدي إلى سلسلة من النتائج مثل: ( 1) إعادة توزيع الرصاص المتراكم على المدى الطويل في الكائن البشري لصالح جزء الرصاص النشط بيولوجيًا ، (2) استبدال الزنك الأساسي بالرصاص في الإنزيم (الإنزيمات) المحتوي على الزنك ، مما يؤثر على نشاط الإنزيم ، أو تأثير المعبأ- يؤدي استخدام الرصاص في توزيع المعادن الأساسية والفلزات الأخرى في الكائن الحي مثل الكالسيوم والحديد والنحاس والسيلينيوم ، (3) زيادة إفراز البول للزنك وما إلى ذلك. يمكن زيادة تأثير الأحداث المذكورة أعلاه بسبب حقيقة أن المشروبات الكحولية يمكن أن تحتوي على كمية ملحوظة من الرصاص من السفن أو المعالجة (Prpic-Majic et al. 1984 ؛ Telišman et al. 1984 ؛ 1993).

سبب شائع آخر للتغيرات المرتبطة بالإيثانول في القابلية للتأثر هو أن العديد من المواد الكيميائية السامة ، على سبيل المثال ، المذيبات العضوية المختلفة ، تشترك في نفس مسار التحول الأحيائي الذي يتضمن إنزيمات السيتوكروم P450. اعتمادًا على شدة التعرض للمذيبات العضوية وكذلك كمية وتكرار تناول الإيثانول (أي استهلاك الكحول الحاد أو المزمن) ، يمكن أن يقلل الإيثانول أو يزيد من معدلات التحول الأحيائي للمذيبات العضوية المختلفة وبالتالي يؤثر على سميتها (Sato 1991) .

تأثير الأدوية

يمكن أن يؤثر الاستخدام الشائع للأدوية المختلفة على قابلية التعرض للمواد الكيميائية السامة بشكل أساسي لأن العديد من الأدوية ترتبط ببروتينات المصل وبالتالي تؤثر على نقل أو توزيع أو معدل إفراز العديد من المواد الكيميائية السامة ، أو لأن العديد من الأدوية قادرة على تحفيز إنزيمات إزالة السموم ذات الصلة أو تثبيط نشاطها (على سبيل المثال ، إنزيمات السيتوكروم P450) ، مما يؤثر على سمية المواد الكيميائية التي لها نفس مسار التحول الأحيائي. السمة المميزة لأي من الآليتين هي زيادة إفراز البول من حمض ثلاثي كلورو أسيتيك (مستقلب العديد من الهيدروكربونات المكلورة) عند استخدام الساليسيلات أو السلفوناميد أو فينيل بوتازون ، وزيادة السمية الكلوية الكبدية لرابع كلوريد الكربون عند استخدام الفينوباربيتال. بالإضافة إلى ذلك ، تحتوي بعض الأدوية على كمية كبيرة من مادة كيميائية قد تكون سامة ، على سبيل المثال ، مضادات الحموضة المحتوية على الألومنيوم أو المستحضرات المستخدمة للإدارة العلاجية لفرط فوسفات الدم الناجم عن الفشل الكلوي المزمن.

تأثير التعرض المصاحب لمواد كيميائية أخرى

تمت دراسة التغيرات في القابلية للتأثيرات الصحية الضارة بسبب تفاعل مواد كيميائية مختلفة (أي تأثيرات مضافة أو تآزرية أو معادية) بشكل حصري تقريبًا في حيوانات التجارب ، ومعظمها في الجرذان. الدراسات الوبائية والسريرية ذات الصلة غير متوفرة. هذا أمر مثير للقلق خاصة بالنظر إلى كثافة الاستجابة الأكبر نسبيًا أو تنوع الآثار الصحية الضارة للعديد من المواد الكيميائية السامة لدى البشر مقارنة بالفئران والثدييات الأخرى. بصرف النظر عن البيانات المنشورة في مجال علم الأدوية ، ترتبط معظم البيانات فقط بمجموعات من مادتين كيميائيتين مختلفتين ضمن مجموعات محددة ، مثل مبيدات الآفات المختلفة ، والمذيبات العضوية ، أو المعادن الأساسية و / أو السامة والفلزات.

يمكن أن يؤدي التعرض المشترك للمذيبات العضوية المختلفة إلى تأثيرات مضافة أو تآزرية أو عدائية مختلفة (اعتمادًا على مزيج بعض المذيبات العضوية وشدتها ومدة التعرض) ، ويرجع ذلك أساسًا إلى القدرة على التأثير على التحول البيولوجي لبعضهما البعض (Sato 1991).

ومن الأمثلة المميزة الأخرى التفاعلات بين المعادن الأساسية و / أو السامة والفلزات ، حيث تشارك في التأثير المحتمل للعمر (على سبيل المثال ، تراكم الرصاص والكادميوم في الجسم مدى الحياة) ، والجنس (على سبيل المثال ، نقص الحديد الشائع عند النساء ) ، والعادات الغذائية (على سبيل المثال ، زيادة المدخول الغذائي للمعادن السامة والفلزات و / أو نقص المدخول الغذائي للمعادن الأساسية والفلزات) ، وعادات التدخين واستهلاك الكحول (على سبيل المثال ، التعرض الإضافي للكادميوم والرصاص والمعادن السامة الأخرى) ، والاستخدام من الأدوية (على سبيل المثال ، يمكن أن تؤدي جرعة واحدة من مضادات الحموضة إلى زيادة بمقدار 50 ضعفًا في متوسط ​​المدخول اليومي من الألمنيوم من خلال الطعام). يمكن توضيح إمكانية التأثيرات الإضافية أو التآزرية أو العدائية للتعرض لمختلف المعادن والفلزات في البشر من خلال الأمثلة الأساسية المتعلقة بالعناصر السامة الرئيسية (انظر الجدول 1) ، بصرف النظر عن التفاعلات الإضافية التي قد تحدث لأن العناصر الأساسية يمكن أن تؤثر أيضًا بعضها البعض (على سبيل المثال ، التأثير المضاد المعروف للنحاس على معدل الامتصاص المعدي المعوي وكذلك استقلاب الزنك ، والعكس بالعكس). السبب الرئيسي لكل هذه التفاعلات هو التنافس بين مختلف المعادن والفلزات على نفس موقع الارتباط (خاصة مجموعة السلفهيدريل ، -SH) في العديد من الإنزيمات والبروتينات المعدنية (خاصة الميتالوثيونين) والأنسجة (على سبيل المثال ، أغشية الخلايا وحواجز الأعضاء). قد يكون لهذه التفاعلات دور مهم في تطوير العديد من الأمراض المزمنة التي يتم التوسط فيها من خلال عمل الجذور الحرة والإجهاد التأكسدي (Telišman 1995).

الجدول 1. الآثار الأساسية للتفاعلات المتعددة المحتملة فيما يتعلق بالمعادن الأساسية السامة و / أو الأساسية وأشباه الماتالويد في الثدييات

ملاحظة: ترتبط البيانات في الغالب بالدراسات التجريبية في الجرذان ، في حين أن البيانات السريرية والوبائية ذات الصلة (خاصة فيما يتعلق بعلاقات الاستجابة الكمية للجرعة) غير متوفرة بشكل عام (Elsenhans et al. 1991؛ Fergusson 1990؛ Telišman et al. 1993).

الرجوع

يستخدم الرصد البيولوجي البشري عينات من سوائل الجسم أو غيرها من المواد البيولوجية التي يمكن الحصول عليها بسهولة لقياس التعرض لمواد معينة أو غير محددة و / أو مستقلباتها أو لقياس الآثار البيولوجية لهذا التعرض. يسمح الرصد البيولوجي للفرد بتقدير إجمالي التعرض الفردي من خلال مسارات التعرض المختلفة (الرئتين والجلد والجهاز الهضمي) ومصادر التعرض المختلفة (الهواء أو النظام الغذائي أو نمط الحياة أو المهنة). ومن المعروف أيضًا أنه في حالات التعرض المعقدة ، والتي غالبًا ما يتم مواجهتها في أماكن العمل ، قد تتفاعل عوامل التعريض المختلفة مع بعضها البعض ، إما تعزيز أو تثبيط تأثيرات المركبات الفردية. وبما أن الأفراد يختلفون في تكوينهم الجيني ، فإنهم يظهرون تنوعًا في استجابتهم للتعرضات الكيميائية. وبالتالي ، قد يكون من المعقول البحث عن التأثيرات المبكرة مباشرة في الأفراد أو المجموعات المعرضة بدلاً من محاولة التنبؤ بالمخاطر المحتملة لأنماط التعرض المعقدة من البيانات المتعلقة بمركبات مفردة. هذه ميزة للرصد الحيوي الجيني للتأثيرات المبكرة ، وهو نهج يستخدم تقنيات تركز على الضرر الوراثي الخلوي ، أو الطفرات النقطية ، أو مقاربات الحمض النووي في الأنسجة البشرية البديلة (راجع مقالة "المبادئ العامة" في هذا الفصل).

ما هي السمية الجينية؟

السمية الجينية للعوامل الكيميائية هي سمة كيميائية جوهرية ، تعتمد على قدرة العامل المحبة للكهرباء للارتباط مع هذه المواقع المحبة للنواة في الجزيئات الكبيرة الخلوية مثل حمض الديوكسي ريبونوكلييك ، الحمض النووي ، الناقل للمعلومات الوراثية. وبالتالي فإن السمية الجينية تتجلى في المادة الوراثية للخلايا.

تعريف السمية الجينية ، كما نوقش في تقرير إجماعي (IARC 1992) ، واسع ، ويتضمن كلاً من التأثيرات المباشرة وغير المباشرة في الحمض النووي: (1) تحريض الطفرات (الجينات ، الكروموسومات ، الجينوميات ، المؤتلفة) التي على المستوى الجزيئي تشبه الأحداث المعروفة بأنها متورطة في التسرطن ، (2) أحداث بديلة غير مباشرة مرتبطة بالطفرات (على سبيل المثال ، تخليق الحمض النووي غير المجدول (UDS) والتبادل الكروماتيد الشقيق (SCE) ، أو (3) تلف الحمض النووي (على سبيل المثال ، تكوين المقاربات) ) ، مما قد يؤدي في النهاية إلى حدوث طفرات.

السمية الجينية والطفرات والسرطنة

الطفرات هي تغيرات وراثية دائمة في خطوط الخلايا ، إما أفقياً في الخلايا الجسدية أو عموديًا في الخلايا الجنسية (الجنسية) في الجسم. بمعنى أن الطفرات قد تؤثر على الكائن الحي نفسه من خلال التغيرات في خلايا الجسم ، أو قد تنتقل إلى الأجيال الأخرى من خلال تغيير الخلايا الجنسية. وبالتالي ، فإن السمية الجينية تسبق حدوث الطفرات على الرغم من أن معظم السمية الجينية يتم إصلاحها ولا يتم التعبير عنها على أنها طفرات. تحدث الطفرات الجسدية على المستوى الخلوي ، وفي حالة تسببها في موت الخلايا أو حدوث أورام خبيثة ، فقد تظهر على شكل اضطرابات مختلفة في الأنسجة أو في الكائن الحي نفسه. يُعتقد أن الطفرات الجسدية مرتبطة بتأثيرات الشيخوخة أو تحريض لويحات تصلب الشرايين (انظر الشكل 1 والفصل الخاص بـ السرطان. ).

