راية 4

 

المبادئ العامة لعلم السموم

الاثنين، 20 ديسمبر 2010 19: 16

التعاريف والمفاهيم

التعرض والجرعة والاستجابة

سمية هي القدرة الذاتية لعامل كيميائي للتأثير سلبا على الكائن الحي.

المواد الغريبة الحيوية مصطلح يشير إلى "مواد غريبة" ، أي غريبة على الكائن الحي. نقيضه هو المركبات الذاتية. تشمل Xenobiotics الأدوية والمواد الكيميائية الصناعية والسموم التي تحدث بشكل طبيعي والملوثات البيئية.

خطر هي احتمالية تحقيق السمية في بيئة أو موقف معين.

المخاطرة هو احتمال حدوث تأثير سلبي معين. غالبًا ما يتم التعبير عنها كنسبة مئوية من الحالات في مجموعة سكانية معينة وخلال فترة زمنية محددة. يمكن أن يستند تقدير المخاطر إلى الحالات الفعلية أو توقعات الحالات المستقبلية ، بناءً على الاستقراء.

تصنيف السمية و تصنيف السمية يمكن استخدامها لأغراض تنظيمية. تصنيف السمية هو تصنيف تعسفي للجرعات أو مستويات التعرض التي تسبب تأثيرات سامة. يمكن أن يكون التصنيف "عالي السمية" و "شديد السمية" و "متوسط ​​السمية" وما إلى ذلك. التصنيفات الأكثر شيوعًا تتعلق بالسمية الحادة. يتعلق تصنيف السمية بتجميع المواد الكيميائية في فئات عامة وفقًا لتأثيرها السام الأكثر أهمية. يمكن أن تشمل هذه الفئات مسببات الحساسية ، والمواد السامة للأعصاب ، والمواد المسرطنة وما إلى ذلك. يمكن أن يكون لهذا التصنيف قيمة إدارية كتحذير وكمعلومات.

العلاقة بين الجرعة والتأثير هي العلاقة بين الجرعة والتأثير على المستوى الفردي. قد تؤدي زيادة الجرعة إلى زيادة شدة التأثير ، أو قد ينتج عن ذلك تأثير أكثر حدة. يمكن الحصول على منحنى تأثير الجرعة على مستوى الكائن الحي بأكمله أو الخلية أو الجزيء المستهدف. بعض التأثيرات السامة ، مثل الموت أو السرطان ، ليست متدرجة ولكنها تأثيرات "كلها أو لا شيء".

العلاقة بين الجرعة والاستجابة هي العلاقة بين الجرعة والنسبة المئوية للأفراد الذين يظهرون تأثيرًا معينًا. مع زيادة الجرعة ، عادة ما يتأثر عدد أكبر من الأفراد في السكان المعرضين.

من الضروري لعلم السموم إنشاء علاقات بين الجرعة والتأثير والجرعة والاستجابة. في الدراسات الطبية (الوبائية) ، غالبًا ما يستخدم المعيار لقبول العلاقة السببية بين العامل والمرض وهو أن التأثير أو الاستجابة تتناسب مع الجرعة.

يمكن رسم منحنيات متعددة للجرعة والاستجابة لمادة كيميائية - واحدة لكل نوع من التأثير. منحنى الجرعة والاستجابة لمعظم التأثيرات السامة (عند دراستها في أعداد كبيرة من السكان) له شكل سيني. عادة ما يكون هناك نطاق جرعة منخفضة حيث لا يتم اكتشاف استجابة ؛ مع زيادة الجرعة ، تتبع الاستجابة منحنى تصاعديًا يصل عادةً إلى هضبة عند استجابة 100٪. يعكس منحنى الجرعة والاستجابة الاختلافات بين الأفراد في مجموعة سكانية. يختلف ميل المنحنى من مادة كيميائية إلى كيميائية وبين أنواع مختلفة من التأثيرات. بالنسبة لبعض المواد الكيميائية ذات التأثيرات المحددة (المواد المسرطنة ، البادئات ، المطفرات) ، قد يكون منحنى الاستجابة للجرعة خطيًا من جرعة صفر ضمن نطاق جرعة معين. هذا يعني أنه لا توجد عتبة وأنه حتى الجرعات الصغيرة تمثل خطرًا. فوق هذا النطاق للجرعة ، قد يزيد الخطر بمعدل أكبر من المعدل الخطي.

قد يكون التباين في التعرض خلال اليوم والمدة الإجمالية للتعرض خلال حياة المرء بنفس أهمية النتيجة (الاستجابة) كمستوى متوسط ​​أو متوسط ​​أو حتى متكامل للجرعة. قد تكون حالات التعرض المرتفعة في الذروة أكثر ضررًا من مستوى التعرض المتساوي. هذا هو الحال بالنسبة لبعض المذيبات العضوية. من ناحية أخرى ، بالنسبة لبعض المواد المسرطنة ، فقد ثبت تجريبياً أن تجزئة جرعة واحدة إلى عدة حالات تعرض بنفس الجرعة الإجمالية قد يكون أكثر فعالية في إنتاج الأورام.

A جرعة غالبًا ما يتم التعبير عنها على أنها كمية كائن حيوي يدخل كائن حي (بوحدات مثل مجم / كجم من وزن الجسم). يمكن التعبير عن الجرعة بطرق مختلفة (أكثر أو أقل إفادة): جرعة التعرض، وهو تركيز الملوثات في الهواء المستنشق خلال فترة زمنية معينة (في نظافة العمل عادة ثماني ساعات) ، أو المحتجزة or الجرعة الممتصة (في النظافة الصناعية تسمى أيضًا عبء الجسم) ، وهي الكمية الموجودة في الجسم في وقت معين أثناء أو بعد التعرض. ال جرعة الأنسجة هي كمية المادة في نسيج معين و الجرعة المستهدفة هي كمية المادة (المستقلب عادة) المرتبطة بالجزيء الحرج. يمكن التعبير عن الجرعة المستهدفة على شكل مجم مادة كيميائية مرتبطة لكل مجم من جزيء معين في الأنسجة. لتطبيق هذا المفهوم ، هناك حاجة إلى معلومات حول آلية التأثير السام على المستوى الجزيئي. ترتبط الجرعة المستهدفة بشكل أكثر دقة بالتأثير السام. قد تكون جرعة التعرض أو عبء الجسم متاحين بسهولة أكبر ، لكنهما أقل ارتباطًا بالتأثير.

غالبًا ما يتم تضمين جانب الوقت في مفهوم الجرعة ، حتى لو لم يتم التعبير عنه دائمًا. الجرعة النظرية حسب قانون هابر هي D = قيراط ، أين D هو جرعة c هو تركيز الكائنات الحية الغريبة في الهواء و t مدة التعرض للمادة الكيميائية. إذا تم استخدام هذا المفهوم على مستوى العضو أو الجزيئي المستهدف ، فيمكن استخدام الكمية لكل مجم من الأنسجة أو الجزيء خلال فترة زمنية معينة. عادة ما يكون الجانب الزمني أكثر أهمية لفهم التعرض المتكرر والآثار المزمنة مقارنة بالتعرض الفردي والتأثيرات الحادة.

تأثيرات مضافة تحدث نتيجة التعرض لمزيج من المواد الكيميائية ، حيث يتم ببساطة إضافة السميات الفردية لبعضها البعض (1 + 1 = 2). عندما تعمل المواد الكيميائية من خلال نفس الآلية ، يُفترض إضافة تأثيراتها على الرغم من أن هذا ليس هو الحال دائمًا في الواقع. قد يؤدي التفاعل بين المواد الكيميائية إلى تثبيط (عداوة) ، مع تأثير أقل من المتوقع من إضافة تأثيرات المواد الكيميائية الفردية (1 + 1 2). بدلاً من ذلك ، قد ينتج عن مجموعة من المواد الكيميائية تأثير أكثر وضوحًا مما هو متوقع عن طريق الإضافة (زيادة الاستجابة بين الأفراد أو زيادة تواتر الاستجابة بين السكان) ، وهذا ما يسمى التآزر (1 + 1> 2).

الوقت الكمون هو الوقت بين التعرض الأول وظهور تأثير أو استجابة يمكن اكتشافها. غالبًا ما يستخدم المصطلح للتأثيرات المسببة للسرطان ، حيث قد تظهر الأورام لفترة طويلة بعد بدء التعرض وأحيانًا بعد فترة طويلة من توقف التعرض.

A عتبة الجرعة هو مستوى جرعة لا يحدث تحته أي تأثير يمكن ملاحظته. يُعتقد أن هناك حدودًا لتأثيرات معينة ، مثل التأثيرات السمية الحادة ؛ ولكن ليس للآخرين ، مثل التأثيرات المسببة للسرطان (بواسطة البادئات المكونة لقرب الحمض النووي). ومع ذلك ، لا ينبغي اعتبار مجرد عدم وجود استجابة في مجموعة سكانية معينة دليلاً على وجود عتبة. يمكن أن يكون عدم الاستجابة ناتجًا عن ظواهر إحصائية بسيطة: التأثير الضار الذي يحدث عند التردد المنخفض قد لا يمكن اكتشافه في مجموعة سكانية صغيرة.

LD50 (الجرعة الفعالة) هي الجرعة التي تسبب الموت بنسبة 50٪ بين الحيوانات. ال LD50 غالبًا ما يتم تقديمه في الأدبيات القديمة كمقياس للسمية الحادة للمواد الكيميائية. ارتفاع LD50، السمية الحادة أقل. مادة كيميائية شديدة السمية (منخفضة LD50) قوي. لا توجد علاقة ارتباط ضرورية بين السمية الحادة والمزمنة. ED50 (الجرعة الفعالة) هي الجرعة التي تسبب تأثيرًا محددًا غير الفتاكة في 50٪ من الحيوانات.

نويل (نويل) تعني عدم وجود تأثير ملحوظ (معاكس) ، أو أعلى جرعة لا تسبب تأثيرًا سامًا. يتطلب تحديد المستوى الذي ليس له تأثير ملاحظ (NOEL) جرعات متعددة وعدد كبير من السكان ومعلومات إضافية للتأكد من أن عدم وجود استجابة ليس مجرد ظاهرة إحصائية. أدنى مستوى من التأثير هي أقل جرعة فعالة ملحوظة على منحنى الاستجابة للجرعة ، أو أقل جرعة تسبب تأثيرًا.

A عامل الأمان هو رقم تعسفي رسمي يقسم به المرء مستوى NOEL أو LOEL المشتق من التجارب على الحيوانات للحصول على جرعة مؤقتة مسموح بها للبشر. غالبًا ما يستخدم هذا في مجال علم السموم الغذائية ، ولكن يمكن استخدامه أيضًا في علم السموم المهنية. يمكن أيضًا استخدام عامل الأمان لاستقراء البيانات من مجموعات سكانية صغيرة إلى مجموعات سكانية أكبر. تتراوح عوامل الأمان من 100 إلى 103. قد يكون عامل الأمان المكون من اثنين كافياً عادةً للحماية من تأثير أقل خطورة (مثل التهيج) ويمكن استخدام عامل كبير مثل 1,000 للتأثيرات الخطيرة جدًا (مثل السرطان). المصطلح عامل الأمان يمكن استبداله بشكل أفضل بالمصطلح الحماية عامل او حتى، عامل عدم اليقين. يعكس استخدام المصطلح الأخير عدم اليقين العلمي ، مثل ما إذا كان يمكن ترجمة بيانات الاستجابة للجرعة الدقيقة من الحيوانات إلى البشر من أجل التأثير الكيميائي أو السام أو حالة التعرض.

استقراء هي تقديرات نظرية نوعية أو كمية للسمية (استقراء المخاطر) مشتقة من ترجمة البيانات من نوع إلى آخر أو من مجموعة واحدة من بيانات الاستجابة للجرعة (عادة في نطاق الجرعات العالية) إلى مناطق الاستجابة للجرعة حيث لا توجد بيانات. يجب إجراء الاستقراء عادة للتنبؤ بالاستجابات السامة خارج نطاق المراقبة. تُستخدم النمذجة الرياضية للاستقراء بناءً على فهم سلوك المادة الكيميائية في الكائن الحي (النمذجة السمية الحركية) أو بناءً على فهم الاحتمالات الإحصائية بحدوث أحداث بيولوجية محددة (النماذج القائمة على أساس بيولوجي أو ميكانيكي). طورت بعض الوكالات الوطنية نماذج استقراء معقدة كطريقة رسمية للتنبؤ بالمخاطر للأغراض التنظيمية. (انظر مناقشة تقييم المخاطر لاحقًا في الفصل).

التأثيرات الجهازية هي تأثيرات سامة في الأنسجة البعيدة عن طريق الامتصاص.

الجهاز المستهدف هو العضو الأساسي أو الأكثر حساسية الذي يتأثر بعد التعرض. قد تؤثر نفس المادة الكيميائية التي تدخل الجسم عن طريق طرق مختلفة لجرعة التعرض ومعدل الجرعة والجنس والأنواع على أعضاء مستهدفة مختلفة. قد يؤثر التفاعل بين المواد الكيميائية أو بين المواد الكيميائية وعوامل أخرى على الأعضاء المستهدفة المختلفة أيضًا.

آثار حادة تحدث بعد التعرض المحدود وبعد فترة قصيرة (ساعات ، أيام) بعد التعرض وقد تكون قابلة للعكس أو لا رجعة فيها.

التأثيرات المزمنة تحدث بعد التعرض لفترات طويلة (شهور ، سنوات ، عقود) و / أو تستمر بعد توقف التعرض.

حاد تعرض هو التعرض لفترة قصيرة ، بينما التعرض المزمن هو تعرض طويل الأمد (أحيانًا مدى الحياة).

تسامح قد يحدث لمادة كيميائية عندما يؤدي التعرض المتكرر إلى استجابة أقل مما كان متوقعًا بدون المعالجة المسبقة.

الاستيعاب والتخلص

عمليات النقل

التوزيع. من أجل دخول الكائن الحي والوصول إلى موقع يحدث فيه الضرر ، يجب أن تمر المادة الأجنبية بعدة حواجز ، بما في ذلك الخلايا وأغشيتها. تمر معظم المواد السامة عبر الأغشية بشكل سلبي عن طريق الانتشار. قد يحدث هذا للجزيئات الصغيرة القابلة للذوبان في الماء عن طريق المرور عبر القنوات المائية أو ، بالنسبة للذوبان في الدهون ، عن طريق الذوبان في الجزء الدهني من الغشاء وانتشاره عبره. ينتشر الإيثانول ، وهو جزيء صغير قابل للذوبان في الماء والدهون ، بسرعة عبر أغشية الخلايا.

انتشار الأحماض والقواعد الضعيفة. قد تقوم الأحماض والقواعد الضعيفة بتمرير الأغشية بسهولة في شكلها غير المؤين والقابل للذوبان في الدهون بينما تكون الأشكال المتأينة قطبية للغاية بحيث لا يمكن تجاوزها. درجة تأين هذه المواد تعتمد على الرقم الهيدروجيني. إذا كان هناك تدرج في الأس الهيدروجيني عبر الغشاء ، فسوف يتراكمون على جانب واحد. يعتمد إفراز الأحماض والقواعد الضعيفة في البول بشكل كبير على درجة حموضة المسالك البولية. الرقم الهيدروجيني للجنين أو الجنين أعلى إلى حد ما من الرقم الهيدروجيني للأم ، مما يتسبب في تراكم طفيف للأحماض الضعيفة في الجنين أو الجنين.

نشر الميسر. يمكن تسهيل مرور مادة ما بواسطة ناقلات في الغشاء. يشبه الانتشار الميسر عمليات الإنزيم من حيث أنه يتوسط البروتين ، وانتقائي للغاية ، وقابل للتشبع. قد تمنع المواد الأخرى النقل الميسر للأجانب الحيوية.

النقل النشط. يتم نقل بعض المواد بنشاط عبر أغشية الخلايا. يتم التوسط في هذا النقل بواسطة البروتينات الحاملة في عملية مماثلة لتلك الخاصة بالأنزيمات. يشبه النقل النشط الانتشار الميسر ، ولكنه قد يحدث مقابل تدرج تركيز. يتطلب إدخال الطاقة ويمكن لمثبط التمثيل الغذائي أن يعيق العملية. لا يتم نقل معظم الملوثات البيئية بنشاط. استثناء واحد هو الإفراز الأنبوبي النشط وإعادة امتصاص مستقلبات الحمض في الكلى.

البلعمة هي عملية تقوم فيها الخلايا المتخصصة مثل البلاعم بابتلاع الجزيئات للهضم اللاحق. عملية النقل هذه مهمة ، على سبيل المثال ، لإزالة الجزيئات في الحويصلات الهوائية.

تدفق بالجملة. كما يتم نقل المواد في الجسم جنبًا إلى جنب مع حركة الهواء في الجهاز التنفسي أثناء التنفس ، وحركات الدم أو اللمف أو البول.

الترشيح. بسبب الضغط الهيدروستاتيكي أو التناضحي ، يتدفق الماء بكميات كبيرة عبر المسام في البطانة. سيتم ترشيح أي مادة مذابة صغيرة بما يكفي مع الماء. يحدث الترشيح إلى حد ما في السرير الشعري في جميع الأنسجة ولكنه مهم بشكل خاص في تكوين البول الأولي في الكبيبات الكلوية.

امتصاص

الامتصاص هو امتصاص الجسم لمادة من البيئة. لا يشمل المصطلح عادةً المدخل إلى النسيج الحاجز فحسب ، بل يشمل أيضًا النقل الإضافي إلى الدورة الدموية.

الامتصاص الرئوي. الرئتان هما الطريق الأساسي لترسب وامتصاص الجزيئات الصغيرة المحمولة في الهواء والغازات والأبخرة والهباء الجوي. بالنسبة للغازات والأبخرة عالية الذوبان في الماء ، يحدث جزء كبير من الامتصاص في الأنف والشجرة التنفسية ، ولكن بالنسبة للمواد الأقل قابلية للذوبان ، يحدث بشكل أساسي في الحويصلات الرئوية. تبلغ مساحة الحويصلات الهوائية مساحة كبيرة جدًا (حوالي 100 متر مربع2 في البشر). بالإضافة إلى ذلك ، فإن حاجز الانتشار صغير للغاية ، مع طبقتين من الخلايا الرفيعة فقط ومسافة بترتيب الميكرومتر من الهواء السنخي إلى الدورة الدموية الجهازية. هذا يجعل الرئتين فعالتين للغاية ، ليس فقط في تبادل الأكسجين وثاني أكسيد الكربون ولكن أيضًا في الغازات والأبخرة الأخرى. بشكل عام ، يكون الانتشار عبر الجدار السنخي سريعًا جدًا بحيث لا يحد من الامتصاص. وبدلاً من ذلك ، يعتمد معدل الامتصاص على التدفق (التهوية الرئوية ، النتاج القلبي) وقابلية الذوبان (الدم: معامل تقسيم الهواء). عامل مهم آخر هو القضاء على التمثيل الغذائي. تختلف الأهمية النسبية لهذه العوامل لامتصاص الرئة اختلافًا كبيرًا باختلاف المواد. يؤدي النشاط البدني إلى زيادة التهوية الرئوية والناتج القلبي ، وانخفاض تدفق الدم في الكبد (وبالتالي ، معدل التحول الأحيائي). بالنسبة للعديد من المواد المستنشقة ، يؤدي هذا إلى زيادة ملحوظة في الامتصاص الرئوي.

امتصاص عن طريق الجلد. الجلد هو حاجز فعال للغاية. بصرف النظر عن دوره في التنظيم الحراري ، فهو مصمم لحماية الكائن الحي من الكائنات الحية الدقيقة والأشعة فوق البنفسجية والعوامل الضارة الأخرى ، وكذلك ضد فقدان الماء المفرط. تبلغ مسافة الانتشار في الأدمة أعشار المليمترات. بالإضافة إلى ذلك ، تتمتع طبقة الكيراتين بمقاومة عالية جدًا للانتشار لمعظم المواد. ومع ذلك ، قد يحدث امتصاص جلدي كبير ينتج عنه تسمم لبعض المواد - مواد شديدة السمية وقابلة للذوبان في الدهون مثل المبيدات الحشرية الفسفورية العضوية والمذيبات العضوية ، على سبيل المثال. من المحتمل أن يحدث امتصاص كبير بعد التعرض للمواد السائلة. قد يكون الامتصاص عن طريق الجلد للبخار مهمًا للمذيبات ذات ضغط بخار منخفض جدًا وقابلية عالية للماء والجلد.

امتصاص الجهاز الهضمي يحدث بعد الابتلاع العرضي أو المتعمد. قد يتم ابتلاع الجسيمات الأكبر حجمًا التي يتم استنشاقها وترسبها في الجهاز التنفسي بعد النقل المخاطي الهدبي إلى البلعوم. عمليا يتم امتصاص جميع المواد القابلة للذوبان بكفاءة في الجهاز الهضمي. قد يسهل الرقم الهيدروجيني المنخفض للأمعاء امتصاص المعادن ، على سبيل المثال.

طرق أخرى. في اختبار السمية والتجارب الأخرى ، غالبًا ما يتم استخدام طرق خاصة للإعطاء للراحة ، على الرغم من ندرة هذه الطرق وعادة ما تكون غير ذات صلة في البيئة المهنية. تشمل هذه الطرق الحقن في الوريد (IV) ، وتحت الجلد (SC) ، والحقن داخل الصفاق (IP) والحقن العضلي (im). بشكل عام ، يتم امتصاص المواد بمعدل أعلى وبشكل كامل عن طريق هذه الطرق ، خاصة بعد الحقن الوريدي. هذا يؤدي إلى قمم قصيرة الأمد ولكن عالية التركيز قد تزيد من سمية الجرعة.

التوزيع

يعتبر توزيع مادة داخل الكائن الحي عملية ديناميكية تعتمد على معدلات الامتصاص والتخلص ، وكذلك تدفق الدم إلى الأنسجة المختلفة وانتماءاتها للمادة. تنتشر الجزيئات الصغيرة غير المشحونة والقابلة للذوبان في الماء والكاتيونات أحادية التكافؤ ومعظم الأنيونات بسهولة وستصل في النهاية إلى توزيع متساوٍ نسبيًا في الجسم.

حجم التوزيع هي كمية مادة في الجسم في وقت معين مقسومة على التركيز في الدم أو البلازما أو المصل في ذلك الوقت. القيمة ليس لها معنى كحجم مادي ، حيث لا يتم توزيع العديد من المواد بشكل موحد في الكائن الحي. يشير حجم التوزيع الذي يقل عن XNUMX لتر / كجم من وزن الجسم إلى التوزيع التفضيلي في الدم (أو المصل أو البلازما) ، بينما تشير القيمة فوق واحد إلى تفضيل الأنسجة المحيطية مثل الأنسجة الدهنية للمواد القابلة للذوبان في الدهون.

تراكم هو تراكم مادة في نسيج أو عضو لمستويات أعلى من الدم أو البلازما. قد يشير أيضًا إلى تراكم تدريجي بمرور الوقت في الكائن الحي. العديد من الكائنات الحية الأحيائية قابلة للذوبان بدرجة عالية في الدهون وتميل إلى التراكم في الأنسجة الدهنية ، في حين أن البعض الآخر له صلة خاصة بالعظام. على سبيل المثال ، يمكن استبدال الكالسيوم في العظام بكاتيونات الرصاص والسترونتيوم والباريوم والراديوم ، ويمكن استبدال مجموعات الهيدروكسيل في العظام بالفلورايد.

حواجز. تتمتع الأوعية الدموية في الدماغ والخصيتين والمشيمة بسمات تشريحية خاصة تمنع مرور الجزيئات الكبيرة مثل البروتينات. هذه الميزات ، التي يشار إليها غالبًا باسم حواجز الدم في الدماغ ، وخصيتين الدم ، وحواجز الدم والمشيمة ، قد تعطي انطباعًا خاطئًا بأنها تمنع مرور أي مادة. هذه الحواجز ذات أهمية قليلة أو معدومة بالنسبة للأجانب الحيوية التي يمكن أن تنتشر من خلال أغشية الخلايا.

ارتباط الدم. قد ترتبط المواد بخلايا الدم الحمراء أو مكونات البلازما ، أو تحدث غير مرتبطة بالدم. يحتوي أول أكسيد الكربون والزرنيخ والزئبق العضوي والكروم سداسي التكافؤ على انجذاب كبير لخلايا الدم الحمراء ، بينما يُظهر الزئبق غير العضوي والكروم ثلاثي التكافؤ تفضيلًا لبروتينات البلازما. يرتبط عدد من المواد الأخرى أيضًا ببروتينات البلازما. يتوفر الجزء غير المنضم فقط للترشيح أو الانتشار في الأعضاء المستبعدة. لذلك قد يؤدي ارتباط الدم إلى زيادة وقت الإقامة في الكائن الحي ولكنه يقلل من امتصاص الأعضاء المستهدفة.

قضاء

قضاء هو اختفاء مادة في الجسم. قد يشمل الإزالة إفرازًا من الجسم أو التحول إلى مواد أخرى لا يتم التقاطها بواسطة طريقة قياس محددة. يمكن التعبير عن معدل الاختفاء من خلال ثابت معدل الإزالة أو نصف الوقت البيولوجي أو التصفية.

منحنى وقت التركيز. منحنى التركيز في الدم (أو البلازما) مقابل الوقت هو طريقة ملائمة لوصف امتصاص والتخلص من الكائنات الحية الغريبة.

