السبت، فبراير 26 2011 20: 29

دراسة حالة: آثار الاستروجين الاصطناعي على العاملين في الصيدلة: مثال من الولايات المتحدة

قيم هذا المقال
(الاصوات 2)

خلفيّة

يمكن تصنيف الأستروجين المستخدم في صناعة المستحضرات الصيدلانية عمومًا على أنه طبيعي أو اصطناعي وكسترويد أو غير ستيرويدي. جميع الأستروجين الستيرويدي ، الطبيعي (على سبيل المثال ، الأويسترون) والاصطناعي (على سبيل المثال ، إيثينيل إستراديول والموسترانول) لها بنية نموذجية متعددة الحلقات ، كما هو موضح في الشكل 6 ديثيلستيلبوسترول (DES) ودينوستيرول أمثلة على الاستروجين غير الستيرويدي. الاستخدامات الرئيسية لمركبات الاستروجين هي في أقراص منع الحمل وأقراص المعدة للعلاج ببدائل الاستروجين. لم يعد يتم تصنيع المركبات النقية (المشتقة أو المركبة بشكل طبيعي) في الولايات المتحدة ، ولكن يتم استيرادها.

الشكل 1. أمثلة على هيكل الاستروجين الستيرويدي وغير الستيرويدي

PHC040F1

عمليات التصنيع

الوصف التالي هو وصف عام ومركب لعملية التصنيع المستخدمة في العديد من شركات الأدوية الأمريكية. قد لا تتبع عمليات المنتج المحددة التدفق تمامًا كما هو موضح أدناه ؛ قد تكون بعض الخطوات غائبة في بعض العمليات ، وفي حالات أخرى ، قد تكون هناك خطوات إضافية غير موصوفة هنا.

كما هو الحال مع معظم أدوية المنتجات الجافة ، يتم تصنيع المنتجات الصيدلانية المصنوعة من مركبات الأستروجين في عملية دفعية متدرجة (الشكل 2). تبدأ خطوات التصنيع بالتجميع والوزن المسبق لكل من المكونات النشطة والسواغات (المكونات غير النشطة) في غرفة معزولة تحت تهوية العادم المحلي. عند الحاجة ، يتم نقل المكونات إلى غرفة مزج مجهزة بخلاطات ميكانيكية. عادة ما يتم تحميل السواغات جافة من قادوس أعلى الخلاط. غالبًا ما يتم إذابة المكونات النشطة أولاً في الكحول ، ويتم إضافتها يدويًا أو يتم تغذيتها من خلال أنبوب عبر جانب الخلاط. يتم المزج الأولي للمكونات في حالة رطبة. في نهاية عملية المزج الرطب ، يتم نقل التحبيب نموذجيًا إلى مطحنة رطبة ، حيث يتم تقليل الجزيئات الموجودة في الخليط إلى حجم معين. يتم بعد ذلك تجفيف الحبيبات المطحونة باستخدام مجفف الطبقة السائلة أو تجفيفها في صينية في أفران مصممة لهذا الغرض. قد يخضع التحبيب المجفف أو لا يخضع لإضافة مادة تشحيم قبل الخلط الجاف و / أو الطحن الجاف ، اعتمادًا على المنتج والعملية المحددة. يتم بعد ذلك تخزين التحبيب النهائي ، الجاهز للتحويل إلى أقراص ، في حاويات محكمة الغلق. المواد الخام والحبيبات ، وأحيانًا المنتجات الوسيطة ، يتم أخذ عينات منها وتقييمها من قبل موظفي مراقبة الجودة قبل نقلها إلى خطوة العملية التالية.