الشكل 1. عرض تخطيطي للنموذج العلمي في علم السموم الوراثي وتأثيرات صحة الإنسان

يمكن نقل الطفرات في خط الخلية الجرثومية إلى البيضة الملقحة - خلية البويضة المخصبة - ويتم التعبير عنها في النسل (انظر أيضًا الفصل الجهاز التناسلي). تحدث الاضطرابات الطفرية الأكثر أهمية في الأطفال حديثي الولادة عن طريق سوء الفصل في الكروموسومات أثناء التكوُّن الجيني (تطور الخلايا الجرثومية) وتؤدي إلى متلازمات كروموسومية شديدة (على سبيل المثال ، تثلث الصبغي 21 أو متلازمة داون ، وحيدة الصبغي X أو متلازمة تيرنر).

يمكن تبسيط نموذج علم السموم الجينية من التعرض للآثار المتوقعة كما هو موضح في الشكل 1.

إن العلاقة بين السمية الجينية والسرطنة مدعومة بشكل جيد من خلال حقائق بحث غير مباشرة مختلفة ، كما هو موضح في الشكل 2. 

الشكل 2. العلاقات المتبادلة بين السمية الجينية والسرطنة    

يوفر هذا الارتباط الأساس لتطبيق المؤشرات الحيوية للسمية الجينية لاستخدامها في المراقبة البشرية كمؤشرات لخطر الإصابة بالسرطان.

السمية الجينية في تحديد المخاطر

يؤكد دور التغيرات الجينية في التسرطن على أهمية اختبار السمية الجينية في تحديد المواد المسرطنة المحتملة. تم تطوير طرق اختبار مختلفة قصيرة المدى قادرة على اكتشاف بعض نقاط النهاية في السمية الجينية التي يُفترض أنها ذات صلة بالتسرطن.

تم إجراء العديد من الدراسات الاستقصائية الشاملة لمقارنة مسببات السرطان للمواد الكيميائية بالنتائج التي تم الحصول عليها من خلال فحصها في اختبارات قصيرة المدى. كان الاستنتاج العام أنه بما أنه لا يوجد اختبار واحد تم التحقق من صحته يمكن أن يوفر معلومات عن جميع النقاط النهائية الجينية المذكورة أعلاه ؛ من الضروري اختبار كل مادة كيميائية في أكثر من فحص. أيضًا ، تمت مناقشة قيمة الاختبارات قصيرة المدى للسمية الجينية للتنبؤ بالسرطان الكيميائي ومراجعتها مرارًا وتكرارًا. على أساس هذه المراجعات ، خلصت مجموعة عمل في الوكالة الدولية لأبحاث السرطان (IARC) إلى أن معظم المسرطنات البشرية تعطي نتائج إيجابية في الاختبارات قصيرة المدى المستخدمة بشكل روتيني مثل السالمونيلا المقايسة ومقايسات انحراف الكروموسوم (الجدول 1). ومع ذلك ، يجب أن ندرك أن المواد المسرطنة اللاجينية - مثل المركبات النشطة هرمونيًا التي يمكن أن تزيد من النشاط السمي للجينات دون أن تكون سامة للجينات - لا يمكن اكتشافها عن طريق الاختبارات قصيرة المدى ، التي تقيس فقط النشاط الجيني الجيني للمادة.

الجدول 1. السمية الجينية للمواد الكيميائية التي تم تقييمها في الملحقين 6 و 7 من دراسات الوكالة الدولية لبحوث السرطان (1986)

المراقبة الحيوية الجينية

يستخدم الرصد الجيني طرق علم السموم الجينية للرصد البيولوجي للتأثيرات الجينية أو تقييم التعرض للسموم الجينية في مجموعة من الأفراد مع التعرض المحدد في موقع العمل أو من خلال البيئة أو نمط الحياة. وبالتالي ، فإن المراقبة الجينية لديها القدرة على التحديد المبكر للتعرضات السامة للجينات في مجموعة من الأشخاص وتمكن من تحديد السكان المعرضين لمخاطر عالية وبالتالي أولويات التدخل. استخدام المؤشرات الحيوية التنبؤية في السكان المعرضين له ما يبرره لتوفير الوقت (مقارنة بالتقنيات الوبائية) ولمنع الآثار النهائية غير الضرورية ، أي السرطان (الشكل 3).

الشكل 3. القدرة على التنبؤ بالعلامات الحيوية تمكن من اتخاذ إجراءات وقائية لتقليل المخاطر على صحة السكان

يتم سرد الطرق المستخدمة حاليًا للرصد الحيوي للتعرض للسموم الجينية والتأثيرات البيولوجية المبكرة في الجدول 2. يجب أن تفي العينات المستخدمة في المراقبة الحيوية بعدة معايير ، بما في ذلك ضرورة أن يكون من السهل الحصول عليها وقابلة للمقارنة مع الأنسجة المستهدفة.

الجدول 2. المؤشرات الحيوية في الرصد الجيني للتعرض للسمية الجينية وعينات الخلايا / الأنسجة الأكثر استخدامًا.

تشمل أنواع أضرار الحمض النووي التي يمكن التعرف عليها جزيئيًا تكوين مقاربات الحمض النووي وإعادة تنظيم تسلسل الحمض النووي. يمكن الكشف عن هذه الأنواع من الضرر من خلال قياسات مقاربات الحمض النووي باستخدام تقنيات مختلفة ، على سبيل المثال ، إما 32P-postlabelling أو الكشف عن الأجسام المضادة وحيدة النسيلة في مقاربات الحمض النووي. يتم إجراء قياس فواصل حبلا DNA بشكل تقليدي باستخدام اختبارات الشطف القلوي أو فحوصات الفك. يمكن اكتشاف الطفرات عن طريق تسلسل الحمض النووي لجين معين ، على سبيل المثال ، جين HPRT.

ظهرت عدة تقارير منهجية تناقش تقنيات الجدول 2 بالتفصيل (CEC 1987 ؛ IARC 1987 ، 1992 ، 1993).

يمكن أيضًا مراقبة السمية الجينية بشكل غير مباشر من خلال قياس مقاربات البروتين ، أي في الهيموجلوبين بدلاً من الحمض النووي ، أو مراقبة نشاط إصلاح الحمض النووي. كإستراتيجية قياس ، قد يكون نشاط المراقبة إما مرة واحدة أو مستمرًا. في جميع الحالات ، يجب تطبيق النتائج لتطوير ظروف عمل آمنة.

المراقبة الحيوية الوراثية الخلوية

يربط الأساس المنطقي النظري والتجريبي بين السرطان وتلف الكروموسومات. الأحداث الطفرية التي تغير نشاط أو تعبير جينات عامل النمو هي خطوات أساسية في التسرطن. ارتبطت أنواع عديدة من السرطانات بانحرافات صبغية محددة أو غير محددة. في العديد من الأمراض البشرية الوراثية ، يرتبط عدم استقرار الكروموسومات بزيادة القابلية للإصابة بالسرطان.

يمكن للمراقبة الوراثية الخلوية للأشخاص المعرضين للمواد الكيميائية أو الإشعاع المسرطنة و / أو المسببة للطفرات أن تبرز آثارًا على المادة الجينية للأفراد المعنيين. تم تطبيق دراسات الانحراف الكروموسومي للأشخاص المعرضين للإشعاع المؤين في قياس الجرعات البيولوجية لعقود ، لكن النتائج الإيجابية الموثقة جيدًا لا تتوفر حتى الآن إلا لعدد محدود من المواد الكيميائية المسرطنة.

يشمل الضرر الكروموسومي الذي يمكن التعرف عليه مجهريًا كلاً من الانحرافات الهيكلية للكروموسومات (CA) ، حيث حدث تغيير إجمالي في شكل (شكل) الكروموسوم ، وكذلك عن طريق التبادلات الكروماتيدية الشقيقة (SCE). SCE هو التبادل المتماثل للمواد الصبغية بين كروماتيدات شقيقة. يمكن أن تنشأ النوى الدقيقة (MN) إما من شظايا الكروموسوم اللامركزي أو من تباطؤ الكروموسومات الكاملة. هذه الأنواع من التغييرات موضحة في الشكل 4.

الشكل 4: كروموسومات الخلايا الليمفاوية البشرية عند الطور الفوقي ، والتي تكشف عن طفرة كروموسوم مستحثة (سهم يشير إلى جزء لا مركزي)

تعتبر الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي في البشر خلايا مناسبة لاستخدامها في دراسات المراقبة بسبب سهولة الوصول إليها ولأنها يمكن أن تدمج التعرض على مدى عمر طويل نسبيًا. قد يؤدي التعرض لمجموعة متنوعة من المطفرات الكيميائية إلى زيادة تواتر CAs و / أو SCEs في الخلايا الليمفاوية في الدم للأفراد المعرضين. أيضًا ، يرتبط مدى الضرر ارتباطًا وثيقًا بالتعرض ، على الرغم من أن هذا قد ظهر في عدد قليل من المواد الكيميائية.

عندما تُظهر الاختبارات الوراثية الخلوية على الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي تلف المادة الوراثية ، يمكن استخدام النتائج لتقدير المخاطر فقط على مستوى السكان. يجب اعتبار زيادة تواتر CAs في مجموعة سكانية مؤشراً على زيادة خطر الإصابة بالسرطان ، لكن الاختبارات الوراثية الخلوية ، على هذا النحو ، لا تسمح بالتنبؤ بمخاطر الإصابة بالسرطان.

الأهمية الصحية للضرر الجيني الجسدي كما يُرى من خلال النافذة الضيقة لعينة من الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي لها أهمية ضئيلة أو معدومة على صحة الفرد ، حيث أن معظم الخلايا الليمفاوية التي تحمل الضرر الجيني تموت ويتم استبدالها.

المشكلات ومكافحتها في دراسات المراقبة الحيوية البشرية

يعد تصميم الدراسة الصارم ضروريًا في تطبيق أي طريقة مراقبة حيوية بشرية ، نظرًا لأن العديد من العوامل الفردية التي لا تتعلق بالتعرض (التعرضات) الكيميائية المحددة ذات الأهمية قد تؤثر على الاستجابات البيولوجية التي تمت دراستها. نظرًا لأن دراسات المراقبة الحيوية البشرية مملة وصعبة في كثير من النواحي ، فإن التخطيط المسبق الدقيق مهم للغاية. عند إجراء الدراسات الوراثية الخلوية البشرية ، يجب أن يكون التأكيد التجريبي لإمكانية تلف الكروموسوم لعامل (عوامل) التعريض شرطًا مسبقًا تجريبيًا.

في دراسات المراقبة الحيوية الوراثية الخلوية ، تم توثيق نوعين رئيسيين من الاختلافات. الأول يتضمن العوامل التقنية المرتبطة بالتناقضات في قراءة الشرائح وظروف الاستزراع ، وتحديداً مع نوع الوسيط ودرجة الحرارة وتركيز المواد الكيميائية (مثل بروموديوكسيوريدين أو السيتوكالاسين- ب). أيضًا ، يمكن أن تغير أوقات أخذ العينات غلات انحراف الكروموسوم ، وربما أيضًا نتائج حدوث SCE ، من خلال التغييرات في المجموعات السكانية الفرعية للخلايا اللمفاوية التائية والبائية. في تحليلات النواة الدقيقة ، تؤثر الاختلافات المنهجية (على سبيل المثال ، استخدام الخلايا ثنائية النواة التي يسببها السيتوكالاسين- B) بشكل واضح على نتائج التسجيل.

