Alessio, Lorenzo

Alessio, Lorenzo

Adresse Institut für Arbeitsmedizin, Universität Brescia, P.le Spedali Civili, 1,
25123 Brescia

Land: Italien

Telefon: 39 30 396 496

Fax: 39 30 394 902

E-Mail: medlav@master.cci.unibs.it

Ausbildung: MD, 1965

Interessengebiete: Industrielle Toxikologie; biologische Überwachung von Metall und Lösungsmitteln; Immuntoxikologie

Montag, Februar 28 2011 20: 07

Allgemeine Grundsätze

Grundlegende Konzepte und Definitionen

Auf der Baustelle können industrielle Hygienemethoden nur Chemikalien in der Luft messen und kontrollieren, während andere Aspekte des Problems möglicher schädlicher Stoffe in der Umgebung von Arbeitern, wie Hautabsorption, Verschlucken und nicht arbeitsbedingte Exposition, unentdeckt bleiben und daher unkontrolliert. Biologisches Monitoring hilft, diese Lücke zu schließen.

Biologische Überwachung wurde 1980 in einem Seminar definiert, das gemeinsam von der Europäischen Wirtschaftsgemeinschaft (EWG), dem National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) und der Occupational Safety and Health Association (OSHA) (Berlin, Yodaiken und Henman 1984) in Luxemburg als „the Messung und Bewertung von Wirkstoffen oder ihren Metaboliten entweder in Geweben, Sekreten, Exkrementen, Ausatemluft oder einer Kombination davon, um die Exposition und das Gesundheitsrisiko im Vergleich zu einer geeigneten Referenz zu bewerten“. Überwachung ist eine sich wiederholende, regelmäßige und präventive Aktivität, die dazu bestimmt ist, erforderlichenfalls zu Korrekturmaßnahmen zu führen; es sollte nicht mit diagnostischen Verfahren verwechselt werden.

Die biologische Überwachung ist eines der drei wichtigen Instrumente zur Verhütung von Krankheiten durch toxische Stoffe im allgemeinen oder beruflichen Umfeld, die anderen beiden sind die Umweltüberwachung und die Gesundheitsüberwachung.

Die Reihenfolge in der möglichen Entwicklung einer solchen Krankheit kann wie folgt schematisch dargestellt werden: Quelle-exponierter chemischer Wirkstoff – innere Dosis – biochemische oder zelluläre Wirkung (reversibel) – gesundheitliche Auswirkungen – Krankheit. Die Beziehungen zwischen Umwelt-, biologischer und Expositionsüberwachung sowie Gesundheitsüberwachung sind in Abbildung 1 dargestellt. 

Abbildung 1. Die Beziehung zwischen Umwelt-, biologischer und Expositionsüberwachung und Gesundheitsüberwachung

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Wenn eine giftige Substanz (z. B. eine Industriechemikalie) in der Umwelt vorhanden ist, kontaminiert sie Luft, Wasser, Lebensmittel oder Oberflächen, die mit der Haut in Kontakt kommen; die Menge an toxischem Agens in diesen Medien wird über bewertet Umweltüberwachung.

Durch Aufnahme, Verteilung, Stoffwechsel und Ausscheidung eine gewisse interne Dosis des toxischen Agens (die Nettomenge eines Schadstoffs, die in einem bestimmten Zeitintervall in den Organismus aufgenommen oder durch den Organismus geleitet wird) effektiv an den Körper abgegeben und in Körperflüssigkeiten nachweisbar wird. Als Ergebnis seiner Wechselwirkung mit einem Rezeptor in der kritisches Organ (das Organ, das unter bestimmten Expositionsbedingungen die erste oder wichtigste nachteilige Wirkung zeigt), treten biochemische und zelluläre Ereignisse auf. Sowohl die interne Dosis als auch die hervorgerufenen biochemischen und zellulären Wirkungen können durch biologisches Monitoring gemessen werden.

Gesundheitsüberwachung wurde auf dem oben erwähnten EEC/NIOSH/OSHA-Seminar von 1980 definiert als „die periodische medizinisch-physiologische Untersuchung exponierter Arbeiter mit dem Ziel, die Gesundheit zu schützen und Krankheiten vorzubeugen“.

Biologisches Monitoring und Gesundheitsüberwachung sind Teile eines Kontinuums, das von der Messung von Wirkstoffen oder ihren Metaboliten im Körper über die Bewertung biochemischer und zellulärer Wirkungen bis hin zur Erkennung von Anzeichen einer frühen reversiblen Beeinträchtigung des kritischen Organs reichen kann. Die Erkennung einer festgestellten Krankheit liegt außerhalb des Umfangs dieser Bewertungen.

Ziele des Biologischen Monitorings

Biologisches Monitoring kann unterteilt werden in (a) Expositionsmonitoring und (b) Wirkungsmonitoring, wofür Indikatoren der inneren Dosis bzw. der Wirkung verwendet werden.

