1. Blut
Kapitel-Editor: Bernhard D. Goldstein
Inhaltsverzeichnis
Hämatopoetisches und lymphatisches System
Bernhard D. Goldstein
Leukämie, maligne Lymphome und multiples Myelom
Timo Partanen, Paolo Boffetta, Elisabete Weiderpass
Agenten oder Arbeitsbedingungen, die das Blut beeinflussen
Bernhard D. Goldstein
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Das lymphohämopoetische System besteht aus dem Blut, dem Knochenmark, der Milz, der Thymusdrüse, Lymphbahnen und Lymphknoten. Blut und Knochenmark zusammen werden als blutbildendes System bezeichnet. Das Knochenmark ist der Ort der Zellproduktion und ersetzt kontinuierlich die zellulären Bestandteile des Blutes (Erythrozyten, Neutrophile und Blutplättchen). Die Produktion steht unter strenger Kontrolle einer Gruppe von Wachstumsfaktoren. Neutrophile und Blutplättchen werden verwendet, während sie ihre physiologischen Funktionen erfüllen, und Erythrozyten altern schließlich und überleben ihre Nützlichkeit. Für eine erfolgreiche Funktion müssen die zellulären Elemente des Blutes in angemessener Anzahl zirkulieren und sowohl ihre strukturelle als auch physiologische Integrität bewahren. Erythrozyten enthalten Hämoglobin, das die Aufnahme und Abgabe von Sauerstoff an Gewebe ermöglicht, um den Zellstoffwechsel aufrechtzuerhalten. Erythrozyten überleben normalerweise 120 Tage im Kreislauf, während sie diese Funktion aufrechterhalten. Neutrophile werden im Blut auf ihrem Weg zu Geweben gefunden, um an der Entzündungsreaktion auf Mikroben oder andere Mittel teilzunehmen. Zirkulierende Blutplättchen spielen eine Schlüsselrolle bei der Hämostase.
Der Produktionsbedarf des Knochenmarks ist enorm. Täglich ersetzt das Knochenmark 3 Milliarden Erythrozyten pro Kilogramm Körpergewicht. Neutrophile haben eine zirkulierende Halbwertszeit von nur 6 Stunden und 1.6 Milliarden Neutrophile pro Kilogramm Körpergewicht müssen jeden Tag produziert werden. Die gesamte Thrombozytenpopulation muss alle 9.9 Tage ersetzt werden. Aufgrund der Notwendigkeit, eine große Anzahl funktioneller Zellen zu produzieren, ist das Knochenmark bemerkenswert empfindlich gegenüber infektiösen, chemischen, metabolischen oder umweltbedingten Angriffen, die die DNA-Synthese beeinträchtigen oder die Bildung der lebenswichtigen subzellulären Maschinerie der roten Blutkörperchen, weißen Blutkörperchen oder stören Blutplättchen. Da die Blutzellen Knochenmarksnachkommen sind, dient das periphere Blut ferner als empfindlicher und genauer Spiegel der Knochenmarksaktivität. Blut ist für Tests über Venenpunktion leicht verfügbar, und die Untersuchung des Blutes kann einen frühen Hinweis auf umweltbedingte Krankheiten liefern.
Das hämatologische System kann sowohl als Kanal für in den Körper gelangende Substanzen als auch als Organsystem angesehen werden, das durch die berufliche Exposition gegenüber potenziell schädlichen Stoffen beeinträchtigt werden kann. Blutproben können als biologisches Expositionsmonitor dienen und eine Möglichkeit bieten, die Auswirkungen einer beruflichen Exposition auf das lymphohämatopoetische System und andere Körperorgane zu beurteilen.
Umwelteinflüsse können das hämatopoetische System auf verschiedene Weise stören, einschließlich der Hemmung der Hämoglobinsynthese, der Hemmung der Zellproduktion oder -funktion, der Leukämogenese und der erhöhten Zerstörung roter Blutkörperchen.
Anomalien der Anzahl oder Funktion von Blutkörperchen, die direkt durch Berufsrisiken verursacht werden, können in solche unterteilt werden, bei denen das hämatologische Problem die wichtigste gesundheitliche Auswirkung ist, wie z von geringerer Bedeutung als die Wirkungen auf andere Organsysteme, wie bspw. die bleiinduzierte Anämie. Manchmal sind hämatologische Störungen eine Sekundärwirkung einer Gefährdung am Arbeitsplatz. Eine sekundäre Polyzythämie kann beispielsweise Folge einer berufsbedingten Lungenerkrankung sein. Tabelle 1 listet die Gefahren auf, die allgemein als a akzeptiert werden direkt Wirkung auf das hämatologische System.