المنطقة الواقعة تحت المنحنى (AUC) هو جزء لا يتجزأ من التركيز في الدم (البلازما) بمرور الوقت. عندما يكون التشبع الأيضي والعمليات غير الخطية الأخرى غائبة ، فإن المساحة تحت المنحنى تتناسب مع الكمية الممتصة من المادة.

نصف الوقت البيولوجي (أو نصف العمر) هو الوقت اللازم بعد انتهاء التعرض لتقليل الكمية في الكائن الحي إلى النصف. نظرًا لأنه غالبًا ما يكون من الصعب تقييم الكمية الإجمالية للمادة ، يتم استخدام قياسات مثل التركيز في الدم (البلازما). يجب استخدام نصف الوقت بحذر ، لأنه قد يتغير ، على سبيل المثال ، مع الجرعة وطول فترة التعرض. بالإضافة إلى ذلك ، تحتوي العديد من المواد على منحنيات انحلال معقدة مع عدة أنصاف مرات.

التوافر البيولوجي هو جزء من الجرعة المعطاة يدخل الدورة الدموية الجهازية. في حالة عدم وجود تصريح ما قبل الجهاز ، أو التمثيل الغذائي الأول يمر، الكسر واحد. في حالة التعرض عن طريق الفم ، قد يكون التصفية الجهازية بسبب التمثيل الغذائي داخل محتوى الجهاز الهضمي أو جدار الأمعاء أو الكبد. سيقلل التمثيل الغذائي للمرور الأول من الامتصاص الجهازي للمادة وبدلاً من ذلك يزيد من امتصاص المستقلبات. قد يؤدي هذا إلى نمط سمية مختلف.

التخصيص هو حجم الدم (البلازما) لكل وحدة زمنية خالية تمامًا من مادة ما. للتمييز عن التصفية الكلوية ، على سبيل المثال ، غالبًا ما يتم إضافة البادئة الكلية أو التمثيل الغذائي أو الدم (البلازما).

التخليص الجوهري هي قدرة الإنزيمات الداخلية على تحويل مادة ما ، ويتم التعبير عنها أيضًا بالحجم لكل وحدة زمنية. إذا كان التصفية الجوهرية في العضو أقل بكثير من تدفق الدم ، يقال إن عملية التمثيل الغذائي محدودة السعة. على العكس من ذلك ، إذا كان التصفية الجوهرية أعلى بكثير من تدفق الدم ، فإن التمثيل الغذائي يكون محدودًا بالتدفق.

إفراز

الإخراج هو خروج مادة ومنتجاتها من الكائن الحي.

إفراز في البول والصفراء. الكلى هي أهم أعضاء الإخراج. بعض المواد ، وخاصة الأحماض ذات الأوزان الجزيئية العالية ، تفرز مع الصفراء. يمكن إعادة امتصاص جزء من المواد الصفراوية المفرزة في الأمعاء. هذه العملية، الدورة الدموية المعوية الكبدية، هو شائع للمواد المترافقة بعد التحلل المائي المعوي للمقارن.

طرق الإخراج الأخرى. بعض المواد ، مثل المذيبات العضوية ومنتجات التحلل مثل الأسيتون ، متطايرة بدرجة كافية بحيث يمكن إفراز جزء كبير عن طريق الزفير بعد الاستنشاق. يتم إفراز الجزيئات الصغيرة القابلة للذوبان في الماء وكذلك الجزيئات القابلة للذوبان في الدهون بسهولة إلى الجنين عبر المشيمة ، وفي حليب الثدييات. بالنسبة للأم ، يمكن أن تكون الإرضاع مسارًا مهمًا كميًا لإخراج المواد الكيميائية القابلة للذوبان في الدهون. قد يتعرض النسل بشكل ثانوي عن طريق الأم أثناء الحمل وكذلك أثناء الرضاعة. قد تفرز المركبات القابلة للذوبان في الماء إلى حد ما في العرق واللعاب. هذه الطرق بشكل عام ذات أهمية ثانوية. ومع ذلك ، نظرًا لإنتاج كمية كبيرة من اللعاب وابتلاعها ، فقد يساهم إفراز اللعاب في إعادة امتصاص المركب. تفرز بعض المعادن مثل الزئبق عن طريق الارتباط الدائم بمجموعات الكيراتين الكبريتيدريل في الشعر.

نماذج الحركية السمية

النماذج الرياضية هي أدوات مهمة لفهم ووصف امتصاص المواد الغريبة والتخلص منها. معظم النماذج مجزأة ، أي أن الكائن الحي يتم تمثيله بواسطة مقصورة واحدة أو أكثر. الحيز هو حجم نظري كيميائيًا وفيزيائيًا يُفترض أن تتوزع فيه المادة بشكل متجانس وفوري. يمكن التعبير عن النماذج البسيطة كمجموع من المصطلحات الأسية ، بينما تتطلب النماذج الأكثر تعقيدًا إجراءات عددية على الكمبيوتر لحلها. يمكن تقسيم النماذج إلى فئتين ، وصفية وفسيولوجية.

In وصفي عارضات ازياء، يتم إجراء الملاءمة للبيانات المقاسة عن طريق تغيير القيم العددية لمعلمات النموذج أو حتى بنية النموذج نفسها. عادة ما يكون لبنية النموذج علاقة قليلة ببنية الكائن الحي. تتمثل مزايا النهج الوصفي في أنه يتم إجراء عدد قليل من الافتراضات وأنه لا توجد حاجة إلى بيانات إضافية. عيب النماذج الوصفية هو فائدتها المحدودة في الاستقراء.

النماذج الفسيولوجية يتم إنشاؤها من البيانات الفسيولوجية والتشريحية وغيرها من البيانات المستقلة. ثم يتم تنقيح النموذج والتحقق من صحته من خلال المقارنة مع البيانات التجريبية. من مزايا النماذج الفسيولوجية أنه يمكن استخدامها لأغراض الاستقراء. على سبيل المثال ، يمكن التنبؤ بتأثير النشاط البدني على امتصاص المواد المستنشقة والتخلص منها من خلال التعديلات الفسيولوجية المعروفة في التهوية والناتج القلبي. من عيوب النماذج الفسيولوجية أنها تتطلب كمية كبيرة من البيانات المستقلة.

الإستقلاب

الإستقلاب هي عملية تؤدي إلى التحويل الأيضي للمركبات الغريبة (xenobiotics) في الجسم. غالبًا ما يشار إلى هذه العملية على أنها عملية التمثيل الغذائي للأجانب الحيوية. كقاعدة عامة ، يحول التمثيل الغذائي للأجانب الحيوية القابلة للذوبان في الدهون إلى مستقلبات كبيرة قابلة للذوبان في الماء يمكن إفرازها بشكل فعال.

الكبد هو الموقع الرئيسي للتحول الأحيائي. يتم نقل جميع الكائنات الحية الغريبة المأخوذة من الأمعاء إلى الكبد عن طريق وعاء دموي واحد (فينا بورتا). إذا تم تناولها بكميات صغيرة ، فقد يتم استقلاب مادة غريبة تمامًا في الكبد قبل الوصول إلى الدورة الدموية العامة والأعضاء الأخرى (التأثير التمريري الأول). يتم توزيع المستنشقات الغريبة الحيوية عن طريق الدوران العام إلى الكبد. في هذه الحالة يتم استقلاب جزء بسيط من الجرعة في الكبد قبل الوصول إلى الأعضاء الأخرى.

تحتوي خلايا الكبد على العديد من الإنزيمات التي تعمل على أكسدة الكائنات الحية الدقيقة. تنشط هذه الأكسدة المركب بشكل عام - يصبح أكثر تفاعلًا من الجزيء الأصل. في معظم الحالات ، يتم استقلاب المستقلب المؤكسد بواسطة إنزيمات أخرى في المرحلة الثانية. تقرن هذه الإنزيمات المستقلب مع ركيزة داخلية ، بحيث يصبح الجزيء أكبر وأكثر قطبية. هذا يسهل الإخراج.

توجد أيضًا الإنزيمات التي تقوم بعملية التمثيل الغذائي للأجانب الحيوية في أعضاء أخرى مثل الرئتين والكلى. في هذه الأعضاء ، قد يلعبون أدوارًا محددة ومهمة نوعياً في عملية التمثيل الغذائي لبعض المواد الغريبة الحيوية. يمكن استقلاب المستقلبات المتكونة في عضو واحد في عضو آخر. قد تشارك البكتيريا الموجودة في الأمعاء أيضًا في التحول الأحيائي.

يمكن أن تفرز نواتج المستقلبات من xenobiotics عن طريق الكلى أو عن طريق الصفراء. يمكن أيضًا أن يتم زفيرها عبر الرئتين ، أو مرتبطة بجزيئات داخلية في الجسم.

العلاقة بين التحول الأحيائي والسمية معقدة. يمكن اعتبار التحول الأحيائي عملية ضرورية للبقاء على قيد الحياة. يحمي الجسم من التسمم عن طريق منع تراكم المواد الضارة في الجسم. ومع ذلك ، قد تتشكل نواتج الأيض الوسيطة التفاعلية في التحول الأحيائي ، وقد تكون ضارة. وهذا ما يسمى التنشيط الأيضي. وبالتالي ، قد يؤدي التحول الأحيائي أيضًا إلى حدوث سمية. يمكن أن ترتبط المستقلبات المؤكسدة الوسيطة غير المقترنة بالهياكل الخلوية وتتلفها. على سبيل المثال ، إذا ارتبط مستقلب أجنبي حيوي بالحمض النووي ، يمكن إحداث طفرة (انظر "علم السموم الوراثي"). إذا كان نظام التحول الأحيائي مثقلًا بشكل زائد ، فقد يحدث تدمير هائل للبروتينات الأساسية أو الأغشية الدهنية. يمكن أن يؤدي هذا إلى موت الخلايا (انظر "إصابة الخلايا وموتها").

الأيض هي كلمة غالبًا ما تستخدم بالتبادل مع التحول الأحيائي. يشير إلى التحلل الكيميائي أو تفاعلات التوليف التي تحفزها الإنزيمات في الجسم. يتم استقلاب العناصر الغذائية من الطعام والمركبات الذاتية والمواد الغريبة الحيوية في الجسم.

تنشيط التمثيل الغذائي يعني أن المركب الأقل تفاعلًا يتم تحويله إلى جزيء أكثر تفاعلًا. يحدث هذا عادة أثناء تفاعلات المرحلة الأولى.

تثبيط التمثيل الغذائي يعني أن الجزيء النشط أو السام يتم تحويله إلى مستقلب أقل نشاطًا. يحدث هذا عادة أثناء تفاعلات المرحلة 2. في بعض الحالات ، يمكن إعادة تنشيط المستقلب المعطل ، على سبيل المثال عن طريق الانقسام الأنزيمي.

تفاعل المرحلة الثانية يشير إلى الخطوة الأولى في التمثيل الغذائي للأجانب. عادة ما يعني أن المركب يتأكسد. عادة ما تجعل الأكسدة المركب أكثر قابلية للذوبان في الماء ويسهل المزيد من التفاعلات.

الانزيمات Cytochrome P450 هي مجموعة من الإنزيمات التي تؤكسد بشكل مفضل xenobiotics في تفاعلات المرحلة الأولى. الأنزيمات المختلفة متخصصة في التعامل مع مجموعات معينة من الكائنات الحية الدقيقة بخصائص معينة. الجزيئات الداخلية هي أيضًا ركائز. يتم تحفيز إنزيمات السيتوكروم P1 بواسطة xenobiotics بطريقة معينة. يمكن أن يكون الحصول على بيانات الاستقراء على السيتوكروم P450 مفيدًا حول طبيعة حالات التعرض السابقة (انظر "المحددات الجينية للاستجابة السامة").

تفاعل المرحلة الثانية يشير إلى الخطوة الثانية في الميتابوليزم الغريبة الحيوية. عادة ما يعني أن المركب المؤكسد مترافق (مقترنًا) بجزيء داخلي. هذا التفاعل يزيد من قابلية الذوبان في الماء. يتم إفراز العديد من الميتوليتات المترافقة بشكل نشط عن طريق الكلى.

ترانسفيراز هي مجموعة من الإنزيمات التي تحفز تفاعلات المرحلة الثانية. يقترن الكائنات الحية الغريبة مع المركبات الذاتية مثل الجلوتاثيون والأحماض الأمينية وحمض الجلوكورونيك أو الكبريتات.

الجلوتاثيون عبارة عن جزيء داخلي ، ثلاثي الببتيد ، مترافق مع مواد غريبة في تفاعلات المرحلة الثانية. إنه موجود في جميع الخلايا (وفي خلايا الكبد بتركيزات عالية) ، وعادة ما يحمي من تنشيط الكائنات الحية الغريبة. عندما ينضب الجلوتاثيون ، قد تحدث تفاعلات سامة بين المستقلبات الغريبة الحيوية النشطة والبروتينات والدهون أو الحمض النووي.

الاستقراء يعني أن الإنزيمات المشاركة في التحول الأحيائي تزداد (في النشاط أو الكمية) كاستجابة للتعرض للأحياء الغريبة. في بعض الحالات في غضون أيام قليلة يمكن زيادة نشاط الإنزيم عدة مرات. غالبًا ما يكون الحث متوازنًا بحيث يتم زيادة تفاعلات المرحلة 1 والمرحلة 2 في وقت واحد. قد يؤدي هذا إلى تحول أحيائي أسرع ويمكن أن يفسر التسامح. في المقابل ، قد يؤدي الحث غير المتوازن إلى زيادة السمية.

كبت يمكن أن يحدث التحول الأحيائي إذا تم استقلاب اثنين من الكائنات الحية الغريبة بواسطة نفس الإنزيم. يجب أن تتنافس الركيزتان ، وعادة ما يكون أحد الركائز هو المفضل. في هذه الحالة لا يتم استقلاب الركيزة الثانية ، أو يتم استقلابها ببطء. كما هو الحال مع الحث ، قد يزيد التثبيط وكذلك يقلل السمية.

تنشيط الأكسجين يمكن أن تسببه نواتج الأيض لبعض المواد الغريبة الحيوية. قد تتأكسد تلقائيًا في ظل إنتاج أنواع الأكسجين المنشط. هذه الأنواع المشتقة من الأكسجين ، والتي تشمل الأكسيد الفائق وبيروكسيد الهيدروجين وجذر الهيدروكسيل ، قد تتلف الحمض النووي والدهون والبروتينات في الخلايا. يشارك تنشيط الأكسجين أيضًا في العمليات الالتهابية.

التباين الجيني بين الأفراد في العديد من الجينات المشفرة لأنزيمات المرحلة 1 والمرحلة 2. قد يفسر التباين الجيني سبب كون بعض الأفراد أكثر عرضة للتأثيرات السامة للأجانب الحيوي من غيرهم.

 

الرجوع

الاثنين، 20 ديسمبر 2010 19: 18

حركية السموم

يمثل الكائن البشري نظامًا بيولوجيًا معقدًا على مستويات مختلفة من التنظيم ، من المستوى الجزيئي الخلوي إلى الأنسجة والأعضاء. الكائن الحي عبارة عن نظام مفتوح ، يتبادل المادة والطاقة مع البيئة من خلال العديد من التفاعلات الكيميائية الحيوية في توازن ديناميكي. يمكن أن تكون البيئة ملوثة أو ملوثة بمواد سامة مختلفة.

يمكن لاختراق جزيئات أو أيونات المواد السامة من بيئة العمل أو البيئة المعيشية في مثل هذا النظام البيولوجي المنسق بشدة أن يفسد بشكل عكسي أو لا رجعة فيه العمليات الكيميائية الحيوية الخلوية العادية ، أو حتى يؤذي الخلية ويدمرها (انظر "الإصابة الخلوية والموت الخلوي").

يمكن تقسيم اختراق مادة سامة من البيئة إلى مواقع تأثيرها السام داخل الكائن الحي إلى ثلاث مراحل:

  1. تشمل مرحلة التعرض جميع العمليات التي تحدث بين مختلف المواد السامة و / أو تأثير العوامل البيئية عليها (الضوء ، درجة الحرارة ، الرطوبة ، إلخ). يمكن أن تحدث التحولات الكيميائية ، التحلل ، التحلل البيولوجي (بواسطة الكائنات الحية الدقيقة) وكذلك تفكك المواد السامة.
  2. تشتمل المرحلة الحركية السمية على امتصاص المواد السامة في الكائن الحي وجميع العمليات التي تتبع النقل عن طريق سوائل الجسم ، والتوزيع والتراكم في الأنسجة والأعضاء ، والتحول الأحيائي إلى المستقلبات والتخلص (إفراز) المواد السامة و / أو المستقلبات من الكائن الحي.
  3. تشير المرحلة الديناميكية السمية إلى تفاعل المواد السامة (الجزيئات ، الأيونات ، الغرويات) مع مواقع محددة للعمل على أو داخل الخلايا - المستقبلات - مما ينتج عنه تأثيرًا سامًا في النهاية.

 

هنا سنركز اهتمامنا حصريًا على عمليات الحركية السمية داخل الكائن البشري بعد التعرض للمواد السامة في البيئة.

سوف تخترق جزيئات أو أيونات المواد السامة الموجودة في البيئة الكائن الحي من خلال الجلد والغشاء المخاطي ، أو الخلايا الظهارية للجهاز التنفسي والجهاز الهضمي ، اعتمادًا على نقطة الدخول. وهذا يعني أن جزيئات وأيونات المواد السامة يجب أن تخترق الأغشية الخلوية لهذه الأنظمة البيولوجية ، وكذلك من خلال نظام معقد من الأغشية الداخلية داخل الخلية.

تحدث جميع العمليات السمية والديناميكية السامة على المستوى الجزيئي الخلوي. تؤثر العديد من العوامل على هذه العمليات ويمكن تقسيمها إلى مجموعتين أساسيتين:

  • الدستور الكيميائي والخصائص الفيزيائية والكيميائية للمواد السامة
  • هيكل الخلية خاصة خصائص ووظيفة الأغشية حول الخلية وعضياتها الداخلية.

 

الخصائص الفيزيائية والكيميائية للمواد السامة

في عام 1854 بدأ عالم السموم الروسي EV Pelikan دراسات حول العلاقة بين التركيب الكيميائي لمادة ما ونشاطها البيولوجي - علاقة نشاط التركيب (SAR). يحدد التركيب الكيميائي بشكل مباشر الخواص الفيزيائية والكيميائية ، وبعضها مسؤول عن النشاط البيولوجي.

لتحديد التركيب الكيميائي ، يمكن اختيار العديد من المعلمات كوصفات ، والتي يمكن تقسيمها إلى مجموعات مختلفة:

1. فيزيائي-كيميائي:

  • عام - نقطة الانصهار ، نقطة الغليان ، ضغط البخار ، ثابت التفكك (pKa)
  • جهد التأين الكهربائي ، ثابت العزل ، عزم ثنائي القطب ، نسبة الكتلة: نسبة الشحن ، إلخ.
  • مادة كيميائية كمومية - الشحنة الذرية ، طاقة الرابطة ، طاقة الرنين ، كثافة الإلكترون ، التفاعل الجزيئي ، إلخ.

 

 2. مجسم: الحجم الجزيئي والشكل ومساحة السطح وشكل البنية التحتية والتفاعل الجزيئي وما إلى ذلك.
 3. الهيكلي: عدد الروابط عدد الحلقات (في المركبات متعددة الحلقات) ، مدى التفرع ، إلخ.

 

لكل مادة سامة من الضروري اختيار مجموعة من الواصفات المتعلقة بآلية نشاط معينة. ومع ذلك ، من وجهة نظر الحركية السمية ، هناك عاملان لهما أهمية عامة لجميع المواد السامة:

  • يحدد معامل فاصل نرنست (P) قابلية ذوبان الجزيئات السامة في نظام الأوكتانول (الزيت) المائي ثنائي الطور ، المرتبط بقابليتها للذوبان في الدهون أو الذوبان المائي. ستؤثر هذه المعلمة بشكل كبير على توزيع وتراكم الجزيئات السامة في الكائن الحي.
  • ثابت التفكك (pKa) يحدد درجة التأين (التفكك الإلكتروليتي) لجزيئات المادة السامة إلى كاتيونات وأنيونات مشحونة عند درجة حموضة معينة. يمثل هذا الثابت الرقم الهيدروجيني الذي يتحقق عنده التأين بنسبة 50٪. يمكن أن تكون الجزيئات محبة للدهون أو محبة للماء ، لكن الأيونات قابلة للذوبان حصريًا في ماء سوائل وأنسجة الجسم. معرفة pKa من الممكن حساب درجة تأين مادة ما لكل درجة حموضة باستخدام معادلة هندرسون-هاسلباخ.

 

بالنسبة للغبار المستنشق والهباء الجوي ، فإن حجم الجسيمات وشكلها ومساحة السطح والكثافة تؤثر أيضًا على حركتها السامة ودينامياتها السامة.

هيكل وخصائص الأغشية

الخلية حقيقية النواة للكائنات البشرية والحيوانية محاطة بغشاء هيولي ينظم نقل المواد ويحافظ على التوازن الخلوي. تمتلك عضيات الخلية (النواة ، الميتوكوندريا) أغشية أيضًا. يتم تجزئة السيتوبلازم الخلوي بواسطة هياكل غشائية معقدة ، وشبكة البلازمية الداخلية ومركب جولجي (الأغشية الداخلية). كل هذه الأغشية متشابهة من الناحية الهيكلية ، ولكنها تختلف في محتوى الدهون والبروتينات.

الهيكل الهيكلي للأغشية عبارة عن طبقة ثنائية من جزيئات الدهون (الفوسفوليبيد ، الشحميات الشحمية ، الكوليسترول). العمود الفقري لجزيء الفسفوليبيد هو الجلسرين مع مجموعتين من مجموعات -OH الخاصة به والتي تم استيرتها بواسطة الأحماض الدهنية الأليفاتية مع 16 إلى 18 ذرة كربون ، والمجموعة الثالثة مؤسترة بواسطة مجموعة فوسفات ومركب نيتروجين (كولين ، إيثانول أمين ، سيرين). في sphyngolipids ، sphyngosine هو القاعدة.

جزيء الدهن برمائي لأنه يتكون من قطبي "رأس" ماء (كحول أميني ، فوسفات ، جلسرين) وتوأم غير قطبي "ذيل" (أحماض دهنية). يتم ترتيب الطبقة الدهنية الثنائية بحيث تشكل الرؤوس المحبة للماء السطح الخارجي والداخلي للغشاء وتمتد ذيول المحبة للدهون نحو الجزء الداخلي من الغشاء ، والذي يحتوي على الماء والأيونات والجزيئات المختلفة.

يتم إدخال البروتينات والبروتينات السكرية في طبقة ثنائية الدهون (بروتينات جوهرية) أو تعلق على سطح الغشاء (بروتينات خارجية). تساهم هذه البروتينات في السلامة الهيكلية للغشاء ، ولكنها قد تؤدي أيضًا وظيفتها كأنزيمات أو ناقلات أو جدران مسامية أو مستقبلات.

يمثل الغشاء بنية ديناميكية يمكن تفكيكها وإعادة بنائها بنسب مختلفة من الدهون والبروتينات ، وفقًا للاحتياجات الوظيفية.

يمثل تنظيم نقل المواد داخل وخارج الخلية إحدى الوظائف الأساسية للأغشية الخارجية والداخلية.

تمر بعض الجزيئات المحبة للدهون مباشرة عبر طبقة ثنائية الدهون. تنتقل الجزيئات والأيونات المحبة للماء عبر المسام. تستجيب الأغشية للظروف المتغيرة عن طريق فتح أو سد مسام معينة بأحجام مختلفة.

تشارك العمليات والآليات التالية في نقل المواد ، بما في ذلك المواد السامة ، عبر الأغشية:

  • الانتشار من خلال طبقة ثنائية الدهون
  • الانتشار من خلال المسام
  • النقل بواسطة ناقل (الانتشار الميسر).

 

العمليات النشطة:

  • النقل النشط من قبل شركة النقل
  • الالتقام (كثرة الخلايا).

 

التوزيع

يمثل هذا حركة الجزيئات والأيونات من خلال طبقة ثنائية الدهون أو المسام من منطقة ذات تركيز عالٍ ، أو جهد كهربائي مرتفع ، إلى منطقة ذات تركيز أو جهد منخفض ("منحدر"). الفرق في التركيز أو الشحنة الكهربائية هو القوة الدافعة التي تؤثر على شدة التدفق في كلا الاتجاهين. في حالة التوازن ، سيكون التدفق مساوياً للتدفق. يتبع معدل الانتشار قانون فيكي ، الذي ينص على أنه يتناسب طرديًا مع السطح المتاح للغشاء ، والاختلاف في التركيز (الشحنة) ومعامل الانتشار المميز ، ويتناسب عكسيًا مع سمك الغشاء.

تمر الجزيئات الصغيرة المحبة للدهون بسهولة عبر طبقة الغشاء الدهنية ، وفقًا لمعامل تقسيم نيرنست.