Der Zweck der biologischen Expositionsüberwachung besteht darin, das Gesundheitsrisiko durch die Bewertung der internen Dosis abzuschätzen und eine Schätzung der biologisch aktiven Belastung des Körpers durch die betreffende Chemikalie zu erhalten. Sein Grundprinzip besteht darin, sicherzustellen, dass die Exposition der Arbeitnehmer keine Werte erreicht, die schädliche Wirkungen hervorrufen können. Als „advers“ wird eine Wirkung bezeichnet, wenn eine Beeinträchtigung der Funktionsfähigkeit, eine verminderte Fähigkeit zur Kompensation zusätzlicher Belastungen, eine verminderte Fähigkeit zur Aufrechterhaltung der Homöostase (stabiler Gleichgewichtszustand) oder eine erhöhte Anfälligkeit für andere Umwelteinflüsse vorliegt.

Abhängig von der Chemikalie und dem analysierten biologischen Parameter kann der Begriff interne Dosis unterschiedliche Bedeutungen haben (Bernard und Lauwerys 1987). Erstens kann es die Menge einer Chemikalie bedeuten, die kürzlich aufgenommen wurde, beispielsweise während einer einzigen Arbeitsschicht. Eine Bestimmung der Schadstoffkonzentration in der Alveolarluft oder im Blut kann während der Arbeitsschicht selbst oder erst am nächsten Tag erfolgen (Blut- oder Alveolarluftproben können bis zu 16 Stunden nach Ende der Expositionszeit entnommen werden) . Zweitens könnte in dem Fall, dass die Chemikalie eine lange biologische Halbwertszeit hat – beispielsweise Metalle im Blutkreislauf – die interne Dosis die über einen Zeitraum von einigen Monaten absorbierte Menge widerspiegeln.

Drittens kann der Begriff auch die Menge der gelagerten Chemikalie bedeuten. In diesem Fall stellt er einen Akkumulationsindikator dar, der eine Abschätzung der Konzentration der Chemikalie in Organen und/oder Geweben liefern kann, aus denen sie nach der Ablagerung nur langsam freigesetzt wird. Beispielsweise könnten Messungen von DDT oder PCB im Blut eine solche Schätzung liefern.

Schließlich kann ein interner Dosiswert die Menge der Chemikalie am Wirkungsort angeben und somit Aufschluss über die biologisch wirksame Dosis geben. Eine der vielversprechendsten und wichtigsten Anwendungen dieser Fähigkeit ist beispielsweise die Bestimmung von Addukten, die durch toxische Chemikalien mit Proteinen in Hämoglobin oder mit DNA gebildet werden.

Die biologische Wirkungsüberwachung zielt darauf ab, frühe und reversible Veränderungen zu erkennen, die sich im kritischen Organ entwickeln, und die gleichzeitig Personen mit Anzeichen von gesundheitlichen Beeinträchtigungen identifizieren können. In diesem Sinne stellt die biologische Wirkungsüberwachung das wichtigste Instrument für die Gesundheitsüberwachung von Arbeitnehmern dar.

Hauptüberwachungsmethoden

Die biologische Überwachung der Exposition basiert auf der Bestimmung von Indikatoren der inneren Dosis durch Messung von:

    • die Menge der Chemikalie, der der Arbeiter ausgesetzt ist, im Blut oder Urin (selten in Milch, Speichel oder Fett)
    • die Menge eines oder mehrerer Metaboliten der beteiligten Chemikalie in denselben Körperflüssigkeiten
    • die Konzentration flüchtiger organischer Verbindungen (Lösungsmittel) in der Alveolarluft
    • die biologisch wirksame Dosis von Verbindungen, die Addukte an DNA oder andere große Moleküle gebildet haben und daher eine potenzielle genotoxische Wirkung haben.

           

          Faktoren, die die Konzentration der Chemikalie und ihrer Metaboliten im Blut oder Urin beeinflussen, werden unten diskutiert.

          Für die Konzentration in der Alveolarluft sind neben der Höhe der Umweltexposition vor allem die Löslichkeit und der Metabolismus der eingeatmeten Substanz, die alveoläre Ventilation, das Herzzeitvolumen und die Expositionsdauer entscheidend (Brugnone et al. 1980).