الشكل 2. تدفق نموذجي لعملية تصنيع أقراص منع الحمل عن طريق الفم

PHC040F2

عند الحاجة ، يتم نقل التحبيب إلى غرفة الضغط ، حيث يتم تحويله إلى أقراص عن طريق مكبس الأقراص. يتم تغذية التحبيب نموذجيًا من حاوية التخزين (عادةً أسطوانة ألياف مبطنة بالبلاستيك أو حاوية من الفولاذ المقاوم للصدأ مبطنة) في قادوس ضغط الأقراص عن طريق الجاذبية أو بالهواء المضغوط عن طريق عصا تفريغ. تخرج الأقراص المشكلة من الماكينة عبر أنبوب جانبي ، وتسقط في براميل مبطنة بالبلاستيك. عند ملئها ، يتم أخذ عينات من البراميل وفحصها. بعد الفحص من قبل موظفي مراقبة الجودة ، يتم غلق البراميل وتخزينها وترتيبها لعمليات التعبئة والتغليف. تخضع بعض الأقراص أيضًا لعملية طلاء ، حيث يتم استخدام طبقات من الشمع الصالح للأكل وأحيانًا السكريات لإغلاق القرص.

يتم تغليف الأقراص عن طريق غلقها في عبوات نفطة أو معبأة في زجاجات ، حسب طبيعة المنتج. في هذه العملية ، يتم نقل حاويات الأقراص إلى منطقة التعبئة. يمكن إدخال الأقراص يدويًا في قادوس آلة التغليف أو تغذيتها عن طريق عصا مفرغة. يتم بعد ذلك إما إغلاق الأقراص على الفور بين طبقات من رقائق الألومنيوم والأغشية البلاستيكية (تغليف نفطة) أو يتم تعبئتها في زجاجات. ثم يتم نقل العبوات أو الزجاجات المنفطة على طول الخط الذي يتم فحصها عليه ووضعها في أكياس أو محاصر بإدخالات مناسبة.

الآثار الصحية على العاملين في مجال الصيدلة من الذكور والإناث

كانت التقارير عن التعرض المهني والتأثيرات على الذكور قليلة نسبيًا ، مقارنة بالأدبيات الكبيرة الموجودة فيما يتعلق بالآثار الحادة والمزمنة لهرمون الاستروجين في النساء نتيجة التعرض غير المهني. الأدبيات غير المهنية هي في المقام الأول نتيجة انتشار وسائل منع الحمل والاستخدامات الطبية الأخرى للمستحضرات الصيدلانية الاستروجينية (ولكن أيضًا الملوثات البيئية ذات الخصائص الاستروجينية ، مثل الكلورين العضوي) وتركز بشكل خاص على العلاقات بين هذا التعرض ومجموعة متنوعة من السرطانات البشرية ، مثل مثل بطانة الرحم وعنق الرحم والثدي عند النساء (Hoover 1980؛ Houghton and Ritter 1995). في الأدبيات المهنية ، ارتبطت متلازمة فرط الإستروجين في كل من العمال والعاملات بالتعرض لـ DES ومشتقاته ، الاستروجين الطبيعي أو المترافق ، هيكسيسترول ومشتقاته والمواد التركيبية الستيرويدية مثل إيثينيل إستراديول وميسترانول. بعد فترة وجيزة من بدء الإنتاج التجاري للإستروجين ، بدأت التقارير تظهر آثارها ، مثل التثدي (تضخم غير طبيعي للثدي عند الذكور) وانخفاض الرغبة الجنسية بين العمال الذكور ، واضطرابات الدورة الشهرية (زيادة التدفق أو التبقيع بين فترات الحيض) بين العاملات (Scarff and Smith 1942؛ Fitzsimons 1944؛ Klavis 1953؛ Pagani 1953؛ Watrous 1947؛ Watrous and Olsen 1959؛ Pacynski et al. 1971؛ Burton and Shumnes 1973؛ Meyer، Peteet and Harrington 1978؛ Katzenellenbogen 1956؛ Dunn 1940؛ Stoppleman و van Valkenburg 1955 ؛ Goldzieher و Goldzieher 1949 ؛ Fisk 1950). كانت هناك أيضًا تقارير قليلة عن متلازمة السمية المرتبطة ببعض المركبات المولدة للبرووجوستيرون ، بما في ذلك أسيتوكسي بروجستيرون (سوسيو وآخرون. 1973) ، وفينيلوسترينولون بالاشتراك مع إيثينيل إستراديول (جامبيني ، فارين وأربوستي 1976).