Tabelle 1. Ausgewählte Erreger, die an umwelt- und berufsbedingter Methämoglobinämie beteiligt sind
Beispiele für Gefahren am Arbeitsplatz, die hauptsächlich das hämatologische System betreffen
Benzol
Benzol wurde im späten 19. Jahrhundert als Arbeitsplatzgift identifiziert, das aplastische Anämie verursacht (Goldstein 1988). Es gibt gute Hinweise darauf, dass nicht Benzol selbst, sondern ein oder mehrere Benzolmetaboliten für seine hämatologische Toxizität verantwortlich sind, obwohl die genauen Metaboliten und ihre subzellulären Ziele noch eindeutig identifiziert werden müssen (Snyder, Witz und Goldstein 1993).
Die Erkenntnis, dass der Benzolmetabolismus eine Rolle bei seiner Toxizität spielt, sowie neuere Forschungen zu den Stoffwechselprozessen, die am Metabolismus von Verbindungen wie Benzol beteiligt sind, implizieren die Wahrscheinlichkeit, dass es aufgrund von Unterschieden Unterschiede in der Empfindlichkeit des Menschen gegenüber Benzol geben wird in Stoffwechselraten, die durch Umwelt- oder genetische Faktoren bedingt sind. Es gibt einige Hinweise auf eine familiäre Tendenz zu benzolinduzierter aplastischer Anämie, dies wurde jedoch nicht eindeutig nachgewiesen. Cytochrom P-450(2E1) scheint eine wichtige Rolle bei der Bildung von hämatotoxischen Metaboliten von Benzol zu spielen, und neuere Studien in China deuten darauf hin, dass Arbeitnehmer mit höheren Aktivitäten dieses Cytochroms einem höheren Risiko ausgesetzt sind. In ähnlicher Weise wurde vorgeschlagen, dass Thalassemia minor und vermutlich andere Störungen, bei denen ein erhöhter Knochenmarkumsatz vorliegt, eine Person für eine durch Benzol induzierte aplastische Anämie prädisponieren können (Yin et al. 1996). Obwohl es Hinweise auf einige Unterschiede in der Empfindlichkeit gegenüber Benzol gibt, ist der Gesamteindruck aus der Literatur, dass im Gegensatz zu einer Vielzahl anderer Wirkstoffe wie Chloramphenicol, für die ein breites Empfindlichkeitsspektrum besteht, sogar idiosynkratische Reaktionen bis hin zu einer aplastischen Anämie auftreten Bei relativ geringen Expositionsniveaus gibt es praktisch eine universelle Reaktion auf die Benzolexposition, die zu einer Knochenmarktoxizität und schließlich zu einer dosisabhängigen aplastischen Anämie führt.
Die Wirkung von Benzol auf das Knochenmark ist somit analog zu der Wirkung chemotherapeutischer Alkylierungsmittel, die bei der Behandlung von Morbus Hodgkin und anderen Krebsarten eingesetzt werden (Tucker et al. 1988). Mit zunehmender Dosierung nimmt die Menge kontinuierlich ab alle der gebildeten Elemente des Blutes, die sich manchmal anfänglich als Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie manifestiert. Es sollte beachtet werden, dass es höchst unerwartet wäre, eine Person mit Thrombozytopenie zu beobachten, die nicht zumindest von einem niedrigen normalen Spiegel der anderen gebildeten Blutelemente begleitet wird. Außerdem ist nicht zu erwarten, dass eine solche isolierte Zytopenie schwerwiegend ist. Mit anderen Worten, ein isoliertes weißes Blutbild von 2,000 pro ml, wobei der normale Bereich bei 5,000 bis 10,000 liegt, würde stark darauf hindeuten, dass die Ursache der Leukopenie eine andere als Benzol war (Goldstein 1988).
Das Knochenmark hat eine beträchtliche Reservekapazität. Selbst nach einem signifikanten Grad an Hypoplasie des Knochenmarks als Teil eines chemotherapeutischen Regimes kehrt das Blutbild gewöhnlich schließlich zum Normalwert zurück. Personen, die sich solchen Behandlungen unterzogen haben, können jedoch nicht darauf reagieren, indem sie eine so hohe Anzahl weißer Blutkörperchen produzieren, wenn sie einer Belastung ihres Knochenmarks wie Endotoxin ausgesetzt werden, wie dies bei Personen der Fall ist, die noch nie zuvor mit solchen chemotherapeutischen Mitteln behandelt wurden. Es ist vernünftig anzunehmen, dass es Dosismengen eines Wirkstoffs wie Benzol gibt, die Vorläuferzellen des Knochenmarks zerstören und damit die Reservefähigkeit des Knochenmarks beeinträchtigen können, ohne dass eine ausreichende Schädigung eintritt, um zu einem Blutbild unterhalb des Laborbereichs zu führen von normal. Da bei einer routinemäßigen medizinischen Überwachung möglicherweise keine Anomalien bei einem Arbeitnehmer aufgedeckt werden, der möglicherweise tatsächlich unter der Exposition gelitten hat, muss der Schwerpunkt des Arbeitnehmerschutzes vorbeugend sein und grundlegende Prinzipien der Arbeitshygiene anwenden. Obwohl das Ausmaß der Entwicklung einer Knochenmarktoxizität im Zusammenhang mit einer Benzolexposition am Arbeitsplatz unklar bleibt, scheint es nicht wahrscheinlich, dass eine einmalige akute Benzolexposition eine aplastische Anämie verursacht. Diese Beobachtung könnte die Tatsache widerspiegeln, dass Vorläuferzellen des Knochenmarks nur in bestimmten Phasen ihres Zellzyklus gefährdet sind, etwa wenn sie sich teilen, und nicht alle Zellen während einer einzigen akuten Exposition in dieser Phase sein werden. Die Geschwindigkeit, mit der sich Zytopenie entwickelt, hängt teilweise von der zirkulierenden Lebensdauer des Zelltyps ab. Ein vollständiger Stillstand der Knochenmarkproduktion würde zunächst zu einer Leukopenie führen, da weiße Blutkörperchen, insbesondere granulozytäre Blutkörperchen, weniger als einen Tag im Kreislauf verbleiben. Als nächstes würde es zu einer Abnahme der Blutplättchen kommen, deren Überlebenszeit etwa zehn Tage beträgt. Schließlich würde es eine Abnahme der roten Blutkörperchen geben, die insgesamt 120 Tage überleben.