          Die Verwendung von DNA- und Hämoglobin-Addukten zur Überwachung der menschlichen Exposition gegenüber Stoffen mit karzinogenem Potenzial ist eine sehr vielversprechende Technik zur Messung geringer Expositionen. (Allerdings ist zu beachten, dass nicht alle Chemikalien, die im menschlichen Organismus an Makromoleküle binden, genotoxisch, dh potenziell krebserregend, sind.) Die Adduktbildung ist nur ein Schritt im komplexen Prozess der Krebsentstehung. Andere zelluläre Ereignisse wie die Förderung und das Fortschreiten der DNA-Reparatur verändern zweifellos das Risiko, an einer Krankheit wie Krebs zu erkranken. Daher ist die Messung von Addukten zum jetzigen Zeitpunkt nur als Überwachung der Chemikalienexposition zu sehen. Dies wird ausführlicher im Artikel „Genotoxische Chemikalien“ weiter unten in diesem Kapitel diskutiert.

          Die biologische Überwachung der Wirkungen erfolgt durch die Bestimmung von Wirkungsindikatoren, d. h. von solchen, die frühe und reversible Veränderungen erkennen können. Dieser Ansatz kann eine indirekte Abschätzung der an den Wirkorten gebundenen Chemikalienmenge liefern und bietet die Möglichkeit, funktionelle Veränderungen im kritischen Organ in einer frühen Phase zu beurteilen.

          Leider können wir nur einige Beispiele für die Anwendung dieses Ansatzes auflisten, nämlich (1) die Hemmung der Pseudocholinesterase durch Organophosphat-Insektizide, (2) die Hemmung der D-Aminolävulinsäure-Dehydratase (ALA-D) durch anorganisches Blei und (3) die erhöhte Ausscheidung über den Urin d-Glucarsäure und Porphyrine bei Personen, die Chemikalien ausgesetzt waren, die mikrosomale Enzyme induzieren, und/oder Porphyrogene (z. B. chlorierte Kohlenwasserstoffe).

          Vorteile und Grenzen des biologischen Monitorings

          Bei Stoffen, die ihre Toxizität erst nach dem Eintritt in den menschlichen Organismus entfalten, ermöglicht das biologische Monitoring eine fokussiertere und gezieltere Einschätzung des Gesundheitsrisikos als das Umweltmonitoring. Ein biologischer Parameter, der die interne Dosis widerspiegelt, bringt uns dem Verständnis systemischer Nebenwirkungen einen Schritt näher als jede Umweltmessung.

          Das biologische Monitoring bietet gegenüber dem Umweltmonitoring zahlreiche Vorteile und ermöglicht insbesondere die Bewertung von:

            • Exposition über einen längeren Zeitraum
            • Exposition infolge der Arbeitnehmermobilität im Arbeitsumfeld
            • Aufnahme eines Stoffes über verschiedene Wege, einschließlich der Haut
            • Gesamtexposition als Ergebnis verschiedener Quellen von sowohl beruflicher als auch nichtberuflicher Belastung
            • die Menge eines vom Probanden aufgenommenen Stoffes in Abhängigkeit von anderen Faktoren als dem Grad der Exposition, wie z. B. der körperlichen Anstrengung, die durch die Arbeit, die Belüftung oder das Klima erforderlich ist
            • die von einem Probanden aufgenommene Menge eines Stoffes in Abhängigkeit von individuellen Faktoren, die die Toxikokinetik des Giftstoffes im Organismus beeinflussen können; B. Alter, Geschlecht, genetische Merkmale oder Funktionszustand der Organe, in denen die toxische Substanz biotransformiert und ausgeschieden wird.

                       

                      Trotz dieser Vorteile leidet das biologische Monitoring auch heute noch unter erheblichen Einschränkungen, von denen die wichtigsten die folgenden sind:

                        • Die Zahl der möglichen biologisch kontrollierbaren Stoffe ist derzeit noch recht gering.
                        • Im Falle einer akuten Exposition liefert das biologische Monitoring nur nützliche Informationen für die Exposition gegenüber Stoffen, die schnell verstoffwechselt werden, z. B. aromatische Lösungsmittel.
                        • Die Bedeutung biologischer Indikatoren ist nicht klar definiert; Beispielsweise ist nicht immer bekannt, ob die an biologischem Material gemessenen Konzentrationen einer Substanz die aktuelle oder die kumulative Exposition widerspiegeln (z. B. Kadmium und Quecksilber im Urin).
                        • Im Allgemeinen ermöglichen biologische Indikatoren der inneren Dosis eine Einschätzung des Expositionsgrads, liefern jedoch keine Daten, die die tatsächliche Menge messen, die in dem kritischen Organ vorhanden ist
                        • Oft sind keine möglichen Eingriffe in den Stoffwechsel der zu überwachenden Stoffe durch andere körperfremde Stoffe bekannt, denen der Organismus gleichzeitig in der Arbeits- und allgemeinen Umwelt ausgesetzt ist.
                        • Nicht immer liegen ausreichende Kenntnisse über die Zusammenhänge vor, die zwischen der Höhe der Umweltexposition und der Höhe der biologischen Indikatoren einerseits und zwischen der Höhe der biologischen Indikatoren und möglichen gesundheitlichen Auswirkungen andererseits bestehen.
                        • Die Zahl der biologischen Indikatoren, für die derzeit biologische Expositionsindizes (BEIs) existieren, ist eher begrenzt. Weiterführende Informationen sind erforderlich, um festzustellen, ob ein Stoff, von dem derzeit festgestellt wurde, dass er keine nachteiligen Auswirkungen hat, sich zu einem späteren Zeitpunkt als schädlich erweisen könnte.
                        • Ein BEI stellt normalerweise eine Konzentration eines Stoffs dar, die am wahrscheinlichsten in einer Probe beobachtet wird, die von einem gesunden Arbeiter entnommen wurde, der der Chemikalie in gleichem Maße ausgesetzt war wie ein Arbeiter mit einer Inhalationsexposition gegenüber dem TLV (Grenzwert). zeitgewichteter Durchschnitt (TWA).