يجب أن تستمر الآفات التي يسببها الحمض النووي للخلايا الليمفاوية عن طريق التعرض الكيميائي الذي يؤدي إلى تكوين انحرافات الكروموسومات الهيكلية ، وتبادل الكروماتيدات الشقيقة ، والنواة الدقيقة في الجسم الحي حتى يتم سحب الدم وبعد ذلك المختبر حتى تبدأ الخلايا الليمفاوية المستزرعة في تخليق الحمض النووي. لذلك ، من المهم تسجيل الخلايا مباشرة بعد الانقسام الأول (في حالة انحرافات الكروموسومات أو النوى الصغيرة) أو بعد الانقسام الثاني (التبادلات الكروماتيدية الشقيقة) من أجل الحصول على أفضل تقدير للضرر المستحث.

يشكل تسجيل النقاط عنصرًا مهمًا للغاية في المراقبة الحيوية الوراثية الخلوية. يجب أن تكون الشرائح عشوائية ومشفرة لتجنب انحياز المسجل قدر الإمكان. يجب الحفاظ على معايير تسجيل متسقة ومراقبة الجودة والتحليلات الإحصائية الموحدة وإعداد التقارير. ترجع الفئة الثانية من التباين إلى الظروف المرتبطة بالمواضيع ، مثل العمر والجنس والأدوية والالتهابات. يمكن أيضًا أن تحدث الاختلافات الفردية بسبب القابلية الوراثية للعوامل البيئية.

من الأهمية بمكان الحصول على مجموعة تحكم متزامنة تتوافق قدر الإمكان مع العوامل الداخلية مثل الجنس والعمر بالإضافة إلى عوامل مثل حالة التدخين والالتهابات الفيروسية واللقاحات وتناول الكحول والمخدرات والتعرض للأشعة السينية . بالإضافة إلى ذلك ، من الضروري الحصول على تقديرات نوعية (فئة الوظيفة ، سنوات التعرض) وكمية (على سبيل المثال ، عينات هواء منطقة التنفس للتحليل الكيميائي ومستقلبات محددة ، إن أمكن) أو التعرض للعامل (العوامل) السامة الوراثية في مكان العمل. يجب إيلاء اعتبار خاص للمعالجة الإحصائية المناسبة للنتائج.

صلة الرصد الحيوي الجيني بتقييم مخاطر الإصابة بالسرطان

لا يزال عدد العوامل التي تظهر مرارًا وتكرارًا لإحداث تغييرات وراثية خلوية في البشر محدودًا نسبيًا ، ولكن معظم المواد المسرطنة المعروفة تسبب تلفًا في كروموسومات الخلايا الليمفاوية.

مدى الضرر هو دالة على مستوى التعرض ، كما هو موضح ، على سبيل المثال ، مع كلوريد الفينيل ، والبنزين ، وأكسيد الإيثيلين ، وعوامل الألكلة المضادة للسرطان. حتى لو لم تكن نقاط النهاية الوراثية الخلوية حساسة للغاية أو محددة فيما يتعلق باكتشاف حالات التعرض التي تحدث في البيئات المهنية الحالية ، فإن النتائج الإيجابية لمثل هذه الاختبارات غالبًا ما دفعت إلى تنفيذ ضوابط صحية حتى في حالة عدم وجود دليل مباشر يتعلق بأضرار الكروموسومات الجسدية نتائج صحية ضارة.

تنبع معظم الخبرة في تطبيق المراقبة الحيوية الوراثية الخلوية من المواقف المهنية "عالية التعرض". تم تأكيد عدد قليل جدًا من التعرضات من خلال العديد من الدراسات المستقلة ، وقد تم إجراء معظمها باستخدام المراقبة الحيوية للزيغ الكروموسومي. تسرد قاعدة بيانات الوكالة الدولية لأبحاث السرطان في مجلداتها المحدثة 43-50 من دراسات IARC ما مجموعه 14 مادة مسرطنة مهنية في المجموعات 1 أو 2A أو 2B ، والتي تتوفر عنها بيانات وراثية خلوية بشرية إيجابية متوفرة في معظم الحالات بدعم من علم الوراثة الخلوية الحيوانية المقابلة (الجدول 3). تشير قاعدة البيانات المحدودة هذه إلى أن هناك ميلًا للمواد الكيميائية المسببة للسرطان لأن تكون مسببًا للسرطان ، وأن التكاثر تميل إلى الارتباط بمواد مسرطنة بشرية معروفة. من الواضح تمامًا ، مع ذلك ، أن ليس كل المواد المسرطنة تسبب ضررًا خلويًا خلويًا في البشر أو حيوانات التجارب في الجسم الحي. الحالات التي تكون فيها البيانات الحيوانية إيجابية والنتائج البشرية سلبية قد تمثل اختلافات في مستويات التعرض. أيضًا ، قد لا تكون حالات التعرض البشري المعقدة وطويلة الأجل في العمل قابلة للمقارنة مع التجارب على الحيوانات قصيرة المدى.

الجدول 3 - المواد المسببة للسرطان البشرية المؤكدة والمحتملة والمحتملة التي يوجد لها تعرض مهني والتي تم قياس نقاط النهاية الخلوية الوراثية لها في كل من البشر وحيوانات التجارب

¹ CA ، انحراف الكروموسومات ؛ SCE ، تبادل الكروماتيد الشقيق ؛ MN ، النوى الصغيرة.
(-) = علاقة سلبية لدراسة واحدة ؛ - = علاقة سلبية ؛
(+) = علاقة إيجابية لدراسة واحدة ؛ + = علاقة إيجابية ؛
؟ = غير حاسم ؛ منطقة فارغة = لم تتم دراستها

المصدر: IARC، 1987؛ تم تحديثها من خلال المجلدات 43-50 من دراسات IARC.

تشمل دراسات السمية الجينية لدى البشر المعرضين نقاط نهائية مختلفة بخلاف نقاط النهاية الصبغية ، مثل تلف الحمض النووي ، ونشاط إصلاح الحمض النووي ، والعقبات في الحمض النووي والبروتينات. قد تكون بعض هذه النقاط النهائية أكثر صلة من غيرها بالتنبؤ بخطر الإصابة بالسرطان. تعتبر التغيرات الجينية المستقرة (على سبيل المثال ، إعادة ترتيب الكروموسومات ، والحذف ، والطفرات النقطية) وثيقة الصلة بالموضوع ، حيث من المعروف أن هذه الأنواع من الضرر مرتبطة بالتسرطن. تعتمد أهمية مقاربات الحمض النووي على تعريفها الكيميائي والدليل على أنها ناتجة عن التعرض. بعض نقاط النهاية ، مثل SCE ، UDS ، SSB ، كسر خيوط الحمض النووي ، هي مؤشرات محتملة و / أو علامات للأحداث الجينية ؛ ومع ذلك ، تنخفض قيمتها في حالة عدم وجود فهم آلي لقدرتها على أن تؤدي إلى أحداث وراثية. من الواضح أن الواسمات الجينية الأكثر صلة بالبشر ستكون استحثاث طفرة معينة ارتبطت ارتباطًا مباشرًا بالسرطان في القوارض المعرضة للعامل قيد الدراسة (الشكل 5).

الشكل 5. ملاءمة تأثيرات الرصد البيولوجي الجيني المختلفة لخطر الإصابة بالسرطان المحتمل

الاعتبارات الأخلاقية للمراقبة الحيوية الجينية

التقدم السريع في التقنيات الوراثية الجزيئية ، وزيادة سرعة تسلسل الجينوم البشري ، وتحديد دور الجينات القاتلة للورم والجينات الورمية الأولية في التسرطن البشري ، تثير قضايا أخلاقية في التفسير والتواصل واستخدام هذا النوع من معلومات شخصية. ستسمح تقنيات التحسين السريع لتحليل الجينات البشرية قريبًا بتحديد المزيد من جينات القابلية الموروثة في الأفراد الأصحاء الذين لا يعانون من أعراض (مكتب التقييم التكنولوجي بالولايات المتحدة 1990) ، مما يسمح باستخدامهم في الفحص الجيني.

سيتم طرح العديد من الأسئلة ذات الاهتمام الاجتماعي والأخلاقي إذا أصبح تطبيق الفحص الجيني حقيقة واقعة قريبًا. في الوقت الحالي ، هناك ما يقرب من 50 سمة وراثية لعملية التمثيل الغذائي ، وتعدد أشكال الإنزيمات ، وإصلاح الحمض النووي مشتبه بها لحساسيات مرضية معينة ، ويتوفر اختبار الحمض النووي التشخيصي لحوالي 300 مرض وراثي. هل ينبغي إجراء أي فحص جيني على الإطلاق في مكان العمل؟ من الذي يقرر من سيخضع للاختبار ، وكيف سيتم استخدام المعلومات في قرارات التوظيف؟ من الذي سيتمكن من الوصول إلى المعلومات التي تم الحصول عليها من الفحص الجيني ، وكيف سيتم إبلاغ النتائج إلى الشخص (الأشخاص) المعنيين؟ يرتبط العديد من هذه الأسئلة ارتباطًا وثيقًا بالأعراف الاجتماعية والقيم الأخلاقية السائدة. يجب أن يكون الهدف الرئيسي هو الوقاية من المرض والمعاناة البشرية ، ولكن يجب احترام إرادة الفرد والمقدمات الأخلاقية. بعض الأسئلة الأخلاقية ذات الصلة التي يجب الإجابة عليها قبل وقت طويل من بدء أي دراسة رصد حيوي في مكان العمل ترد في الجدول 4 وتناقش أيضًا في الفصل قضايا أخلاقية.

الجدول 4. بعض المبادئ الأخلاقية المتعلقة بالحاجة إلى المعرفة في دراسات الرصد الحيوي الجيني المهني

يجب وضع الوقت والجهد في مرحلة التخطيط لأي دراسة للمراقبة الحيوية الجينية ، ويجب أن تكون جميع الأطراف الضرورية - الموظفون وأرباب العمل والطاقم الطبي في مكان العمل المتعاون - على دراية جيدة قبل الدراسة ، ويجب أن تكون النتائج معروفة لـ لهم بعد الدراسة كذلك. من خلال الرعاية المناسبة والنتائج الموثوقة ، يمكن أن تساعد المراقبة الحيوية الجينية في ضمان أماكن عمل أكثر أمانًا وتحسين صحة العمال.