Benzol zerstört nicht nur die pluripotenten Stammzellen, die für die Produktion von roten Blutkörperchen, Blutplättchen und granulozytären weißen Blutkörperchen verantwortlich sind, sondern es wurde auch festgestellt, dass es sowohl bei Labortieren als auch beim Menschen einen raschen Verlust zirkulierender Lymphozyten verursacht. Dies legt nahe, dass Benzol möglicherweise das Immunsystem bei exponierten Arbeitern beeinträchtigt, eine Wirkung, die bisher nicht eindeutig nachgewiesen wurde (Rothman et al. 1996).
Benzolexposition wurde mit aplastischer Anämie in Verbindung gebracht, die häufig eine tödliche Erkrankung ist. Der Tod wird normalerweise durch eine Infektion verursacht, weil die Verringerung der weißen Blutkörperchen, Leukopenie, das Abwehrsystem des Körpers beeinträchtigt, oder durch Blutungen aufgrund der Verringerung der Blutplättchen, die für eine normale Blutgerinnung erforderlich sind. Eine Person, die am Arbeitsplatz Benzol ausgesetzt ist und eine schwere aplastische Anämie entwickelt, muss als Wächter für ähnliche Wirkungen bei Kollegen angesehen werden. Studien, die auf der Entdeckung eines Sentinel-Individuums beruhen, haben oft Gruppen von Arbeitern aufgedeckt, die offensichtliche Anzeichen einer Benzolhämatotoxizität aufweisen. Zum größten Teil erholen sich diejenigen Personen, die nicht relativ schnell einer aplastischen Anämie erliegen, nach der Entfernung von der Benzolexposition. In einer Folgestudie an einer Gruppe von Arbeitern, die zuvor an einer signifikanten Benzol-induzierten Panzytopenie (Abnahme aller Blutzelltypen) litten, bestanden zehn Jahre später nur geringfügige hämatologische Restanomalien (Hernberg et al. 1966). Bei einigen Arbeitern dieser Gruppen mit anfänglich relativ schwerer Panzytopenie kam es jedoch zu Krankheitsverläufen, die zunächst eine aplastische Anämie, dann eine myelodysplastische präleukämische Phase und schließlich die Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie aufwiesen (Laskin und Goldstein 1977). Ein solches Fortschreiten der Krankheit ist nicht unerwartet, da Personen mit aplastischer Anämie jeglicher Ursache eine höhere Wahrscheinlichkeit als erwartet zu haben scheinen, eine akute myeloische Leukämie zu entwickeln (De Planque et al. 1988).
Andere Ursachen für aplastische Anämie
Andere Arbeitsstoffe wurden mit aplastischer Anämie in Verbindung gebracht, am auffälligsten war Strahlung. Die Wirkungen von Strahlung auf Knochenmarkstammzellen wurden in der Therapie von Leukämie eingesetzt. In ähnlicher Weise erzeugen eine Vielzahl chemotherapeutischer Alkylierungsmittel Aplasie und stellen ein Risiko für Arbeiter dar, die für die Herstellung oder Verabreichung dieser Verbindungen verantwortlich sind. Strahlung, Benzol und Alkylierungsmittel scheinen alle einen Schwellenwert zu haben, unterhalb dessen keine aplastische Anämie auftritt.