تم تسجيل ما مجموعه 181 حالة من حالات فرط الإستروجين في كل من الذكور والإناث (حدثت خلال الفترة 1940-1978) من قبل أطباء الشركة في 10 شركات أدوية (13 موقعًا مصنعًا) في الولايات المتحدة (زيبست وتاناكا وهارينغ 1980). تضمنت مواقع المصنع الثلاثة عشر تسعة مواقع لتصنيع موانع الحمل الفموية التي تحتوي على أنواع مختلفة من الاستروجين والبرووجوستيرون ، وشركة واحدة تصنع الأدوية البديلة للإستروجين من الاستروجين الطبيعي المترافق ، وشركة واحدة تصنع الأدوية من DES (التي صنعت في السنوات السابقة أيضًا DES).

أجرى محققون من المعهد الوطني الأمريكي للسلامة والصحة المهنية (NIOSH) دراسة تجريبية للنظافة الصناعية والطبية في عام 1984 لعمال من الذكور والإناث في مصنعين (تاناكا وزيبست 1984). تم توثيق التعرضات القابلة للقياس لكل من الموسترانول والإستروجين المترافق الطبيعي ، داخل وخارج معدات الحماية التنفسية المستخدمة. ومع ذلك ، لم يلاحظ أي تغييرات ذات دلالة إحصائية في الخلايا العصبية المحفزة للإستروجين (ESN) ، الجلوبيولين المرتبط بالكورتيكوستيرويد (CBG) ، التستوستيرون ، وظيفة الغدة الدرقية ، عوامل تخثر الدم ، وظائف الكبد ، الجلوكوز ، دهون الدم أو هرمونات الغدد التناسلية. في الفحص البدني ، لم يلاحظ أي تغييرات جسدية سلبية في أي من العاملين الذكور أو الإناث. ومع ذلك ، في النبات الذي يستخدم الموسترانول والنوريثيندرون لتصنيع أقراص منع الحمل الفموية ، يبدو أن مستويات إيثينيل إستراديول في الدم تظهر إمكانية التعرض لهرمون الاستروجين وامتصاصه على الرغم من استخدام أجهزة التنفس الصناعي. أشارت عينات الهواء داخل جهاز التنفس التي تم الحصول عليها في هذا المصنع إلى عوامل حماية مكان العمل أقل فعالية مما كان متوقعًا.

تضمنت أعراض فرط الإستروجين في الذكور التي تم الإبلاغ عنها في هذه الدراسات حساسية الحلمة (التي تظهر على شكل وخز أو رقة في الحلمة) أو الشعور بالضغط في منطقة الثدي ، وفي بعض الحالات ، تضخم الثدي والتثدي. تضمنت الأعراض الذاتية الإضافية التي أبلغ عنها بعض العمال الذكور أيضًا انخفاض الرغبة الجنسية و / أو القدرة الجنسية. تضمنت النتائج في الإناث عدم انتظام الدورة الشهرية ، والغثيان ، والصداع ، وآلام الثدي ، وإفرازات بيضاء كثيفة من المهبل أو قناة عنق الرحم ، وذمة الكاحل. لم تكن هناك دراسات متابعة طويلة الأمد في الأشخاص المعرضين مهنياً لهرمون الإستروجين أو المركبات بروجوجيستوجين.