الرجوع

من المعروف منذ فترة طويلة أن استجابة كل شخص للمواد الكيميائية البيئية مختلفة. أدى الانفجار الأخير في البيولوجيا الجزيئية وعلم الوراثة إلى فهم أوضح للأساس الجزيئي لمثل هذا التباين. تشمل المحددات الرئيسية للاستجابة الفردية للمواد الكيميائية اختلافات مهمة بين أكثر من اثني عشر عائلة فائقة من الإنزيمات ، تسمى مجتمعة أجنبي حيوي- (غريب على الجسم) أو استقلاب المخدرات الانزيمات. على الرغم من أن دور هذه الإنزيمات يُنظر إليه تقليديًا على أنه إزالة السموم ، فإن هذه الإنزيمات نفسها تحول أيضًا عددًا من المركبات الخاملة إلى مواد وسيطة شديدة السمية. في الآونة الأخيرة ، تم تحديد العديد من الفروق الدقيقة وكذلك الجسيمة في الجينات التي تشفر هذه الإنزيمات ، والتي ثبت أنها تؤدي إلى اختلافات ملحوظة في نشاط الإنزيم. من الواضح الآن أن كل فرد يمتلك مجموعة مميزة من أنشطة إنزيم الأيض للأحياء الحيوية ؛ قد يُنظر إلى هذا التنوع على أنه "بصمة استقلابية". إن التفاعل المعقد بين هذه الأنواع المختلفة من الإنزيمات الفائقة هو الذي يحدد في النهاية ليس فقط مصير وإمكانية سمية مادة كيميائية في أي فرد معين ، ولكن أيضًا تقييم التعرض. في هذه المقالة ، اخترنا استخدام عائلة إنزيم السيتوكروم P450 الفائقة لتوضيح التقدم الملحوظ الذي تم إحرازه في فهم الاستجابة الفردية للمواد الكيميائية. إن تطوير اختبارات بسيطة نسبيًا قائمة على الحمض النووي مصممة لتحديد التغيرات الجينية المحددة في هذه الإنزيمات ، يوفر الآن تنبؤات أكثر دقة للاستجابة الفردية للتعرض الكيميائي. نأمل أن تكون النتيجة علم السموم الوقائي. بعبارة أخرى ، قد يتعلم كل فرد عن تلك المواد الكيميائية التي يكون حساسًا لها بشكل خاص ، وبالتالي يتجنب السمية أو السرطان الذي لم يكن متوقعًا في السابق.

على الرغم من أنه لا يتم تقديره بشكل عام ، إلا أن البشر يتعرضون يوميًا لوابل من المواد الكيميائية المتنوعة التي لا حصر لها. العديد من هذه المواد الكيميائية شديدة السمية ، وهي مشتقة من مجموعة متنوعة من المصادر البيئية والغذائية. كانت العلاقة بين حالات التعرض هذه وصحة الإنسان ، ولا تزال ، محورًا رئيسيًا لجهود البحوث الطبية الحيوية في جميع أنحاء العالم.

ما هي بعض الأمثلة على هذا القصف الكيميائي؟ تم عزل وتمييز أكثر من 400 مادة كيميائية من النبيذ الأحمر. يقدر أن ما لا يقل عن 1,000 مادة كيميائية تنتجها سيجارة مشتعلة. توجد مواد كيميائية لا حصر لها في مستحضرات التجميل والصابون المعطر. مصدر رئيسي آخر للتعرض الكيميائي هو الزراعة: في الولايات المتحدة وحدها ، تتلقى الأراضي الزراعية أكثر من 75,000 مادة كيميائية كل عام في شكل مبيدات الآفات ومبيدات الأعشاب وعوامل التسميد. بعد امتصاص النباتات وحيوانات الرعي ، وكذلك الأسماك في المجاري المائية القريبة ، يبتلع البشر (في نهاية السلسلة الغذائية) هذه المواد الكيميائية. هناك مصدران آخران لتركيزات كبيرة من المواد الكيميائية التي يتم تناولها في الجسم ، وهما (أ) الأدوية التي يتم تناولها بشكل مزمن و (ب) التعرض للمواد الخطرة في مكان العمل على مدى حياة العمل.

من الثابت الآن أن التعرض للمواد الكيميائية قد يؤثر سلبًا على العديد من جوانب صحة الإنسان ، مما يتسبب في أمراض مزمنة وتطور العديد من السرطانات. في العقد الماضي أو نحو ذلك ، بدأ الأساس الجزيئي للعديد من هذه العلاقات في الانهيار. بالإضافة إلى ذلك ، ظهر إدراك أن البشر يختلفون بشكل ملحوظ في قابليتهم للتأثر بالآثار الضارة للتعرض للمواد الكيميائية.

تجمع الجهود الحالية للتنبؤ باستجابة الإنسان للتعرض للمواد الكيميائية نهجين أساسيين (الشكل 1): مراقبة مدى تعرض الإنسان من خلال الواسمات البيولوجية (المؤشرات الحيوية) ، والتنبؤ بالاستجابة المحتملة للفرد لمستوى معين من التعرض. على الرغم من أن كلا النهجين مهمان للغاية ، إلا أنه ينبغي التأكيد على أن الاثنين يختلفان بشكل واضح عن بعضهما البعض. ستركز هذه المقالة على عوامل وراثية القابلية الفردية الكامنة للتعرض لأي مادة كيميائية معينة. هذا المجال من البحث على نطاق واسع علم الوراثة البيئيةالطرق أو الوراثة الدوائية (انظر كالو 1962 و 1992). تطورت العديد من التطورات الحديثة في تحديد القابلية الفردية للسمية الكيميائية من تقدير أكبر للعمليات التي يقوم بها البشر والثدييات الأخرى بإزالة السموم من المواد الكيميائية ، والتعقيد الملحوظ لأنظمة الإنزيم المعنية.

الشكل 1 - العلاقات المتبادلة بين تقييم التعرض ، والاختلافات العرقية ، والعمر ، والنظام الغذائي ، والتغذية ، وتقييم القابلية الجينية - وكلها تلعب دورًا في المخاطر الفردية للسمية والسرطان

سنصف أولاً تنوع الاستجابات السامة لدى البشر. سنقوم بعد ذلك بتقديم بعض الإنزيمات المسؤولة عن مثل هذا الاختلاف في الاستجابة ، بسبب الاختلافات في التمثيل الغذائي للمواد الكيميائية الأجنبية. بعد ذلك ، سيتم تفصيل تاريخ وتسمية عائلة السيتوكروم P450 الفائقة. سيتم وصف خمسة أشكال متعددة من P450 بشرية بالإضافة إلى العديد من الأشكال غير P450 باختصار ؛ هذه هي المسؤولة عن الاختلافات البشرية في الاستجابة السامة. سنناقش بعد ذلك مثالاً للتأكيد على النقطة التي مفادها أن الاختلافات الجينية لدى الأفراد يمكن أن تؤثر على تقييم التعرض ، على النحو الذي تحدده المراقبة البيئية. أخيرًا ، سنناقش دور هذه الإنزيمات الأيضية الغريبة الحيوية في وظائف الحياة الحرجة.

التباين في الاستجابة السامة بين البشر

يتحدث علماء السموم والصيدلة عادة عن متوسط ​​الجرعة المميتة لـ 50٪ من السكان (LD₅₀) ، متوسط ​​الجرعة القصوى المسموح بها لـ 50٪ من السكان (MTD₅₀) ، ومتوسط ​​الجرعة الفعالة من دواء معين لـ 50٪ من السكان (ED₅₀). ومع ذلك ، كيف تؤثر هذه الجرعات على كل واحد منا على أساس فردي؟ بعبارة أخرى ، قد يكون الفرد شديد الحساسية 500 مرة أكثر عرضة للتأثر أو 500 مرة أكثر عرضة للتأثر من الشخص الأكثر مقاومة بين السكان ؛ لهؤلاء الناس ، LD₅₀ (و MTD₅₀ و ED₅₀) القيم سيكون لها معنى ضئيل. LD₅₀، مليون دينار₅₀ و ED₅₀ القيم ذات صلة فقط عند الإشارة إلى السكان ككل.

الشكل 2 يوضح علاقة افتراضية بين الجرعة والاستجابة للاستجابة السامة من قبل الأفراد في أي مجموعة سكانية معينة. قد يمثل هذا الرسم البياني العام سرطانًا قصبي المنشأ استجابة لعدد السجائر التي يتم تدخينها ، وحب الشباب كدالة لمستويات الديوكسين في مكان العمل ، والربو كدالة لتركيزات الهواء من الأوزون أو الألدهيد ، وحروق الشمس استجابةً للأشعة فوق البنفسجية ، وانخفاض وقت التخثر. وظيفة تناول الأسبرين ، أو الضائقة المعدية المعوية استجابة لعدد هالبينو تستهلك الفلفل. بشكل عام ، في كل حالة من هذه الحالات ، كلما زاد التعرض ، زادت الاستجابة السامة. سيظهر معظم السكان المتوسط ​​والانحراف المعياري للاستجابة السامة كدالة للجرعة. "الخارج المقاوم" (أسفل اليمين في الشكل 2) هو فرد لديه استجابة أقل عند الجرعات العالية أو التعرض. "الخارج الحساس" (أعلى اليسار) هو فرد لديه استجابة مبالغ فيها لجرعة صغيرة نسبيًا أو تعرض. قد تمثل هذه القيم المتطرفة ، مع وجود اختلافات شديدة في الاستجابة مقارنة بأغلبية الأفراد في السكان ، متغيرات جينية مهمة يمكن أن تساعد العلماء في محاولة فهم الآليات الجزيئية الأساسية للاستجابة السامة. 

الشكل 2. علاقة عامة بين أي استجابة سامة وجرعة أي عامل بيئي أو كيميائي أو فيزيائي

باستخدام هذه القيم المتطرفة في الدراسات الأسرية ، بدأ العلماء في عدد من المختبرات في تقدير أهمية الوراثة المندلية لاستجابة سامة معينة. بعد ذلك ، يمكن للمرء أن يلجأ بعد ذلك إلى البيولوجيا الجزيئية والدراسات الجينية لتحديد الآلية الأساسية على مستوى الجينات (النمط الجيني) المسؤولة عن المرض الناجم عن البيئة (السمات الظاهرية للنباتات).

Xenobiotic- أو إنزيمات استقلاب الدواء

كيف يستجيب الجسم لعدد لا يحصى من المواد الكيميائية الخارجية التي نتعرض لها؟ لقد طور البشر والثدييات الأخرى أنظمة إنزيمات أيضية معقدة للغاية تضم أكثر من اثني عشر عائلة متميزة من الإنزيمات. سيتم تعديل كل مادة كيميائية يتعرض لها الإنسان تقريبًا بواسطة هذه الإنزيمات ، من أجل تسهيل إزالة المادة الغريبة من الجسم. بشكل جماعي ، غالبًا ما يشار إلى هذه الإنزيمات باسم إنزيمات استقلاب الدواء or إنزيمات الأيض الغريبة الحيوية. في الواقع ، كلا المصطلحين تسمية خاطئة. أولاً ، العديد من هذه الإنزيمات لا تقوم فقط باستقلاب الأدوية ولكن مئات الآلاف من المواد الكيميائية البيئية والغذائية. ثانيًا ، تحتوي كل هذه الإنزيمات أيضًا على مركبات طبيعية في الجسم مثل الركائز ؛ لا يقوم أي من هذه الإنزيمات باستقلاب المواد الكيميائية الأجنبية فقط.

لأكثر من أربعة عقود ، تم تصنيف عمليات التمثيل الغذائي التي تتوسط فيها هذه الإنزيمات عادةً إما على أنها تفاعلات من المرحلة الأولى أو المرحلة الثانية (الشكل 3)). تتضمن تفاعلات المرحلة الأولى ("الوظيفية") بشكل عام تعديلات هيكلية طفيفة نسبيًا للمادة الكيميائية الأم عن طريق الأكسدة أو الاختزال أو التحلل المائي من أجل إنتاج مستقلب أكثر قابلية للذوبان في الماء. في كثير من الأحيان ، توفر تفاعلات المرحلة الأولى "مقبض" لمزيد من التعديل للمركب عن طريق تفاعلات المرحلة الثانية اللاحقة. يتم التوسط في تفاعلات المرحلة الأولى بشكل أساسي من خلال عائلة فائقة من الإنزيمات متعددة الاستخدامات ، والتي يطلق عليها مجتمعة السيتوكرومات P450 ، على الرغم من أن الأنزيمات الفائقة الأخرى يمكن أن تشارك أيضًا (الشكل 4).