Problematischer wird der Schutz des Produktionsarbeiters, wenn der Wirkstoff eine idiosynkratische Wirkungsweise hat, bei der kleinste Mengen Aplasie hervorrufen können, wie z. B. Chloramphenicol. Trinitrotoluol, das leicht über die Haut aufgenommen wird, wurde mit aplastischer Anämie in Munitionsfabriken in Verbindung gebracht. Es wurde berichtet, dass eine Vielzahl anderer Chemikalien mit aplastischer Anämie in Verbindung gebracht werden, aber es ist oft schwierig, die Kausalität zu bestimmen. Ein Beispiel ist das Pestizid Lindan (Gamma-Benzol-Hexachlorid). Es sind Fallberichte erschienen, im Allgemeinen nach relativ hoher Exposition, bei denen Lindan mit Aplasie in Verbindung gebracht wird. Dieser Befund ist bei weitem nicht universell beim Menschen, und es gibt keine Berichte über Lindan-induzierte Knochenmarktoxizität bei Labortieren, die mit großen Dosen dieses Mittels behandelt wurden. Knochenmarkhypoplasie wurde auch mit der Exposition gegenüber Ethylenglykolethern, verschiedenen Pestiziden und Arsen in Verbindung gebracht (Flemming und Timmeny 1993).
Leukämien
Leukämien machen weltweit 3 % aller Krebserkrankungen aus (Linet 1985). Sie sind eine Gruppe von bösartigen Erkrankungen der Blutvorläuferzellen, die nach dem Ursprungszelltyp, dem Grad der zellulären Differenzierung und dem klinischen und epidemiologischen Verhalten klassifiziert werden. Die vier häufigsten Typen sind akute lymphatische Leukämie (ALL), chronische lymphatische Leukämie (CLL), akute myeloische Leukämie (AML) und chronische myeloische Leukämie (CML). ALL entwickelt sich schnell, ist die häufigste Leukämieform im Kindesalter und geht von den weißen Blutkörperchen in den Lymphknoten aus. CLL entsteht in Knochenmarklymphozyten, entwickelt sich sehr langsam und tritt häufiger bei älteren Menschen auf. AML ist die häufigste Form der akuten Leukämie bei Erwachsenen. Zu den seltenen Formen der akuten Leukämie gehören monozytäre, basophile, eosinophile, Plasma-, Erythro- und Haarzell-Leukämien. Diese selteneren Formen der akuten Leukämie werden manchmal unter der Überschrift zusammengefasst akute nicht-lymphatische Leukämie (ANLL), teilweise aufgrund der Annahme, dass sie aus einer gemeinsamen Stammzelle entstehen. Die meisten Fälle von CML sind durch eine spezifische Chromosomenanomalie, das Philadelphia-Chromosom, gekennzeichnet. Das letztendliche Ergebnis von CML ist oft eine leukämische Transformation zu AML. Eine Transformation zu AML kann auch bei Polycythämie vera und essentieller Thrombozythämie, neoplastischen Erkrankungen mit erhöhten Erythrozyten- oder Blutplättchenspiegeln sowie Myelofibrose und myeloider Dysplasie auftreten. Dies hat zur Charakterisierung dieser Erkrankungen als verwandte myeloproliferative Erkrankungen geführt.
Das Krankheitsbild variiert je nach Art der Leukämie. Die meisten Patienten leiden unter Müdigkeit und Unwohlsein. Blutbildanomalien und atypische Zellen weisen auf eine Leukämie hin und weisen auf eine Knochenmarkuntersuchung hin. Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, erhöhte Leukozytenzahl und erhöhte Anzahl von Blasten sind typische Anzeichen einer akuten Leukämie.
Vorfall: Die jährliche altersbereinigte Gesamtinzidenz von Leukämien variiert zwischen 2 und 12 pro 100,000 bei Männern und zwischen 1 und 11 pro 100,000 bei Frauen in verschiedenen Bevölkerungsgruppen. Hohe Zahlen werden bei der nordamerikanischen, westeuropäischen und israelischen Bevölkerung angetroffen, während niedrige bei der asiatischen und afrikanischen Bevölkerung gemeldet werden. Die Inzidenz variiert je nach Alter und Art der Leukämie. Es gibt eine deutliche Zunahme der Leukämieinzidenz mit dem Alter, und es gibt auch einen Höhepunkt im Kindesalter, der etwa im Alter von zwei bis vier Jahren auftritt. Verschiedene Leukämie-Untergruppen weisen unterschiedliche Altersmuster auf. CLL ist bei Männern etwa doppelt so häufig wie bei Frauen. Die Inzidenz- und Mortalitätszahlen von Leukämien bei Erwachsenen sind in den letzten Jahrzehnten tendenziell relativ stabil geblieben.
Risikofaktoren: Familiäre Faktoren bei der Entwicklung von Leukämie wurden vermutet, aber die Beweise dafür sind nicht schlüssig. Bestimmte immunologische Erkrankungen, von denen einige erblich bedingt sind, scheinen für Leukämie prädisponiert zu sein. Down-Syndrom ist prädiktiv für akute Leukämie. Zwei onkogene Retroviren (humanes T-Zell-Leukämievirus-I, humanes T-lymphotropes Virus-II) wurden als mit der Entwicklung von Leukämien in Zusammenhang stehend identifiziert. Es wird angenommen, dass diese Viren Karzinogene im Frühstadium sind und als solche unzureichende Ursachen für Leukämie sind (Keating, Estey und Kantarjian 1993).