سوف تستخدم الجزيئات الكبيرة المحبة للدهون والجزيئات والأيونات القابلة للذوبان في الماء قنوات المسام المائية لمرورها. سيؤثر الحجم والتكوين المجسم على مرور الجزيئات. بالنسبة للأيونات ، إلى جانب الحجم ، سيكون نوع الشحنة أمرًا حاسمًا. يمكن أن تكتسب جزيئات البروتين الموجودة في جدران المسام شحنة موجبة أو سالبة. تميل المسام الضيقة إلى أن تكون انتقائية - تسمح الروابط السالبة الشحنة بالمرور فقط للكاتيونات ، وستسمح الروابط المشحونة إيجابياً بالمرور للأنيونات فقط. مع زيادة قطر المسام ، يكون التدفق الهيدروديناميكي هو السائد ، مما يسمح بالمرور الحر للأيونات والجزيئات ، وفقًا لقانون Poiseuille. هذا الترشيح هو نتيجة للتدرج الأسموزي. في بعض الحالات ، يمكن للأيونات أن تخترق جزيئات معقدة معينة -الأيونوفور- التي يمكن أن تنتجها كائنات دقيقة لها تأثيرات المضادات الحيوية (نونكتين ، فالينومايسين ، جراماسيدين ، إلخ).

الانتشار الميسر أو المحفز

هذا يتطلب وجود ناقل في الغشاء ، وعادة ما يكون جزيء بروتين (بيرميز). يقوم الناقل بربط المواد بشكل انتقائي ، ويشبه مركب الركيزة الإنزيم. يمكن للجزيئات المماثلة (بما في ذلك المواد السامة) التنافس على الناقل المحدد حتى يتم الوصول إلى نقطة التشبع. يمكن أن تتنافس المواد السامة على الناقل وعندما تكون مرتبطة به بشكل لا رجعة فيه ، يتم حظر النقل. معدل النقل هو سمة لكل نوع من الناقلات. إذا تم إجراء النقل في كلا الاتجاهين ، فإنه يسمى انتشار التبادل.

النقل النشط

لنقل بعض المواد الحيوية للخلية ، يتم استخدام نوع خاص من المواد الحاملة ، التي تنتقل عكس تدرج التركيز أو الجهد الكهربائي ("صعودًا"). الحامل ذو خصوصية مفرغة للغاية ويمكن أن يكون مشبعًا.

بالنسبة للنقل الشاق ، فإن الطاقة مطلوبة. يتم الحصول على الطاقة اللازمة عن طريق الانقسام التحفيزي لجزيئات ATP إلى ADP بواسطة إنزيم الأدينوزين ثلاثي الفوسفاتيز (ATP-ase).

يمكن أن تتداخل المواد السامة مع هذا النقل عن طريق التثبيط التنافسي أو غير التنافسي للناقل أو عن طريق تثبيط نشاط ATP-ase.

كثرة الخلايا

كثرة الخلايا يُعرَّف بأنه آلية نقل يقوم فيها غشاء الخلية بتطويق المادة عن طريق الالتواء لتشكيل حويصلة تنقلها عبر الخلية. عندما تكون المادة سائلة ، تسمى العملية كثرة الكريات. في بعض الحالات ، ترتبط المادة بمستقبل وينتقل هذا المركب بواسطة حويصلة غشائية. يستخدم هذا النوع من النقل بشكل خاص بواسطة الخلايا الظهارية في الجهاز الهضمي وخلايا الكبد والكلى.

امتصاص المواد السامة

يتعرض الناس للعديد من المواد السامة الموجودة في بيئة العمل والمعيشة ، والتي يمكن أن تخترق الكائن البشري من خلال ثلاث بوابات رئيسية للدخول:

  • عن طريق الجهاز التنفسي عن طريق استنشاق هواء ملوث
  • عن طريق الجهاز الهضمي عن طريق تناول الأطعمة والمياه والمشروبات الملوثة
  • عن طريق الجلد عن طريق الاختراق الجلدي.

 

في حالة التعرض في الصناعة ، يمثل الاستنشاق الطريقة السائدة لدخول المواد السامة ، يليه اختراق الجلد. في الزراعة ، يكون التعرض لمبيدات الآفات عن طريق الامتصاص الجلدي مساويًا تقريبًا لحالات الاستنشاق والاختراق الجلدي معًا. يتعرض عامة السكان في الغالب عن طريق تناول الأطعمة والمياه والمشروبات الملوثة ، ثم عن طريق الاستنشاق وفي كثير من الأحيان عن طريق اختراق الجلد.

الامتصاص عن طريق الجهاز التنفسي

يمثل الامتصاص في الرئتين المسار الرئيسي لامتصاص العديد من المواد السامة المحمولة جوًا (الغازات ، والأبخرة ، والأبخرة ، والضباب ، والدخان ، والغبار ، والهباء الجوي ، وما إلى ذلك).

يمثل الجهاز التنفسي (RT) نظامًا مثاليًا لتبادل الغازات يمتلك غشاءًا بسطح 30 مترًا2 (انتهاء الصلاحية) حتى 100 م2 (إلهام عميق) ، يوجد خلفها شبكة من الشعيرات الدموية يبلغ طولها حوالي 2,000 كيلومتر. يتم استيعاب النظام ، الذي تم تطويره من خلال التطور ، في مساحة صغيرة نسبيًا (تجويف الصدر) محميًا بأضلاع.

من الناحية التشريحية والفسيولوجية ، يمكن تقسيم RT إلى ثلاث أقسام:

  • الجزء العلوي من RT ، أو الأنفي اللحمي (NP) ، يبدأ من فتحة الأنف ويمتد إلى البلعوم والحنجرة ؛ هذا الجزء بمثابة نظام تكييف الهواء
  • شجرة القصبة الهوائية (TB) ، والتي تشمل العديد من الأنابيب ذات الأحجام المختلفة ، والتي تجلب الهواء إلى الرئتين
  • المقصورة الرئوية (P) ، والتي تتكون من ملايين الحويصلات الهوائية (الأكياس الهوائية) مرتبة في عناقيد شبيهة بالعنب.

 

يتم امتصاص المواد السامة المحبة للماء بسهولة بواسطة ظهارة المنطقة الأنفية الشريانية. يتم تغطية الظهارة الكاملة لمناطق NP و TB بغشاء من الماء. يتم امتصاص المواد السامة المحبة للدهون جزئيًا في NP و TB ، ولكن في الغالب في الحويصلات الهوائية عن طريق الانتشار من خلال الأغشية الحويصلية الشعرية. يعتمد معدل الامتصاص على تهوية الرئة والناتج القلبي (تدفق الدم عبر الرئتين) وقابلية الذوبان في الدم ومعدل الأيض.

في الحويصلات الهوائية ، يتم إجراء تبادل الغازات. يتكون الجدار السنخي من ظهارة ، وهي إطار خلالي من الغشاء القاعدي والنسيج الضام والبطانة الشعرية. يكون انتشار المواد السامة سريعًا جدًا عبر هذه الطبقات التي يبلغ سمكها حوالي 0.8 ميكرومتر. في الحويصلات الهوائية ، تنتقل المادة السامة من الطور الهوائي إلى الطور السائل (الدم). يعتمد معدل امتصاص المادة السامة (توزيع الهواء إلى الدم) على تركيزها في الهواء السنخي ومعامل تقسيم نيرنست للدم (معامل الذوبان).

يمكن إذابة المادة السامة في الدم في المرحلة السائلة عن طريق عمليات فيزيائية بسيطة أو ترتبط بخلايا الدم و / أو مكونات البلازما وفقًا للألفة الكيميائية أو عن طريق الامتزاز. يبلغ محتوى الماء في الدم 75٪ ، وبالتالي فإن الغازات والأبخرة المحبة للماء تظهر قابلية عالية للذوبان في البلازما (على سبيل المثال ، الكحوليات). عادة ما ترتبط المواد السامة المحبة للدهون (مثل البنزين) بالخلايا أو الجزيئات الكبيرة مثل الزلال.

منذ بداية التعرض في الرئتين ، تحدث عمليتان متعاكستان: الامتصاص والامتصاص. يعتمد التوازن بين هذه العمليات على تركيز المادة السامة في الهواء السنخي والدم. في بداية التعرض ، يكون تركيز المادة السامة في الدم صفراً ويبلغ الاحتفاظ بالدم حوالي 0٪. مع استمرار التعرض ، يتحقق التوازن بين الامتصاص والامتصاص. سوف تصل المواد السامة المحبة للماء إلى التوازن بسرعة ، ويعتمد معدل الامتصاص على التهوية الرئوية بدلاً من تدفق الدم. تحتاج المواد السامة المحبة للدهون إلى وقت أطول لتحقيق التوازن ، وهنا يتحكم تدفق الدم غير المشبع في معدل الامتصاص.

يعتمد ترسيب الجسيمات والهباء الجوي في RT على العوامل الفيزيائية والفسيولوجية ، وكذلك حجم الجسيمات. باختصار ، كلما كان الجسيم أصغر كلما تعمق اختراقه في RT.

يشير الاحتفاظ المنخفض الثابت نسبيًا بجزيئات الغبار في رئتي الأشخاص المعرضين بشدة (مثل عمال المناجم) إلى وجود نظام فعال للغاية لإزالة الجسيمات. في الجزء العلوي من RT (القصبة الهوائية) ، تقوم بطانية مخاطية الهدبية بالتخليص. في الجزء الرئوي ، تعمل ثلاث آليات مختلفة: (1) البطانية المخاطية الهدبية ، (2) البلعمة و (3) الاختراق المباشر للجسيمات من خلال الجدار السنخي.

تمتلك أول 17 فرعًا من أصل 23 فرعًا لشجرة القصبة الهوائية خلايا طلائية مهدبة. من خلال ضرباتهم ، تحرك هذه الأهداب باستمرار بطانية مخاطية نحو الفم. سيتم ابتلاع الجسيمات المترسبة على البطانية المخاطية الهدبية في الفم (الابتلاع). تغطي البطانية المخاطية أيضًا سطح الظهارة السنخية ، وتتجه نحو البطانية المخاطية الهدبية. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الخلايا المتخصصة المتحركة - البالعات - تبتلع الجسيمات والكائنات الدقيقة في الحويصلات الهوائية وتهاجر في اتجاهين محتملين:

  • نحو البطانية المخاطية الهدبية التي تنقلها إلى الفم
  • من خلال الفراغات بين الخلايا للجدار السنخي إلى الجهاز اللمفاوي للرئتين ؛ كما يمكن للجسيمات أن تخترق مباشرة من خلال هذا الطريق.

 

الامتصاص عن طريق الجهاز الهضمي

يمكن تناول المواد السامة في حالة البلع العرضي ، أو تناول الأطعمة والمشروبات الملوثة ، أو ابتلاع الجزيئات التي تم التخلص منها من RT.

تم بناء القناة الهضمية بأكملها ، من المريء إلى فتحة الشرج ، بنفس الطريقة. الطبقة المخاطية (الظهارة) مدعومة بنسيج ضام ثم بشبكة من الشعيرات الدموية والعضلات الملساء. تتجعد ظهارة سطح المعدة بشدة لزيادة مساحة سطح الامتصاص / الإفراز. تحتوي منطقة الأمعاء على العديد من النتوءات الصغيرة (الزغابات) ، والتي تكون قادرة على امتصاص المواد عن طريق "الضخ". تبلغ المساحة النشطة للامتصاص في الأمعاء حوالي 100 متر2.

في الجهاز الهضمي (GIT) ، تكون جميع عمليات الامتصاص نشطة للغاية:

  •  النقل عبر الخلايا عن طريق الانتشار عبر الطبقة الدهنية و / أو مسام أغشية الخلايا ، وكذلك الترشيح المسامي
  •  انتشار paracellular من خلال التقاطعات بين الخلايا
  •  تسهيل الانتشار والنقل النشط
  •  الالتقام وآلية ضخ الزغابات.

 

تستخدم بعض أيونات المعادن السامة أنظمة نقل متخصصة للعناصر الأساسية: يستخدم الثاليوم والكوبالت والمنغنيز نظام الحديد ، بينما يبدو أن الرصاص يستخدم نظام الكالسيوم.

تؤثر العديد من العوامل على معدل امتصاص المواد السامة في أجزاء مختلفة من الجهاز الهضمي:

  • الخصائص الفيزيائية والكيميائية للمواد السامة ، وخاصة معامل تقسيم نيرنست وثابت التفكك ؛ بالنسبة للجسيمات ، فإن حجم الجسيمات مهم - فكلما كان الحجم أصغر ، زادت قابلية الذوبان
  • كمية الطعام الموجودة في الجهاز الهضمي (تأثير مخفف)
  • وقت الإقامة في كل جزء من أجزاء الجهاز الهضمي (من بضع دقائق في الفم إلى ساعة واحدة في المعدة إلى عدة ساعات في الأمعاء
  • منطقة الامتصاص والقدرة الاستيعابية للظهارة
  • الأس الهيدروجيني المحلي ، الذي يتحكم في امتصاص المواد السامة المنفصلة ؛ في الأس الهيدروجيني الحمضي للمعدة ، سيتم امتصاص المركبات الحمضية غير المنفصلة بسرعة أكبر
  • التمعج (حركة الأمعاء بالعضلات) وتدفق الدم المحلي
  • تحول إفرازات المعدة والأمعاء المواد السامة إلى منتجات قابلة للذوبان أكثر أو أقل ؛ الصفراء عامل استحلاب ينتج المزيد من المجمعات القابلة للذوبان (التغذية المائية)
  • التعرض المشترك للمواد السامة الأخرى ، والتي يمكن أن تنتج تأثيرات تآزرية أو معاكسة في عمليات الامتصاص
  • وجود عوامل معقدة / مخلبية
  • تأثير الميكروفلورا في RT (حوالي 1.5 كجم) ، حوالي 60 نوعًا من البكتيريا المختلفة التي يمكنها إجراء التحول الأحيائي للمواد السامة.

 

من الضروري أيضًا ذكر الدوران المعوي الكبدي. تفرز المواد السامة القطبية و / أو المستقلبات (الغلوكورونيدات والمقارنات الأخرى) مع الصفراء في الاثني عشر. هنا تقوم إنزيمات البكتيريا بإجراء التحلل المائي ويمكن إعادة امتصاص المنتجات المحررة ونقلها عن طريق الوريد البابي إلى الكبد. هذه الآلية خطيرة للغاية في حالة المواد السامة للكبد ، مما يتيح تراكمها المؤقت في الكبد.

في حالة المواد السامة التي تتحول حيوياً في الكبد إلى مستقلبات أقل سمية أو غير سامة ، قد يمثل الابتلاع بوابة دخول أقل خطورة. بعد الامتصاص في الجهاز الهضمي ، يتم نقل هذه المواد السامة عن طريق الوريد البابي إلى الكبد ، وهناك يمكن إزالة السموم منها جزئيًا عن طريق التحول الأحيائي.

الامتصاص عن طريق الجلد (عن طريق الجلد ، عن طريق الجلد)

الجلد (1.8 م2 من السطح في الإنسان البالغ) مع الأغشية المخاطية لفتحات الجسم ، تغطي سطح الجسم. إنه يمثل حاجزًا ضد العوامل الفيزيائية والكيميائية والبيولوجية ، ويحافظ على سلامة الجسم والتوازن وأداء العديد من المهام الفسيولوجية الأخرى.

يتكون الجلد بشكل أساسي من ثلاث طبقات: البشرة والجلد الحقيقي (الأدمة) والأنسجة تحت الجلد (اللحمة). من وجهة نظر السموم ، فإن البشرة هي الأكثر أهمية هنا. إنه مبني من طبقات عديدة من الخلايا. السطح القرني للخلايا الميتة المفلطحة (الطبقة القرنية) هي الطبقة العليا ، والتي توجد تحتها طبقة مستمرة من الخلايا الحية (الطبقة القرنية المدمجة) ، يليها غشاء دهني نموذجي ، ثم الطبقة الصافية ، والطبقة النحوية والطبقة مخاط. يمثل الغشاء الدهني حاجزًا وقائيًا ، ولكن في الأجزاء المشعرة من الجلد ، تخترق بصيلات الشعر وقنوات الغدد العرقية من خلاله. لذلك ، يمكن أن يحدث امتصاص الجلد من خلال الآليات التالية:

  • الامتصاص عبر الجلد عن طريق الانتشار عبر الغشاء الدهني (الحاجز) ، في الغالب عن طريق المواد المحبة للدهون (المذيبات العضوية ، المبيدات الحشرية ، إلخ) وإلى حدٍ ما بواسطة بعض المواد المحبة للماء من خلال المسام
  • يمتص الامتصاص الجريبي حول ساق الشعر في بصيلات الشعر ، متجاوزًا حاجز الغشاء ؛ يحدث هذا الامتصاص فقط في مناطق الجلد المشعرة
  • الامتصاص عن طريق قنوات الغدد العرقية التي تبلغ مساحة مقطعها حوالي 0.1 إلى 1٪ من مساحة الجلد الكلية (الامتصاص النسبي بهذه النسبة)
  • الامتصاص عن طريق الجلد عند الإصابة ميكانيكياً أو حرارياً أو كيميائياً أو بسبب أمراض جلدية ؛ هنا تتعطل طبقات الجلد ، بما في ذلك الحاجز الدهني ، والطريق مفتوح أمام دخول المواد السامة والعوامل الضارة.

 

يعتمد معدل الامتصاص عبر الجلد على عدة عوامل:

  • تركيز المادة السامة ، نوع المركبة (متوسطة) ، وجود مواد أخرى
  • محتوى الماء في الجلد ، ودرجة الحموضة ، ودرجة الحرارة ، وتدفق الدم المحلي ، والعرق ، ومساحة الجلد الملوثة ، وسماكة الجلد
  • الخصائص التشريحية والفسيولوجية للجلد بسبب الجنس والعمر والاختلافات الفردية والاختلافات التي تحدث في مختلف المجموعات العرقية والأعراق ، إلخ.

نقل المواد السامة عن طريق الدم واللمف

بعد امتصاص أي من بوابات الدخول هذه ، ستصل المواد السامة إلى الدم أو الليمفاوية أو سوائل الجسم الأخرى. يمثل الدم الوسيلة الرئيسية لنقل المواد السامة ومستقلباتها.

الدم عبارة عن عضو يدور في السوائل ، ينقل الأكسجين الضروري والمواد الحيوية إلى الخلايا ويزيل فضلات التمثيل الغذائي. يحتوي الدم أيضًا على مكونات خلوية وهرمونات وجزيئات أخرى تشارك في العديد من الوظائف الفسيولوجية. يتدفق الدم داخل الأوعية الدموية المغلقة نسبيًا وذات الضغط المرتفع ، مدفوعًا بنشاط القلب. بسبب الضغط العالي ، يحدث تسرب للسوائل. يمثل الجهاز الليمفاوي نظام الصرف ، على شكل شبكة دقيقة من الشعيرات الدموية الليمفاوية الصغيرة ذات الجدران الرقيقة المتفرعة عبر الأنسجة والأعضاء الرخوة.

الدم هو خليط من الطور السائل (البلازما ، 55٪) وخلايا الدم الصلبة (45٪). تحتوي البلازما على البروتينات (الألبومين ، الجلوبيولين ، الفيبرينوجين) ، الأحماض العضوية (اللاكتيك ، الجلوتاميك ، الستريك) والعديد من المواد الأخرى (الدهون ، البروتينات الدهنية ، البروتينات السكرية ، الإنزيمات ، الأملاح ، الكائنات الحية الدقيقة ، إلخ). تشمل عناصر خلايا الدم كريات الدم الحمراء (Er) ، والكريات البيض ، والخلايا الشبكية ، والوحيدات ، والصفائح الدموية.

يتم امتصاص المواد السامة في صورة جزيئات وأيونات. تشكل بعض المواد السامة عند درجة حموضة الدم جزيئات غروانية كشكل ثالث في هذا السائل. للجزيئات والأيونات والغرويات من المواد السامة احتمالات مختلفة للنقل في الدم:

  •  أن تكون مرتبطة جسديًا أو كيميائيًا بعناصر الدم ، ومعظمها Er
  •  ليتم إذابته جسديًا في البلازما في حالة حرة
  •  أن يرتبط بنوع واحد أو أكثر من بروتينات البلازما ، المعقدة مع الأحماض العضوية أو مرتبطة بأجزاء أخرى من البلازما.

 

توجد معظم المواد السامة في الدم جزئيًا في حالة حرة في البلازما ومرتبطة جزئيًا بخلايا الدم الحمراء ومكونات البلازما. يعتمد التوزيع على ألفة المواد السامة لهذه المكونات. جميع الكسور في حالة توازن ديناميكي.

يتم نقل بعض المواد السامة عن طريق عناصر الدم - غالبًا عن طريق كريات الدم الحمراء ، ونادرًا ما يتم نقلها عن طريق الكريات البيض. يمكن امتصاص المواد السامة على سطح Er ، أو يمكن أن ترتبط بروابط السدى. إذا تغلغلوا في Er فيمكنهم الارتباط بالهيم (مثل أول أكسيد الكربون والسيلينيوم) أو بالجلوبين (Sb111، بو210). بعض المواد السامة التي تنقلها Er هي الزرنيخ والسيزيوم والثوريوم والرادون والرصاص والصوديوم. يرتبط الكروم سداسي التكافؤ حصريًا بـ Er و الكروم ثلاثي التكافؤ ببروتينات البلازما. بالنسبة للزنك ، تحدث المنافسة بين Er والبلازما. يتم نقل حوالي 96٪ من الرصاص بواسطة Er. يرتبط الزئبق العضوي في الغالب بـ Er وينقل الزئبق غير العضوي في الغالب بواسطة ألبومين البلازما. تحمل Er الأجزاء الصغيرة من البريليوم والنحاس والتيلوريوم واليورانيوم.

يتم نقل غالبية المواد السامة عن طريق بروتينات البلازما أو البلازما. توجد العديد من الإلكتروليتات على شكل أيونات في حالة توازن مع جزيئات غير مفككة حرة أو مرتبطة بأجزاء البلازما. هذا الجزء الأيوني من المواد السامة قابل للانتشار بشكل كبير ، حيث يخترق جدران الشعيرات الدموية في الأنسجة والأعضاء. يمكن إذابة الغازات والأبخرة في البلازما.

تبلغ مساحة سطح بروتينات البلازما حوالي 600 إلى 800 كيلومتر2 عرضت لامتصاص المواد السامة. تمتلك جزيئات الألبومين حوالي 109 كاتيوني و 120 رابطة أنيونية في التخلص من الأيونات. يحمل الألبومين العديد من الأيونات جزئيًا (على سبيل المثال ، النحاس والزنك والكادميوم) ، مثل مركبات مثل دينترو- وكريسول أورثو- ومشتقات النيترو والهالوجين للهيدروكربونات العطرية والفينولات.

تنقل جزيئات الجلوبيولين (ألفا وبيتا) جزيئات صغيرة من المواد السامة وكذلك بعض الأيونات المعدنية (النحاس والزنك والحديد) والجزيئات الغروانية. يُظهر الفيبرينوجين تقاربًا لبعض الجزيئات الصغيرة. يمكن أن تشارك أنواع عديدة من الروابط في ربط المواد السامة ببروتينات البلازما: قوى فان دير فالس ، جذب الشحنات ، الارتباط بين المجموعات القطبية وغير القطبية ، جسور الهيدروجين ، الروابط التساهمية.

تنقل البروتينات الدهنية في البلازما المواد السامة المحبة للدهون مثل مركبات ثنائي الفينيل متعدد الكلور. تعمل كسور البلازما الأخرى كوسيلة نقل أيضًا. يقترح تقارب المواد السامة لبروتينات البلازما تقاربها للبروتينات في الأنسجة والأعضاء أثناء التوزيع.

تشكل الأحماض العضوية (اللاكتيك ، الجلوتامين ، الستريك) معقدات تحتوي على بعض المواد السامة. الأتربة القلوية والأتربة النادرة ، بالإضافة إلى بعض العناصر الثقيلة على شكل كاتيونات ، تكون معقدًا أيضًا بالأكسجين العضوي والأحماض الأمينية. عادة ما تكون كل هذه المجمعات قابلة للانتشار ويمكن توزيعها بسهولة في الأنسجة والأعضاء.

تتنافس عوامل التخلب الفسيولوجية في البلازما مثل الترانسفيرين والميتالوثيونين مع الأحماض العضوية والأحماض الأمينية على الكاتيونات لتكوين مخلّبات مستقرة.

يتم إزالة الأيونات الحرة القابلة للانتشار وبعض المركبات وبعض الجزيئات الحرة بسهولة من الدم إلى الأنسجة والأعضاء. يكون الجزء الحر من الأيونات والجزيئات في حالة توازن ديناميكي مع الجزء المرتبط. يتحكم تركيز المادة السامة في الدم في معدل انتشارها في الأنسجة والأعضاء ، أو انتقالها منها إلى الدم.

توزيع المواد السامة في الجسم

يمكن تقسيم الكائن البشري إلى ما يلي مقصورات. (1) الأعضاء الداخلية ، (2) الجلد والعضلات ، (3) الأنسجة الدهنية ، (4) النسيج الضام والعظام. يعتمد هذا التصنيف في الغالب على درجة نضح الأوعية الدموية (الدم) بترتيب تنازلي. على سبيل المثال ، الأعضاء الداخلية (بما في ذلك الدماغ) ، والتي تمثل 12٪ فقط من إجمالي وزن الجسم ، تتلقى حوالي 75٪ من إجمالي حجم الدم. من ناحية أخرى ، تتلقى الأنسجة الضامة والعظام (15٪ من إجمالي وزن الجسم) XNUMX٪ فقط من إجمالي حجم الدم.