المخاطر والتحكم في التعرض

من أخطر المخاطر في تصنيع المستحضرات الصيدلانية الاستروجينية استنشاق (وإلى حد ما الابتلاع عن طريق الفم) لمركب الاستروجين النشط النقي أثناء الوزن والتجميع واختبار ضمان الجودة. ومع ذلك ، قد يحدث أيضًا استنشاق كبير للغبار الجاف المخلوط (الذي يحتوي على نسبة منخفضة من المكون النشط) للعمال أثناء عمليات التحبيب والضغط والتعبئة. قد يحدث امتصاص الجلد أيضًا ، خاصة أثناء المراحل الرطبة من التحبيب ، حيث يتم استخدام محاليل الكحول. كما يتعرض موظفو مراقبة الجودة والمختبر لخطر التعرض أثناء أخذ العينات أو المعايرة أو التعامل بأي طريقة أخرى مع مواد أوستروجينية نقية أو حبيبات أو أقراص. يمكن الكشف عن أفراد الصيانة أثناء تنظيف أو إصلاح أو فحص الخلاطات والقواديس والمطاحن وخطوط التفريغ وأنظمة التهوية أو تغيير المرشحات. أجرى محققو NIOSH تقييمًا متعمقًا للضوابط الهندسية التي تم استخدامها أثناء تصنيع أقراص منع الحمل عن طريق الفم (Anastas 1984). يقدم هذا التقرير مراجعة تفصيلية للضوابط وتقييمًا لفعاليتها في عمليات التحبيب والطحن ونقل المواد ومعدات التغذية بالمسحوق والأقراص وأنظمة تهوية العادم العامة والمحلية.

العناصر الأربعة الرئيسية للتحكم في المخاطر المستخدمة في النباتات التي تستخدم المستحضرات الصيدلانية الأستروجينية هي:  

  1. الضوابط الهندسية. وتشمل هذه عزل غرف معدات المعالجة ، والتحكم في تدفق الهواء داخل المنشأة من المناطق الأقل تلوثًا إلى الأكثر تلوثًا ، وتهوية العادم المحلي في أي نقاط تحويل مفتوحة ، وإحاطة الآلات ، وتدفقات العمليات المغلقة وأنظمة تغذية المسحوق المغلقة. في كثير من الأحيان ، يكون تنفيذ الضوابط الهندسية ، مثل تهوية العادم العامة أو المحلية ، معقدًا بسبب حقيقة أن لوائح التصنيع الجيدة (مثل تلك التي تتطلبها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية) ، والتي تم تصميمها لضمان منتج آمن وفعال ، وتعارض مع أفضل ممارسات الصحة والسلامة. على سبيل المثال ، تتعارض فروق الضغط التي تحققها أنظمة التهوية العامة ، المصممة لحماية العمال خارج العملية الخطرة ، مع المتطلبات التنظيمية لمنع تلوث المنتج بالغبار أو الملوثات الخارجية للعملية. نظرًا لأنه يزيل الاتصال المباشر بين الأشخاص والملوثات الخطرة ، غالبًا ما يكون احتواء العملية أو المعدات هو الخيار الأفضل.  
  2. ممارسات العمل الجيدة. وتشمل هذه غرف خلع الملابس منفصلة ونظيفة وملوثة مفصولة بدش ، وتغيير الملابس ، والغسيل أو الاستحمام قبل الخروج من المناطق الملوثة ، وحيثما يكون ذلك ممكنًا ومناسبًا ، التناوب المنتظم لجميع العمال بين المناطق المكشوفة وغير المكشوفة. التدريب المناسب والتعليم فيما يتعلق بمخاطر الاستروجين ، وممارسات العمل الجيدة ، هي جزء لا يتجزأ من برنامج حماية العمال الفعال. يمكن التغلب على أفضل الضوابط الهندسية ومعدات الحماية الشخصية إذا لم يكن المشغلون على دراية بالمخاطر وعناصر التحكم ، وإذا لم يتم تدريبهم بشكل صحيح للاستفادة من أدوات التحكم واستخدام معدات الحماية الشخصية المقدمة.  
  3. المراقبة البيئية والطبية العدوانية للعمال المعرضين. بالإضافة إلى الفحوصات الفيزيائية التي يتم إعطاؤها بشكل طبيعي ، يجب أن يشمل الفحص الروتيني ، على الأقل ، مراجعة الأعراض (حنان الثدي ، وتغير الرغبة الجنسية ، وما إلى ذلك) ، وفحوصات الثدي والعقد الإبطية وقياس الهالة. سيختلف تردد الغربلة اعتمادًا على شدة خطر التعرض. بالطبع ، يجب تنفيذ الفحص والمراقبة الطبية (على سبيل المثال ، الفحوصات الجسدية أو الاستبيانات الصحية أو اختبار سوائل الجسم) بأقصى قدر من الحساسية تجاه رفاهية العمال بشكل عام وصحتهم وخصوصيتهم ، نظرًا لأن تعاونهم ومساعدتهم في مثل هذا البرنامج حاسمة لنجاحها. يجب أن يتم مراقبة تعرض العمال للمواد الفعالة في الاستروجين أو المواد الأولية المنشأ بشكل منتظم ويجب ألا يشمل فقط أخذ عينات من منطقة التنفس لملوثات الهواء ، ولكن أيضًا تقييمات تلوث الجلد وفعالية معدات الحماية الشخصية.
  4. استخدام معدات الحماية الشخصية المناسبة: تشتمل معدات الحماية الشخصية عادةً على معاطف يمكن التخلص منها أو قابلة للغسيل ؛ فصل الأحذية والجوارب والملابس الداخلية والقفازات المطاطية ؛ وأجهزة تنفس فعالة مصممة حسب درجة الخطر. في المناطق الأكثر خطورة ، قد تكون هناك حاجة إلى معدات واقية للتنفس مزودة بالهواء وغير منفذة (للغبار و / أو المذيبات العضوية).