Ionisierende Strahlung und Benzolexposition sind bekannte umweltbedingte und berufliche Ursachen für Leukämien. Das Auftreten von CLL wurde jedoch nicht mit einer Strahlenexposition in Verbindung gebracht. Strahlen- und benzolinduzierte Leukämien sind in einer Reihe von Ländern als Berufskrankheiten anerkannt.
Deutlich seltener wurden Leukämie-Exzesse für folgende Arbeitnehmergruppen gemeldet: Fahrer; Elektriker; Telefonangestellte und Elektroniker; Landwirte; Getreidemüller; Gärtner; Mechaniker, Schweißer und Metallbauer; Textilarbeiter; Papierfabrikarbeiter; und Arbeiter in der Erdölindustrie und dem Vertrieb von Erdölprodukten. Einige bestimmte Wirkstoffe im beruflichen Umfeld wurden durchweg mit einem erhöhten Leukämierisiko in Verbindung gebracht. Zu diesen Mitteln gehören Butadien, elektromagnetische Felder, Motorabgase, Ethylenoxid, Insektizide und Herbizide, Bearbeitungsflüssigkeiten, organische Lösungsmittel, Erdölprodukte (einschließlich Benzin), Styrol und nicht identifizierte Viren. Es wurde vermutet, dass väterliche und mütterliche Exposition gegenüber diesen Mitteln vor der Empfängnis das Leukämierisiko bei den Nachkommen erhöht, aber die Beweise zu diesem Zeitpunkt reichen nicht aus, um eine solche Exposition als ursächlich zu belegen.
Behandlung und Vorbeugung: Bis zu 75 % der Leukämiefälle bei Männern könnten vermeidbar sein (International Agency for Research on Cancer 1990). Die Vermeidung der Exposition gegenüber Strahlung und Benzol wird das Leukämierisiko verringern, aber die potenzielle Verringerung weltweit wurde noch nicht abgeschätzt. Behandlungen von Leukämien umfassen Chemotherapie (Einzelmittel oder Kombinationen), Knochenmarktransplantation und Interferone. Eine Knochenmarktransplantation ist sowohl bei ALL als auch bei AML mit einem krankheitsfreien Überleben zwischen 25 und 60 % verbunden. Die Prognose ist schlecht für Patienten, die keine Remission erreichen oder einen Rückfall erleiden. Von denen, die einen Rückfall erleiden, erreichen etwa 30 % eine zweite Remission. Die Hauptursache für das Ausbleiben einer Remission ist der Tod durch Infektion und Blutung. Die Überlebensrate einer unbehandelten akuten Leukämie beträgt 10 % innerhalb eines Jahres nach der Diagnose. Das mediane Überleben von Patienten mit CLL vor Beginn der Behandlung beträgt 1 Jahre. Die Überlebensdauer hängt vom Stadium der Erkrankung bei Erstdiagnose ab.
Leukämien können nach medizinischer Behandlung mit Bestrahlung und bestimmten Chemotherapeutika anderer bösartiger Erkrankungen wie Morbus Hodgkin, Lymphomen, Myelomen und Ovarial- und Brustkarzinomen auftreten. Die meisten dieser sekundären Leukämiefälle sind akute nicht-lymphatische Leukämien oder das myelodysplastische Syndrom, das ein präleukämischer Zustand ist. Chromosomenanomalien scheinen sowohl bei behandlungsbedingten Leukämien als auch bei Leukämien, die mit Strahlen- und Benzolexposition einhergehen, leichter zu beobachten. Diese akuten Leukämien teilen auch eine Tendenz zur Therapieresistenz. Es wurde berichtet, dass die Aktivierung des ras-Onkogens häufiger bei Patienten mit AML auftritt, die in Berufen arbeiteten, bei denen ein hohes Risiko einer Exposition gegenüber Leukämogenen angenommen wurde (Taylor et al. 1992).
Maligne Lymphome und multiples Myelom
Maligne Lymphome stellen eine heterogene Gruppe von Neoplasmen dar, die hauptsächlich lymphoide Gewebe und Organe befallen. Maligne Lymphome werden in zwei zelluläre Haupttypen unterteilt: Morbus Hodgkin (HD) (International Classification of Disease, ICD-9 201) und Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) (ICD-9 200, 202). Multiples Myelom (MM) (ICD-9 203) stellt eine Malignität von Plasmazellen innerhalb des Knochenmarks dar und macht gewöhnlich weniger als 1 % aller Malignome aus (International Agency for Research on Cancer 1993). 1985 rangierten bösartige Lymphome und multiple Myelome unter allen Krebsarten weltweit an siebter Stelle. Sie stellten 4.2 % aller geschätzten neuen Krebsfälle dar und beliefen sich auf 316,000 neue Fälle (Parkin, Pisani und Ferlay 1993).