الشكل 3. التعيين الكلاسيكي للمرحلة الأولى والمرحلة الثانية xenobiotic- أو المخدرات الأيض الإنزيمات

الشكل 4. أمثلة على إنزيمات استقلاب الدواء

تتضمن تفاعلات المرحلة الثانية اقتران جزيء داخلي قابل للذوبان في الماء مع مادة كيميائية (مادة كيميائية أصل أو مستقلب المرحلة الأولى) من أجل تسهيل الإخراج. غالبًا ما يطلق على تفاعلات المرحلة الثانية اسم تفاعلات "الاقتران" أو "الاشتقاق". تُسمى عائلات الإنزيم الفائقة التي تحفز تفاعلات المرحلة الثانية عمومًا وفقًا لشق الاقتران الداخلي المتضمن: على سبيل المثال ، الأسيتيل بواسطة N-acetyltransferases ، والكبريتات بواسطة sulphotransferases ، اقتران الجلوتاثيون بواسطة نقل الجلوتاثيون ، و glucuronidase بواسطة UDP glucuronosyltransferase (الشكل 4) . على الرغم من أن الكبد هو العضو الرئيسي في عملية التمثيل الغذائي للدواء ، إلا أن مستويات بعض إنزيمات التمثيل الغذائي للأدوية مرتفعة جدًا في الجهاز الهضمي ، والغدد التناسلية ، والرئة ، والدماغ ، والكلى ، ومثل هذه الإنزيمات موجودة بلا شك إلى حد ما في كل خلية حية.

تمثل الإنزيمات الأيضية للأجانب الحيوية ذات حدين السيوف

بينما نتعلم المزيد عن العمليات البيولوجية والكيميائية التي تؤدي إلى انحرافات صحة الإنسان ، أصبح من الواضح بشكل متزايد أن إنزيمات استقلاب الدواء تعمل بطريقة متناقضة (الشكل 3). في معظم الحالات ، يتم تحويل المواد الكيميائية القابلة للذوبان في الدهون إلى مستقلبات قابلة للذوبان في الماء يتم إفرازها بسهولة. ومع ذلك ، فمن الواضح أنه في مناسبات عديدة ، تكون نفس الإنزيمات قادرة على تحويل المواد الكيميائية الخاملة الأخرى إلى جزيئات شديدة التفاعل. يمكن أن تتفاعل هذه الوسائط بعد ذلك مع الجزيئات الكبيرة الخلوية مثل البروتينات والحمض النووي. وهكذا ، لكل مادة كيميائية يتعرض لها الإنسان ، توجد إمكانية للمسارات المتنافسة تفعيل التمثيل الغذائي و تخلص من السموم.

مراجعة موجزة لعلم الوراثة

في علم الوراثة البشرية ، كل جين (مواضع) يقع على واحد من 23 زوجًا من الكروموسومات. الاثنان الأليلات (يوجد واحد على كل كروموسوم من الزوج) يمكن أن يكون هو نفسه ، أو يمكن أن يكونا مختلفين عن بعضهما البعض. على سبيل المثال ، ملف B و b الأليلات التي فيها B (العيون البنية) هي المهيمنة b (العيون الزرقاء): يمكن أن يكون لدى الأفراد من النمط الظاهري ذو العيون البنية إما BB or Bb الأنماط الجينية ، في حين أن الأفراد من النمط الظاهري للعين الزرقاء يمكن أن يكون لديهم فقط bb التركيب الوراثي.

A تعدد الأشكال يتم تعريفها على أنها نوعان أو أكثر من الأنماط الظاهرية الموروثة بشكل ثابت (السمات) - المستمدة من نفس الجين (الجينات) - التي يتم الاحتفاظ بها في السكان ، غالبًا لأسباب غير واضحة بالضرورة. لكي يكون الجين متعدد الأشكال ، يجب ألا يكون منتج الجين ضروريًا للتنمية أو النشاط الإنجابي أو عمليات الحياة الحرجة الأخرى. في الواقع ، يعد "تعدد الأشكال المتوازن" ، حيث يتمتع الزيجوت المتغاير بميزة بقاء مميزة على أي من الزيجوت متماثل الزيجوت (على سبيل المثال ، مقاومة الملاريا ، وأليل الهيموغلوبين المنجلي) هو تفسير شائع للحفاظ على الأليل في السكان عند ارتفاع غير مفسر بخلاف ذلك. الترددات (انظر غونزاليس ونيبرت 1990).

تعدد الأشكال البشرية للإنزيمات الأيضية للأجانب الحيوية

الاختلافات الجينية في التمثيل الغذائي لمختلف الأدوية والمواد الكيميائية البيئية معروفة لأكثر من أربعة عقود (Kalow 1962 و 1992). كثيرا ما يشار إلى هذه الاختلافات باسم فارماكوجينيتيك أو ، على نطاق أوسع ، تعدد الأشكال البيئية. تمثل هذه الأشكال المتعددة الأليلات المتغيرة التي تحدث بتردد مرتفع نسبيًا في المجتمع وترتبط عمومًا بانحرافات في تعبير الإنزيم أو وظيفته. تاريخيًا ، تم تحديد تعدد الأشكال عادةً بعد استجابات غير متوقعة للعوامل العلاجية. في الآونة الأخيرة ، مكنت تقنية الحمض النووي المؤتلف العلماء من تحديد التعديلات الدقيقة في الجينات المسؤولة عن بعض هذه الأشكال المتعددة. لقد تم الآن وصف تعدد الأشكال في العديد من إنزيمات استقلاب الدواء - بما في ذلك كل من إنزيمات المرحلة الأولى والمرحلة الثانية. مع تحديد المزيد والمزيد من تعدد الأشكال ، أصبح من الواضح بشكل متزايد أن كل فرد قد يمتلك مجموعة مميزة من إنزيمات استقلاب الدواء. يمكن وصف هذا التنوع بأنه "بصمة استقلابية". إن التفاعل المعقد بين العائلات الفائقة لإنزيم التمثيل الغذائي للدواء داخل أي فرد هو الذي سيحدد في النهاية استجابته الخاصة لمادة كيميائية معينة (Kalow 1962 و 1992 ؛ Nebert 1988 ؛ Gonzalez and Nebert 1990 ؛ Nebert and Weber 1990).

التعبير عن الأيض البشري للأجانب الحيوية في الخلية ثقافة

كيف يمكننا تطوير تنبؤات أفضل لاستجابات الإنسان السامة للمواد الكيميائية؟ يجب أن يكون التقدم في تحديد تعدد إنزيمات استقلاب الدواء مصحوبًا بمعرفة دقيقة بشأن الإنزيمات التي تحدد مصير التمثيل الغذائي للمواد الكيميائية الفردية. قدمت البيانات المستقاة من دراسات القوارض المختبرية بالتأكيد معلومات مفيدة. ومع ذلك ، فإن الاختلافات الكبيرة بين الأنواع في إنزيمات التمثيل الغذائي للأحياء الحيوية تستلزم توخي الحذر في استقراء البيانات للسكان البشريين. للتغلب على هذه الصعوبة ، طورت العديد من المختبرات أنظمة يمكن من خلالها هندسة خطوط الخلايا المختلفة في المزرعة لإنتاج إنزيمات بشرية وظيفية مستقرة وبتركيزات عالية (Gonzalez و Crespi و Gelboin 1991). تم تحقيق الإنتاج الناجح للإنزيمات البشرية في مجموعة متنوعة من خطوط الخلايا المتنوعة من المصادر بما في ذلك البكتيريا والخميرة والحشرات والثدييات.

من أجل تحديد عملية التمثيل الغذائي للمواد الكيميائية بشكل أكثر دقة ، إنزيمات متعددة تم أيضًا إنتاجها بنجاح في خط خلية واحدة (Gonzalez و Crespi و Gelboin 1991). توفر خطوط الخلايا هذه رؤى قيمة حول الإنزيمات الدقيقة المشاركة في المعالجة الأيضية لأي مركب معين والمستقلبات السامة المحتملة. إذا كان من الممكن بعد ذلك دمج هذه المعلومات مع المعرفة المتعلقة بوجود ومستوى الإنزيم في الأنسجة البشرية ، فيجب أن توفر هذه البيانات تنبؤات قيمة للاستجابة.

السيتوكروم بسنومكس

التاريخ والتسمية

تعد عائلة السيتوكروم P450 الفائقة واحدة من أكثر أنواع إنزيمات التمثيل الغذائي للدواء التي تمت دراستها ، ولديها قدر كبير من التباين الفردي في الاستجابة للمواد الكيميائية. السيتوكروم P450 هو مصطلح عام مناسب يستخدم لوصف عائلة كبيرة من الإنزيمات المحورية في عملية التمثيل الغذائي لعدد لا يحصى من الركائز الداخلية والخارجية. المصطلح السيتوكروم P450 تمت صياغته لأول مرة في عام 1962 لوصف المجهول صبغ في الخلايا التي ، عند اختزالها وربطها بأول أكسيد الكربون ، أنتجت ذروة امتصاص مميزة عند 450 نانومتر. منذ أوائل الثمانينيات ، أدت تقنية استنساخ cDNA إلى رؤى رائعة حول تعدد إنزيمات السيتوكروم P1980. حتى الآن ، تم التعرف على أكثر من 450 جين متميز من السيتوكروم P400 في الحيوانات والنباتات والبكتيريا والخميرة. تشير التقديرات إلى أن أي نوع من الثدييات ، مثل البشر ، قد يمتلك 450 أو أكثر من جين P60 المميز (Nebert and Nelson 450). استلزم تعدد جينات P1991 تطوير نظام تسمية معياري (Nebert et al. 450 ؛ Nelson et al. 1987). تم اقتراح نظام التسمية لأول مرة في عام 1993 وتم تحديثه على أساس نصف سنوي ، وهو يعتمد على التطور المتباين لمقارنات تسلسل الأحماض الأمينية بين بروتينات P1987. تنقسم جينات P450 إلى عائلات وفصائل فرعية: تظهر الإنزيمات داخل العائلة تشابهًا أكبر من 450٪ من الأحماض الأمينية ، وتلك الموجودة في نفس العائلة الفرعية تظهر تشابهًا بنسبة 40٪. تتم تسمية جينات P55 برمز الجذر CYP متبوعًا برقم عربي يشير إلى عائلة P450 ، وحرف يشير إلى العائلة الفرعية ، ورقم عربي آخر يشير إلى الجين الفردي (Nelson et al. 1993 ؛ Nebert et al. 1991). هكذا، CYP1A1 يمثل الجين P450 1 في الأسرة 1 والعائلة الفرعية A.