                                       

                                      Erforderliche Informationen für die Entwicklung von Methoden und Kriterien zur Auswahl biologischer Tests

                                      Die Programmierung des biologischen Monitorings erfordert folgende Grundvoraussetzungen:

                                        • Kenntnisse über den Stoffwechsel eines körperfremden Stoffes im menschlichen Organismus (Toxikokinetik)
                                        • Kenntnis der im kritischen Organ auftretenden Veränderungen (Toxikodynamik)
                                        • Existenz von Indikatoren
                                        • Vorhandensein ausreichend genauer Analysemethoden
                                        • Möglichkeit der Verwendung leicht erhältlicher biologischer Proben, an denen die Indikatoren gemessen werden können
                                        • Existenz von Dosis-Wirkungs- und Dosis-Wirkungs-Beziehungen und Kenntnis dieser Beziehungen
                                        • prädiktive Validität der Indikatoren.

                                                     

                                                    In diesem Zusammenhang ist die Validität eines Tests der Grad, in dem der betrachtete Parameter die Situation so vorhersagt, wie sie wirklich ist (dh wie genauere Messgeräte sie anzeigen würden). Die Gültigkeit wird durch die Kombination zweier Eigenschaften bestimmt: Sensitivität und Spezifität. Wenn ein Test eine hohe Sensitivität besitzt, bedeutet dies, dass er wenige falsch negative Ergebnisse liefert; wenn es eine hohe Spezifität besitzt, wird es wenige falsch positive Ergebnisse liefern (CEC 1985-1989).

                                                    Zusammenhang zwischen Exposition, innerer Dosis und Wirkungen

                                                    Die Untersuchung der Konzentration eines Stoffes in der Arbeitsumgebung und die gleichzeitige Bestimmung der Dosis- und Wirkungsindikatoren bei exponierten Personen ermöglicht Aussagen über den Zusammenhang zwischen beruflicher Exposition und der Konzentration des Stoffes in biologischen Proben sowie zwischen der Letzteres und die frühen Auswirkungen der Exposition.

                                                    Die Kenntnis der Zusammenhänge zwischen der Dosis eines Stoffes und seiner Wirkung ist eine wesentliche Voraussetzung für die Durchführung eines Programms zur biologischen Überwachung. Die Auswertung dazu Dosis-Wirkungs-Beziehung basiert auf der Analyse des Grades der zwischen dem Dosisindikator und dem Wirkungsindikator bestehenden Assoziation und auf der Untersuchung der quantitativen Variationen des Wirkungsindikators bei jeder Variation des Dosisindikators. (Siehe auch das Kapitel Toxikologie, für weitere Diskussionen über dosisabhängige Beziehungen).

                                                    Mit der Untersuchung der Dosis-Wirkungs-Beziehung ist es möglich, die Konzentration des toxischen Stoffes zu ermitteln, bei der der Wirkungsindikator die derzeit als unbedenklich geltenden Werte überschreitet. Darüber hinaus kann auf diese Weise möglicherweise auch untersucht werden, wie hoch die No-Effect-Ebene sein könnte.

                                                    Da nicht alle Individuen einer Gruppe gleich reagieren, ist es notwendig, dies zu untersuchen Dosis-Wirkungs-Beziehung, mit anderen Worten, um zu untersuchen, wie die Gruppe auf die Exposition reagiert, indem das Auftreten des Effekts im Vergleich zur internen Dosis bewertet wird. Der Begriff Antwort bezeichnet den Prozentsatz der Probanden in der Gruppe, die bei jeder Dosisstufe eine spezifische quantitative Variation eines Wirkungsindikators zeigen.

                                                    Praktische Anwendungen der biologischen Überwachung

                                                    Die praktische Anwendung eines biologischen Überwachungsprogramms erfordert Informationen über (1) das Verhalten der verwendeten Indikatoren in Bezug auf die Exposition, insbesondere über Grad, Kontinuität und Dauer der Exposition, (2) das Zeitintervall zwischen Expositionsende und Messung von die Indikatoren und (3) alle anderen physiologischen und pathologischen Faktoren außer der Exposition, die die Indikatorwerte verändern können.