Sterblichkeit und Inzidenz von malignen Lymphomen zeigen weltweit kein konsistentes Muster über die sozioökonomischen Kategorien hinweg. Die Huntington-Krankheit bei Kindern ist in weniger entwickelten Ländern tendenziell häufiger, während in Ländern in stärker entwickelten Regionen relativ hohe Raten bei jungen Erwachsenen beobachtet wurden. In einigen Ländern scheint NHL bei Menschen in höheren sozioökonomischen Gruppen im Übermaß vorhanden zu sein, während in anderen Ländern kein so deutlicher Gradient beobachtet wurde.
Berufsbedingte Expositionen können das Risiko für maligne Lymphome erhöhen, aber die epidemiologischen Beweise sind noch nicht schlüssig. Asbest, Benzol, ionisierende Strahlung, chlorierte Kohlenwasserstofflösungsmittel, Holzstaub und Chemikalien in der Leder- und Gummireifenherstellung sind Beispiele für Stoffe, die mit dem Risiko nicht näher bezeichneter bösartiger Lymphome in Verbindung gebracht wurden. NHL ist bei Landwirten häufiger anzutreffen. Weitere verdächtige Arbeitsmittel für HD, NHL und MM sind unten aufgeführt.
Hodgkin-Krankheit
Morbus Hodgkin ist ein bösartiges Lymphom, das durch das Vorhandensein mehrkerniger Riesenzellen (Reed-Sternberg) gekennzeichnet ist. Lymphknoten im Mediastinum und Hals sind in etwa 90 % der Fälle betroffen, aber die Krankheit kann auch an anderen Stellen auftreten. Histologische Subtypen der HD unterscheiden sich in ihrem klinischen und epidemiologischen Verhalten. Das Rye-Klassifikationssystem umfasst vier Subtypen der Huntington-Krankheit: lymphozytäre Prädominanz, noduläre Sklerose, gemischte Zellularität und lymphozytäre Depletion. Die Diagnose der Huntington-Krankheit wird durch Biopsie gestellt und die Behandlung besteht aus Strahlentherapie allein oder in Kombination mit Chemotherapie.
Die Prognose von Huntington-Patienten hängt vom Stadium der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose ab. Etwa 85 bis 100 % der Patienten ohne massive mediastinale Beteiligung überleben etwa 8 Jahre ab Behandlungsbeginn ohne weiteren Rückfall. Bei massiver mediastinaler Beteiligung erleiden etwa 50 % der Fälle einen Rückfall. Strahlentherapie und Chemotherapie können verschiedene Nebenwirkungen mit sich bringen, wie z. B. die bereits erwähnte sekundäre akute myeloische Leukämie.
Die Inzidenz der Huntington-Krankheit hat sich im Laufe der Zeit nicht wesentlich verändert, abgesehen von wenigen Ausnahmen, wie z. B. der Bevölkerung der nordischen Länder, in denen die Raten zurückgegangen sind (International Agency for Research on Cancer 1993).
Verfügbare Daten zeigen, dass die Bevölkerung von Costa Rica, Dänemark und Finnland in den 1980er Jahren mittlere jährliche Inzidenzraten von HD von 2.5 pro 100,000 bei Männern und 1.5 pro 100,000 bei Frauen aufwies (standardisiert auf die Weltbevölkerung); diese Zahlen ergaben ein Geschlechterverhältnis von 1.7. Die höchsten Raten bei Männern wurden in Bevölkerungen in Italien, den Vereinigten Staaten, der Schweiz und Irland verzeichnet, während die höchsten Raten bei Frauen in den Vereinigten Staaten und Kuba verzeichnet wurden. Niedrige Inzidenzraten wurden für Japan und China berichtet (International Agency for Research on Cancer 1992).
Es wurde vermutet, dass eine virale Infektion an der Ätiologie der Huntington-Krankheit beteiligt ist. Infektiöse Mononukleose, die durch das Epstein-Barr-Virus, ein Herpesvirus, induziert wird, ist nachweislich mit einem erhöhten Risiko für die Huntington-Krankheit verbunden. Die Hodgkin-Krankheit kann sich auch in Familien häufen, und andere zeitlich-räumliche Konstellationen von Fällen wurden beobachtet, aber die Beweise dafür, dass es hinter solchen Häufungen gemeinsame ätiologische Faktoren gibt, sind schwach.
Das Ausmaß, in dem berufliche Faktoren zu einem erhöhten Risiko für die Huntington-Krankheit führen können, wurde nicht festgestellt. Es gibt drei vorherrschende verdächtige Wirkstoffe – organische Lösungsmittel, Phenoxy-Herbizide und Holzstaub –, aber die epidemiologischen Beweise sind begrenzt und umstritten.
Non-Hodgkin-Lymphom
Etwa 98 % der NHLs sind lymphozytäre Lymphome. Mindestens vier verschiedene Klassifikationen von lymphozytären Lymphomen wurden allgemein verwendet (Longo et al. 1993). Darüber hinaus ist eine endemische bösartige Erkrankung, das Burkitt-Lymphom, in bestimmten Gebieten des tropischen Afrikas und Neuguineas endemisch.