تحقق الأعضاء الداخلية المروية جيدًا عمومًا أعلى تركيز للمواد السامة في أقصر وقت ، بالإضافة إلى التوازن بين الدم وهذه الحيز. إن امتصاص المواد السامة من قبل الأنسجة الأقل تروية يكون أبطأ بكثير ، لكن الاحتفاظ بها أعلى ومدة البقاء أطول بكثير (التراكم) بسبب انخفاض التروية.

هناك ثلاثة مكونات ذات أهمية كبيرة لتوزيع المواد السامة داخل الخلايا: محتوى الماء والدهون والبروتينات في خلايا الأنسجة والأعضاء المختلفة. يتبع ترتيب المقصورات المذكور أعلاه أيضًا عن كثب انخفاض محتوى الماء في خلاياهم. سوف يتم توزيع المواد السامة المحبة للماء بسرعة أكبر على سوائل الجسم والخلايا ذات المحتوى المائي العالي ، والمواد السامة المحبة للدهون إلى الخلايا ذات المحتوى الدهني العالي (الأنسجة الدهنية).

يمتلك الكائن الحي بعض الحواجز التي تعيق تغلغل بعض مجموعات المواد السامة ، ومعظمها محبة للماء ، إلى أعضاء وأنسجة معينة ، مثل:

  • الحاجز الدموي الدماغي (الحاجز النخاعي) ، والذي يقيد تغلغل الجزيئات الكبيرة والمواد السامة المحبة للماء في الدماغ والجهاز العصبي المركزي ؛ يتكون هذا الحاجز من طبقة مترابطة من الخلايا البطانية ؛ وبالتالي ، يمكن أن تخترق المواد السامة المحبة للدهون من خلاله
  • حاجز المشيمة ، الذي له تأثير مماثل على تغلغل المواد السامة في الجنين من دم الأم.
  • الحاجز النسيجي الدموي في جدران الشعيرات الدموية ، والذي يكون نافذًا للجزيئات الصغيرة والمتوسطة الحجم ، وللبعض الجزيئات الكبيرة ، وكذلك الأيونات.

 

كما لوحظ سابقًا ، تتوفر فقط الأشكال الحرة من المواد السامة في البلازما (الجزيئات والأيونات والغرويات) للاختراق من خلال جدران الشعيرات الدموية المشاركة في التوزيع. هذا الكسر الحر في توازن ديناميكي مع الكسر المنضم. يكون تركيز المواد السامة في الدم في حالة توازن ديناميكي مع تركيزها في الأعضاء والأنسجة ، والتحكم في الاحتفاظ (التراكم) أو التعبئة منها.

تلعب حالة الكائن الحي والحالة الوظيفية للأعضاء (خاصة التنظيم العصبي الخلطي) والتوازن الهرموني وعوامل أخرى دورًا في التوزيع.

عادة ما يكون الاحتفاظ بالمادة السامة في حجرة معينة مؤقتًا ويمكن أن تحدث إعادة التوزيع في الأنسجة الأخرى. يعتمد الاستبقاء والتراكم على الفرق بين معدلات الامتصاص والقضاء. يتم التعبير عن مدة الاحتفاظ في الحجرة بنصف العمر البيولوجي. هذه هي الفترة الزمنية التي يتم فيها إزالة 50٪ من المادة السامة من الأنسجة أو العضو وإعادة توزيعها أو نقلها أو إزالتها من الكائن الحي.

تحدث عمليات التحول الأحيائي أثناء التوزيع والاحتفاظ في مختلف الأعضاء والأنسجة. ينتج التحول الأحيائي المزيد من الأيضات القطبية والأكثر محبة للماء ، والتي يتم التخلص منها بسهولة أكبر. سيؤدي انخفاض معدل التحول الأحيائي لمادة سامة محبة للدهون بشكل عام إلى تراكمها في حجرة.

يمكن تقسيم المواد السامة إلى أربع مجموعات رئيسية وفقًا لتقاربها ، والاحتفاظ السائد والتراكم في حجرة معينة:

  1. يتم توزيع المواد السامة القابلة للذوبان في سوائل الجسم بشكل موحد وفقًا لمحتوى الماء في الأجزاء. يتم توزيع العديد من الكاتيونات أحادية التكافؤ (مثل الليثيوم والصوديوم والبوتاسيوم والروبيديوم) وبعض الأنيونات (مثل الكلور والبروم) وفقًا لهذا النمط.
  2. تظهر المواد السامة المحبة للدهون تقاربًا كبيرًا للأعضاء الغنية بالدهون (CNS) والأنسجة (الدهنية ، الدهنية).
  3. يتم بعد ذلك محاصرة المواد السامة التي تشكل جزيئات غروانية بواسطة خلايا متخصصة في الجهاز الشبكي البطاني (RES) للأعضاء والأنسجة. يتم توزيع الكاتيونات ثلاثية ورباعية التكافؤ (اللانثانم والسيزيوم والهافنيوم) في RES للأنسجة والأعضاء.
  4. تشمل المواد السامة التي تظهر تقاربًا كبيرًا للعظام والأنسجة الضامة (العناصر المؤثرة في العظام ، الباحثين عن العظام) الكاتيونات ثنائية التكافؤ (على سبيل المثال ، الكالسيوم ، الباريوم ، السترونتيوم ، الرادون ، البريليوم ، الألمنيوم ، الكادميوم ، الرصاص).

 

التراكم في الأنسجة الغنية بالدهون

"الرجل القياسي" الذي يبلغ وزنه 70 كجم يحتوي على حوالي 15٪ من وزن الجسم على شكل أنسجة دهنية ، تزداد مع السمنة إلى 50٪. ومع ذلك ، فإن هذا الجزء الدهني لا يتم توزيعه بشكل موحد. الدماغ (CNS) هو عضو غني بالدهون ، والأعصاب الطرفية ملفوفة بغمد المايلين الغني بالدهون وخلايا شوان. كل هذه الأنسجة توفر إمكانيات لتراكم المواد السامة المحبة للدهون.

سيتم توزيع العديد من المواد السامة غير المنحل بالكهرباء وغير القطبية مع معامل تقسيم نيرنست المناسب على هذه الحجرة ، بالإضافة إلى العديد من المذيبات العضوية (الكحوليات ، والألدهيدات ، والكيتونات ، وما إلى ذلك) ، والهيدروكربونات المكلورة (بما في ذلك المبيدات الحشرية الكلورية العضوية مثل DDT) ، بعض الغازات الخاملة (الرادون) ، إلخ.

سوف تتراكم الأنسجة الدهنية المواد السامة بسبب انخفاض الأوعية الدموية وانخفاض معدل التحول الأحيائي. قد يمثل تراكم المواد السامة هنا نوعًا من "التعادل" المؤقت بسبب عدم وجود أهداف للتأثيرات السامة. ومع ذلك ، فإن الخطر المحتمل على الكائن الحي موجود دائمًا بسبب إمكانية نقل المواد السامة من هذه المقصورة إلى الدورة الدموية.

يعتبر ترسب المواد السامة في الدماغ (CNS) أو الأنسجة الغنية بالدهون من غمد المايلين للجهاز العصبي المحيطي أمرًا خطيرًا للغاية. تترسب المواد السامة للأعصاب هنا بجوار أهدافها مباشرة. يمكن أن تسبب المواد السامة المحتجزة في الأنسجة الغنية بالدهون في الغدد الصماء اضطرابات هرمونية. على الرغم من الحاجز الدموي الدماغي ، فإن العديد من المواد السامة للأعصاب ذات الطبيعة المحبة للدهون تصل إلى الدماغ (CNS): التخدير ، والمذيبات العضوية ، والمبيدات الحشرية ، ورابع إيثيل الرصاص ، ومضادات الأكسدة العضوية ، وما إلى ذلك.

الاحتفاظ في الجهاز الشبكي البطاني

في كل نسيج وعضو ، تكون نسبة معينة من الخلايا متخصصة في نشاط البلعمة ، وابتلاع الكائنات الحية الدقيقة ، والجزيئات ، والجزيئات الغروانية ، وما إلى ذلك. يُطلق على هذا النظام اسم الجهاز الشبكي البطاني (RES) ، والذي يشمل الخلايا الثابتة وكذلك الخلايا المتحركة (الخلايا البالعة). هذه الخلايا موجودة في شكل غير نشط. ستؤدي زيادة الميكروبات والجزيئات المذكورة أعلاه إلى تنشيط الخلايا حتى نقطة التشبع.

سيتم التقاط المواد السامة في شكل الغرويات بواسطة RES للأعضاء والأنسجة. يعتمد التوزيع على حجم الجسيمات الغروانية. بالنسبة للجزيئات الأكبر ، يفضل الاحتفاظ في الكبد. مع وجود جزيئات غروانية أصغر ، سيحدث توزيع موحد أكثر أو أقل بين الطحال ونخاع العظام والكبد. إزالة الغرويات من RES بطيئة للغاية ، على الرغم من إزالة الجسيمات الصغيرة بسرعة أكبر نسبيًا.

تراكم العظام

يمكن التعرف على حوالي 60 عنصرًا كعناصر عظمية أو باحثين عن العظام.

يمكن تقسيم العناصر الموجه للعظم إلى ثلاث مجموعات:

  1. العناصر التي تمثل أو تحل محل المكونات الفسيولوجية للعظام. عشرون عنصرًا من هذا القبيل موجودة بكميات أعلى. يظهر الآخرون بكميات ضئيلة. في ظل ظروف التعرض المزمن ، يمكن أن تدخل المعادن السامة مثل الرصاص والألمنيوم والزئبق في المصفوفة المعدنية لخلايا العظام.
  2. الأتربة القلوية والعناصر الأخرى التي تشكل الكاتيونات ذات القطر الأيوني المشابه لقطر الكالسيوم قابلة للاستبدال معها في معادن العظام. أيضًا ، يمكن استبدال بعض الأنيونات بأنيونات (فوسفات ، هيدروكسيل) من معادن العظام.
  3. قد يتم امتصاص العناصر المكونة للغروانيات الدقيقة (الأتربة النادرة) على سطح المعدن العظمي.

 

يمثل الهيكل العظمي للرجل القياسي 10 إلى 15 ٪ من إجمالي وزن الجسم ، وهو ما يمثل مستودع تخزين كبير محتمل للمواد السامة للعظام. العظام هو نسيج عالي التخصص يتكون من 54٪ معادن و 38٪ مادة عضوية. المصفوفة المعدنية للعظام هي هيدروكسيباتيت ، كاليفورنيا10(أ ف ب4)6(OH)2 ، حيث تكون نسبة الكالسيوم إلى الفوسفور حوالي 1.5 إلى واحد. تبلغ مساحة سطح المعدن المتاح للامتصاص حوالي 100 متر2 لكل غرام من العظام.

يمكن تقسيم النشاط الأيضي لعظام الهيكل العظمي إلى فئتين:

  • العظم النشط الأيضي ، حيث تكون عمليات الارتشاف وتكوين العظام الجديدة ، أو إعادة تشكيل العظام الموجودة ، واسعة جدًا
  • عظم مستقر مع معدل منخفض من إعادة التشكيل أو النمو.

 

في الجنين ، تمثل العظام الأيضية للرضع والأطفال الصغار (انظر "الهيكل العظمي المتاح") ما يقرب من 100٪ من الهيكل العظمي. مع تقدم العمر تنخفض هذه النسبة المئوية من العظام الأيضية. يظهر دمج المواد السامة أثناء التعرض في العظم الأيضي وفي حجيرات تقلب ببطء.

يحدث دمج المواد السامة في العظام بطريقتين:

  1. بالنسبة للأيونات ، يحدث التبادل الأيوني مع كاتيونات الكالسيوم الموجودة فسيولوجيًا ، أو الأنيونات (الفوسفات ، الهيدروكسيل).
  2. بالنسبة للمواد السامة التي تشكل جزيئات غروانية ، يحدث الامتزاز على سطح المعدن.

 

تفاعلات التبادل الأيوني

يمثل معدن العظم ، هيدروكسيباتيت ، نظام تبادل أيوني معقد. يمكن استبدال كاتيونات الكالسيوم بمختلف الكاتيونات. يمكن أيضًا تبادل الأنيونات الموجودة في العظام بواسطة الأنيونات: الفوسفات مع السترات والكربونات ، الهيدروكسيل مع الفلور. الأيونات غير القابلة للتبديل يمكن أن تمتص على السطح المعدني. عندما يتم دمج الأيونات السامة في المعدن ، يمكن لطبقة جديدة من المعدن أن تغطي السطح المعدني ، ودفن المواد السامة في بنية العظام. التبادل الأيوني هو عملية قابلة للعكس تعتمد على تركيز الأيونات ودرجة الحموضة وحجم السائل. وهكذا ، على سبيل المثال ، قد تؤدي زيادة الكالسيوم الغذائي إلى تقليل ترسب الأيونات السامة في شبكة المعادن. لقد ذكر أنه مع تقدم العمر تنخفض النسبة المئوية للعظام الأيضية ، على الرغم من استمرار التبادل الأيوني. مع تقدم العمر ، يحدث ارتشاف معادن العظام ، حيث تقل كثافة العظام بالفعل. في هذه المرحلة ، يمكن إطلاق المواد السامة في العظام (مثل الرصاص).

حوالي 30٪ من الأيونات المدمجة في معادن العظام مرتبطة بشكل غير محكم ويمكن تبادلها ، والتقاطها بواسطة عوامل مخلبية طبيعية وإخراجها ، مع عمر نصف بيولوجي يبلغ 15 يومًا. الـ 70٪ الباقية ملتزمة بقوة أكبر. يُظهر تعبئة وإفراز هذا الجزء عمرًا بيولوجيًا يبلغ 2.5 سنة وأكثر اعتمادًا على نوع العظام (عمليات إعادة التشكيل).

يمكن للعوامل المخلبية (Ca-EDTA ، البنسيلامين ، BAL ، إلخ) تعبئة كميات كبيرة من بعض المعادن الثقيلة ، ويزداد إفرازها في البول بشكل كبير.

الامتزاز الغرواني

يتم امتصاص جزيئات الغروانية كغشاء على السطح المعدني (100 م2 لكل ز) بواسطة قوى فان دير فال أو الامتصاص الكيميائي. هذه الطبقة من الغرويات على الأسطح المعدنية مغطاة بالطبقة التالية من المعادن المشكلة ، والمواد السامة مدفونة أكثر في بنية العظام. يعتمد معدل التعبئة والقضاء على عمليات إعادة التشكيل.

تراكم في الشعر والأظافر

يحتوي الشعر والأظافر على الكيراتين ، مع مجموعات الكبريتيد القادرة على تخليب الكاتيونات المعدنية مثل الزئبق والرصاص.

توزيع مادة سامة داخل الخلية

في الآونة الأخيرة ، أصبح توزيع المواد السامة ، وخاصة بعض المعادن الثقيلة ، داخل خلايا الأنسجة والأعضاء أمرًا مهمًا. باستخدام تقنيات التنبيذ الفائق ، يمكن فصل أجزاء مختلفة من الخلية لتحديد محتواها من أيونات المعادن والمواد السامة الأخرى.

كشفت الدراسات التي أجريت على الحيوانات أنه بعد اختراق الخلية ، ترتبط بعض أيونات المعادن ببروتين معين ، ميتالوثيونين. يوجد هذا البروتين ذو الوزن الجزيئي المنخفض في خلايا الكبد والكلى والأعضاء والأنسجة الأخرى. يمكن لمجموعات الكبريتيدريل أن تربط ستة أيونات لكل جزيء. يؤدي زيادة وجود أيونات المعادن إلى تحفيز التخليق الحيوي لهذا البروتين. أيونات الكادميوم هي المحفز الأكثر فاعلية. يعمل الميتالوثيونين أيضًا على الحفاظ على توازن أيونات النحاس والزنك الحيوية. يمكن أن يربط الميتالوثيونين الزنك والنحاس والكادميوم والزئبق والبزموت والذهب والكوبالت وغيرها من الكاتيونات.

التحول البيولوجي والقضاء على المواد السامة

أثناء الاحتفاظ في خلايا الأنسجة والأعضاء المختلفة ، تتعرض المواد السامة إلى إنزيمات يمكنها تحويلها (استقلابها) ، وإنتاج المستقلبات. هناك العديد من المسارات للتخلص من المواد السامة و / أو المستقلبات: عن طريق الهواء الزفير عبر الرئتين ، والبول عبر الكلى ، والصفراء عبر الجهاز الهضمي ، والعرق عبر الجلد ، واللعاب عبر الغشاء المخاطي للفم ، والحليب عن طريق الغدد الثديية ، وعن طريق الشعر والأظافر عن طريق النمو الطبيعي ودوران الخلايا.

يعتمد التخلص من المادة السامة الممتصة على بوابة الدخول. تبدأ عملية الامتصاص / الامتصاص في الرئتين على الفور ويتم التخلص من المواد السامة جزئيًا عن طريق هواء الزفير. إن القضاء على المواد السامة التي تمتصها مسارات الدخول الأخرى مطول ويبدأ بعد النقل بالدم ، ويكتمل في النهاية بعد التوزيع والتحول الأحيائي. أثناء الامتصاص يوجد توازن بين تركيزات مادة سامة في الدم والأنسجة والأعضاء. يقلل الإفراز من تركيز المادة السامة في الدم وقد يؤدي إلى تحريك المادة السامة من الأنسجة إلى الدم.

يمكن أن تؤثر العديد من العوامل على معدل التخلص من المواد السامة ومستقلباتها من الجسم:

  • الخصائص الفيزيائية والكيميائية للمواد السامة ، وخاصة معامل تقسيم نيرنست (P) ، ثابت التفكك (pKa) ، القطبية ، التركيب الجزيئي ، الشكل والوزن
  • مستوى التعرض ووقت التخلص بعد التعرض
  • بوابة الدخول
  • التوزيع في أجزاء الجسم والتي تختلف في سعر الصرف مع نضح الدم والدم
  • معدل التحول الأحيائي للمواد السامة المحبة للدهون إلى المزيد من الأيضات المحبة للماء
  • الحالة الصحية العامة للكائن الحي وخاصة أعضاء الإخراج (الرئتين والكلى والجهاز الهضمي والجلد وما إلى ذلك)
  • وجود مواد سامة أخرى يمكن أن تتداخل مع التخلص منها.

 

هنا نميز مجموعتين من المقصورات: (1) نظام التبادل السريع - في هذه الأجزاء ، يكون تركيز المادة السامة في الأنسجة مشابهًا لتركيز الدم ؛ و (2) نظام التبادل البطيء، حيث يكون تركيز المادة السامة في الأنسجة أعلى منه في الدم بسبب الترابط والتراكم - يمكن للأنسجة الدهنية والهيكل العظمي والكليتين الاحتفاظ مؤقتًا ببعض المواد السامة ، مثل الزرنيخ والزنك.

يمكن أن تفرز المادة السامة في وقت واحد عن طريق طريقين أو أكثر من طرق الإخراج. ومع ذلك ، عادة ما يكون مسار واحد هو السائد.

يطور العلماء نماذج رياضية تصف إفراز مادة سامة معينة. تعتمد هذه النماذج على الحركة من أحد الجزأين أو كليهما (أنظمة التبادل) ، والتحول الأحيائي وما إلى ذلك.

الإخراج عن طريق هواء الزفير عن طريق الرئتين

يعتبر التخلص من خلال الرئتين (الامتصاص) نموذجيًا للمواد السامة ذات القابلية العالية للتطاير (على سبيل المثال ، المذيبات العضوية). سيتم التخلص بسرعة من الغازات والأبخرة ذات القابلية المنخفضة للذوبان في الدم بهذه الطريقة ، في حين سيتم التخلص من المواد السامة ذات القابلية العالية للذوبان في الدم بطرق أخرى.

تفرز المذيبات العضوية التي تمتصها القناة الهضمية أو الجلد جزئيًا عن طريق هواء الزفير في كل ممر للدم عبر الرئتين ، إذا كان لديهم ضغط بخار كافٍ. يعتمد اختبار Breathalyser المستخدم للسائقين المشتبه بهم في حالة سكر على هذه الحقيقة. يكون تركيز ثاني أكسيد الكربون في هواء الزفير في حالة توازن مع محتوى الدم من CO-Hb. يظهر غاز الرادون المشع في هواء الزفير بسبب اضمحلال الراديوم المتراكم في الهيكل العظمي.

عادة ما يتم التعبير عن التخلص من مادة سامة عن طريق هواء الزفير فيما يتعلق بفترة ما بعد التعرض من خلال منحنى ثلاثي الطور. تمثل المرحلة الأولى التخلص من المادة السامة من الدم ، وتظهر نصف عمر قصير. تمثل المرحلة الثانية ، الأبطأ ، الإقصاء بسبب تبادل الدم مع الأنسجة والأعضاء (نظام التبادل السريع). المرحلة الثالثة بطيئة للغاية بسبب تبادل الدم مع الأنسجة الدهنية والهيكل العظمي. إذا لم تتراكم مادة سامة في مثل هذه الحجيرات ، فسيكون المنحنى على مرحلتين. في بعض الحالات ، يكون منحنى رباعي الطور ممكنًا أيضًا.

يُستخدم تقدير الغازات والأبخرة في هواء الزفير في فترة ما بعد التعرض أحيانًا لتقييم حالات التعرض لدى العمال.

إفراز كلوي

الكلى عبارة عن عضو متخصص في إفراز العديد من المواد السامة والأيضات القابلة للذوبان في الماء ، مما يحافظ على التوازن في الجسم. تمتلك كل كلية حوالي مليون نيفرون قادرة على القيام بالإفراز. يمثل الإفراز الكلوي حدثًا معقدًا للغاية يشمل ثلاث آليات مختلفة:

  • الترشيح الكبيبي بواسطة كبسولة بومان
  • النقل النشط في النبيبات القريبة
  • النقل السلبي في النبيبات البعيدة.

 

يعتمد إفراز مادة سامة عن طريق الكلى إلى البول على معامل تقسيم نيرنست ، وثابت التفكك ودرجة حموضة البول ، والحجم الجزيئي والشكل ، ومعدل الأيض إلى نواتج الأيض المحبة للماء ، وكذلك الحالة الصحية للكلى.

يمكن التعبير عن حركية الإفراز الكلوي لمادة سامة أو مستقلبها من خلال منحنى إفراز من مرحلتين أو ثلاث أو أربع مراحل ، اعتمادًا على توزيع المادة السامة المعينة في أجزاء الجسم المختلفة التي تختلف في معدل التبادل مع الدم.

لعاب

يمكن إفراز بعض الأدوية والأيونات المعدنية من خلال الغشاء المخاطي للفم عن طريق اللعاب - على سبيل المثال ، الرصاص ("خط الرصاص") ، والزئبق ، والزرنيخ ، والنحاس ، وكذلك البروميدات ، واليود ، والكحول الإيثيلي ، والقلويدات ، وما إلى ذلك. ثم يتم ابتلاع المواد السامة لتصل إلى الجهاز الهضمي ، حيث يمكن إعادة امتصاصها أو التخلص منها عن طريق البراز.

عرق

يمكن التخلص من العديد من الشوارد غير المنحلة جزئيًا عن طريق الجلد عن طريق العرق: كحول الإيثيل ، والأسيتون ، والفينولات ، وثاني كبريتيد الكربون ، والهيدروكربونات المكلورة.

الحليب

يتم إفراز العديد من المعادن والمذيبات العضوية وبعض مبيدات الآفات الكلورية العضوية (DDT) عبر الغدة الثديية في لبن الأم. يمكن أن يمثل هذا المسار خطرًا على رضاعة الأطفال.

الشعر

يمكن استخدام تحليل الشعر كمؤشر على التوازن لبعض المواد الفسيولوجية. كما يمكن تقييم التعرض لبعض المواد السامة ، وخاصة المعادن الثقيلة ، من خلال هذا النوع من المقايسة الحيوية.

يمكن زيادة التخلص من المواد السامة من الجسم عن طريق:

  • النقل الميكانيكي عن طريق غسيل المعدة أو نقل الدم أو غسيل الكلى
  • خلق ظروف فسيولوجية تعمل على تعبئة المواد السامة عن طريق النظام الغذائي ، وتغيير التوازن الهرموني ، وتحسين وظائف الكلى عن طريق استخدام مدرات البول
  • إدارة عوامل التعقيد (السترات ، الأكسالات ، الساليسيلات ، الفوسفات) ، أو العوامل المخلبية (Ca-EDTA ، BAL ، ATA ، DMSA ، البنسيلامين) ؛ يشار إلى هذه الطريقة فقط في الأشخاص الخاضعين لرقابة طبية صارمة. غالبًا ما يستخدم تطبيق العوامل المخلبية لإزالة المعادن الثقيلة من أجسام العمال المعرضين أثناء علاجهم الطبي. تستخدم هذه الطريقة أيضًا لتقييم العبء الكلي للجسم ومستوى التعرض السابق.

 

قرارات التعرض

يستخدم تحديد المواد السامة والأيضات في الدم وهواء الزفير والبول والعرق والبراز والشعر أكثر فأكثر لتقييم تعرض الإنسان (اختبارات التعرض) و / أو تقييم درجة التسمم. لذلك تم وضع حدود التعرض البيولوجي (قيم MAC البيولوجية ، مؤشرات التعرض البيولوجي - BEI) مؤخرًا. تُظهر هذه الاختبارات الحيوية "التعرض الداخلي" للكائن الحي ، أي التعرض الكلي للجسم في كل من بيئات العمل والمعيشة من خلال جميع بوابات الدخول (انظر "طرق اختبار علم السموم: المؤشرات الحيوية").