         

        نظرًا لقوة المواد الاستروجينية ، خاصة تلك الاصطناعية مثل موسترانول وإيثينيل إستراديول ، فإن كل هذه التدابير ضرورية للتحكم في التعرض بشكل كافٍ. قد لا يوفر استخدام معدات الحماية الشخصية وحدها حماية كاملة. يجب الاعتماد بشكل أساسي على التحكم في التعرض في المصدر ، عن طريق احتواء العملية والعزلة.

        طرق المراقبة

        تم استخدام كل من الكروماتوغرافيا السائلة عالية الأداء وإجراءات المقايسة المناعية الراديوية لتحديد هرمون الاستروجين أو المركبات بروجوجويستوجينات في العينات البيئية. تم تحليل عينات المصل للمركب النشط الخارجي ، ومستقلبه (على سبيل المثال ، ethynyloestradiol هو المستقلب الرئيسي للموسترانول) ، أو فيزينات الأعصاب المحفزة بالإستروجين أو أي عدد من الهرمونات الأخرى (على سبيل المثال ، هرمونات موجهة الغدد التناسلية و CBGs) تعتبر مناسبة لنوع معين. العملية والمخاطر. عادةً ما تتضمن المراقبة المحمولة جواً مراقبة شخصية لمنطقة التنفس ، لكن أخذ عينات المنطقة يمكن أن يكون مفيدًا في اكتشاف حالات الخروج عن القيم المتوقعة بمرور الوقت. تتميز المراقبة الشخصية بمزايا اكتشاف الأعطال أو المشكلات المتعلقة بمعدات المعالجة أو معدات الحماية الشخصية أو أنظمة التهوية ويمكن أن توفر تحذيرًا مبكرًا من التعرض. من ناحية أخرى ، يمكن للرصد البيولوجي اكتشاف التعرضات التي قد تفوتها المراقبة البيئية (على سبيل المثال ، امتصاص الجلد أو ابتلاعه). بشكل عام ، تجمع الممارسات الجيدة بين أخذ العينات البيئية والبيولوجية لحماية العمال.

         

        الرجوع

        عرض 11995 مرات آخر تعديل يوم السبت 30 يوليو 2022 20:51
        المزيد في هذه الفئة: " صناعة الادوية

        "إخلاء المسؤولية: لا تتحمل منظمة العمل الدولية المسؤولية عن المحتوى المعروض على بوابة الويب هذه والذي يتم تقديمه بأي لغة أخرى غير الإنجليزية ، وهي اللغة المستخدمة للإنتاج الأولي ومراجعة الأقران للمحتوى الأصلي. لم يتم تحديث بعض الإحصائيات منذ ذلك الحين. إنتاج الطبعة الرابعة من الموسوعة (4). "

        المحتويات

        مراجع صناعة الأدوية

        المؤتمر الأمريكي لخبراء الصحة الصناعية الحكوميين (ACGIH). 1995. قيم حد العتبة (TLVs) للمواد الكيميائية والعوامل الفيزيائية ومؤشرات التعرض البيولوجي (BEIs). سينسيناتي ، أوهايو: ACGIH.