اعتبارًا من فبراير 1995 ، كان هناك 403 CYP الجينات في قاعدة البيانات ، تتكون من 59 عائلة و 105 عائلة فرعية. وتشمل ثماني عائلات حقيقية النواة منخفضة ، و 15 عائلة نباتية ، و 19 عائلة بكتيرية. تتألف العائلات الجينية البشرية الـ 15 P450 من 26 عائلة فرعية ، تم تعيين 22 منها إلى مواقع الكروموسومات في معظم أنحاء الجينوم. من الواضح أن بعض التسلسلات متعامدة مع العديد من الأنواع - على سبيل المثال ، نوع واحد فقط CYP17 تم العثور على جين (ستيرويد 17α-هيدروكسيلاز) في جميع الفقاريات التي تم فحصها حتى الآن ؛ يتم تكرار التسلسلات الأخرى داخل العائلة الفرعية بشكل كبير ، مما يجعل تحديد الأزواج المتعامدة أمرًا مستحيلًا (على سبيل المثال ، CYP2C فصيلة). ومن المثير للاهتمام ، أن الإنسان والخميرة يشتركان في جين متعامد في CYP51 الأسرة. تتوفر العديد من المراجعات الشاملة للقراء الذين يبحثون عن مزيد من المعلومات حول الأسرة الفائقة P450 (Nelson et al. 1993 ؛ Nebert et al. 1991 ؛ Nebert and McKinnon 1994 ؛ Guengerich 1993 ؛ Gonzalez 1992).

أدى نجاح نظام التسمية P450 إلى تطوير أنظمة مصطلحات مماثلة لـ UDP glucuronosyltransferases (Burchell et al. 1991) و mono-Oxyxases المحتوية على الفلافين (Lawton et al. 1994). أنظمة التسميات المماثلة القائمة على التطور المتباين قيد التطوير أيضًا للعديد من العائلات الفائقة لإنزيم استقلاب الدواء (على سبيل المثال ، sulphotransferases ، هيدرولازات الإيبوكسيد ونزعة الهيدروجين الألدهيد).

قمنا مؤخرًا بتقسيم فصيلة الجين P450 للثدييات إلى ثلاث مجموعات (Nebert and McKinnon 1994) - التي تشارك أساسًا في التمثيل الغذائي الكيميائي الأجنبي ، والمشتركين في تخليق هرمونات الستيرويد المختلفة ، وأولئك الذين يشاركون في وظائف داخلية مهمة أخرى. إن إنزيمات P450 المستقلب للأحياء الحيوية هي التي تحمل الأهمية الأكبر للتنبؤ بالسمية.

إنزيمات P450 المستقلب للأحياء الحيوية

إن إنزيمات P450 التي تشارك في استقلاب المركبات والأدوية الأجنبية موجودة دائمًا داخل العائلات CYP1 ، CYP2 ، CYP3 و CYP4. تحفز إنزيمات P450 هذه مجموعة متنوعة من التفاعلات الأيضية ، مع P450 واحد غالبًا ما يكون قادرًا على تعزيز العديد من المركبات المختلفة. بالإضافة إلى ذلك ، قد تقوم إنزيمات P450 المتعددة باستقلاب مركب واحد في مواقع مختلفة. أيضًا ، يمكن استقلاب المركب في نفس الموقع الفردي بواسطة عدة P450s ، وإن كان بمعدلات متفاوتة.

من أهم خصائص إنزيمات P450 التي تعمل على استقلاب الدواء أن العديد من هذه الجينات يمكن تحفيزها بواسطة نفس المواد التي تعمل كركائز لها. من ناحية أخرى ، يتم تحفيز جينات P450 الأخرى بواسطة ركائز غير. تكمن ظاهرة تحريض الإنزيم في العديد من التفاعلات الدوائية-الدوائية ذات الأهمية العلاجية.

على الرغم من وجودها في العديد من الأنسجة ، توجد إنزيمات P450 في مستويات عالية نسبيًا في الكبد ، وهو الموقع الأساسي لاستقلاب الدواء. تُظهر بعض إنزيمات P450 المستقلب للأحياء الحيوية نشاطًا تجاه ركائز داخلية معينة (على سبيل المثال ، حمض الأراكيدونيك). ومع ذلك ، يُعتقد عمومًا أن معظم إنزيمات P450 التي تستقلب الكائنات الحية الأحيائية لا تلعب أدوارًا فسيولوجية مهمة - على الرغم من أن هذا لم يتم إثباته تجريبيًا حتى الآن. من المحتمل أن يوفر الاضطراب المتماثل الانتقائي ، أو "الضربة القاضية" لجينات P450 الفردية المستقلب للأحياء الحيوية عن طريق منهجيات استهداف الجينات في الفئران ، معلومات لا لبس فيها قريبًا فيما يتعلق بالأدوار الفسيولوجية لـ P450s المستقلب للأحياء الحيوية (لمراجعة استهداف الجينات ، انظر Capecchi 1994).

على النقيض من عائلات P450 التي تشفر الإنزيمات التي تشارك بشكل أساسي في العمليات الفسيولوجية ، فإن العائلات التي تشفر إنزيمات الأيض غير الحيوي P450 تعرض خصوصية مميزة للأنواع وتحتوي في كثير من الأحيان على العديد من الجينات النشطة لكل عائلة فرعية (Nelson et al. 1993 ؛ Nebert et al. 1991). بالنظر إلى النقص الواضح في الركائز الفسيولوجية ، فمن الممكن أن تكون إنزيمات P450 في العائلات CYP1 ، CYP2 ، CYP3 و CYP4 التي ظهرت في مئات الملايين من السنين الماضية تطورت كوسيلة لإزالة السموم من المواد الكيميائية الغريبة الموجودة في البيئة والنظام الغذائي. من الواضح أن تطور P450s المستقلب للأحياء الحيوية قد حدث خلال فترة زمنية تسبق بكثير تخليق معظم المواد الكيميائية الاصطناعية التي يتعرض لها البشر الآن. قد تكون الجينات في هذه العائلات الجينية الأربعة قد تطورت وتباعدت في الحيوانات بسبب تعرضها لمستقلبات النبات خلال 1.2 مليار سنة الماضية - وهي عملية يطلق عليها وصفًا "حرب الحيوان والنبات" (Gonzalez and Nebert 1990). الحرب الحيوانية والنباتية هي الظاهرة التي طورت فيها النباتات مواد كيميائية جديدة (فيتواليكسينز) كآلية دفاعية لمنع ابتلاع الحيوانات ، واستجابت الحيوانات بدورها من خلال تطوير جينات P450 جديدة لاستيعاب الركائز المتنوعة. إن إعطاء مزيد من الزخم لهذا الاقتراح هو الأمثلة الموصوفة حديثًا للحرب الكيميائية التي تم وصفها مؤخرًا عن حشرات النبات والفطريات النباتية التي تنطوي على إزالة سموم P450 من الركائز السامة (Nebert 1994).

فيما يلي مقدمة موجزة للعديد من أشكال إنزيمات P450 التي تعمل على التمثيل الغذائي للأحياء الحيوية البشرية والتي يُعتقد أن المحددات الجينية للاستجابة السامة لها أهمية كبيرة. حتى وقت قريب ، تم اقتراح تعدد الأشكال P450 بشكل عام من خلال التباين غير المتوقع في استجابة المريض للعوامل العلاجية المدارة. تم بالفعل تسمية العديد من تعدد الأشكال P450 وفقًا للعقار الذي تم تحديد تعدد الأشكال به لأول مرة. في الآونة الأخيرة ، ركزت الجهود البحثية على تحديد إنزيمات P450 الدقيقة المشاركة في استقلاب المواد الكيميائية التي لوحظ تباين فيها والتوصيف الدقيق لجينات P450 المعنية. كما تم وصفه سابقًا ، يمكن تسمية النشاط القابل للقياس لإنزيم P450 تجاه مادة كيميائية نموذجية بالنمط الظاهري. تسمى الاختلافات الأليلية في جين P450 لكل فرد بالنمط الجيني P450. مع تطبيق المزيد والمزيد من التدقيق على تحليل جينات P450 ، أصبح الأساس الجزيئي الدقيق للتباين الظاهري الموثق مسبقًا أكثر وضوحًا.

عائلة CYP1A

• CYP1A تتكون الفصيلة الفرعية من إنزيمين في البشر وجميع الثدييات الأخرى: تم تعيينهما CYP1A1 و CYP1A2 بموجب التسمية القياسية P450. هذه الإنزيمات ذات أهمية كبيرة ، لأنها تشارك في التنشيط الأيضي للعديد من المواد المسببة للسرطان ، كما أنها ناتجة عن العديد من المركبات ذات الأهمية السمية ، بما في ذلك الديوكسين. على سبيل المثال ، ينشط CYP1A1 بشكل استقلابي العديد من المركبات الموجودة في دخان السجائر. ينشط CYP1A2 استقلابيًا العديد من الأريلامين - المرتبط بسرطان المثانة - الموجود في صناعة الصبغة الكيميائية. ينشط CYP1A2 أيضًا 4- (methylnitrosamino) -1- (3-pyridyl) -1-butanone (NNK) ، وهو نيتروسامين مشتق من التبغ. تم العثور على CYP1A1 و CYP1A2 أيضًا في مستويات أعلى في رئتي مدخني السجائر ، بسبب التحريض بواسطة الهيدروكربونات متعددة الحلقات الموجودة في الدخان. لذلك تعتبر مستويات نشاط CYP1A1 و CYP1A2 محددات مهمة للاستجابة الفردية للعديد من المواد الكيميائية السامة المحتملة.

الفائدة السمية في CYP1A تم تكثيف الأسرة الفرعية بشكل كبير من خلال تقرير عام 1973 الذي ربط مستوى تحفيز CYP1A1 لدى مدخني السجائر مع القابلية الفردية للإصابة بسرطان الرئة (Kellermann و Shaw و Luyten-Kellermann 1973). كان الأساس الجزيئي لتحريض CYP1A1 و CYP1A2 محورًا رئيسيًا للعديد من المختبرات. يتم التوسط في عملية الحث بواسطة بروتين يسمى مستقبلات Ah التي ترتبط بها الديوكسينات والمواد الكيميائية المرتبطة بهيكلية. الاسم Ah مشتق من aRYL hطبيعة ydrocarbon للعديد من محرضات CYP1A. ومن المثير للاهتمام أن الاختلافات في الجين المشفر للمستقبل آه بين سلالات الفئران تؤدي إلى اختلافات ملحوظة في الاستجابة الكيميائية والسمية. يبدو أيضًا أن تعدد الأشكال في جين مستقبلات Ah يحدث عند البشر: يُظهر ما يقرب من عُشر السكان تحفيزًا عاليًا لـ CYP1A1 وقد يكونون أكثر عرضة لخطر الإصابة ببعض السرطانات المستحثة كيميائيًا مقارنة بالتسعة أعشار الأخرى من السكان. دور مستقبلات آه في السيطرة على الإنزيمات في CYP1A كانت الفصيلة الفرعية ، ودورها كمحدد للاستجابة البشرية للتعرض الكيميائي ، موضوع العديد من المراجعات الحديثة (Nebert، Petersen and Puga 1991؛ Nebert، Puga and Vasiliou 1993).

هل هناك أشكال متعددة أخرى قد تتحكم في مستوى بروتينات CYP1A في الخلية؟ تعدد الأشكال في CYP1A1 تم تحديد الجين أيضًا ، ويبدو أن هذا يؤثر على خطر الإصابة بسرطان الرئة بين مدخني السجائر اليابانيين ، على الرغم من أن تعدد الأشكال نفسه لا يبدو أنه يؤثر على المخاطر في المجموعات العرقية الأخرى (Nebert and McKinnon 1994).