التأثيرات المجمعة بسبب التعرض المتعدد

عادة ما يتعرض الأشخاص في بيئة العمل و / أو المعيشة في وقت واحد أو على التوالي لمختلف العوامل الفيزيائية والكيميائية. كما أنه من الضروري مراعاة أن بعض الأشخاص يتعاطون الأدوية ويدخنون ويستهلكون الكحول والأطعمة التي تحتوي على مواد مضافة وما إلى ذلك. هذا يعني أن التعرض المتعدد يحدث عادة. يمكن أن تتفاعل العوامل الفيزيائية والكيميائية في كل خطوة من العمليات السمية الحركية و / أو الديناميكية السمية ، مما ينتج عنه ثلاثة تأثيرات محتملة:

  1. مستقل. كل عامل ينتج تأثيرًا مختلفًا بسبب آلية عمل مختلفة ،
  2. التآزر. التأثير المشترك أكبر من تأثير كل عامل على حدة. هنا نفرق بين نوعين: (أ) مادة مضافة ، حيث يكون التأثير المشترك مساويًا لمجموع التأثيرات التي ينتجها كل عامل على حدة و (ب) التحفيز ، حيث يكون التأثير المشترك أكبر من المضاف.
  3. عدائي. التأثير المشترك أقل من المادة المضافة.

 

ومع ذلك ، فإن الدراسات حول الآثار المشتركة نادرة. هذا النوع من الدراسة معقد للغاية بسبب مزيج من العوامل والوكلاء المختلفة.

يمكننا أن نستنتج أنه عندما يتعرض الكائن البشري إلى نوعين أو أكثر من المواد السامة في وقت واحد أو على التوالي ، فمن الضروري النظر في إمكانية حدوث بعض التأثيرات المشتركة ، والتي يمكن أن تزيد أو تقلل من معدل العمليات السمية الحركية.

 

الرجوع

الاثنين، 20 ديسمبر 2010 19: 21

الجهاز المستهدف والآثار الحرجة

الهدف ذو الأولوية لعلم السموم المهنية والبيئية هو تحسين الوقاية أو الحد بشكل كبير من الآثار الصحية للتعرض للعوامل الخطرة في البيئات العامة والمهنية. ولهذا الغرض ، تم تطوير أنظمة للتقييم الكمي للمخاطر المتعلقة بتعرض معين (انظر قسم "علم السموم التنظيمي").

ترتبط تأثيرات مادة كيميائية على أنظمة وأعضاء معينة بحجم التعرض وما إذا كان التعرض حادًا أو مزمنًا. في ضوء تنوع التأثيرات السامة حتى داخل نظام أو عضو واحد ، تم اقتراح فلسفة موحدة تتعلق بالعضو الحرج والتأثير الحرج لغرض تقييم المخاطر وتطوير حدود التركيز الصحية الموصى بها للمواد السامة في الوسائط البيئية المختلفة .

من وجهة نظر الطب الوقائي ، من الأهمية بمكان تحديد الآثار الضائرة المبكرة ، بناءً على الافتراض العام بأن منع الآثار المبكرة أو الحد منها قد يمنع حدوث آثار صحية أكثر خطورة من التطور.

تم تطبيق هذا النهج على المعادن الثقيلة. على الرغم من أن المعادن الثقيلة ، مثل الرصاص والكادميوم والزئبق ، تنتمي إلى مجموعة محددة من المواد السامة حيث يعتمد التأثير المزمن للنشاط على تراكمها في الأعضاء ، فقد تم نشر التعريفات الواردة أدناه من قبل فريق المهام المعني بسمية المعادن (نوردبيرج). 1976).

تم اعتماد تعريف العضو الحرج على النحو الذي اقترحه فريق العمل المعني بسمية المعادن مع تعديل طفيف: الكلمة معدن تم استبداله بالتعبير مادة يحتمل أن تكون سامة (دافوس 1993).

يعتمد اعتبار عضو أو نظام معين على أنه أمر بالغ الأهمية ليس فقط على ميكانيكا السموم للعامل الخطير ولكن أيضًا على طريق الامتصاص والسكان المعرضين.

  • تركيز حرج للخلية: التركيز الذي تحدث فيه تغيرات وظيفية معاكسة ، قابلة للعكس أو لا رجوع فيها ، في الخلية.
  • تركيز العضو الحرج: متوسط ​​التركيز في العضو في الوقت الذي يصل فيه أكثر أنواع الخلايا حساسية في العضو إلى التركيز الحرج.
  • عضو حرج: ذلك العضو المعين الذي يصل أولاً إلى التركيز الحرج للمعدن في ظل ظروف محددة من التعرض ولدى مجموعة سكانية معينة.
  • تأثير حاسم: نقطة محددة في العلاقة بين الجرعة والتأثير في الفرد ، وهي النقطة التي يحدث فيها التأثير الضار في الوظيفة الخلوية للعضو الحرج. عند مستوى التعرض الأقل من ذلك الذي يعطي تركيزًا حرجًا للمعدن في العضو الحرج ، قد تحدث بعض التأثيرات التي لا تضعف الوظيفة الخلوية في حد ذاتها ، ومع ذلك يمكن اكتشافها عن طريق الاختبارات الكيميائية الحيوية وغيرها من الاختبارات. يتم تعريف هذه الآثار على أنها تأثيرات شبه حرجة.

 

المعنى البيولوجي للتأثير دون الحرج غير معروف في بعض الأحيان ؛ قد يمثل مؤشرًا حيويًا للتعرض أو مؤشر التكيف أو سلائف التأثير الحرج (انظر "طرق اختبار علم السموم: المؤشرات الحيوية"). يمكن أن يكون الاحتمال الأخير مهمًا بشكل خاص في ضوء الأنشطة الوقائية.

يعرض الجدول 1 أمثلة على الأعضاء الحرجة وتأثيرات المواد الكيميائية المختلفة. في التعرض البيئي المزمن للكادميوم ، حيث يكون طريق الامتصاص ذا أهمية طفيفة (تتراوح تركيزات الكادميوم في الهواء من 10 إلى 20 ميكروغرام / م XNUMX3 في المناطق الحضرية و1 إلى 2 ميكروغرام / م3 في المناطق الريفية) ، والعضو الأساسي هو الكلى. في البيئة المهنية حيث يصل TLV إلى 50 ميكروغرام / م3 والاستنشاق هو السبيل الرئيسي للتعرض ، ويعتبر عضوان ، الرئة والكلى ، حرجين.

الجدول 1. أمثلة على الأعضاء الحرجة والآثار الحرجة

المادة عضو حرج في التعرض المزمن تأثير حاسم
الكادميوم الرئتين غير عتبة:
سرطان الرئة (خطر الوحدة 4.6 × 10-3)
  كلوي عتبة:
زيادة إفراز البروتينات الجزيئية المنخفضة (β2 -M، RBP) في البول
  الرئتين تغيرات طفيفة في وظائف انتفاخ الرئة
قيادة الكبار
نظام المكونة للدم
زيادة إفراز حمض دلتا أمينوليفولينك في البول (ALA-U) ؛ زيادة تركيز البروتوبرفيرين (FEP) في كريات الدم الحمراء
  الجهاز العصبي المحيطي إبطاء سرعات التوصيل للألياف العصبية الأبطأ
الزئبق (عنصري) الأطفال الصغار
الجهاز العصبي المركزي
انخفاض معدل الذكاء والتأثيرات الدقيقة الأخرى ؛ الرعاش الزئبقي (الأصابع والشفتين والجفون)
الزئبق (الزئبق) كلوي بروتينية
المنغنيز الكبار
الجهاز العصبي المركزي
ضعف الوظائف الحركية
  أطفال
الرئتين
أعراض الجهاز التنفسي
  الجهاز العصبي المركزي ضعف الوظائف الحركية
التولوين الأغشية المخاطية التهيج
كلوريد الفينيل كبد السرطان.
(خطر وحدة الساركوما الوعائية 1 × 10-6 )
إيثيل الأسيتات الغشاء المخاطي التهيج

 

بالنسبة للرصاص ، فإن الأعضاء الحيوية لدى البالغين هي الجهاز العصبي المُكوِّن للدم والجهاز العصبي المحيطي ، حيث تظهر التأثيرات الحرجة (على سبيل المثال ، ارتفاع تركيز البروتوبورفيرين في كريات الدم الحمراء (FEP) ، وزيادة إفراز حمض دلتا أمينوليفولينك في البول ، أو ضعف توصيل العصب المحيطي) عندما يقترب مستوى الرصاص في الدم (مؤشر امتصاص الرصاص في النظام) من 200 إلى 300 ميكروغرام / لتر. في الأطفال الصغار ، العضو المهم هو الجهاز العصبي المركزي (CNS) ، وقد وُجد أن أعراض الخلل الوظيفي المكتشفة باستخدام بطارية اختبار نفسي تظهر في المجموعات السكانية التي تم فحصها حتى عند تركيزات في حدود حوالي 100 ميكروغرام / لتر Pb في الدم.

تمت صياغة عدد من التعريفات الأخرى التي قد تعكس بشكل أفضل معنى الفكرة. وفقًا لمنظمة الصحة العالمية (1989) ، تم تعريف التأثير الحرج على أنه "التأثير الضار الأول الذي يظهر عندما يتم الوصول إلى عتبة التركيز أو الجرعة (الحرجة) في العضو الحرج. غالبًا ما تُعتبر التأثيرات الضائرة ، مثل السرطان ، مع عدم وجود تركيز عتبة محدد ، على أنها خطيرة. إن اتخاذ قرار بشأن ما إذا كان التأثير حاسمًا هو مسألة تقدير الخبراء ". في إرشادات البرنامج الدولي للسلامة الكيميائية (IPCS) للتطوير وثائق معايير الصحة البيئية، يوصف التأثير الحرج بأنه "التأثير الضار الذي يعتبر الأكثر ملاءمة لتحديد المدخول المسموح به". تمت صياغة التعريف الأخير مباشرة لغرض تقييم حدود التعرض الصحي في البيئة العامة. في هذا السياق ، يبدو أن الأمر الأكثر أهمية هو تحديد التأثير الذي يمكن اعتباره تأثيرًا ضارًا. باتباع المصطلحات الحالية ، فإن التأثير الضار هو "التغيير في مورفولوجيا ، وعلم وظائف الأعضاء ، والنمو ، والتطور أو العمر الافتراضي للكائن الحي مما يؤدي إلى ضعف القدرة على التعويض عن الإجهاد الإضافي أو زيادة القابلية للتأثيرات الضارة للتأثيرات البيئية الأخرى. يتطلب اتخاذ قرار بشأن ما إذا كان أي تأثير سلبيًا أم لا حكمًا خبيرًا ".

يعرض الشكل 1 منحنيات افتراضية للاستجابة للجرعة من أجل تأثيرات مختلفة. في حالة التعرض للرصاص ، A يمكن أن يمثل تأثيرًا دون الحرج (تثبيط خلايا الدم الحمراء ALA-dehydratase) ، B التأثير الحرج (زيادة في بروتوبرفيرين الزنك في كرات الدم الحمراء أو زيادة في إفراز حمض دلتا أمينوليفولينك ، C التأثير السريري (فقر الدم) و D التأثير القاتل (الموت). بالنسبة للتعرض للرصاص ، توجد أدلة وفيرة توضح كيف أن تأثيرات معينة للتعرض تعتمد على تركيز الرصاص في الدم (المقابل العملي للجرعة) ، إما في شكل علاقة بين الجرعة والاستجابة أو فيما يتعلق بمتغيرات مختلفة (الجنس ، والعمر ، إلخ. .). إن تحديد التأثيرات الحرجة والعلاقة بين الجرعة والاستجابة لمثل هذه التأثيرات على البشر يجعل من الممكن التنبؤ بتكرار تأثير معين لجرعة معينة أو نظيرها (التركيز في المادة البيولوجية) في مجموعة سكانية معينة.

الشكل 1. منحنيات افتراضية للجرعة والاستجابة لتأثيرات مختلفة

TOX080F1

يمكن أن تكون التأثيرات الحرجة من نوعين: تلك التي تعتبر ذات عتبة وتلك التي قد يكون هناك بعض المخاطر على أي مستوى تعرض لها (المواد المسرطنة غير الحدية والسامة للجينات والمطفرات الجرثومية). كلما كان ذلك ممكناً ، يجب استخدام البيانات البشرية المناسبة كأساس لتقييم المخاطر. من أجل تحديد آثار العتبة بالنسبة لعامة السكان ، يجب وضع الافتراضات المتعلقة بمستوى التعرض (المدخول المسموح به ، المؤشرات الحيوية للتعرض) بحيث يتوافق تواتر التأثير الحرج في السكان المعرضين لعامل خطر معين مع التردد من هذا التأثير في عموم السكان. في حالة التعرض للرصاص ، يكون الحد الأقصى لتركيز الرصاص في الدم الموصى به لعامة السكان (200 ميكروغرام / لتر ، الوسيط أقل من 100 ميكروغرام / لتر) (منظمة الصحة العالمية 1987) أقل عمليا من قيمة العتبة للتأثير الحرج المفترض - ارتفاع مستوى البروتوبورفيرين في كريات الدم الحمراء الحرة ، على الرغم من ذلك ليس أقل من المستوى المرتبط بالتأثيرات على الجهاز العصبي المركزي عند الأطفال أو ضغط الدم لدى البالغين. بشكل عام ، إذا كانت البيانات المأخوذة من دراسات سكانية بشرية جيدة الأداء تحدد مستوى تأثير سلبي غير ملحوظ هي الأساس لتقييم السلامة ، فعندئذٍ يعتبر عامل عدم اليقين البالغ عشرة مناسبًا. في حالة التعرض المهني ، قد تشير التأثيرات الحرجة إلى جزء معين من السكان (مثل 10٪). وفقًا لذلك ، في التعرض المهني للرصاص ، تم اعتماد التركيز الصحي الموصى به للرصاص في الدم ليكون 400 مجم / لتر عند الرجال حيث حدث مستوى استجابة بنسبة 10٪ لـ ALA-U يبلغ 5 مجم / لتر عند تركيزات PbB من حوالي 300 إلى 400 مجم / لتر. . بالنسبة للتعرض المهني للكادميوم (بافتراض أن زيادة إفراز البول للبروتينات منخفضة الوزن هو التأثير الحاسم) ، فقد تم اعتبار مستوى 200 جزء في المليون من الكادميوم في القشرة الكلوية هو القيمة المسموح بها ، وقد لوحظ هذا التأثير في 10٪ من السكان المعرضين. وهاتان القيمتان قيد الدراسة لخفضهما في كثير من البلدان في الوقت الحاضر (أي 1996).

لا يوجد إجماع واضح على المنهجية المناسبة لتقييم مخاطر المواد الكيميائية التي قد لا يكون لتأثيرها الحرج حد أدنى ، مثل المواد المسرطنة السامة للجينات. تم اعتماد عدد من الأساليب التي تستند إلى حد كبير على توصيف العلاقة بين الجرعة والاستجابة لتقييم مثل هذه الآثار. بسبب عدم القبول الاجتماعي والسياسي للمخاطر الصحية التي تسببها المواد المسرطنة في وثائق مثل إرشادات جودة الهواء لأوروبا (منظمة الصحة العالمية 1987) ، القيم فقط مثل مخاطر عمر الوحدة (أي ، المخاطر المرتبطة بالتعرض مدى الحياة لـ 1 ميكروغرام / متر مربع)3 من العامل الخطير) للتأثيرات غير الحدية (انظر "علم السموم التنظيمي").

في الوقت الحاضر ، تتمثل الخطوة الأساسية في القيام بأنشطة تقييم المخاطر في تحديد الجهاز الحرج والآثار الحرجة. تعكس تعاريف كل من التأثير الحرج والضار مسؤولية تحديد أي من التأثيرات داخل عضو أو نظام معين ينبغي اعتباره حرجًا ، وهذا يرتبط ارتباطًا مباشرًا بالتحديد اللاحق للقيم الموصى بها لمادة كيميائية معينة في البيئة العامة -على سبيل المثال، إرشادات جودة الهواء لأوروبا (منظمة الصحة العالمية 1987) أو الحدود الصحية في التعرض المهني (منظمة الصحة العالمية 1980). قد يؤدي تحديد التأثير الحرج ضمن نطاق التأثيرات دون الحرجة إلى حالة قد يتعذر فيها عمليًا الحفاظ على الحدود الموصى بها لتركيز المواد الكيميائية السامة في البيئة العامة أو المهنية. فيما يتعلق بالحرج ، فإن التأثير الذي قد يتداخل مع الآثار السريرية المبكرة قد يؤدي إلى تبني القيم التي قد تتطور الآثار الضارة في جزء من السكان. يظل القرار بشأن ما إذا كان يجب اعتبار تأثير معين أمرًا حاسمًا أم لا ، تقع على عاتق مجموعات الخبراء المتخصصة في تقييم السمية والمخاطر.

 

الرجوع

الاثنين، 20 ديسمبر 2010 19: 23

تأثير العمر والجنس وعوامل أخرى

غالبًا ما تكون هناك اختلافات كبيرة بين البشر في شدة الاستجابة للمواد الكيميائية السامة ، والاختلافات في قابلية الفرد للتأثر على مدى العمر. يمكن أن تعزى هذه إلى مجموعة متنوعة من العوامل القادرة على التأثير على معدل الامتصاص ، والتوزيع في الجسم ، والتحول الأحيائي و / أو معدل إفراز مادة كيميائية معينة. بصرف النظر عن العوامل الوراثية المعروفة التي ثبت بوضوح أنها مرتبطة بزيادة التعرض للسمية الكيميائية لدى البشر (انظر "المحددات الجينية للاستجابة السامة") ، تشمل العوامل الأخرى: الخصائص الدستورية المتعلقة بالعمر والجنس ؛ حالات المرض الموجودة مسبقًا أو انخفاض في وظائف الأعضاء (غير وراثي ، أي مكتسب) ؛ العادات الغذائية والتدخين واستهلاك الكحول واستخدام الأدوية ؛ التعرض المصاحب للسموم الحيوية (الكائنات الحية الدقيقة المختلفة) والعوامل الفيزيائية (الإشعاع ، والرطوبة ، ودرجات الحرارة المنخفضة أو المرتفعة للغاية أو الضغوط البارومترية ذات الصلة بشكل خاص بالضغط الجزئي للغاز) ، بالإضافة إلى التمارين البدنية المصاحبة أو حالات الإجهاد النفسي ؛ التعرض المهني و / أو البيئي السابق لمادة كيميائية معينة ، وعلى وجه الخصوص التعرض المصاحب لمواد كيميائية أخرى ، ليس بالضرورة سامة (مثل المعادن الأساسية). المساهمات المحتملة للعوامل المذكورة أعلاه في زيادة أو تقليل القابلية للتأثيرات الصحية الضارة ، وكذلك آليات عملها ، خاصة بمادة كيميائية معينة. لذلك لن يتم هنا تقديم سوى العوامل الأكثر شيوعًا والآليات الأساسية وبعض الأمثلة المميزة ، بينما يمكن العثور على معلومات محددة تتعلق بكل مادة كيميائية معينة في مكان آخر من هذا موسوعة.

وفقًا للمرحلة التي تعمل فيها هذه العوامل (الامتصاص ، التوزيع ، التحول الأحيائي أو إفراز مادة كيميائية معينة) ، يمكن تصنيف الآليات تقريبًا وفقًا لعنصرين أساسيين للتفاعل: (1) تغيير في كمية المادة الكيميائية في مادة كيميائية معينة. العضو المستهدف ، أي في موقع (مواقع) تأثيره في الكائن الحي (التفاعلات السمية الحركية) ، أو (2) تغيير في شدة استجابة معينة لكمية المادة الكيميائية في العضو المستهدف (التفاعلات الديناميكية السمية) . ترتبط الآليات الأكثر شيوعًا لأي نوع من التفاعلات بالتنافس مع مادة (مواد) كيميائية أخرى للارتباط بنفس المركبات المشاركة في نقلها في الكائن الحي (على سبيل المثال ، بروتينات مصل محددة) و / أو لنفس مسار التحول الأحيائي (على سبيل المثال ، إنزيمات معينة) تؤدي إلى تغيير في السرعة أو التسلسل بين التفاعل الأولي والتأثير الصحي الضار النهائي. ومع ذلك ، قد تؤثر التفاعلات السمية والديناميكية السمية على قابلية الفرد للتأثر بمادة كيميائية معينة. يمكن أن يؤدي تأثير العديد من العوامل المصاحبة إلى إما: (أ) تأثيرات مضافة- كثافة التأثير المركب تساوي مجموع التأثيرات الناتجة عن كل عامل على حدة ، (ب) التأثيرات التآزرية- كثافة التأثير المركب أكبر من مجموع التأثيرات الناتجة عن كل عامل على حدة ، أو (ج) تأثيرات معادية- شدة التأثير المركب أصغر من مجموع التأثيرات الناتجة عن كل عامل على حدة.

يمكن تقييم كمية مادة كيميائية سامة معينة أو مستقلب مميز في موقع (مواقع) تأثيرها في جسم الإنسان بشكل أو بآخر عن طريق المراقبة البيولوجية ، أي عن طريق اختيار العينة البيولوجية الصحيحة والتوقيت الأمثل لأخذ العينات ، مع أخذ في الاعتبار فترات نصف العمر البيولوجية لمادة كيميائية معينة في كل من العضو الحرج والمقصورة البيولوجية المقاسة. ومع ذلك ، فإن المعلومات الموثوقة المتعلقة بالعوامل المحتملة الأخرى التي قد تؤثر على قابلية الفرد للإصابة لدى البشر غير متوفرة بشكل عام ، وبالتالي فإن غالبية المعرفة المتعلقة بتأثير العوامل المختلفة تستند إلى بيانات الحيوانات التجريبية.

وينبغي التأكيد على وجود اختلافات كبيرة نسبياً في بعض الحالات بين البشر والثدييات الأخرى في شدة الاستجابة لمستوى مكافئ و / أو مدة التعرض للعديد من المواد الكيميائية السامة ؛ على سبيل المثال ، يبدو أن البشر أكثر حساسية للتأثيرات الصحية الضارة للعديد من المعادن السامة من الفئران (شائعة الاستخدام في الدراسات على الحيوانات التجريبية). يمكن أن تُعزى بعض هذه الاختلافات إلى حقيقة أن مسارات النقل والتوزيع والتحول الأحيائي للمواد الكيميائية المختلفة تعتمد بشكل كبير على التغيرات الطفيفة في درجة حموضة الأنسجة وتوازن الأكسدة والاختزال في الكائن الحي (مثل أنشطة الإنزيمات المختلفة) ، وذلك يختلف نظام الأكسدة والاختزال للإنسان اختلافًا كبيرًا عن نظام الجرذ.

من الواضح أن هذا هو الحال فيما يتعلق بمضادات الأكسدة الهامة مثل فيتامين C والجلوتاثيون (GSH) ، والتي تعتبر ضرورية للحفاظ على توازن الأكسدة والاختزال والتي لها دور وقائي ضد الآثار الضارة للأكسجين أو الجذور الحرة المشتقة من الكائنات الحية الأحيائية التي تشارك في مجموعة متنوعة من الحالات المرضية (Kehrer 1993). لا يستطيع البشر تصنيع فيتامين سي تلقائيًا ، على عكس الفئران ، كما أن مستويات ومعدل دوران كريات الدم الحمراء GSH في البشر أقل بكثير من تلك الموجودة في الفئران. يفتقر البشر أيضًا إلى بعض الإنزيمات الواقية المضادة للأكسدة ، مقارنة بالفئران أو الثدييات الأخرى (على سبيل المثال ، يعتبر GSH- بيروكسيديز ضعيف النشاط في الحيوانات المنوية البشرية). توضح هذه الأمثلة إمكانية التعرض الأكبر للإجهاد التأكسدي لدى البشر (خاصة في الخلايا الحساسة ، على سبيل المثال ، تعرض الحيوانات المنوية البشرية للتأثيرات السامة على ما يبدو أكثر من تلك الموجودة في الجرذ) ، والتي يمكن أن تؤدي إلى استجابة مختلفة أو قابلية أكبر لتأثير عوامل مختلفة في البشر مقارنة بالثدييات الأخرى (Telišman 1995).

تأثير العمر

بالمقارنة مع البالغين ، غالبًا ما يكون الأطفال الصغار جدًا أكثر عرضة للتسمم الكيميائي بسبب أحجام استنشاقهم الأكبر نسبيًا ومعدل امتصاص الجهاز الهضمي بسبب زيادة نفاذية ظهارة الأمعاء ، وبسبب أنظمة إنزيمات إزالة السموم غير الناضجة ومعدل إفراز المواد الكيميائية السامة نسبيًا . يبدو أن الجهاز العصبي المركزي حساس بشكل خاص في المرحلة المبكرة من التطور فيما يتعلق بالسمية العصبية للعديد من المواد الكيميائية ، مثل الرصاص وميثيل الزئبق. من ناحية أخرى ، قد يكون كبار السن عرضة للإصابة بسبب تاريخ التعرض للمواد الكيميائية وزيادة مخزون الجسم من بعض الكائنات الغريبة الحيوية ، أو الوظيفة المخترقة الموجودة مسبقًا للأعضاء المستهدفة و / أو الإنزيمات ذات الصلة مما يؤدي إلى خفض معدل التخلص من السموم والإفراز. يمكن أن يساهم كل من هذه العوامل في إضعاف دفاعات الجسم - انخفاض في السعة الاحتياطية ، مما يؤدي إلى زيادة التعرض لاحقًا لمخاطر أخرى. على سبيل المثال ، يمكن أن تكون إنزيمات السيتوكروم P450 (المشاركة في مسارات التحول الأحيائي لجميع المواد الكيميائية السامة تقريبًا) إما مستحثة أو منخفضة النشاط بسبب تأثير العوامل المختلفة على مدى الحياة (بما في ذلك العادات الغذائية والتدخين والكحول واستخدام الأدوية و التعرض لمضادات الحيوية البيئية).