Dreißig bis fünfzig Prozent der NHLs sind durch Chemotherapie und/oder Strahlentherapie heilbar. Knochenmarktransplantationen können erforderlich sein.
Häufigkeit: Hohe jährliche Inzidenzen von NHL (über 12 pro 100,000, standardisiert auf die Weltstandardbevölkerung) wurden in den 1980er Jahren für die weiße Bevölkerung in den Vereinigten Staaten, insbesondere in San Francisco und New York City, sowie in einigen Schweizer Kantonen gemeldet Kanada, in Triest (Italien) und Porto Alegre (Brasilien, bei Männern). Die Inzidenz von NHL ist in der Regel bei Männern höher als bei Frauen, wobei der typische Exzess bei Männern 50 bis 100 % höher ist als bei Frauen. In Kuba und in der weißen Bevölkerung von Bermuda ist die Inzidenz jedoch etwas höher bei Frauen (International Agency for Research on Cancer 1992).
NHL-Inzidenz- und Mortalitätsraten sind in einer Reihe von Ländern weltweit gestiegen (International Agency for Research on Cancer 1993). Bis 1988 stieg die durchschnittliche jährliche Inzidenz bei weißen Männern in den USA um 152 %. Ein Teil des Anstiegs ist auf Änderungen in der diagnostischen Praxis von Ärzten und ein Teil auf eine Zunahme von immunsuppressiven Zuständen zurückzuführen, die durch das menschliche Immundefizienzvirus (HIV, assoziiert mit AIDS), andere Viren und immunsuppressive Chemotherapie induziert werden. Diese Faktoren erklären nicht den gesamten Anstieg, und ein erheblicher Teil des verbleibenden Anstiegs kann durch Ernährungsgewohnheiten, Umwelteinflüsse wie Haarfärbemittel und möglicherweise familiäre Neigungen sowie einige seltene Faktoren erklärt werden (Hartge und Devesa 1992).
Berufliche Determinanten stehen im Verdacht, eine Rolle bei der Entstehung von NHL zu spielen. Es wird derzeit geschätzt, dass 10 % der NHLs mit berufsbedingten Expositionen in den Vereinigten Staaten zusammenhängen (Hartge und Devesa 1992), aber dieser Prozentsatz variiert je nach Zeitraum und Ort. Die beruflichen Ursachen sind nicht gut belegt. Ein erhöhtes NHL-Risiko wurde mit Arbeitsplätzen in Elektrizitätswerken, der Landwirtschaft, dem Umgang mit Getreide, der Metallverarbeitung, der Erdölraffination und der Holzverarbeitung in Verbindung gebracht und wurde unter Chemikern festgestellt. Berufsbedingte Expositionen, die mit einem erhöhten NHL-Risiko in Verbindung gebracht wurden, umfassen Ethylenoxid, Chlorphenole, Düngemittel, Herbizide, Insektizide, Haarfärbemittel, organische Lösungsmittel und ionisierende Strahlung. Eine Reihe positiver Befunde für eine Phenoxyessigsäure-Herbizid-Exposition wurden berichtet (Morrison et al. 1992). Einige der beteiligten Herbizide waren mit 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-für-Dioxin (TCDD). Die epidemiologische Evidenz für berufsbedingte Ätiologien des NHL ist jedoch noch begrenzt.
Multiples Myelom
Das multiple Myelom (MM) betrifft hauptsächlich Knochen (insbesondere den Schädel), Knochenmark und Niere. Es stellt eine maligne Proliferation von B-Lymphozyten-abgeleiteten Zellen dar, die Immunglobuline synthetisieren und sezernieren. Die Diagnose erfolgt mittels Radiologie, einem Test auf die MM-spezifische Bence-Jones-Proteinurie, Bestimmung auffälliger Plasmazellen im Knochenmark und Immunelektrophorese. MM wird mit Knochenmarktransplantation, Strahlentherapie, konventioneller Chemotherapie oder Polychemotherapie und immunologischer Therapie behandelt. Behandelte MM-Patienten überleben durchschnittlich 28 bis 43 Monate (Ludwig und Kuhrer 1994).
Die Inzidenz des MM nimmt mit zunehmendem Alter stark zu. Hohe altersstandardisierte jährliche Inzidenzraten (5 bis 10 pro 100,000 bei Männern und 4 bis 6 pro 100,000 bei Frauen) wurden in der schwarzen Bevölkerung der Vereinigten Staaten, auf Martinique und bei den Maoris in Neuseeland festgestellt. Viele chinesische, indische, japanische und philippinische Bevölkerungsgruppen haben niedrige Raten (weniger als 10 pro 100,000 Personenjahre bei Männern und weniger als 0.3 pro 100,000 Personenjahre bei Frauen) (International Agency for Research on Cancer 1992). Die Rate des multiplen Myeloms ist in Europa, Asien, Ozeanien und sowohl in der schwarzen als auch in der weißen Bevölkerung der Vereinigten Staaten seit den 1960er Jahren gestiegen, aber der Anstieg hat sich in einer Reihe europäischer Bevölkerungen tendenziell abgeflacht (International Agency for Research on Krebs 1993).