CYP2C19

تم توثيق الاختلافات في معدل استقلاب الأفراد للدواء المضاد للاختلاج (S) - ميفينيتوين جيدًا لسنوات عديدة (Guengerich 1989). يعاني ما بين 2٪ و 5٪ من القوقازيين وما يصل إلى 25٪ من الآسيويين من نقص في هذا النشاط وقد يكونون أكثر عرضة للتسمم من الدواء. من المعروف منذ فترة طويلة أن هذا الخلل في الإنزيم يشمل عضوًا من البشر CYP2C فصيلة فرعية ، لكن الأساس الجزيئي الدقيق لهذا النقص كان موضع جدل كبير. كان السبب الرئيسي لهذه الصعوبة هو الجينات الستة أو أكثر في الإنسان CYP2C فصيلة. ومع ذلك ، فقد ثبت مؤخرًا أن طفرة وحيدة القاعدة في CYP2C19 الجين هو السبب الرئيسي لهذا النقص (Goldstein and de Morais 1994). كما تم تطوير اختبار بسيط للحمض النووي ، يعتمد على تفاعل البلمرة المتسلسل (PCR) ، لتحديد هذه الطفرة بسرعة في التجمعات البشرية (Goldstein and de Morais 1994).

CYP2D6

ربما يكون الاختلاف الأكثر تميزًا في جين P450 هو الاختلاف الذي يتضمن CYP2D6 الجين. تم وصف أكثر من اثني عشر مثالًا للطفرات وعمليات إعادة الترتيب والحذف التي تؤثر على هذا الجين (Meyer 1994). تم اقتراح تعدد الأشكال هذا لأول مرة منذ 20 عامًا من خلال التباين السريري في استجابة المرضى للعامل الخافض للضغط debrisoquine. التعديلات في CYP2D6 الجين الذي يؤدي إلى نشاط إنزيم متغير يطلق عليه مجتمعة تعدد الأشكال debrisoquine.

قبل ظهور الدراسات القائمة على الحمض النووي ، تم تصنيف الأفراد على أنهم مستقلبون ضعيفون أو مكثفون (PMs ، EMs) من debrisoquine بناءً على تركيزات المستقلب في عينات البول. من الواضح الآن أن التعديلات في CYP2D6 الجين قد ينتج عنه الأفراد الذين لا يعرضون فقط التمثيل الغذائي الضعيف أو الواسع للدمام ، ولكن أيضًا التمثيل الغذائي فائق السرعة. معظم التعديلات في CYP2D6 يرتبط الجين بنقص جزئي أو كلي لوظيفة الإنزيم ؛ ومع ذلك ، فقد تم مؤخرًا وصف أفراد من عائلتين يمتلكون نسخًا وظيفية متعددة من CYP2D6 الجين ، مما أدى إلى استقلاب فائق السرعة لركائز CYP2D6 (ماير 1994). توفر هذه الملاحظة الرائعة رؤى جديدة في الطيف الواسع لنشاط CYP2D6 الذي لوحظ سابقًا في الدراسات السكانية. تعتبر التعديلات في وظيفة CYP2D6 ذات أهمية خاصة ، بالنظر إلى أكثر من 30 دواء موصوف بشكل شائع يتم استقلابه بواسطة هذا الإنزيم. وبالتالي فإن وظيفة CYP2D6 للفرد هي محدد رئيسي لكل من الاستجابة العلاجية والسامة للعلاج المعطى. في الواقع ، قيل مؤخرًا أن النظر في حالة CYP2D6 للمريض ضروري للاستخدام الآمن لكل من الأدوية النفسية وعقاقير القلب والأوعية الدموية.

دور CYP2D6 كما كان تعدد الأشكال كمحدد لقابلية الفرد للإصابة بالأمراض البشرية مثل سرطان الرئة ومرض باركنسون موضوع دراسة مكثفة (Nebert and McKinnon 1994؛ Meyer 1994). في حين يصعب تحديد الاستنتاجات نظرًا للطبيعة المتنوعة لبروتوكولات الدراسة المستخدمة ، يبدو أن غالبية الدراسات تشير إلى وجود ارتباط بين المستقلبات واسعة النطاق من debrisoquine (النمط الظاهري EM) وسرطان الرئة. أسباب هذا الارتباط غير واضحة في الوقت الحاضر. ومع ذلك ، فقد ثبت أن إنزيم CYP2D6 يقوم باستقلاب NNK ، وهو نيتروسامين مشتق من التبغ.

مع تحسن الاختبارات المستندة إلى الحمض النووي - مما يتيح تقييمًا أكثر دقة لحالة CYP2D6 - من المتوقع أن يتم توضيح العلاقة الدقيقة لـ CYP2D6 بمخاطر المرض. في حين أن المستقلب الواسع قد يكون مرتبطًا بقابلية الإصابة بسرطان الرئة ، يبدو أن عامل التمثيل الغذائي الضعيف (النمط الظاهري PM) مرتبط بمرض باركنسون لسبب غير معروف. في حين أنه من الصعب أيضًا مقارنة هذه الدراسات ، يبدو أن الأفراد الذين لديهم قدرة متناقصة على استقلاب ركائز CYP2D6 (مثل debrisoquine) لديهم زيادة بمقدار 2 إلى 2.5 ضعف في خطر الإصابة بمرض باركنسون.

CYP2E1

• CYP2E1 الجين يشفر إنزيمًا يستقلب العديد من المواد الكيميائية ، بما في ذلك الأدوية والعديد من المواد المسرطنة منخفضة الوزن الجزيئي. هذا الإنزيم مهم أيضًا لأنه محفز بشدة عن طريق الكحول وقد يلعب دورًا في إصابة الكبد التي تحدثها المواد الكيميائية مثل الكلوروفورم وكلوريد الفينيل ورابع كلوريد الكربون. يوجد الإنزيم بشكل أساسي في الكبد ، ويختلف مستوى الإنزيم بشكل ملحوظ بين الأفراد. الفحص الدقيق لـ CYP2E1 أدى الجين إلى تحديد العديد من الأشكال المتعددة (Nebert and McKinnon 1994). تم الإبلاغ عن علاقة بين وجود بعض الاختلافات الهيكلية في CYP2E1 الجين والواضح انخفاض خطر الإصابة بسرطان الرئة في بعض الدراسات ؛ ومع ذلك ، هناك اختلافات بين الأعراق واضحة تتطلب توضيح هذه العلاقة المحتملة.

عائلة CYP3A

في البشر ، تم تحديد أربعة إنزيمات كأعضاء في CYP3A فصيلة فرعية بسبب تشابهها في تسلسل الأحماض الأمينية. تستقلب إنزيمات CYP3A العديد من الأدوية الموصوفة بشكل شائع مثل الإريثروميسين والسيكلوسبورين. الملوثات الغذائية المسببة للسرطان الأفلاتوكسين ب₁ هو أيضا ركيزة CYP3A. عضو واحد من الإنسان CYP3A فصيلة محددة CYP3A4، هو P450 الرئيسي في الكبد البشري بالإضافة إلى وجوده في الجهاز الهضمي. كما هو الحال بالنسبة للعديد من إنزيمات P450 الأخرى ، فإن مستوى CYP3A4 متغير بدرجة كبيرة بين الأفراد. يوجد إنزيم ثان ، يسمى CYP3A5 ، في حوالي 25٪ فقط من الكبد. لم يتم توضيح الأساس الجيني لهذه النتيجة. لم يتم بعد تحديد أهمية تباين CYP3A4 أو CYP3A5 كعامل في المحددات الجينية للاستجابة السامة (Nebert and McKinnon 1994).

تعدد الأشكال غير P450

توجد العديد من الأشكال المتعددة أيضًا داخل عائلات فائق أخرى لإنزيم استقلاب الكائنات الحية الأحيائية (على سبيل المثال ، الجلوتاثيون ترانسفيرازات ، UDP غلوكورونوسيل ترانسفيرازات ، بارا أوكسونازات ، ديهيدروجينازات ، إن-أسيتيل ترانسفيرازات وأكسجين أحادي يحتوي على الفلافين). نظرًا لأن السمية النهائية لأي وسيط يولده P450 تعتمد على كفاءة تفاعلات إزالة السموم من المرحلة الثانية اللاحقة ، فإن الدور المشترك لتعدد أشكال الإنزيمات مهم في تحديد القابلية للإصابة بالأمراض المستحثة كيميائيًا. لذلك من المرجح أن يكون التوازن الأيضي بين تفاعلات المرحلة الأولى والمرحلة الثانية (الشكل 3) عاملاً رئيسياً في الأمراض البشرية المستحثة كيميائياً والمحددات الجينية للاستجابة السامة.

تعدد الأشكال الجيني GSTM1

أحد الأمثلة المدروسة جيدًا لتعدد الأشكال في إنزيم المرحلة الثانية هو ذلك الذي يتضمن عضوًا من عائلة إنزيم الجلوتاثيون S-transferase الفائق ، المعين GST mu أو GSTM1. هذا الإنزيم المعين له أهمية سمية كبيرة لأنه يبدو أنه متورط في إزالة السموم اللاحقة من المستقلبات السامة الناتجة من المواد الكيميائية في دخان السجائر بواسطة إنزيم CYP1A1. يتضمن تعدد الأشكال المحدد في جين ترانسفيراز الجلوتاثيون هذا الغياب التام للإنزيم الوظيفي في ما يصل إلى نصف جميع القوقازيين الذين تمت دراستهم. يبدو أن هذا النقص في إنزيم المرحلة الثانية مرتبط بزيادة التعرض لسرطان الرئة. من خلال تجميع الأفراد على أساس كلا المتغيرين CYP1A1 الجينات وحذف أو وجود وظيفية جي إس تي إم1 الجين ، فقد ثبت أن خطر الإصابة بسرطان الرئة الناجم عن التدخين يختلف اختلافًا كبيرًا (كواجيري ، واتانابي وهاياشي 1994). على وجه الخصوص ، عرض الأفراد واحد نادر CYP1A1 تغيير الجينات ، بالاقتران مع غياب جي إس تي إم1 الجين ، كانوا أكثر عرضة (بقدر تسعة أضعاف) للإصابة بسرطان الرئة عند تعرضهم لمستوى منخفض نسبيًا من دخان السجائر. ومن المثير للاهتمام ، أنه يبدو أن هناك اختلافات بين الأعراق في أهمية الجينات المتغيرة والتي تتطلب مزيدًا من الدراسة من أجل توضيح الدور الدقيق لمثل هذه التعديلات في القابلية للإصابة بالمرض (Kalow 1962 ؛ Nebert and McKinnon 1994 ؛ Kawajiri و Watanabe و Hayashi 1994).

التأثير التآزري لاثنين أو أكثر من تعدد الأشكال على المواد السامة استجابة

قد تكون الاستجابة السامة لعامل بيئي مبالغًا فيها إلى حد كبير من خلال الجمع بين عيبين في الوراثة الدوائية في نفس الفرد ، على سبيل المثال ، التأثيرات المجمعة لتعدد الأشكال N-acetyltransferase (NAT2) وتعدد أشكال نازعة هيدروجين الجلوكوز 6 فوسفات (G6PD) .