        Agius، R. 1989. حدود التعرض المهني للمواد العلاجية. آن. أوكسي. هيغ. 33: 555-562.

        أناستاس ، ماي. 1984. ضوابط الهندسة والمخاطر الصحية الأخرى في عمليات صنع أقراص منع الحمل عن طريق الفم. NIOSH ، حانة NTIS. رقم PB-85-220739. سينسيناتي ، أوهايو: NIOSH.

        بيرتون ودي جي وإي شومنيس. 1973. تقرير تقييم المخاطر الصحية USDHEW (NIOSH) 71-9-50. سينسيناتي ، أوهايو: NIOSH.

        كول ، ج. 1990. مرافق إنتاج الأدوية: التصميم والتطبيقات. شيشستر ، وست ساسكس: Ellis Horwood Ltd.

        Crowl و D و J Louvar. 1990. سلامة العمليات الكيميائية: أساسيات مع التطبيقات. إنجليوود كليفس ، نيوجيرسي: برنتيس هول.

        دن ، سي دبليو. 1940. التثدي الناجم عن Stilbestrol في الذكور. جاما 115: 2263.

        وكالة حماية البيئة (EPA). 1993. التحكم في انبعاثات المركبات العضوية المتطايرة من العمليات الدفعية. EPA453 / R-93-017. واشنطن العاصمة: وكالة حماية البيئة الأمريكية ، مكتب جودة الهواء.

        -. 1995. وثيقة التطوير لقيود النفايات السائلة المقترحة ، إرشادات ومعايير لفئة مصدر نقطة تصنيع المستحضرات الصيدلانية. EPA-821-R-95-019. واشنطن العاصمة: وكالة حماية البيئة الأمريكية ، مكتب المياه.

        فيسك ، جي. 1950. امتصاص الأستروجين وسميته لدى العمال الذكور في مصنع كيميائي. كان ميد Assoc J 62: 285.

        فيتزسيمونز ، النائب. 1944. التثدي في عمال ستيلبيسترول. بريت J إند ميد 1: 235.

        جامبيني ، جي ، جي فارين وجي أربوستي. 1976. متلازمة إسترو بروجستين في عاملة تعمل في إنتاج عقار مانع للحمل. الطب لافورو 67 (2): 152-157.

        جينارو ، أ. 1990. ريمنجتون للعلوم الصيدلانية ، الطبعة الثامنة عشر. ايستون ، بنسلفانيا: شركة ماك للنشر.

        Goldzieher و MA و JW Goldzieher. 1949. التأثيرات السامة لهرمون الاستروجين الممتص عن طريق الجلد. جاما 140: 1156.

        هاردمان وجيه إيه جيلمان وإل ليمبيرد. 1996. غودمان وجيلمان الأساس الصيدلاني للعلاجات. نيويورك: شركة ماكجرو هيل.

        هوفر ، ر. 1980. رابطة الاستروجين الخارجية والسرطان في البشر. في Estrogens in the Environment ، حرره JA McLachlan. نيويورك. إلسفير / شمال هولندا.

        هوتون ، DL و L Ritter. 1995. مخلفات الكلور العضوي وخطر الإصابة بسرطان الثدي. J Am College of Toxic 14 (2): 71-89.

        منظمة العمل الدولية. 1983. موسوعة الصحة والسلامة المهنية ، الطبعة الثالثة. جنيف. منظمة العمل الدولية.

        Katzenellenbogen، I. 1956. متلازمة الجلد والغدد الصماء والمشاكل المرتبطة بإنتاج واستخدام stilbestrol. حرفية 50: 239.

        Klavis، G. 1953. تقرير Casuistic بشأن أعراض نقص العمل مع stilbestrol. J of Occup Med and Occup Safety 4: 46-47.

        كروشويتز ، ج. (محرر). 1992. موسوعة كيرك أوتمير للتكنولوجيا الكيميائية. نيويورك: وايلي إنترسينس.