                                                    In den folgenden Artikeln wird das Verhalten einiger biologischer Dosis- und Wirkungsindikatoren vorgestellt, die zur Überwachung der beruflichen Exposition gegenüber in der Industrie weit verbreiteten Stoffen verwendet werden. Der praktische Nutzen und die Grenzen werden für jeden Stoff bewertet, mit besonderem Augenmerk auf den Zeitpunkt der Probenahme und Störfaktoren. Solche Überlegungen sind hilfreich bei der Festlegung von Kriterien für die Auswahl eines biologischen Tests.

                                                    Zeitpunkt der Probenahme

                                                    Bei der Wahl des Probenahmezeitpunktes sind die unterschiedlichen kinetischen Aspekte der Chemikalie zu berücksichtigen; insbesondere ist es wichtig zu wissen, wie die Substanz über die Lunge, den Magen-Darm-Trakt und die Haut aufgenommen, anschließend auf die verschiedenen Körperkompartimente verteilt, biotransformiert und schließlich ausgeschieden wird. Es ist auch wichtig zu wissen, ob sich die Chemikalie im Körper anreichern kann.

                                                    Bei der Exposition gegenüber organischen Stoffen kommt dem Entnahmezeitpunkt biologischer Proben eine umso größere Bedeutung zu, als die Stoffwechselvorgänge unterschiedlich schnell ablaufen und die aufgenommene Dosis somit mehr oder weniger schnell ausgeschieden wird.

                                                    Störfaktoren

                                                    Die korrekte Verwendung biologischer Indikatoren erfordert eine gründliche Kenntnis jener Faktoren, die, obwohl unabhängig von der Exposition, dennoch die Konzentration biologischer Indikatoren beeinflussen können. Im Folgenden sind die wichtigsten Arten von Störfaktoren aufgeführt (Alessio, Berlin und Foà 1987).

                                                    Physiologische Faktoren wie beispielsweise Ernährung, Geschlecht und Alter können die Ergebnisse beeinflussen. Der Verzehr von Fisch und Krustentieren kann die Arsen- und Blutquecksilberwerte im Urin erhöhen. Bei weiblichen Probanden mit den gleichen Bleiblutwerten wie bei Männern sind die Erythrozyten-Protoporphyrin-Werte signifikant höher als bei männlichen Probanden. Die Konzentration von Cadmium im Urin steigt mit dem Alter an.

                                                    Unter den persönlichen Gewohnheiten, die die Indikatorwerte verfälschen können, sind Rauchen und Alkoholkonsum besonders wichtig. Rauchen kann eine direkte Absorption von Substanzen verursachen, die natürlicherweise in Tabakblättern vorhanden sind (z. B. Cadmium), oder von Schadstoffen, die in der Arbeitsumgebung vorhanden sind und sich auf den Zigaretten abgelagert haben (z. B. Blei), oder von Verbrennungsprodukten (z. B. Kohlenmonoxid).

                                                    Alkoholkonsum kann die Konzentration biologischer Indikatoren beeinflussen, da Substanzen wie Blei von Natur aus in alkoholischen Getränken enthalten sind. Starke Trinker beispielsweise weisen höhere Bleiwerte im Blut auf als Kontrollpersonen. Die Einnahme von Alkohol kann die Biotransformation und die Ausscheidung toxischer industrieller Verbindungen beeinträchtigen: Mit einer einzigen Dosis kann Alkohol den Metabolismus vieler Lösungsmittel hemmen, beispielsweise Trichlorethylen, Xylol, Styrol und Toluol, da sie mit Ethylalkohol um Enzyme konkurrieren, die sind für den Abbau von Ethanol und Lösungsmitteln unerlässlich. Die regelmäßige Einnahme von Alkohol kann auch den Metabolismus von Lösungsmitteln auf völlig andere Weise beeinflussen, indem sie den Lösungsmittelmetabolismus beschleunigt, vermutlich aufgrund der Induktion des Mikrosomen-Oxidationssystems. Da Ethanol die wichtigste stoffwechselstörende Substanz ist, empfiehlt es sich, Expositionsindikatoren für Lösungsmittel nur an alkoholfreien Tagen zu ermitteln.

                                                    Es liegen weniger Informationen über die möglichen Wirkungen von Arzneimitteln auf die Konzentration biologischer Indikatoren vor. Es wurde gezeigt, dass Aspirin die biologische Umwandlung von Xylol zu Methylhippursäure stören kann, und Phenylsalicylat, ein weithin als Analgetikum verwendetes Medikament, kann die Konzentration von Harnphenolen signifikant erhöhen. Die Einnahme von Antazida auf Aluminiumbasis kann zu erhöhten Aluminiumspiegeln in Plasma und Urin führen.