يشكل التعرض المهني للأريلامين خطرًا كبيرًا للإصابة بسرطان المثانة. منذ الدراسات الأنيقة لكارترايت في عام 1954 ، أصبح من الواضح أن حالة N-acetylator هي أحد العوامل المحددة لسرطان المثانة الناجم عن صبغة الآزو. هناك علاقة ارتباط ذات دلالة إحصائية بين النمط الظاهري للأسيتيل البطيء وحدوث سرطان المثانة ، بالإضافة إلى درجة انتشار هذا السرطان في جدار المثانة. على العكس من ذلك ، هناك ارتباط كبير بين النمط الظاهري للأسيتيل السريع والإصابة بسرطان القولون والمستقيم. إن إن-أسيتيل ترانسفيراز (NAT1 ، NAT2) تم استنساخ الجينات وتسلسلها ، وأصبحت المقايسات القائمة على الحمض النووي قادرة الآن على اكتشاف أكثر من اثني عشر متغيرًا أليليًا يمثل النمط الظاهري للأسيتيل البطيء. ال NAT2 الجين متعدد الأشكال ومسؤول عن معظم التباين في الاستجابة السامة للمواد الكيميائية البيئية (Weber 1987 ؛ Grant 1993).

إنزيم نازعة هيدروجين الجلوكوز 6 فوسفات (G6PD) هو إنزيم حاسم في توليد NADPH والحفاظ عليه. يمكن أن يؤدي نشاط G6PD المنخفض أو الغائب إلى انحلال الدم الناجم عن الأدوية أو الكائنات الحية الغريبة ، بسبب عدم وجود المستويات الطبيعية من الجلوتاثيون المنخفض (GSH) في خلايا الدم الحمراء. يؤثر نقص G6PD على 300 مليون شخص على الأقل في جميع أنحاء العالم. أكثر من 10٪ من الذكور الأمريكيين من أصل أفريقي يظهرون النمط الظاهري الأقل شدة ، بينما تظهر مجتمعات سردينيا معينة "النوع المتوسطي" الأكثر شدة بترددات عالية تصل إلى واحد من كل ثلاثة أشخاص. ال G6PD تم استنساخ الجين وتوطينه في الكروموسوم X ، وتسبب العديد من الطفرات النقطية المتنوعة الدرجة الكبيرة من عدم التجانس الظاهري في الأفراد الذين يعانون من نقص G6PD (Beutler 1992).

تم العثور على Thiozalsulphone ، وهو دواء من مادة arylamine sulpha ، للتسبب في توزيع ثنائي النسق لفقر الدم الانحلالي في السكان المعالجين. عند العلاج بأدوية معينة ، فإن الأفراد المصابين بمزيج من نقص G6PD بالإضافة إلى النمط الظاهري للأسيتيل البطيء يكونون أكثر تأثراً من أولئك الذين يعانون من نقص G6PD وحده أو النمط الظاهري للأسيتيل البطيء وحده. تعتبر المؤستلات البطيئة التي تعاني من نقص G6PD أكثر عرضة 40 مرة على الأقل من المؤستلات السريعة العادية G6PD لانحلال الدم الناجم عن thiozalsulphone.

تأثير تعدد الأشكال الجينية على تقييم التعرض

يتطلب تقييم التعرض والمراقبة الحيوية (الشكل 1) أيضًا معلومات عن التركيب الجيني لكل فرد. بالنظر إلى التعرض المتماثل لمادة كيميائية خطرة ، قد يختلف مستوى مقاربات الهيموجلوبين (أو المؤشرات الحيوية الأخرى) بمقدار مرتين أو ثلاث مرات من حيث الحجم بين الأفراد ، اعتمادًا على بصمة التمثيل الغذائي لكل شخص.

تمت دراسة نفس الوراثة الدوائية المجمعة في عمال المصانع الكيميائية في ألمانيا (الجدول 1). تعتبر مقاربات الهيموغلوبين بين العمال المعرضين للأنيلين والأسيتانيليد هي الأعلى إلى حد بعيد في المؤستلات البطيئة التي تعاني من نقص G6PD ، مقارنةً بالأنماط الظاهرية الدوائية المشتركة المحتملة الأخرى. هذه الدراسة لها آثار مهمة لتقييم التعرض. توضح هذه البيانات أنه على الرغم من أن شخصين قد يتعرضان لنفس المستوى المحيط من المادة الكيميائية الخطرة في مكان العمل ، فإن كمية التعرض (عبر المؤشرات الحيوية مثل مقاربات الهيموجلوبين) يمكن تقديرها بضعفين أو أكثر من حيث الحجم ، بسبب إلى الاستعداد الوراثي الأساسي للفرد. وبالمثل ، قد يختلف الخطر الناتج للتأثيرات الصحية الضارة بمقدار درجتين أو أكثر من حيث الحجم.

الجدول 1: مقاربات الهيموغلوبين في العمال المعرضين للأنيلين والأسيتانيليد

المصدر: مقتبس من Lewalter and Korallus 1985.

الاختلافات الجينية في الارتباط وكذلك التمثيل الغذائي

يجب التأكيد على أنه يمكن أيضًا إجراء نفس الحالة التي تم إجراؤها هنا بالنسبة إلى meta-bolism للربط. ستؤثر الاختلافات القابلة للتوريث في ارتباط العوامل البيئية بشكل كبير على الاستجابة السامة. على سبيل المثال ، الاختلافات في الماوس آلية التنمية النظيفة يمكن أن يؤثر الجين بشكل عميق على الحساسية الفردية لنخر الخصية الناجم عن الكادميوم (Taylor، Heiniger and Meier 1973). من المحتمل أن تؤثر الاختلافات في ألفة الارتباط لمستقبل Ah على السمية والسرطان الناجمين عن الديوكسين (Nebert، Petersen and Puga 1991؛ Nebert، Puga and Vasiliou 1993).

يلخص الشكل 5 دور التمثيل الغذائي والارتباط في السمية والسرطان. العوامل السامة ، كما هي موجودة في البيئة أو بعد عملية التمثيل الغذائي أو الارتباط ، تثير آثارها إما عن طريق المسار السام الجيني (الذي يحدث فيه تلف الحمض النووي) أو المسار غير السام للجينات (حيث لا يلزم حدوث تلف الحمض النووي والطفرات). ومن المثير للاهتمام ، أنه أصبح من الواضح مؤخرًا أن العوامل "الكلاسيكية" المدمرة للحمض النووي يمكن أن تعمل عبر مسار نقل إشارة غير سام معتمد على الجلوتاثيون (GSH) ، والذي يبدأ على سطح الخلية أو بالقرب منه في غياب الحمض النووي وخارج نواة الخلية (ديفاري وآخرون 1993). تظل الاختلافات الجينية في التمثيل الغذائي والربط ، مع ذلك ، من المحددات الرئيسية في التحكم في الاستجابات الفردية السامة المختلفة.

الشكل 5 - الوسائل العامة التي تحدث بها السمية

دور إنزيمات استقلاب الأدوية في الوظيفة الخلوية

يعتبر الاختلاف الجيني في وظيفة إنزيم استقلاب الدواء ذا أهمية كبيرة في تحديد الاستجابة الفردية للمواد الكيميائية. هذه الإنزيمات محورية في تحديد مصير ومسار مادة كيميائية أجنبية بعد التعرض.

كما هو موضح في الشكل 5 ، فإن أهمية إنزيمات استقلاب الدواء في قابلية الفرد للتعرض للمواد الكيميائية قد تمثل في الواقع مشكلة أكثر تعقيدًا مما يتضح من هذه المناقشة البسيطة لعملية التمثيل الغذائي للأجانب. بعبارة أخرى ، خلال العقدين الماضيين ، تم التأكيد بشكل كبير على آليات السمية الجينية (قياسات مقاربات الحمض النووي ومقاربات البروتين). ومع ذلك ، ماذا لو كانت الآليات غير السامة على الأقل بنفس أهمية الآليات السامة للجينات في التسبب في استجابات سامة؟

كما ذكرنا سابقًا ، لم يتم تحديد الأدوار الفسيولوجية للعديد من إنزيمات استقلاب الأدوية المشاركة في التمثيل الغذائي للأجانب الحيوية بدقة. اقترح Nebert (1994) أنه نظرًا لوجودها على هذا الكوكب لأكثر من 3.5 مليار سنة ، كانت إنزيمات استقلاب الدواء في الأصل (ولا تزال الآن في المقام الأول) مسؤولة عن تنظيم المستويات الخلوية للعديد من الروابط غير الببتيدية المهمة في تنشيط النسخ. من الجينات التي تؤثر على النمو والتمايز والاستماتة والتوازن ووظائف الغدد الصماء العصبية. علاوة على ذلك ، فإن سمية معظم ، إن لم يكن كل ، العوامل البيئية تحدث عن طريق ناهض or خصم العمل على مسارات نقل الإشارة هذه (Nebert 1994). بناءً على هذه الفرضية ، قد يكون للتنوع الجيني في إنزيمات استقلاب الدواء تأثيرات مثيرة للغاية على العديد من العمليات الكيميائية الحيوية الحرجة داخل الخلية ، مما يؤدي إلى اختلافات مهمة في الاستجابة السامة. من الممكن بالفعل أن مثل هذا السيناريو قد يكمن أيضًا وراء العديد من التفاعلات الضائرة الخاصة التي تمت مواجهتها في المرضى الذين يستخدمون الأدوية الموصوفة بشكل شائع.

استنتاجات

شهد العقد الماضي تقدمًا ملحوظًا في فهمنا للأساس الجيني للاستجابة التفاضلية للمواد الكيميائية الموجودة في الأدوية والأغذية والملوثات البيئية. إن إنزيمات التمثيل الغذائي للدواء لها تأثير عميق على طريقة استجابة البشر للمواد الكيميائية. مع استمرار تطور وعينا بتعدد إنزيمات التمثيل الغذائي للأدوية ، أصبحنا قادرين بشكل متزايد على إجراء تقييمات محسّنة للمخاطر السامة للعديد من الأدوية والمواد الكيميائية البيئية. ربما يكون هذا أوضح ما يكون في حالة إنزيم CYP2D6 السيتوكروم P450. باستخدام اختبارات بسيطة نسبيًا تعتمد على الحمض النووي ، من الممكن التنبؤ بالاستجابة المحتملة لأي دواء يتم استقلابه في الغالب بواسطة هذا الإنزيم ؛ سيضمن هذا التوقع الاستخدام الأكثر أمانًا للأدوية القيمة ، ولكن من المحتمل أن تكون سامة.

لا شك في أن المستقبل سيشهد انفجارًا في تحديد المزيد من تعدد الأشكال (الأنماط الظاهرية) التي تنطوي على إنزيمات استقلاب الدواء. سوف تكون هذه المعلومات مصحوبة باختبارات قائمة على الحمض النووي المحسنة طفيفة التوغل لتحديد الأنماط الجينية في التجمعات البشرية.

يجب أن تكون مثل هذه الدراسات مفيدة بشكل خاص في تقييم دور المواد الكيميائية في العديد من الأمراض البيئية ذات المنشأ غير المعروف حاليًا. من المحتمل أيضًا أن يمثل النظر في تعدد أشكال إنزيمات التمثيل الغذائي للأدوية ، في تركيبة (على سبيل المثال ، الجدول 1) ، مجالًا بحثيًا خصبًا بشكل خاص. ستوضح مثل هذه الدراسات دور المواد الكيميائية في التسبب في الإصابة بالسرطان. بشكل جماعي ، يجب أن تمكن هذه المعلومات من صياغة مشورة فردية بشكل متزايد بشأن تجنب المواد الكيميائية التي يحتمل أن تكون مصدر قلق فردي. هذا هو مجال علم السموم الوقائي. لا شك أن مثل هذه النصائح ستساعد بشكل كبير جميع الأفراد في التعامل مع العبء الكيميائي المتزايد باستمرار الذي نتعرض له.

الرجوع