        شركة الاقتصاد الطبي 1995. مرجع مكتب الطبيب ، الطبعة 49. مونتفيل ، نيوجيرسي: شركة الاقتصاد الطبي.

        ماير ، سي آر ، دي بيتيت وم. هارينجتون. 1978. تحديد تقييم المخاطر الصحية. USDHEW (NIOSH) HE 77-75-494. سينسيناتي ، أوهايو: NIOSH.

        المجلس الوطني للبحوث. 1981. الممارسات الحكيمة للتعامل مع المواد الكيميائية الخطرة في المختبرات. واشنطن العاصمة: مطبعة الأكاديمية الوطنية.

        Naumann و B و EV Sargent و BS Starkman و WJ Fraser و GT Becker و GD Kirk. 1996. حدود التحكم في التعرض المستند إلى الأداء للمكونات النشطة الصيدلانية Am Ind Hyg Assoc J 57: 33-42. 1996.

        Pacynski و A و A Budzynska و S Przylecki و J Robaczynski. 1971. فرط الاستروجين في العاملين في مؤسسة صيدلانية وأطفالهم والأمراض المهنية. علم الغدد الصماء البولندي 22: 125.

        باجاني ، سي. 1953. متلازمات فرط البسترين من أصل خارجي. Annali di Ostetrica e Gynecologia 75: 1173-1188.

        بيري ، ر. 1984. كتيب بيري للمهندسين الكيميائيين. McGraw- Hill Inc. نيويورك ، نيويورك. 1984.

        Reynolds، J. 1989. Martindale's: The Extra Pharmacopoeias، 29th Edition. لندن: المطبعة الدوائية.

        سارجنت ، إي وجي كيرك. 1988. وضع حدود للتحكم في التعرض الجوي في صناعة المستحضرات الصيدلانية. Am Ind Hyg Assoc J 49: 309-313.

        Scarff و RW و CP Smith. 1942. آفات تكاثرية وغيرها من ثدي الذكور. بريت جي سورج 29: 393.

        سبيلكر ، ب. 1994. شركات الأدوية المتعددة الجنسيات: المبادئ والممارسات ، الطبعة الثانية. نيويورك: مطبعة رافين.

        Stoppleman ، MRH و RA فان فالكنبورغ. 1955. تصبغ وتثدي عند الأطفال بسبب غسول الشعر الذي يحتوي على الستيلبيسترول. دوتش جي ميد 99: 2935-2936.

        Suciu و I و V Lazar و I Visinescu و A Cocirla و O Zegreanu و A Sin و Z Lorintz و G Resu و A Papp. 1973. فيما يتعلق ببعض تعديلات الغدد الصماء العصبية أثناء تحضير الأسيتوكسي بروجسترون. القوس mal prof méd trav sécur soc. 34: 137-142.

        Swarbick و J و J Boylan ، محرران. 1996. موسوعة التكنولوجيا الصيدلانية. نيويورك: مارسيل ديكر ، إنك.

        تاناكا ، إس و دي زيبست. 1984. التعرض المهني لهرمون الاستروجين: تقرير عن مسحين تجريبيين للنظافة الطبية والصناعية. سينسيناتي ، أوهايو: NIOSH.

        تيخمان ، آر ، إف فالون وبي برانت رؤوف. 1988. الآثار الصحية على العاملين في صناعة الأدوية: مراجعة. J Soc Occ Med 38: 55-57.

        ثيودور ، إل و واي ماكجين. 1992. منع التلوث. نيويورك: فان نوستراند رينهولد.

        وطروس ، RM. 1947. المخاطر الصحية لصناعة الأدوية. بريت J إند ميد 4: 111.

        واتروس ، RM و RT أولسن. 1959. امتصاص Diethylstilbestrol في الصناعة: اختبار للكشف المبكر كعامل مساعد في الوقاية. Am Ind Hyg Assoc J 20:469.

        زيبست ، دي ، إس تاناكا وإم هارينغ. 1980. التعرض المهني لهرمون الاستروجين: المشاكل والنهج. في Estrogens in the Environment ، حرره JA McLachlan. نيويورك: إلسفير / شمال هولندا.