                                                    Bei verschiedenen ethnischen Gruppen wurden deutliche Unterschiede im Metabolismus weit verbreiteter Lösungsmittel wie Toluol, Xylol, Trichlorethylen, Tetrachlorethylen und Methylchloroform beobachtet.

                                                    Erworbene pathologische Zustände können die Werte biologischer Indikatoren beeinflussen. Das kritische Organ kann sich aufgrund der spezifischen Wirkung des toxischen Agens, aber auch aus anderen Gründen gegenüber biologischen Überwachungstests anormal verhalten. Ein Beispiel für Situationen der ersten Art ist das Verhalten der Cadmiumspiegel im Urin: Wenn eine tubuläre Erkrankung aufgrund von Cadmium einsetzt, steigt die Urinausscheidung deutlich an und die Testwerte spiegeln nicht mehr den Grad der Exposition wider. Ein Beispiel für den zweiten Situationstyp ist der Anstieg der Erythrozyten-Protoporphyrinspiegel, der bei Personen mit Eisenmangel beobachtet wird, die keine anormale Bleiabsorption zeigen.

                                                    Physiologische Veränderungen der biologischen Medien, beispielsweise Urin, die den Bestimmungen der biologischen Indikatoren zugrunde liegen, können die Testwerte beeinflussen. Aus praktischen Gründen können von Einzelpersonen während der Arbeit nur punktuelle Urinproben entnommen werden, und die unterschiedliche Dichte dieser Proben bedeutet, dass die Konzentrationen des Indikators im Laufe eines einzelnen Tages stark schwanken können.

                                                    Um diese Schwierigkeit zu überwinden, ist es ratsam, überverdünnte oder überkonzentrierte Proben gemäß ausgewählten spezifischen Gewichts- oder Kreatininwerten zu beseitigen. Insbesondere sollte Urin mit einem spezifischen Gewicht unter 1010 oder über 1030 oder mit einer Kreatininkonzentration unter 0.5 g/l oder über 3.0 g/l verworfen werden. Mehrere Autoren schlagen auch vor, die Werte der Indikatoren nach spezifischem Gewicht anzupassen oder die Werte nach dem Kreatiningehalt im Urin auszudrücken.

                                                    Auch pathologische Veränderungen der biologischen Medien können die Werte der biologischen Indikatoren erheblich beeinflussen. Beispielsweise können bei anämischen Personen, die Metallen (Quecksilber, Kadmium, Blei usw.) ausgesetzt sind, die Blutspiegel des Metalls niedriger sein, als aufgrund der Exposition zu erwarten wäre; dies liegt an der geringen Menge an roten Blutkörperchen, die das giftige Metall im Blutkreislauf transportieren.

                                                    Bei der Bestimmung von toxischen Substanzen oder an Erythrozyten gebundenen Metaboliten im Vollblut ist es daher immer ratsam, den Hämatokrit zu bestimmen, der ein Maß für den Anteil der Blutkörperchen im Vollblut ist.

                                                    Mehrfache Exposition gegenüber toxischen Stoffen, die am Arbeitsplatz vorhanden sind

                                                    Bei kombinierter Exposition gegenüber mehr als einem am Arbeitsplatz vorhandenen toxischen Stoff können Stoffwechselstörungen auftreten, die das Verhalten der biologischen Indikatoren verändern und damit ernsthafte Interpretationsprobleme bereiten können. In Humanstudien wurden Interferenzen beispielsweise bei kombinierter Exposition gegenüber Toluol und Xylol, Xylol und Ethylbenzol, Toluol und Benzol, Hexan und Methylethylketon, Tetrachlorethylen und Trichlorethylen nachgewiesen.

                                                    Insbesondere ist zu beachten, dass bei Hemmung der Biotransformation eines Lösungsmittels die Ausscheidung seines Metaboliten im Urin reduziert wird (mögliche Risikounterschätzung), während die Konzentrationen des Lösungsmittels im Blut und in der ausgeatmeten Luft ansteigen (mögliche Risikoüberschätzung).

                                                    In Situationen, in denen es möglich ist, die Substanzen und ihre Metaboliten gleichzeitig zu messen, um den Grad der inhibitorischen Interferenz zu interpretieren, wäre es daher sinnvoll zu prüfen, ob die Konzentrationen der Metaboliten im Urin niedriger als erwartet sind und gleichzeitig, ob die Konzentration der Lösungsmittel im Blut und/oder der ausgeatmeten Luft ist höher.

                                                    Stoffwechselstörungen wurden für Expositionen beschrieben, bei denen die einzelnen Substanzen in Konzentrationen nahe und manchmal unter den derzeit akzeptierten Grenzwerten vorhanden sind. Interferenzen treten jedoch normalerweise nicht auf, wenn die Exposition gegenüber allen am Arbeitsplatz vorhandenen Stoffen gering ist.