تأثير الجنس

تم وصف الاختلافات المتعلقة بالجنس في القابلية للتأثر بعدد كبير من المواد الكيميائية السامة (حوالي 200) ، وتوجد هذه الاختلافات في العديد من أنواع الثدييات. يبدو أن الذكور بشكل عام أكثر عرضة للسموم الكلوية والإناث لسموم الكبد. ترتبط أسباب الاستجابة المختلفة بين الذكور والإناث بالاختلافات في مجموعة متنوعة من العمليات الفسيولوجية (على سبيل المثال ، الإناث قادرة على إفراز إضافي لبعض المواد الكيميائية السامة من خلال فقدان دم الحيض و / أو حليب الثدي و / أو نقلها إلى الجنين ، ولكن يعانون من إجهاد إضافي أثناء الحمل والولادة والرضاعة) ، أو أنشطة الإنزيم ، أو آليات الإصلاح الجيني ، أو العوامل الهرمونية ، أو وجود مستودعات دهون أكبر نسبيًا في الإناث ، مما يؤدي إلى زيادة تراكم بعض المواد الكيميائية السامة المحبة للدهون ، مثل المذيبات العضوية وبعض الأدوية .

تأثير العادات الغذائية

العادات الغذائية لها تأثير مهم على قابلية التعرض للسمية الكيميائية ، ويرجع ذلك في الغالب إلى أن التغذية الكافية ضرورية لعمل نظام الدفاع الكيميائي للجسم في الحفاظ على صحة جيدة. يعتبر تناول كميات كافية من المعادن الأساسية (بما في ذلك أشباه الفلزات) والبروتينات ، وخاصة الأحماض الأمينية المحتوية على الكبريت ، أمرًا ضروريًا للتخليق الحيوي لأنزيمات إزالة السموم المختلفة وتوفير الجلايسين والجلوتاثيون لتفاعلات الاقتران مع المركبات الداخلية والخارجية. تعتبر الدهون ، وخاصة الدهون الفوسفورية ، و lipotropes (المتبرعين لمجموعة الميثيل) ضرورية لتركيب الأغشية البيولوجية. توفر الكربوهيدرات الطاقة اللازمة لعمليات إزالة السموم المختلفة وتوفر حمض الجلوكورونيك لاقتران المواد الكيميائية السامة ومستقلباتها. يلعب السيلينيوم (معدن أساسي) والجلوتاثيون والفيتامينات مثل فيتامين ج (القابل للذوبان في الماء) وفيتامين هـ وفيتامين أ (قابل للذوبان في الدهون) دورًا مهمًا كمضادات للأكسدة (على سبيل المثال ، في التحكم في بيروكسيد الدهون والحفاظ على سلامة الأغشية الخلوية) وأدوات إزالة الجذور الحرة للحماية من المواد الكيميائية السامة. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تؤثر المكونات الغذائية المختلفة (محتوى البروتين والألياف والمعادن والفوسفات وحمض الستريك وما إلى ذلك) بالإضافة إلى كمية الطعام المستهلكة بشكل كبير على معدل امتصاص الجهاز الهضمي للعديد من المواد الكيميائية السامة (على سبيل المثال ، متوسط ​​معدل امتصاص المواد القابلة للذوبان. تصل نسبة أملاح الرصاص التي يتم تناولها مع الوجبات إلى ما يقرب من ثمانية في المائة ، مقابل حوالي 60 في المائة في الأشخاص الصائمين). ومع ذلك ، يمكن أن يكون النظام الغذائي نفسه مصدرًا إضافيًا للتعرض الفردي للعديد من المواد الكيميائية السامة (على سبيل المثال ، الزيادة الكبيرة في المتحصلات اليومية وتراكم الزرنيخ والزئبق والكادميوم و / أو الرصاص في الأشخاص الذين يتناولون المأكولات البحرية الملوثة).

تأثير التدخين

يمكن أن تؤثر عادة التدخين على قابلية الفرد للعديد من المواد الكيميائية السامة بسبب تنوع التفاعلات الممكنة التي تنطوي على العدد الكبير من المركبات الموجودة في دخان السجائر (خاصة الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات ، وأول أكسيد الكربون ، والبنزين ، والنيكوتين ، والأكرولين ، وبعض المبيدات الحشرية ، والكادميوم ، و ، إلى حد أقل ، الرصاص والمعادن السامة الأخرى ، وما إلى ذلك) ، وبعضها قادر على التراكم في جسم الإنسان مدى الحياة ، بما في ذلك حياة ما قبل الولادة (مثل الرصاص والكادميوم). تحدث التفاعلات بشكل أساسي لأن العديد من المواد الكيميائية السامة تتنافس على نفس موقع (مواقع) الارتباط للنقل والتوزيع في الكائن الحي و / أو لنفس مسار التحول الأحيائي الذي يتضمن إنزيمات معينة. على سبيل المثال ، يمكن للعديد من مكونات دخان السجائر تحفيز إنزيمات السيتوكروم P450 ، في حين أن البعض الآخر يمكن أن يحد من نشاطها ، وبالتالي يؤثر على مسارات التحول الأحيائي الشائعة للعديد من المواد الكيميائية السامة الأخرى ، مثل المذيبات العضوية وبعض الأدوية. يمكن للتدخين المفرط للسجائر على مدى فترة طويلة أن يقلل بشكل كبير من آليات دفاع الجسم عن طريق تقليل القدرة الاحتياطية للتعامل مع التأثير الضار لعوامل نمط الحياة الأخرى.

تأثير الكحول

يمكن أن يؤثر استهلاك الكحول (الإيثانول) على القابلية للعديد من المواد الكيميائية السامة بعدة طرق. يمكن أن يؤثر على معدل الامتصاص وتوزيع مواد كيميائية معينة في الجسم - على سبيل المثال ، زيادة معدل الامتصاص المعدي المعوي للرصاص ، أو تقليل معدل الامتصاص الرئوي لبخار الزئبق عن طريق تثبيط الأكسدة الضرورية للاحتفاظ باستنشاق بخار الزئبق. يمكن أن يؤثر الإيثانول أيضًا على قابلية التعرض للمواد الكيميائية المختلفة من خلال التغيرات قصيرة المدى في درجة حموضة الأنسجة وزيادة إمكانات الأكسدة الناتجة عن استقلاب الإيثانول ، حيث يؤدي كل من أكسدة الإيثانول إلى أسيتالديهيد وأسيتالديهيد المؤكسد إلى أسيتات إلى إنتاج ما يعادل انخفاض نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NADH) و الهيدروجين (H+). نظرًا لأن تقارب كل من المعادن الأساسية والسامة والفلزات للارتباط بمركبات وأنسجة مختلفة يتأثر بدرجة الحموضة والتغيرات في إمكانات الأكسدة والاختزال (Telišman 1995) ، حتى تناول معتدل من الإيثانول قد يؤدي إلى سلسلة من النتائج مثل: ( 1) إعادة توزيع الرصاص المتراكم على المدى الطويل في الكائن البشري لصالح جزء الرصاص النشط بيولوجيًا ، (2) استبدال الزنك الأساسي بالرصاص في الإنزيم (الإنزيمات) المحتوي على الزنك ، مما يؤثر على نشاط الإنزيم ، أو تأثير المعبأ- يؤدي استخدام الرصاص في توزيع المعادن الأساسية والفلزات الأخرى في الكائن الحي مثل الكالسيوم والحديد والنحاس والسيلينيوم ، (3) زيادة إفراز البول للزنك وما إلى ذلك. يمكن زيادة تأثير الأحداث المذكورة أعلاه بسبب حقيقة أن المشروبات الكحولية يمكن أن تحتوي على كمية ملحوظة من الرصاص من السفن أو المعالجة (Prpic-Majic et al. 1984 ؛ Telišman et al. 1984 ؛ 1993).

سبب شائع آخر للتغيرات المرتبطة بالإيثانول في القابلية للتأثر هو أن العديد من المواد الكيميائية السامة ، على سبيل المثال ، المذيبات العضوية المختلفة ، تشترك في نفس مسار التحول الأحيائي الذي يتضمن إنزيمات السيتوكروم P450. اعتمادًا على شدة التعرض للمذيبات العضوية وكذلك كمية وتكرار تناول الإيثانول (أي استهلاك الكحول الحاد أو المزمن) ، يمكن أن يقلل الإيثانول أو يزيد من معدلات التحول الأحيائي للمذيبات العضوية المختلفة وبالتالي يؤثر على سميتها (Sato 1991) .

تأثير الأدوية

يمكن أن يؤثر الاستخدام الشائع للأدوية المختلفة على قابلية التعرض للمواد الكيميائية السامة بشكل أساسي لأن العديد من الأدوية ترتبط ببروتينات المصل وبالتالي تؤثر على نقل أو توزيع أو معدل إفراز العديد من المواد الكيميائية السامة ، أو لأن العديد من الأدوية قادرة على تحفيز إنزيمات إزالة السموم ذات الصلة أو تثبيط نشاطها (على سبيل المثال ، إنزيمات السيتوكروم P450) ، مما يؤثر على سمية المواد الكيميائية التي لها نفس مسار التحول الأحيائي. السمة المميزة لأي من الآليتين هي زيادة إفراز البول من حمض ثلاثي كلورو أسيتيك (مستقلب العديد من الهيدروكربونات المكلورة) عند استخدام الساليسيلات أو السلفوناميد أو فينيل بوتازون ، وزيادة السمية الكلوية الكبدية لرابع كلوريد الكربون عند استخدام الفينوباربيتال. بالإضافة إلى ذلك ، تحتوي بعض الأدوية على كمية كبيرة من مادة كيميائية قد تكون سامة ، على سبيل المثال ، مضادات الحموضة المحتوية على الألومنيوم أو المستحضرات المستخدمة للإدارة العلاجية لفرط فوسفات الدم الناجم عن الفشل الكلوي المزمن.

تأثير التعرض المصاحب لمواد كيميائية أخرى

تمت دراسة التغيرات في القابلية للتأثيرات الصحية الضارة بسبب تفاعل مواد كيميائية مختلفة (أي تأثيرات مضافة أو تآزرية أو معادية) بشكل حصري تقريبًا في حيوانات التجارب ، ومعظمها في الجرذان. الدراسات الوبائية والسريرية ذات الصلة غير متوفرة. هذا أمر مثير للقلق خاصة بالنظر إلى كثافة الاستجابة الأكبر نسبيًا أو تنوع الآثار الصحية الضارة للعديد من المواد الكيميائية السامة لدى البشر مقارنة بالفئران والثدييات الأخرى. بصرف النظر عن البيانات المنشورة في مجال علم الأدوية ، ترتبط معظم البيانات فقط بمجموعات من مادتين كيميائيتين مختلفتين ضمن مجموعات محددة ، مثل مبيدات الآفات المختلفة ، والمذيبات العضوية ، أو المعادن الأساسية و / أو السامة والفلزات.

يمكن أن يؤدي التعرض المشترك للمذيبات العضوية المختلفة إلى تأثيرات مضافة أو تآزرية أو عدائية مختلفة (اعتمادًا على مزيج بعض المذيبات العضوية وشدتها ومدة التعرض) ، ويرجع ذلك أساسًا إلى القدرة على التأثير على التحول البيولوجي لبعضهما البعض (Sato 1991).

ومن الأمثلة المميزة الأخرى التفاعلات بين المعادن الأساسية و / أو السامة والفلزات ، حيث تشارك في التأثير المحتمل للعمر (على سبيل المثال ، تراكم الرصاص والكادميوم في الجسم مدى الحياة) ، والجنس (على سبيل المثال ، نقص الحديد الشائع عند النساء ) ، والعادات الغذائية (على سبيل المثال ، زيادة المدخول الغذائي للمعادن السامة والفلزات و / أو نقص المدخول الغذائي للمعادن الأساسية والفلزات) ، وعادات التدخين واستهلاك الكحول (على سبيل المثال ، التعرض الإضافي للكادميوم والرصاص والمعادن السامة الأخرى) ، والاستخدام من الأدوية (على سبيل المثال ، يمكن أن تؤدي جرعة واحدة من مضادات الحموضة إلى زيادة بمقدار 50 ضعفًا في متوسط ​​المدخول اليومي من الألمنيوم من خلال الطعام). يمكن توضيح إمكانية التأثيرات الإضافية أو التآزرية أو العدائية للتعرض لمختلف المعادن والفلزات في البشر من خلال الأمثلة الأساسية المتعلقة بالعناصر السامة الرئيسية (انظر الجدول 1) ، بصرف النظر عن التفاعلات الإضافية التي قد تحدث لأن العناصر الأساسية يمكن أن تؤثر أيضًا بعضها البعض (على سبيل المثال ، التأثير المضاد المعروف للنحاس على معدل الامتصاص المعدي المعوي وكذلك استقلاب الزنك ، والعكس بالعكس). السبب الرئيسي لكل هذه التفاعلات هو التنافس بين مختلف المعادن والفلزات على نفس موقع الارتباط (خاصة مجموعة السلفهيدريل ، -SH) في العديد من الإنزيمات والبروتينات المعدنية (خاصة الميتالوثيونين) والأنسجة (على سبيل المثال ، أغشية الخلايا وحواجز الأعضاء). قد يكون لهذه التفاعلات دور مهم في تطوير العديد من الأمراض المزمنة التي يتم التوسط فيها من خلال عمل الجذور الحرة والإجهاد التأكسدي (Telišman 1995).

الجدول 1. الآثار الأساسية للتفاعلات المتعددة المحتملة فيما يتعلق بالمعادن الأساسية السامة و / أو الأساسية وأشباه الماتالويد في الثدييات

معدن سام أو فلز التأثيرات الأساسية للتفاعل مع المعادن الأخرى أو الفلزات
الألومنيوم (آل) يقلل من معدل امتصاص الكالسيوم ويضعف عملية التمثيل الغذائي للكالسيوم ؛ يزيد نقص الكالسيوم في الغذاء من معدل امتصاص Al. يضعف استقلاب الفوسفات. البيانات المتعلقة بالتفاعلات مع الحديد والزنك والنحاس ملتبسة (أي الدور المحتمل لمعدن آخر كوسيط).
الزرنيخ (ع) يؤثر على توزيع النحاس (زيادة النحاس في الكلى وانخفاض النحاس في الكبد والمصل والبول). يضعف عملية التمثيل الغذائي للحديد (زيادة الحديد في الكبد مع ما يصاحب ذلك من انخفاض في الهيماتوكريت). يقلل الزنك من معدل امتصاص المادة اللاعضوية As ويقلل من سمية As. يقلل Se من سمية As والعكس صحيح.
الكادميوم (Cd) يقلل من معدل امتصاص الكالسيوم ويضعف عملية التمثيل الغذائي للكالسيوم ؛ يزيد نقص الكالسيوم في الغذاء من معدل امتصاص الكادميوم. يضعف استقلاب الفوسفات ، أي يزيد من إفراز البول للفوسفات. يضعف التمثيل الغذائي للحديد. الحديد الغذائي الناقص يزيد من معدل امتصاص الكادميوم. يؤثر على توزيع الزنك ؛ يقلل الزنك من سمية الكادميوم ، في حين أن تأثيره على معدل امتصاص الكادميوم يكون ملتبسًا. يقلل من سمية الكادميوم. يقلل المنغنيز من سمية الكادميوم عند التعرض المنخفض المستوى للـ Cd. البيانات المتعلقة بالتفاعل مع النحاس ملتبسة (أي الدور المحتمل للزنك أو معدن آخر كوسيط). يمكن أن تؤدي المستويات الغذائية العالية من Pb أو Ni أو Sr أو Mg أو Cr (III) إلى تقليل معدل امتصاص الكادميوم.
الزئبق (Hg) يؤثر على توزيع النحاس (زيادة النحاس في الكبد). يقلل الزنك من معدل امتصاص الزئبق غير العضوي ويقلل من سمية الزئبق. يقلل من سمية الزئبق. يزيد الكادميوم من تركيز الزئبق في الكلى ، ولكنه في الوقت نفسه يقلل من سمية الزئبق في الكلى (تأثير تخليق الميتالوثيونين الناجم عن الكادميوم).
الرصاص (Pb) يضعف عملية التمثيل الغذائي للكالسيوم. يزيد نقص الكالسيوم في الغذاء من معدل امتصاص الرصاص غير العضوي ويزيد من سمية الرصاص. يضعف التمثيل الغذائي للحديد. الحديد الغذائي الناقص يزيد من سمية الرصاص ، في حين أن تأثيره على معدل امتصاص الرصاص يكون ملتبسًا. يضعف عملية التمثيل الغذائي للزنك ويزيد من إفراز الزنك في البول ؛ يزيد الزنك الغذائي الناقص من معدل امتصاص الرصاص غير العضوي ويزيد من سمية الرصاص. يقلل من سمية الرصاص. البيانات المتعلقة بالتفاعلات مع النحاس والمغنيسيوم ملتبسة (أي الدور المحتمل للزنك أو معدن آخر كوسيط).

ملاحظة: ترتبط البيانات في الغالب بالدراسات التجريبية في الجرذان ، في حين أن البيانات السريرية والوبائية ذات الصلة (خاصة فيما يتعلق بعلاقات الاستجابة الكمية للجرعة) غير متوفرة بشكل عام (Elsenhans et al. 1991؛ Fergusson 1990؛ Telišman et al. 1993).

 

الرجوع

الاثنين، 20 ديسمبر 2010 19: 25

المحددات الجينية للاستجابة السامة

من المعروف منذ فترة طويلة أن استجابة كل شخص للمواد الكيميائية البيئية مختلفة. أدى الانفجار الأخير في البيولوجيا الجزيئية وعلم الوراثة إلى فهم أوضح للأساس الجزيئي لمثل هذا التباين. تشمل المحددات الرئيسية للاستجابة الفردية للمواد الكيميائية اختلافات مهمة بين أكثر من اثني عشر عائلة فائقة من الإنزيمات ، تسمى مجتمعة أجنبي حيوي- (غريب على الجسم) أو استقلاب المخدرات الانزيمات. على الرغم من أن دور هذه الإنزيمات يُنظر إليه تقليديًا على أنه إزالة السموم ، فإن هذه الإنزيمات نفسها تحول أيضًا عددًا من المركبات الخاملة إلى مواد وسيطة شديدة السمية. في الآونة الأخيرة ، تم تحديد العديد من الفروق الدقيقة وكذلك الجسيمة في الجينات التي تشفر هذه الإنزيمات ، والتي ثبت أنها تؤدي إلى اختلافات ملحوظة في نشاط الإنزيم. من الواضح الآن أن كل فرد يمتلك مجموعة مميزة من أنشطة إنزيم الأيض للأحياء الحيوية ؛ قد يُنظر إلى هذا التنوع على أنه "بصمة استقلابية". إن التفاعل المعقد بين هذه الأنواع المختلفة من الإنزيمات الفائقة هو الذي يحدد في النهاية ليس فقط مصير وإمكانية سمية مادة كيميائية في أي فرد معين ، ولكن أيضًا تقييم التعرض. في هذه المقالة ، اخترنا استخدام عائلة إنزيم السيتوكروم P450 الفائقة لتوضيح التقدم الملحوظ الذي تم إحرازه في فهم الاستجابة الفردية للمواد الكيميائية. إن تطوير اختبارات بسيطة نسبيًا قائمة على الحمض النووي مصممة لتحديد التغيرات الجينية المحددة في هذه الإنزيمات ، يوفر الآن تنبؤات أكثر دقة للاستجابة الفردية للتعرض الكيميائي. نأمل أن تكون النتيجة علم السموم الوقائي. بعبارة أخرى ، قد يتعلم كل فرد عن تلك المواد الكيميائية التي يكون حساسًا لها بشكل خاص ، وبالتالي يتجنب السمية أو السرطان الذي لم يكن متوقعًا في السابق.

على الرغم من أنه لا يتم تقديره بشكل عام ، إلا أن البشر يتعرضون يوميًا لوابل من المواد الكيميائية المتنوعة التي لا حصر لها. العديد من هذه المواد الكيميائية شديدة السمية ، وهي مشتقة من مجموعة متنوعة من المصادر البيئية والغذائية. كانت العلاقة بين حالات التعرض هذه وصحة الإنسان ، ولا تزال ، محورًا رئيسيًا لجهود البحوث الطبية الحيوية في جميع أنحاء العالم.

ما هي بعض الأمثلة على هذا القصف الكيميائي؟ تم عزل وتمييز أكثر من 400 مادة كيميائية من النبيذ الأحمر. يقدر أن ما لا يقل عن 1,000 مادة كيميائية تنتجها سيجارة مشتعلة. توجد مواد كيميائية لا حصر لها في مستحضرات التجميل والصابون المعطر. مصدر رئيسي آخر للتعرض الكيميائي هو الزراعة: في الولايات المتحدة وحدها ، تتلقى الأراضي الزراعية أكثر من 75,000 مادة كيميائية كل عام في شكل مبيدات الآفات ومبيدات الأعشاب وعوامل التسميد. بعد امتصاص النباتات وحيوانات الرعي ، وكذلك الأسماك في المجاري المائية القريبة ، يبتلع البشر (في نهاية السلسلة الغذائية) هذه المواد الكيميائية. هناك مصدران آخران لتركيزات كبيرة من المواد الكيميائية التي يتم تناولها في الجسم ، وهما (أ) الأدوية التي يتم تناولها بشكل مزمن و (ب) التعرض للمواد الخطرة في مكان العمل على مدى حياة العمل.

من الثابت الآن أن التعرض للمواد الكيميائية قد يؤثر سلبًا على العديد من جوانب صحة الإنسان ، مما يتسبب في أمراض مزمنة وتطور العديد من السرطانات. في العقد الماضي أو نحو ذلك ، بدأ الأساس الجزيئي للعديد من هذه العلاقات في الانهيار. بالإضافة إلى ذلك ، ظهر إدراك أن البشر يختلفون بشكل ملحوظ في قابليتهم للتأثر بالآثار الضارة للتعرض للمواد الكيميائية.

تجمع الجهود الحالية للتنبؤ باستجابة الإنسان للتعرض للمواد الكيميائية نهجين أساسيين (الشكل 1): مراقبة مدى تعرض الإنسان من خلال الواسمات البيولوجية (المؤشرات الحيوية) ، والتنبؤ بالاستجابة المحتملة للفرد لمستوى معين من التعرض. على الرغم من أن كلا النهجين مهمان للغاية ، إلا أنه ينبغي التأكيد على أن الاثنين يختلفان بشكل واضح عن بعضهما البعض. ستركز هذه المقالة على عوامل وراثية القابلية الفردية الكامنة للتعرض لأي مادة كيميائية معينة. هذا المجال من البحث على نطاق واسع علم الوراثة البيئيةالطرق أو الوراثة الدوائية (انظر كالو 1962 و 1992). تطورت العديد من التطورات الحديثة في تحديد القابلية الفردية للسمية الكيميائية من تقدير أكبر للعمليات التي يقوم بها البشر والثدييات الأخرى بإزالة السموم من المواد الكيميائية ، والتعقيد الملحوظ لأنظمة الإنزيم المعنية.

الشكل 1 - العلاقات المتبادلة بين تقييم التعرض ، والاختلافات العرقية ، والعمر ، والنظام الغذائي ، والتغذية ، وتقييم القابلية الجينية - وكلها تلعب دورًا في المخاطر الفردية للسمية والسرطانTOX050F1

سنصف أولاً تنوع الاستجابات السامة لدى البشر. سنقوم بعد ذلك بتقديم بعض الإنزيمات المسؤولة عن مثل هذا الاختلاف في الاستجابة ، بسبب الاختلافات في التمثيل الغذائي للمواد الكيميائية الأجنبية. بعد ذلك ، سيتم تفصيل تاريخ وتسمية عائلة السيتوكروم P450 الفائقة. سيتم وصف خمسة أشكال متعددة من P450 بشرية بالإضافة إلى العديد من الأشكال غير P450 باختصار ؛ هذه هي المسؤولة عن الاختلافات البشرية في الاستجابة السامة. سنناقش بعد ذلك مثالاً للتأكيد على النقطة التي مفادها أن الاختلافات الجينية لدى الأفراد يمكن أن تؤثر على تقييم التعرض ، على النحو الذي تحدده المراقبة البيئية. أخيرًا ، سنناقش دور هذه الإنزيمات الأيضية الغريبة الحيوية في وظائف الحياة الحرجة.