                                                    Praktische Anwendung biologischer Indikatoren

                                                    Biologische Indikatoren können für verschiedene Zwecke in der arbeitsmedizinischen Praxis verwendet werden, insbesondere für (1) regelmäßige Kontrollen einzelner Arbeitnehmer, (2) Analysen der Exposition einer Gruppe von Arbeitnehmern und (3) epidemiologische Bewertungen. Die verwendeten Tests sollten die Merkmale Präzision, Genauigkeit, gute Sensitivität und Spezifität besitzen, um die mögliche Anzahl falscher Einstufungen zu minimieren.

                                                    Referenzwerte und Referenzgruppen

                                                    Ein Referenzwert ist die Konzentration eines biologischen Indikators in der Allgemeinbevölkerung, die beruflich nicht der untersuchten toxischen Substanz ausgesetzt ist. Es ist notwendig, auf diese Werte Bezug zu nehmen, um die Daten zu vergleichen, die durch biologische Überwachungsprogramme in einer mutmaßlich exponierten Bevölkerung gewonnen wurden. Referenzwerte sollten nicht mit Grenzwerten verwechselt werden, die im Allgemeinen die gesetzlichen Grenzwerte oder Richtlinien für die Exposition am Arbeitsplatz und in der Umwelt sind (Alessio et al. 1992).

                                                    Wenn Ergebnisse von Gruppenanalysen verglichen werden müssen, muss die Verteilung der Werte in der Referenzgruppe und in der untersuchten Gruppe bekannt sein, da nur dann ein statistischer Vergleich möglich ist. In diesen Fällen ist es wichtig zu versuchen, die allgemeine Bevölkerung (Referenzgruppe) mit der exponierten Gruppe für ähnliche Merkmale wie Geschlecht, Alter, Lebensstil und Essgewohnheiten abzugleichen.

                                                    Um verlässliche Referenzwerte zu erhalten, muss sichergestellt werden, dass die Probanden der Referenzgruppe weder beruflich noch durch besondere Umweltbelastungen den toxischen Stoffen ausgesetzt waren.

                                                    Bei der Bewertung der Exposition gegenüber toxischen Stoffen muss darauf geachtet werden, keine Personen einzubeziehen, die, obwohl sie der betreffenden toxischen Substanz nicht direkt ausgesetzt sind, am selben Arbeitsplatz arbeiten, denn wenn diese Personen tatsächlich indirekt exponiert sind, handelt es sich um die Exposition der Gruppe kann folglich unterschätzt werden.

                                                    Eine weitere zu vermeidende Praxis, obwohl sie immer noch weit verbreitet ist, ist die Verwendung von in der Literatur angegebenen Werten zu Referenzzwecken, die aus Falllisten aus anderen Ländern stammen und möglicherweise häufig in Regionen mit unterschiedlichen Umweltverschmutzungssituationen gesammelt wurden.

                                                    Regelmäßige Überwachung einzelner Arbeitnehmer

                                                    Die regelmäßige Überwachung einzelner Arbeitnehmer ist obligatorisch, wenn sich die Schadstoffkonzentrationen in der Atmosphäre der Arbeitsumgebung dem Grenzwert nähern. Wenn möglich, ist es ratsam, gleichzeitig einen Expositionsindikator und einen Wirkungsindikator zu überprüfen. Die so gewonnenen Daten sollten mit den Referenzwerten und den für den untersuchten Stoff vorgeschlagenen Grenzwerten verglichen werden (ACGIH 1993).

                                                    Analyse einer Gruppe von Arbeitern

                                                    Die Analyse einer Gruppe wird obligatorisch, wenn die Ergebnisse der verwendeten biologischen Indikatoren durch expositionsunabhängige Faktoren (Ernährung, Konzentration oder Verdünnung des Urins usw.) deutlich beeinflusst werden können und für die eine große Bandbreite von „normalen“ Werten existiert.

                                                    Um sicherzustellen, dass die Gruppenstudie nützliche Ergebnisse liefert, muss die Gruppe ausreichend zahlreich und homogen in Bezug auf Exposition, Geschlecht und, im Fall einiger toxischer Arbeitsstoffe, Dienstalter sein. Je konstanter die Expositionsniveaus über die Zeit sind, desto zuverlässiger sind die Daten. Eine Untersuchung, die an einem Arbeitsplatz durchgeführt wird, an dem die Arbeitnehmer häufig die Abteilung oder den Arbeitsplatz wechseln, hat wenig Wert. Für eine korrekte Bewertung einer Gruppenstudie reicht es nicht aus, die Daten nur als Mittelwerte und Spannweite auszudrücken. Auch die Häufigkeitsverteilung der Werte des jeweiligen biologischen Indikators muss berücksichtigt werden.

                                                    Epidemiologische Bewertungen

                                                    Daten aus der biologischen Überwachung von Arbeitnehmergruppen können auch in Querschnitts- oder prospektiven epidemiologischen Studien verwendet werden.

                                                    Querschnittsstudien können verwendet werden, um die Situationen in verschiedenen Abteilungen der Fabrik oder in verschiedenen Branchen zu vergleichen, um Risikokarten für Herstellungsprozesse zu erstellen. Eine Schwierigkeit, die bei dieser Art von Anwendung auftreten kann, hängt damit zusammen, dass laborübergreifende Qualitätskontrollen noch nicht weit genug verbreitet sind; daher kann nicht garantiert werden, dass verschiedene Labors vergleichbare Ergebnisse liefern.

                                                    Prospektive Studien dienen der Beurteilung des zeitlichen Verhaltens der Expositionswerte, um beispielsweise die Wirksamkeit von Umweltverbesserungen zu überprüfen oder das Verhalten biologischer Indikatoren über die Jahre mit dem Gesundheitszustand der überwachten Personen zu korrelieren. Die Ergebnisse solcher Langzeitstudien sind sehr nützlich, um Probleme zu lösen, die sich im Laufe der Zeit ändern. Als geeignetes Verfahren zur Beurteilung, ob eine aktuelle Exposition als „sicher“ einzuschätzen ist, wird derzeit vor allem Biologisches Monitoring eingesetzt, für die Beurteilung von Situationen im Zeitverlauf ist es jedoch noch nicht gültig. Ein bestimmtes Expositionsniveau, das heute als sicher gilt, kann irgendwann in der Zukunft nicht mehr als solches angesehen werden.

                                                    Ethische Aspekte

                                                    Im Zusammenhang mit der Verwendung biologischer Überwachung als Instrument zur Bewertung potenzieller Toxizität ergeben sich einige ethische Erwägungen. Ein Ziel einer solchen Überwachung besteht darin, genügend Informationen zu sammeln, um zu entscheiden, welcher Grad einer bestimmten Wirkung eine unerwünschte Wirkung darstellt; in Ermangelung ausreichender Daten wird jede Störung als unerwünscht angesehen. Die regulatorischen und rechtlichen Implikationen dieser Art von Informationen müssen bewertet werden. Daher sollten wir eine gesellschaftliche Diskussion und einen Konsens darüber anstreben, wie biologische Indikatoren am besten verwendet werden sollten. Mit anderen Worten, Arbeitnehmer, Arbeitgeber, Kommunen und Aufsichtsbehörden müssen über die Bedeutung der Ergebnisse der biologischen Überwachung aufgeklärt werden, damit niemand übermäßig beunruhigt oder selbstzufrieden ist.

                                                    Es muss eine angemessene Kommunikation mit der Person, an der der Test durchgeführt wurde, über die Ergebnisse und deren Interpretation stattfinden. Darüber hinaus sollte allen Teilnehmern klar vermittelt werden, ob die Verwendung einiger Indikatoren experimentell ist oder nicht.

                                                    Der International Code of Ethics for Occupational Health Professionals, herausgegeben von der International Commission on Occupational Health im Jahr 1992, besagt, dass „biologische Tests und andere Untersuchungen unter dem Gesichtspunkt ihrer Aussagekraft zum Schutz der Gesundheit des betreffenden Arbeitnehmers ausgewählt werden müssen, unter gebührender Berücksichtigung ihrer Sensitivität, ihrer Spezifität und ihres Vorhersagewerts“. Es dürfen keine Tests verwendet werden, „die nicht zuverlässig sind oder keinen ausreichenden Vorhersagewert in Bezug auf die Anforderungen des Arbeitsauftrags haben“. (Siehe Kapitel Ethische Fragen für weitere Diskussionen und den Text des Kodex.)

                                                    Trends in Regulierung und Anwendung

                                                    Aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit geeigneter Referenzdaten kann ein biologisches Monitoring nur für eine begrenzte Anzahl von Umweltschadstoffen durchgeführt werden. Dies erlegt dem Einsatz des biologischen Monitorings bei der Bewertung der Exposition erhebliche Einschränkungen auf.

                                                    Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) beispielsweise hat gesundheitsbasierte Referenzwerte nur für Blei, Quecksilber und Cadmium vorgeschlagen. Diese Werte sind definiert als Werte in Blut und Urin, die nicht mit nachweisbaren Nebenwirkungen verbunden sind. Die American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH) hat biologische Expositionsindizes (BEIs) für etwa 26 Verbindungen festgelegt; BEIs sind definiert als „Werte für Determinanten, die Indikatoren für den Grad der integrierten Exposition gegenüber Industriechemikalien sind“ (ACGIH 1995).

                                                     

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