التباين في الاستجابة السامة بين البشر

يتحدث علماء السموم والصيدلة عادة عن متوسط ​​الجرعة المميتة لـ 50٪ من السكان (LD50) ، متوسط ​​الجرعة القصوى المسموح بها لـ 50٪ من السكان (MTD50) ، ومتوسط ​​الجرعة الفعالة من دواء معين لـ 50٪ من السكان (ED50). ومع ذلك ، كيف تؤثر هذه الجرعات على كل واحد منا على أساس فردي؟ بعبارة أخرى ، قد يكون الفرد شديد الحساسية 500 مرة أكثر عرضة للتأثر أو 500 مرة أكثر عرضة للتأثر من الشخص الأكثر مقاومة بين السكان ؛ لهؤلاء الناس ، LD50 (و MTD50 و ED50) القيم سيكون لها معنى ضئيل. LD50، مليون دينار50 و ED50 القيم ذات صلة فقط عند الإشارة إلى السكان ككل.

الشكل 2 يوضح علاقة افتراضية بين الجرعة والاستجابة للاستجابة السامة من قبل الأفراد في أي مجموعة سكانية معينة. قد يمثل هذا الرسم البياني العام سرطانًا قصبي المنشأ استجابة لعدد السجائر التي يتم تدخينها ، وحب الشباب كدالة لمستويات الديوكسين في مكان العمل ، والربو كدالة لتركيزات الهواء من الأوزون أو الألدهيد ، وحروق الشمس استجابةً للأشعة فوق البنفسجية ، وانخفاض وقت التخثر. وظيفة تناول الأسبرين ، أو الضائقة المعدية المعوية استجابة لعدد هالبينو تستهلك الفلفل. بشكل عام ، في كل حالة من هذه الحالات ، كلما زاد التعرض ، زادت الاستجابة السامة. سيظهر معظم السكان المتوسط ​​والانحراف المعياري للاستجابة السامة كدالة للجرعة. "الخارج المقاوم" (أسفل اليمين في الشكل 2) هو فرد لديه استجابة أقل عند الجرعات العالية أو التعرض. "الخارج الحساس" (أعلى اليسار) هو فرد لديه استجابة مبالغ فيها لجرعة صغيرة نسبيًا أو تعرض. قد تمثل هذه القيم المتطرفة ، مع وجود اختلافات شديدة في الاستجابة مقارنة بأغلبية الأفراد في السكان ، متغيرات جينية مهمة يمكن أن تساعد العلماء في محاولة فهم الآليات الجزيئية الأساسية للاستجابة السامة. 

الشكل 2. علاقة عامة بين أي استجابة سامة وجرعة أي عامل بيئي أو كيميائي أو فيزيائي

TOX050F2

باستخدام هذه القيم المتطرفة في الدراسات الأسرية ، بدأ العلماء في عدد من المختبرات في تقدير أهمية الوراثة المندلية لاستجابة سامة معينة. بعد ذلك ، يمكن للمرء أن يلجأ بعد ذلك إلى البيولوجيا الجزيئية والدراسات الجينية لتحديد الآلية الأساسية على مستوى الجينات (النمط الجيني) المسؤولة عن المرض الناجم عن البيئة (السمات الظاهرية للنباتات).

Xenobiotic- أو إنزيمات استقلاب الدواء

كيف يستجيب الجسم لعدد لا يحصى من المواد الكيميائية الخارجية التي نتعرض لها؟ لقد طور البشر والثدييات الأخرى أنظمة إنزيمات أيضية معقدة للغاية تضم أكثر من اثني عشر عائلة متميزة من الإنزيمات. سيتم تعديل كل مادة كيميائية يتعرض لها الإنسان تقريبًا بواسطة هذه الإنزيمات ، من أجل تسهيل إزالة المادة الغريبة من الجسم. بشكل جماعي ، غالبًا ما يشار إلى هذه الإنزيمات باسم إنزيمات استقلاب الدواء or إنزيمات الأيض الغريبة الحيوية. في الواقع ، كلا المصطلحين تسمية خاطئة. أولاً ، العديد من هذه الإنزيمات لا تقوم فقط باستقلاب الأدوية ولكن مئات الآلاف من المواد الكيميائية البيئية والغذائية. ثانيًا ، تحتوي كل هذه الإنزيمات أيضًا على مركبات طبيعية في الجسم مثل الركائز ؛ لا يقوم أي من هذه الإنزيمات باستقلاب المواد الكيميائية الأجنبية فقط.

لأكثر من أربعة عقود ، تم تصنيف عمليات التمثيل الغذائي التي تتوسط فيها هذه الإنزيمات عادةً إما على أنها تفاعلات من المرحلة الأولى أو المرحلة الثانية (الشكل 3)). تتضمن تفاعلات المرحلة الأولى ("الوظيفية") بشكل عام تعديلات هيكلية طفيفة نسبيًا للمادة الكيميائية الأم عن طريق الأكسدة أو الاختزال أو التحلل المائي من أجل إنتاج مستقلب أكثر قابلية للذوبان في الماء. في كثير من الأحيان ، توفر تفاعلات المرحلة الأولى "مقبض" لمزيد من التعديل للمركب عن طريق تفاعلات المرحلة الثانية اللاحقة. يتم التوسط في تفاعلات المرحلة الأولى بشكل أساسي من خلال عائلة فائقة من الإنزيمات متعددة الاستخدامات ، والتي يطلق عليها مجتمعة السيتوكرومات P450 ، على الرغم من أن الأنزيمات الفائقة الأخرى يمكن أن تشارك أيضًا (الشكل 4).

الشكل 3. التعيين الكلاسيكي للمرحلة الأولى والمرحلة الثانية xenobiotic- أو المخدرات الأيض الإنزيماتTox050f4

الشكل 4. أمثلة على إنزيمات استقلاب الدواء

توكس050T1

تتضمن تفاعلات المرحلة الثانية اقتران جزيء داخلي قابل للذوبان في الماء مع مادة كيميائية (مادة كيميائية أصل أو مستقلب المرحلة الأولى) من أجل تسهيل الإخراج. غالبًا ما يطلق على تفاعلات المرحلة الثانية اسم تفاعلات "الاقتران" أو "الاشتقاق". تُسمى عائلات الإنزيم الفائقة التي تحفز تفاعلات المرحلة الثانية عمومًا وفقًا لشق الاقتران الداخلي المتضمن: على سبيل المثال ، الأسيتيل بواسطة N-acetyltransferases ، والكبريتات بواسطة sulphotransferases ، اقتران الجلوتاثيون بواسطة نقل الجلوتاثيون ، و glucuronidase بواسطة UDP glucuronosyltransferase (الشكل 4) . على الرغم من أن الكبد هو العضو الرئيسي في عملية التمثيل الغذائي للدواء ، إلا أن مستويات بعض إنزيمات التمثيل الغذائي للأدوية مرتفعة جدًا في الجهاز الهضمي ، والغدد التناسلية ، والرئة ، والدماغ ، والكلى ، ومثل هذه الإنزيمات موجودة بلا شك إلى حد ما في كل خلية حية.

تمثل الإنزيمات الأيضية للأجانب الحيوية ذات حدين السيوف

بينما نتعلم المزيد عن العمليات البيولوجية والكيميائية التي تؤدي إلى انحرافات صحة الإنسان ، أصبح من الواضح بشكل متزايد أن إنزيمات استقلاب الدواء تعمل بطريقة متناقضة (الشكل 3). في معظم الحالات ، يتم تحويل المواد الكيميائية القابلة للذوبان في الدهون إلى مستقلبات قابلة للذوبان في الماء يتم إفرازها بسهولة. ومع ذلك ، فمن الواضح أنه في مناسبات عديدة ، تكون نفس الإنزيمات قادرة على تحويل المواد الكيميائية الخاملة الأخرى إلى جزيئات شديدة التفاعل. يمكن أن تتفاعل هذه الوسائط بعد ذلك مع الجزيئات الكبيرة الخلوية مثل البروتينات والحمض النووي. وهكذا ، لكل مادة كيميائية يتعرض لها الإنسان ، توجد إمكانية للمسارات المتنافسة تفعيل التمثيل الغذائي و تخلص من السموم.

مراجعة موجزة لعلم الوراثة

في علم الوراثة البشرية ، كل جين (مواضع) يقع على واحد من 23 زوجًا من الكروموسومات. الاثنان الأليلات (يوجد واحد على كل كروموسوم من الزوج) يمكن أن يكون هو نفسه ، أو يمكن أن يكونا مختلفين عن بعضهما البعض. على سبيل المثال ، ملف B و b الأليلات التي فيها B (العيون البنية) هي المهيمنة b (العيون الزرقاء): يمكن أن يكون لدى الأفراد من النمط الظاهري ذو العيون البنية إما BB or Bb الأنماط الجينية ، في حين أن الأفراد من النمط الظاهري للعين الزرقاء يمكن أن يكون لديهم فقط bb التركيب الوراثي.

A تعدد الأشكال يتم تعريفها على أنها نوعان أو أكثر من الأنماط الظاهرية الموروثة بشكل ثابت (السمات) - المستمدة من نفس الجين (الجينات) - التي يتم الاحتفاظ بها في السكان ، غالبًا لأسباب غير واضحة بالضرورة. لكي يكون الجين متعدد الأشكال ، يجب ألا يكون منتج الجين ضروريًا للتنمية أو النشاط الإنجابي أو عمليات الحياة الحرجة الأخرى. في الواقع ، يعد "تعدد الأشكال المتوازن" ، حيث يتمتع الزيجوت المتغاير بميزة بقاء مميزة على أي من الزيجوت متماثل الزيجوت (على سبيل المثال ، مقاومة الملاريا ، وأليل الهيموغلوبين المنجلي) هو تفسير شائع للحفاظ على الأليل في السكان عند ارتفاع غير مفسر بخلاف ذلك. الترددات (انظر غونزاليس ونيبرت 1990).

تعدد الأشكال البشرية للإنزيمات الأيضية للأجانب الحيوية

الاختلافات الجينية في التمثيل الغذائي لمختلف الأدوية والمواد الكيميائية البيئية معروفة لأكثر من أربعة عقود (Kalow 1962 و 1992). كثيرا ما يشار إلى هذه الاختلافات باسم فارماكوجينيتيك أو ، على نطاق أوسع ، تعدد الأشكال البيئية. تمثل هذه الأشكال المتعددة الأليلات المتغيرة التي تحدث بتردد مرتفع نسبيًا في المجتمع وترتبط عمومًا بانحرافات في تعبير الإنزيم أو وظيفته. تاريخيًا ، تم تحديد تعدد الأشكال عادةً بعد استجابات غير متوقعة للعوامل العلاجية. في الآونة الأخيرة ، مكنت تقنية الحمض النووي المؤتلف العلماء من تحديد التعديلات الدقيقة في الجينات المسؤولة عن بعض هذه الأشكال المتعددة. لقد تم الآن وصف تعدد الأشكال في العديد من إنزيمات استقلاب الدواء - بما في ذلك كل من إنزيمات المرحلة الأولى والمرحلة الثانية. مع تحديد المزيد والمزيد من تعدد الأشكال ، أصبح من الواضح بشكل متزايد أن كل فرد قد يمتلك مجموعة مميزة من إنزيمات استقلاب الدواء. يمكن وصف هذا التنوع بأنه "بصمة استقلابية". إن التفاعل المعقد بين العائلات الفائقة لإنزيم التمثيل الغذائي للدواء داخل أي فرد هو الذي سيحدد في النهاية استجابته الخاصة لمادة كيميائية معينة (Kalow 1962 و 1992 ؛ Nebert 1988 ؛ Gonzalez and Nebert 1990 ؛ Nebert and Weber 1990).

التعبير عن الأيض البشري للأجانب الحيوية في الخلية ثقافة

كيف يمكننا تطوير تنبؤات أفضل لاستجابات الإنسان السامة للمواد الكيميائية؟ يجب أن يكون التقدم في تحديد تعدد إنزيمات استقلاب الدواء مصحوبًا بمعرفة دقيقة بشأن الإنزيمات التي تحدد مصير التمثيل الغذائي للمواد الكيميائية الفردية. قدمت البيانات المستقاة من دراسات القوارض المختبرية بالتأكيد معلومات مفيدة. ومع ذلك ، فإن الاختلافات الكبيرة بين الأنواع في إنزيمات التمثيل الغذائي للأحياء الحيوية تستلزم توخي الحذر في استقراء البيانات للسكان البشريين. للتغلب على هذه الصعوبة ، طورت العديد من المختبرات أنظمة يمكن من خلالها هندسة خطوط الخلايا المختلفة في المزرعة لإنتاج إنزيمات بشرية وظيفية مستقرة وبتركيزات عالية (Gonzalez و Crespi و Gelboin 1991). تم تحقيق الإنتاج الناجح للإنزيمات البشرية في مجموعة متنوعة من خطوط الخلايا المتنوعة من المصادر بما في ذلك البكتيريا والخميرة والحشرات والثدييات.

من أجل تحديد عملية التمثيل الغذائي للمواد الكيميائية بشكل أكثر دقة ، إنزيمات متعددة تم أيضًا إنتاجها بنجاح في خط خلية واحدة (Gonzalez و Crespi و Gelboin 1991). توفر خطوط الخلايا هذه رؤى قيمة حول الإنزيمات الدقيقة المشاركة في المعالجة الأيضية لأي مركب معين والمستقلبات السامة المحتملة. إذا كان من الممكن بعد ذلك دمج هذه المعلومات مع المعرفة المتعلقة بوجود ومستوى الإنزيم في الأنسجة البشرية ، فيجب أن توفر هذه البيانات تنبؤات قيمة للاستجابة.

السيتوكروم بسنومكس

التاريخ والتسمية

تعد عائلة السيتوكروم P450 الفائقة واحدة من أكثر أنواع إنزيمات التمثيل الغذائي للدواء التي تمت دراستها ، ولديها قدر كبير من التباين الفردي في الاستجابة للمواد الكيميائية. السيتوكروم P450 هو مصطلح عام مناسب يستخدم لوصف عائلة كبيرة من الإنزيمات المحورية في عملية التمثيل الغذائي لعدد لا يحصى من الركائز الداخلية والخارجية. المصطلح السيتوكروم P450 تمت صياغته لأول مرة في عام 1962 لوصف المجهول صبغ في الخلايا التي ، عند اختزالها وربطها بأول أكسيد الكربون ، أنتجت ذروة امتصاص مميزة عند 450 نانومتر. منذ أوائل الثمانينيات ، أدت تقنية استنساخ cDNA إلى رؤى رائعة حول تعدد إنزيمات السيتوكروم P1980. حتى الآن ، تم التعرف على أكثر من 450 جين متميز من السيتوكروم P400 في الحيوانات والنباتات والبكتيريا والخميرة. تشير التقديرات إلى أن أي نوع من الثدييات ، مثل البشر ، قد يمتلك 450 أو أكثر من جين P60 المميز (Nebert and Nelson 450). استلزم تعدد جينات P1991 تطوير نظام تسمية معياري (Nebert et al. 450 ؛ Nelson et al. 1987). تم اقتراح نظام التسمية لأول مرة في عام 1993 وتم تحديثه على أساس نصف سنوي ، وهو يعتمد على التطور المتباين لمقارنات تسلسل الأحماض الأمينية بين بروتينات P1987. تنقسم جينات P450 إلى عائلات وفصائل فرعية: تظهر الإنزيمات داخل العائلة تشابهًا أكبر من 450٪ من الأحماض الأمينية ، وتلك الموجودة في نفس العائلة الفرعية تظهر تشابهًا بنسبة 40٪. تتم تسمية جينات P55 برمز الجذر CYP متبوعًا برقم عربي يشير إلى عائلة P450 ، وحرف يشير إلى العائلة الفرعية ، ورقم عربي آخر يشير إلى الجين الفردي (Nelson et al. 1993 ؛ Nebert et al. 1991). هكذا، CYP1A1 يمثل الجين P450 1 في الأسرة 1 والعائلة الفرعية A.

اعتبارًا من فبراير 1995 ، كان هناك 403 CYP الجينات في قاعدة البيانات ، تتكون من 59 عائلة و 105 عائلة فرعية. وتشمل ثماني عائلات حقيقية النواة منخفضة ، و 15 عائلة نباتية ، و 19 عائلة بكتيرية. تتألف العائلات الجينية البشرية الـ 15 P450 من 26 عائلة فرعية ، تم تعيين 22 منها إلى مواقع الكروموسومات في معظم أنحاء الجينوم. من الواضح أن بعض التسلسلات متعامدة مع العديد من الأنواع - على سبيل المثال ، نوع واحد فقط CYP17 تم العثور على جين (ستيرويد 17α-هيدروكسيلاز) في جميع الفقاريات التي تم فحصها حتى الآن ؛ يتم تكرار التسلسلات الأخرى داخل العائلة الفرعية بشكل كبير ، مما يجعل تحديد الأزواج المتعامدة أمرًا مستحيلًا (على سبيل المثال ، CYP2C فصيلة). ومن المثير للاهتمام ، أن الإنسان والخميرة يشتركان في جين متعامد في CYP51 الأسرة. تتوفر العديد من المراجعات الشاملة للقراء الذين يبحثون عن مزيد من المعلومات حول الأسرة الفائقة P450 (Nelson et al. 1993 ؛ Nebert et al. 1991 ؛ Nebert and McKinnon 1994 ؛ Guengerich 1993 ؛ Gonzalez 1992).

أدى نجاح نظام التسمية P450 إلى تطوير أنظمة مصطلحات مماثلة لـ UDP glucuronosyltransferases (Burchell et al. 1991) و mono-Oxyxases المحتوية على الفلافين (Lawton et al. 1994). أنظمة التسميات المماثلة القائمة على التطور المتباين قيد التطوير أيضًا للعديد من العائلات الفائقة لإنزيم استقلاب الدواء (على سبيل المثال ، sulphotransferases ، هيدرولازات الإيبوكسيد ونزعة الهيدروجين الألدهيد).

قمنا مؤخرًا بتقسيم فصيلة الجين P450 للثدييات إلى ثلاث مجموعات (Nebert and McKinnon 1994) - التي تشارك أساسًا في التمثيل الغذائي الكيميائي الأجنبي ، والمشتركين في تخليق هرمونات الستيرويد المختلفة ، وأولئك الذين يشاركون في وظائف داخلية مهمة أخرى. إن إنزيمات P450 المستقلب للأحياء الحيوية هي التي تحمل الأهمية الأكبر للتنبؤ بالسمية.

إنزيمات P450 المستقلب للأحياء الحيوية

إن إنزيمات P450 التي تشارك في استقلاب المركبات والأدوية الأجنبية موجودة دائمًا داخل العائلات CYP1 ، CYP2 ، CYP3 و CYP4. تحفز إنزيمات P450 هذه مجموعة متنوعة من التفاعلات الأيضية ، مع P450 واحد غالبًا ما يكون قادرًا على تعزيز العديد من المركبات المختلفة. بالإضافة إلى ذلك ، قد تقوم إنزيمات P450 المتعددة باستقلاب مركب واحد في مواقع مختلفة. أيضًا ، يمكن استقلاب المركب في نفس الموقع الفردي بواسطة عدة P450s ، وإن كان بمعدلات متفاوتة.

من أهم خصائص إنزيمات P450 التي تعمل على استقلاب الدواء أن العديد من هذه الجينات يمكن تحفيزها بواسطة نفس المواد التي تعمل كركائز لها. من ناحية أخرى ، يتم تحفيز جينات P450 الأخرى بواسطة ركائز غير. تكمن ظاهرة تحريض الإنزيم في العديد من التفاعلات الدوائية-الدوائية ذات الأهمية العلاجية.

على الرغم من وجودها في العديد من الأنسجة ، توجد إنزيمات P450 في مستويات عالية نسبيًا في الكبد ، وهو الموقع الأساسي لاستقلاب الدواء. تُظهر بعض إنزيمات P450 المستقلب للأحياء الحيوية نشاطًا تجاه ركائز داخلية معينة (على سبيل المثال ، حمض الأراكيدونيك). ومع ذلك ، يُعتقد عمومًا أن معظم إنزيمات P450 التي تستقلب الكائنات الحية الأحيائية لا تلعب أدوارًا فسيولوجية مهمة - على الرغم من أن هذا لم يتم إثباته تجريبيًا حتى الآن. من المحتمل أن يوفر الاضطراب المتماثل الانتقائي ، أو "الضربة القاضية" لجينات P450 الفردية المستقلب للأحياء الحيوية عن طريق منهجيات استهداف الجينات في الفئران ، معلومات لا لبس فيها قريبًا فيما يتعلق بالأدوار الفسيولوجية لـ P450s المستقلب للأحياء الحيوية (لمراجعة استهداف الجينات ، انظر Capecchi 1994).

على النقيض من عائلات P450 التي تشفر الإنزيمات التي تشارك بشكل أساسي في العمليات الفسيولوجية ، فإن العائلات التي تشفر إنزيمات الأيض غير الحيوي P450 تعرض خصوصية مميزة للأنواع وتحتوي في كثير من الأحيان على العديد من الجينات النشطة لكل عائلة فرعية (Nelson et al. 1993 ؛ Nebert et al. 1991). بالنظر إلى النقص الواضح في الركائز الفسيولوجية ، فمن الممكن أن تكون إنزيمات P450 في العائلات CYP1 ، CYP2 ، CYP3 و CYP4 التي ظهرت في مئات الملايين من السنين الماضية تطورت كوسيلة لإزالة السموم من المواد الكيميائية الغريبة الموجودة في البيئة والنظام الغذائي. من الواضح أن تطور P450s المستقلب للأحياء الحيوية قد حدث خلال فترة زمنية تسبق بكثير تخليق معظم المواد الكيميائية الاصطناعية التي يتعرض لها البشر الآن. قد تكون الجينات في هذه العائلات الجينية الأربعة قد تطورت وتباعدت في الحيوانات بسبب تعرضها لمستقلبات النبات خلال 1.2 مليار سنة الماضية - وهي عملية يطلق عليها وصفًا "حرب الحيوان والنبات" (Gonzalez and Nebert 1990). الحرب الحيوانية والنباتية هي الظاهرة التي طورت فيها النباتات مواد كيميائية جديدة (فيتواليكسينز) كآلية دفاعية لمنع ابتلاع الحيوانات ، واستجابت الحيوانات بدورها من خلال تطوير جينات P450 جديدة لاستيعاب الركائز المتنوعة. إن إعطاء مزيد من الزخم لهذا الاقتراح هو الأمثلة الموصوفة حديثًا للحرب الكيميائية التي تم وصفها مؤخرًا عن حشرات النبات والفطريات النباتية التي تنطوي على إزالة سموم P450 من الركائز السامة (Nebert 1994).

فيما يلي مقدمة موجزة للعديد من أشكال إنزيمات P450 التي تعمل على التمثيل الغذائي للأحياء الحيوية البشرية والتي يُعتقد أن المحددات الجينية للاستجابة السامة لها أهمية كبيرة. حتى وقت قريب ، تم اقتراح تعدد الأشكال P450 بشكل عام من خلال التباين غير المتوقع في استجابة المريض للعوامل العلاجية المدارة. تم بالفعل تسمية العديد من تعدد الأشكال P450 وفقًا للعقار الذي تم تحديد تعدد الأشكال به لأول مرة. في الآونة الأخيرة ، ركزت الجهود البحثية على تحديد إنزيمات P450 الدقيقة المشاركة في استقلاب المواد الكيميائية التي لوحظ تباين فيها والتوصيف الدقيق لجينات P450 المعنية. كما تم وصفه سابقًا ، يمكن تسمية النشاط القابل للقياس لإنزيم P450 تجاه مادة كيميائية نموذجية بالنمط الظاهري. تسمى الاختلافات الأليلية في جين P450 لكل فرد بالنمط الجيني P450. مع تطبيق المزيد والمزيد من التدقيق على تحليل جينات P450 ، أصبح الأساس الجزيئي الدقيق للتباين الظاهري الموثق مسبقًا أكثر وضوحًا.

عائلة CYP1A

CYP1A تتكون الفصيلة الفرعية من إنزيمين في البشر وجميع الثدييات الأخرى: تم تعيينهما CYP1A1 و CYP1A2 بموجب التسمية القياسية P450. هذه الإنزيمات ذات أهمية كبيرة ، لأنها تشارك في التنشيط الأيضي للعديد من المواد المسببة للسرطان ، كما أنها ناتجة عن العديد من المركبات ذات الأهمية السمية ، بما في ذلك الديوكسين. على سبيل المثال ، ينشط CYP1A1 بشكل استقلابي العديد من المركبات الموجودة في دخان السجائر. ينشط CYP1A2 استقلابيًا العديد من الأريلامين - المرتبط بسرطان المثانة - الموجود في صناعة الصبغة الكيميائية. ينشط CYP1A2 أيضًا 4- (methylnitrosamino) -1- (3-pyridyl) -1-butanone (NNK) ، وهو نيتروسامين مشتق من التبغ. تم العثور على CYP1A1 و CYP1A2 أيضًا في مستويات أعلى في رئتي مدخني السجائر ، بسبب التحريض بواسطة الهيدروكربونات متعددة الحلقات الموجودة في الدخان. لذلك تعتبر مستويات نشاط CYP1A1 و CYP1A2 محددات مهمة للاستجابة الفردية للعديد من المواد الكيميائية السامة المحتملة.

الفائدة السمية في CYP1A تم تكثيف الأسرة الفرعية بشكل كبير من خلال تقرير عام 1973 الذي ربط مستوى تحفيز CYP1A1 لدى مدخني السجائر مع القابلية الفردية للإصابة بسرطان الرئة (Kellermann و Shaw و Luyten-Kellermann 1973). كان الأساس الجزيئي لتحريض CYP1A1 و CYP1A2 محورًا رئيسيًا للعديد من المختبرات. يتم التوسط في عملية الحث بواسطة بروتين يسمى مستقبلات Ah التي ترتبط بها الديوكسينات والمواد الكيميائية المرتبطة بهيكلية. الاسم Ah مشتق من aRYL hطبيعة ydrocarbon للعديد من محرضات CYP1A. ومن المثير للاهتمام أن الاختلافات في الجين المشفر للمستقبل آه بين سلالات الفئران تؤدي إلى اختلافات ملحوظة في الاستجابة الكيميائية والسمية. يبدو أيضًا أن تعدد الأشكال في جين مستقبلات Ah يحدث عند البشر: يُظهر ما يقرب من عُشر السكان تحفيزًا عاليًا لـ CYP1A1 وقد يكونون أكثر عرضة لخطر الإصابة ببعض السرطانات المستحثة كيميائيًا مقارنة بالتسعة أعشار الأخرى من السكان. دور مستقبلات آه في السيطرة على الإنزيمات في CYP1A كانت الفصيلة الفرعية ، ودورها كمحدد للاستجابة البشرية للتعرض الكيميائي ، موضوع العديد من المراجعات الحديثة (Nebert، Petersen and Puga 1991؛ Nebert، Puga and Vasiliou 1993).

هل هناك أشكال متعددة أخرى قد تتحكم في مستوى بروتينات CYP1A في الخلية؟ تعدد الأشكال في CYP1A1 تم تحديد الجين أيضًا ، ويبدو أن هذا يؤثر على خطر الإصابة بسرطان الرئة بين مدخني السجائر اليابانيين ، على الرغم من أن تعدد الأشكال نفسه لا يبدو أنه يؤثر على المخاطر في المجموعات العرقية الأخرى (Nebert and McKinnon 1994).

CYP2C19

تم توثيق الاختلافات في معدل استقلاب الأفراد للدواء المضاد للاختلاج (S) - ميفينيتوين جيدًا لسنوات عديدة (Guengerich 1989). يعاني ما بين 2٪ و 5٪ من القوقازيين وما يصل إلى 25٪ من الآسيويين من نقص في هذا النشاط وقد يكونون أكثر عرضة للتسمم من الدواء. من المعروف منذ فترة طويلة أن هذا الخلل في الإنزيم يشمل عضوًا من البشر CYP2C فصيلة فرعية ، لكن الأساس الجزيئي الدقيق لهذا النقص كان موضع جدل كبير. كان السبب الرئيسي لهذه الصعوبة هو الجينات الستة أو أكثر في الإنسان CYP2C فصيلة. ومع ذلك ، فقد ثبت مؤخرًا أن طفرة وحيدة القاعدة في CYP2C19 الجين هو السبب الرئيسي لهذا النقص (Goldstein and de Morais 1994). كما تم تطوير اختبار بسيط للحمض النووي ، يعتمد على تفاعل البلمرة المتسلسل (PCR) ، لتحديد هذه الطفرة بسرعة في التجمعات البشرية (Goldstein and de Morais 1994).

CYP2D6

ربما يكون الاختلاف الأكثر تميزًا في جين P450 هو الاختلاف الذي يتضمن CYP2D6 الجين. تم وصف أكثر من اثني عشر مثالًا للطفرات وعمليات إعادة الترتيب والحذف التي تؤثر على هذا الجين (Meyer 1994). تم اقتراح تعدد الأشكال هذا لأول مرة منذ 20 عامًا من خلال التباين السريري في استجابة المرضى للعامل الخافض للضغط debrisoquine. التعديلات في CYP2D6 الجين الذي يؤدي إلى نشاط إنزيم متغير يطلق عليه مجتمعة تعدد الأشكال debrisoquine.

قبل ظهور الدراسات القائمة على الحمض النووي ، تم تصنيف الأفراد على أنهم مستقلبون ضعيفون أو مكثفون (PMs ، EMs) من debrisoquine بناءً على تركيزات المستقلب في عينات البول. من الواضح الآن أن التعديلات في CYP2D6 الجين قد ينتج عنه الأفراد الذين لا يعرضون فقط التمثيل الغذائي الضعيف أو الواسع للدمام ، ولكن أيضًا التمثيل الغذائي فائق السرعة. معظم التعديلات في CYP2D6 يرتبط الجين بنقص جزئي أو كلي لوظيفة الإنزيم ؛ ومع ذلك ، فقد تم مؤخرًا وصف أفراد من عائلتين يمتلكون نسخًا وظيفية متعددة من CYP2D6 الجين ، مما أدى إلى استقلاب فائق السرعة لركائز CYP2D6 (ماير 1994). توفر هذه الملاحظة الرائعة رؤى جديدة في الطيف الواسع لنشاط CYP2D6 الذي لوحظ سابقًا في الدراسات السكانية. تعتبر التعديلات في وظيفة CYP2D6 ذات أهمية خاصة ، بالنظر إلى أكثر من 30 دواء موصوف بشكل شائع يتم استقلابه بواسطة هذا الإنزيم. وبالتالي فإن وظيفة CYP2D6 للفرد هي محدد رئيسي لكل من الاستجابة العلاجية والسامة للعلاج المعطى. في الواقع ، قيل مؤخرًا أن النظر في حالة CYP2D6 للمريض ضروري للاستخدام الآمن لكل من الأدوية النفسية وعقاقير القلب والأوعية الدموية.

دور CYP2D6 كما كان تعدد الأشكال كمحدد لقابلية الفرد للإصابة بالأمراض البشرية مثل سرطان الرئة ومرض باركنسون موضوع دراسة مكثفة (Nebert and McKinnon 1994؛ Meyer 1994). في حين يصعب تحديد الاستنتاجات نظرًا للطبيعة المتنوعة لبروتوكولات الدراسة المستخدمة ، يبدو أن غالبية الدراسات تشير إلى وجود ارتباط بين المستقلبات واسعة النطاق من debrisoquine (النمط الظاهري EM) وسرطان الرئة. أسباب هذا الارتباط غير واضحة في الوقت الحاضر. ومع ذلك ، فقد ثبت أن إنزيم CYP2D6 يقوم باستقلاب NNK ، وهو نيتروسامين مشتق من التبغ.

مع تحسن الاختبارات المستندة إلى الحمض النووي - مما يتيح تقييمًا أكثر دقة لحالة CYP2D6 - من المتوقع أن يتم توضيح العلاقة الدقيقة لـ CYP2D6 بمخاطر المرض. في حين أن المستقلب الواسع قد يكون مرتبطًا بقابلية الإصابة بسرطان الرئة ، يبدو أن عامل التمثيل الغذائي الضعيف (النمط الظاهري PM) مرتبط بمرض باركنسون لسبب غير معروف. في حين أنه من الصعب أيضًا مقارنة هذه الدراسات ، يبدو أن الأفراد الذين لديهم قدرة متناقصة على استقلاب ركائز CYP2D6 (مثل debrisoquine) لديهم زيادة بمقدار 2 إلى 2.5 ضعف في خطر الإصابة بمرض باركنسون.

CYP2E1

CYP2E1 الجين يشفر إنزيمًا يستقلب العديد من المواد الكيميائية ، بما في ذلك الأدوية والعديد من المواد المسرطنة منخفضة الوزن الجزيئي. هذا الإنزيم مهم أيضًا لأنه محفز بشدة عن طريق الكحول وقد يلعب دورًا في إصابة الكبد التي تحدثها المواد الكيميائية مثل الكلوروفورم وكلوريد الفينيل ورابع كلوريد الكربون. يوجد الإنزيم بشكل أساسي في الكبد ، ويختلف مستوى الإنزيم بشكل ملحوظ بين الأفراد. الفحص الدقيق لـ CYP2E1 أدى الجين إلى تحديد العديد من الأشكال المتعددة (Nebert and McKinnon 1994). تم الإبلاغ عن علاقة بين وجود بعض الاختلافات الهيكلية في CYP2E1 الجين والواضح انخفاض خطر الإصابة بسرطان الرئة في بعض الدراسات ؛ ومع ذلك ، هناك اختلافات بين الأعراق واضحة تتطلب توضيح هذه العلاقة المحتملة.

عائلة CYP3A

في البشر ، تم تحديد أربعة إنزيمات كأعضاء في CYP3A فصيلة فرعية بسبب تشابهها في تسلسل الأحماض الأمينية. تستقلب إنزيمات CYP3A العديد من الأدوية الموصوفة بشكل شائع مثل الإريثروميسين والسيكلوسبورين. الملوثات الغذائية المسببة للسرطان الأفلاتوكسين ب1 هو أيضا ركيزة CYP3A. عضو واحد من الإنسان CYP3A فصيلة محددة CYP3A4، هو P450 الرئيسي في الكبد البشري بالإضافة إلى وجوده في الجهاز الهضمي. كما هو الحال بالنسبة للعديد من إنزيمات P450 الأخرى ، فإن مستوى CYP3A4 متغير بدرجة كبيرة بين الأفراد. يوجد إنزيم ثان ، يسمى CYP3A5 ، في حوالي 25٪ فقط من الكبد. لم يتم توضيح الأساس الجيني لهذه النتيجة. لم يتم بعد تحديد أهمية تباين CYP3A4 أو CYP3A5 كعامل في المحددات الجينية للاستجابة السامة (Nebert and McKinnon 1994).

تعدد الأشكال غير P450

توجد العديد من الأشكال المتعددة أيضًا داخل عائلات فائق أخرى لإنزيم استقلاب الكائنات الحية الأحيائية (على سبيل المثال ، الجلوتاثيون ترانسفيرازات ، UDP غلوكورونوسيل ترانسفيرازات ، بارا أوكسونازات ، ديهيدروجينازات ، إن-أسيتيل ترانسفيرازات وأكسجين أحادي يحتوي على الفلافين). نظرًا لأن السمية النهائية لأي وسيط يولده P450 تعتمد على كفاءة تفاعلات إزالة السموم من المرحلة الثانية اللاحقة ، فإن الدور المشترك لتعدد أشكال الإنزيمات مهم في تحديد القابلية للإصابة بالأمراض المستحثة كيميائيًا. لذلك من المرجح أن يكون التوازن الأيضي بين تفاعلات المرحلة الأولى والمرحلة الثانية (الشكل 3) عاملاً رئيسياً في الأمراض البشرية المستحثة كيميائياً والمحددات الجينية للاستجابة السامة.

تعدد الأشكال الجيني GSTM1

أحد الأمثلة المدروسة جيدًا لتعدد الأشكال في إنزيم المرحلة الثانية هو ذلك الذي يتضمن عضوًا من عائلة إنزيم الجلوتاثيون S-transferase الفائق ، المعين GST mu أو GSTM1. هذا الإنزيم المعين له أهمية سمية كبيرة لأنه يبدو أنه متورط في إزالة السموم اللاحقة من المستقلبات السامة الناتجة من المواد الكيميائية في دخان السجائر بواسطة إنزيم CYP1A1. يتضمن تعدد الأشكال المحدد في جين ترانسفيراز الجلوتاثيون هذا الغياب التام للإنزيم الوظيفي في ما يصل إلى نصف جميع القوقازيين الذين تمت دراستهم. يبدو أن هذا النقص في إنزيم المرحلة الثانية مرتبط بزيادة التعرض لسرطان الرئة. من خلال تجميع الأفراد على أساس كلا المتغيرين CYP1A1 الجينات وحذف أو وجود وظيفية جي إس تي إم1 الجين ، فقد ثبت أن خطر الإصابة بسرطان الرئة الناجم عن التدخين يختلف اختلافًا كبيرًا (كواجيري ، واتانابي وهاياشي 1994). على وجه الخصوص ، عرض الأفراد واحد نادر CYP1A1 تغيير الجينات ، بالاقتران مع غياب جي إس تي إم1 الجين ، كانوا أكثر عرضة (بقدر تسعة أضعاف) للإصابة بسرطان الرئة عند تعرضهم لمستوى منخفض نسبيًا من دخان السجائر. ومن المثير للاهتمام ، أنه يبدو أن هناك اختلافات بين الأعراق في أهمية الجينات المتغيرة والتي تتطلب مزيدًا من الدراسة من أجل توضيح الدور الدقيق لمثل هذه التعديلات في القابلية للإصابة بالمرض (Kalow 1962 ؛ Nebert and McKinnon 1994 ؛ Kawajiri و Watanabe و Hayashi 1994).

التأثير التآزري لاثنين أو أكثر من تعدد الأشكال على المواد السامة استجابة

قد تكون الاستجابة السامة لعامل بيئي مبالغًا فيها إلى حد كبير من خلال الجمع بين عيبين في الوراثة الدوائية في نفس الفرد ، على سبيل المثال ، التأثيرات المجمعة لتعدد الأشكال N-acetyltransferase (NAT2) وتعدد أشكال نازعة هيدروجين الجلوكوز 6 فوسفات (G6PD) .

يشكل التعرض المهني للأريلامين خطرًا كبيرًا للإصابة بسرطان المثانة. منذ الدراسات الأنيقة لكارترايت في عام 1954 ، أصبح من الواضح أن حالة N-acetylator هي أحد العوامل المحددة لسرطان المثانة الناجم عن صبغة الآزو. هناك علاقة ارتباط ذات دلالة إحصائية بين النمط الظاهري للأسيتيل البطيء وحدوث سرطان المثانة ، بالإضافة إلى درجة انتشار هذا السرطان في جدار المثانة. على العكس من ذلك ، هناك ارتباط كبير بين النمط الظاهري للأسيتيل السريع والإصابة بسرطان القولون والمستقيم. إن إن-أسيتيل ترانسفيراز (NAT1 ، NAT2) تم استنساخ الجينات وتسلسلها ، وأصبحت المقايسات القائمة على الحمض النووي قادرة الآن على اكتشاف أكثر من اثني عشر متغيرًا أليليًا يمثل النمط الظاهري للأسيتيل البطيء. ال NAT2 الجين متعدد الأشكال ومسؤول عن معظم التباين في الاستجابة السامة للمواد الكيميائية البيئية (Weber 1987 ؛ Grant 1993).

إنزيم نازعة هيدروجين الجلوكوز 6 فوسفات (G6PD) هو إنزيم حاسم في توليد NADPH والحفاظ عليه. يمكن أن يؤدي نشاط G6PD المنخفض أو الغائب إلى انحلال الدم الناجم عن الأدوية أو الكائنات الحية الغريبة ، بسبب عدم وجود المستويات الطبيعية من الجلوتاثيون المنخفض (GSH) في خلايا الدم الحمراء. يؤثر نقص G6PD على 300 مليون شخص على الأقل في جميع أنحاء العالم. أكثر من 10٪ من الذكور الأمريكيين من أصل أفريقي يظهرون النمط الظاهري الأقل شدة ، بينما تظهر مجتمعات سردينيا معينة "النوع المتوسطي" الأكثر شدة بترددات عالية تصل إلى واحد من كل ثلاثة أشخاص. ال G6PD تم استنساخ الجين وتوطينه في الكروموسوم X ، وتسبب العديد من الطفرات النقطية المتنوعة الدرجة الكبيرة من عدم التجانس الظاهري في الأفراد الذين يعانون من نقص G6PD (Beutler 1992).

تم العثور على Thiozalsulphone ، وهو دواء من مادة arylamine sulpha ، للتسبب في توزيع ثنائي النسق لفقر الدم الانحلالي في السكان المعالجين. عند العلاج بأدوية معينة ، فإن الأفراد المصابين بمزيج من نقص G6PD بالإضافة إلى النمط الظاهري للأسيتيل البطيء يكونون أكثر تأثراً من أولئك الذين يعانون من نقص G6PD وحده أو النمط الظاهري للأسيتيل البطيء وحده. تعتبر المؤستلات البطيئة التي تعاني من نقص G6PD أكثر عرضة 40 مرة على الأقل من المؤستلات السريعة العادية G6PD لانحلال الدم الناجم عن thiozalsulphone.

تأثير تعدد الأشكال الجينية على تقييم التعرض

يتطلب تقييم التعرض والمراقبة الحيوية (الشكل 1) أيضًا معلومات عن التركيب الجيني لكل فرد. بالنظر إلى التعرض المتماثل لمادة كيميائية خطرة ، قد يختلف مستوى مقاربات الهيموجلوبين (أو المؤشرات الحيوية الأخرى) بمقدار مرتين أو ثلاث مرات من حيث الحجم بين الأفراد ، اعتمادًا على بصمة التمثيل الغذائي لكل شخص.

تمت دراسة نفس الوراثة الدوائية المجمعة في عمال المصانع الكيميائية في ألمانيا (الجدول 1). تعتبر مقاربات الهيموغلوبين بين العمال المعرضين للأنيلين والأسيتانيليد هي الأعلى إلى حد بعيد في المؤستلات البطيئة التي تعاني من نقص G6PD ، مقارنةً بالأنماط الظاهرية الدوائية المشتركة المحتملة الأخرى. هذه الدراسة لها آثار مهمة لتقييم التعرض. توضح هذه البيانات أنه على الرغم من أن شخصين قد يتعرضان لنفس المستوى المحيط من المادة الكيميائية الخطرة في مكان العمل ، فإن كمية التعرض (عبر المؤشرات الحيوية مثل مقاربات الهيموجلوبين) يمكن تقديرها بضعفين أو أكثر من حيث الحجم ، بسبب إلى الاستعداد الوراثي الأساسي للفرد. وبالمثل ، قد يختلف الخطر الناتج للتأثيرات الصحية الضارة بمقدار درجتين أو أكثر من حيث الحجم.

الجدول 1: مقاربات الهيموغلوبين في العمال المعرضين للأنيلين والأسيتانيليد

حالة الأسيتيل نقص G6PD
سريع بطيء لا هل منتجات Hgb
+   +   2
+     + 30
  + +   20
  +   + 100

المصدر: مقتبس من Lewalter and Korallus 1985.

الاختلافات الجينية في الارتباط وكذلك التمثيل الغذائي

يجب التأكيد على أنه يمكن أيضًا إجراء نفس الحالة التي تم إجراؤها هنا بالنسبة إلى meta-bolism للربط. ستؤثر الاختلافات القابلة للتوريث في ارتباط العوامل البيئية بشكل كبير على الاستجابة السامة. على سبيل المثال ، الاختلافات في الماوس آلية التنمية النظيفة يمكن أن يؤثر الجين بشكل عميق على الحساسية الفردية لنخر الخصية الناجم عن الكادميوم (Taylor، Heiniger and Meier 1973). من المحتمل أن تؤثر الاختلافات في ألفة الارتباط لمستقبل Ah على السمية والسرطان الناجمين عن الديوكسين (Nebert، Petersen and Puga 1991؛ Nebert، Puga and Vasiliou 1993).

يلخص الشكل 5 دور التمثيل الغذائي والارتباط في السمية والسرطان. العوامل السامة ، كما هي موجودة في البيئة أو بعد عملية التمثيل الغذائي أو الارتباط ، تثير آثارها إما عن طريق المسار السام الجيني (الذي يحدث فيه تلف الحمض النووي) أو المسار غير السام للجينات (حيث لا يلزم حدوث تلف الحمض النووي والطفرات). ومن المثير للاهتمام ، أنه أصبح من الواضح مؤخرًا أن العوامل "الكلاسيكية" المدمرة للحمض النووي يمكن أن تعمل عبر مسار نقل إشارة غير سام معتمد على الجلوتاثيون (GSH) ، والذي يبدأ على سطح الخلية أو بالقرب منه في غياب الحمض النووي وخارج نواة الخلية (ديفاري وآخرون 1993). تظل الاختلافات الجينية في التمثيل الغذائي والربط ، مع ذلك ، من المحددات الرئيسية في التحكم في الاستجابات الفردية السامة المختلفة.

الشكل 5 - الوسائل العامة التي تحدث بها السمية

TOX050F6

دور إنزيمات استقلاب الأدوية في الوظيفة الخلوية

يعتبر الاختلاف الجيني في وظيفة إنزيم استقلاب الدواء ذا أهمية كبيرة في تحديد الاستجابة الفردية للمواد الكيميائية. هذه الإنزيمات محورية في تحديد مصير ومسار مادة كيميائية أجنبية بعد التعرض.

كما هو موضح في الشكل 5 ، فإن أهمية إنزيمات استقلاب الدواء في قابلية الفرد للتعرض للمواد الكيميائية قد تمثل في الواقع مشكلة أكثر تعقيدًا مما يتضح من هذه المناقشة البسيطة لعملية التمثيل الغذائي للأجانب. بعبارة أخرى ، خلال العقدين الماضيين ، تم التأكيد بشكل كبير على آليات السمية الجينية (قياسات مقاربات الحمض النووي ومقاربات البروتين). ومع ذلك ، ماذا لو كانت الآليات غير السامة على الأقل بنفس أهمية الآليات السامة للجينات في التسبب في استجابات سامة؟

كما ذكرنا سابقًا ، لم يتم تحديد الأدوار الفسيولوجية للعديد من إنزيمات استقلاب الأدوية المشاركة في التمثيل الغذائي للأجانب الحيوية بدقة. اقترح Nebert (1994) أنه نظرًا لوجودها على هذا الكوكب لأكثر من 3.5 مليار سنة ، كانت إنزيمات استقلاب الدواء في الأصل (ولا تزال الآن في المقام الأول) مسؤولة عن تنظيم المستويات الخلوية للعديد من الروابط غير الببتيدية المهمة في تنشيط النسخ. من الجينات التي تؤثر على النمو والتمايز والاستماتة والتوازن ووظائف الغدد الصماء العصبية. علاوة على ذلك ، فإن سمية معظم ، إن لم يكن كل ، العوامل البيئية تحدث عن طريق ناهض or خصم العمل على مسارات نقل الإشارة هذه (Nebert 1994). بناءً على هذه الفرضية ، قد يكون للتنوع الجيني في إنزيمات استقلاب الدواء تأثيرات مثيرة للغاية على العديد من العمليات الكيميائية الحيوية الحرجة داخل الخلية ، مما يؤدي إلى اختلافات مهمة في الاستجابة السامة. من الممكن بالفعل أن مثل هذا السيناريو قد يكمن أيضًا وراء العديد من التفاعلات الضائرة الخاصة التي تمت مواجهتها في المرضى الذين يستخدمون الأدوية الموصوفة بشكل شائع.

استنتاجات

شهد العقد الماضي تقدمًا ملحوظًا في فهمنا للأساس الجيني للاستجابة التفاضلية للمواد الكيميائية الموجودة في الأدوية والأغذية والملوثات البيئية. إن إنزيمات التمثيل الغذائي للدواء لها تأثير عميق على طريقة استجابة البشر للمواد الكيميائية. مع استمرار تطور وعينا بتعدد إنزيمات التمثيل الغذائي للأدوية ، أصبحنا قادرين بشكل متزايد على إجراء تقييمات محسّنة للمخاطر السامة للعديد من الأدوية والمواد الكيميائية البيئية. ربما يكون هذا أوضح ما يكون في حالة إنزيم CYP2D6 السيتوكروم P450. باستخدام اختبارات بسيطة نسبيًا تعتمد على الحمض النووي ، من الممكن التنبؤ بالاستجابة المحتملة لأي دواء يتم استقلابه في الغالب بواسطة هذا الإنزيم ؛ سيضمن هذا التوقع الاستخدام الأكثر أمانًا للأدوية القيمة ، ولكن من المحتمل أن تكون سامة.

لا شك في أن المستقبل سيشهد انفجارًا في تحديد المزيد من تعدد الأشكال (الأنماط الظاهرية) التي تنطوي على إنزيمات استقلاب الدواء. سوف تكون هذه المعلومات مصحوبة باختبارات قائمة على الحمض النووي المحسنة طفيفة التوغل لتحديد الأنماط الجينية في التجمعات البشرية.

يجب أن تكون مثل هذه الدراسات مفيدة بشكل خاص في تقييم دور المواد الكيميائية في العديد من الأمراض البيئية ذات المنشأ غير المعروف حاليًا. من المحتمل أيضًا أن يمثل النظر في تعدد أشكال إنزيمات التمثيل الغذائي للأدوية ، في تركيبة (على سبيل المثال ، الجدول 1) ، مجالًا بحثيًا خصبًا بشكل خاص. ستوضح مثل هذه الدراسات دور المواد الكيميائية في التسبب في الإصابة بالسرطان. بشكل جماعي ، يجب أن تمكن هذه المعلومات من صياغة مشورة فردية بشكل متزايد بشأن تجنب المواد الكيميائية التي يحتمل أن تكون مصدر قلق فردي. هذا هو مجال علم السموم الوقائي. لا شك أن مثل هذه النصائح ستساعد بشكل كبير جميع الأفراد في التعامل مع العبء الكيميائي المتزايد باستمرار الذي نتعرض له.

 

الرجوع

"إخلاء المسؤولية: لا تتحمل منظمة العمل الدولية المسؤولية عن المحتوى المعروض على بوابة الويب هذه والذي يتم تقديمه بأي لغة أخرى غير الإنجليزية ، وهي اللغة المستخدمة للإنتاج الأولي ومراجعة الأقران للمحتوى الأصلي. لم يتم تحديث بعض الإحصائيات منذ ذلك الحين. إنتاج الطبعة الرابعة من الموسوعة (4). "

المحتويات