Überall auf der Welt gibt es bei Männern einen fast konstanten Anstieg der Inzidenz von MM. Dieser Überschuss liegt typischerweise in der Größenordnung von 30 bis 80 %.
Es wurde über familiäre und andere Häufungen von MM berichtet, aber die Beweise für die Ursachen solcher Häufungen sind nicht schlüssig. Die übermäßige Inzidenz unter der schwarzen Bevölkerung der Vereinigten Staaten im Gegensatz zur weißen Bevölkerung weist auf die Möglichkeit einer unterschiedlichen Wirtsanfälligkeit zwischen Bevölkerungsgruppen hin, die genetisch bedingt sein kann. Chronische immunologische Störungen wurden gelegentlich mit dem MM-Risiko in Verbindung gebracht. Die Datenlage zur sozialen Schichtverteilung von MM ist begrenzt und lässt keine Rückschlüsse auf etwaige Gradienten zu.
Berufliche Faktoren: Epidemiologische Beweise für ein erhöhtes MM-Risiko bei benzinexponierten Arbeitern und Raffineriearbeitern legen eine Benzol-Ätiologie nahe (Infante 1993). Bei Landwirten und Landarbeitern wurde wiederholt ein Übermaß an Multiplem Myelom beobachtet. Pestizide stellen eine verdächtige Wirkstoffgruppe dar. Für Phenoxyessigsäure-Herbizide ist die Evidenz zur Kanzerogenität jedoch unzureichend (Morrison et al. 1992). Dioxine sind manchmal Verunreinigungen in einigen Phenoxyessigsäure-Herbiziden. Es gibt Berichte über einen signifikanten MM-Überschuss bei Frauen, die in einer mit 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo- kontaminierten Zone leben.für-Dioxin nach einem Unfall in einer Anlage in der Nähe von Seveso, Italien (Bertazzi et al. 1993). Die Seveso-Ergebnisse basierten auf zwei Fällen, die während einer zehnjährigen Nachbeobachtung auftraten, und es sind weitere Beobachtungen erforderlich, um den Zusammenhang zu bestätigen. Eine weitere mögliche Erklärung für das erhöhte Risiko bei Landwirten und Landarbeitern ist die Exposition gegenüber einigen Viren (Priester und Mason 1974).
Weitere verdächtige Berufe und Arbeitsstoffe, die mit einem erhöhten MM-Risiko in Verbindung gebracht wurden, sind Maler, LKW-Fahrer, Asbest, Motorabgase, Haarfärbemittel, Strahlung, Styrol, Vinylchlorid und Holzstaub. Die Beweise für diese Berufe und Agenten bleiben ergebnislos.
Zirkulierende rote Blutkörperchen
Störung der Hämoglobin-Sauerstoffversorgung durch Veränderung des Häms
Die Hauptfunktion der roten Blutkörperchen besteht darin, dem Gewebe Sauerstoff zuzuführen und Kohlendioxid zu entfernen. Die Bindung von Sauerstoff in der Lunge und seine bedarfsgerechte Freisetzung auf Gewebeebene hängt von einer sorgfältig ausgewogenen Reihe physikalisch-chemischer Reaktionen ab. Das Ergebnis ist eine komplexe Dissoziationskurve, die bei einem gesunden Individuum dazu dient, die roten Blutkörperchen unter normalen atmosphärischen Bedingungen maximal mit Sauerstoff zu sättigen und diesen Sauerstoff basierend auf dem Sauerstoffgehalt, dem pH-Wert und anderen Indikatoren der Stoffwechselaktivität an das Gewebe abzugeben. Die Zufuhr von Sauerstoff hängt auch von der Fließgeschwindigkeit der mit Sauerstoff angereicherten roten Blutkörperchen ab, einer Funktion der Viskosität und der Gefäßintegrität. Innerhalb des Bereichs des normalen Hämatokrits (das Volumen der gepackten roten Blutkörperchen) ist das Gleichgewicht so, dass jede Abnahme des Blutbildes durch die Abnahme der Viskosität ausgeglichen wird, was einen verbesserten Fluss ermöglicht. Eine Abnahme der Sauerstoffzufuhr in dem Ausmaß, dass jemand symptomatisch ist, wird normalerweise nicht beobachtet, bis der Hämatokrit auf 30 % oder weniger gesunken ist; Umgekehrt kann ein Anstieg des Hämatokrits über den normalen Bereich hinaus, wie er bei Polyzythämie beobachtet wird, die Sauerstoffzufuhr aufgrund der Auswirkungen einer erhöhten Viskosität auf den Blutfluss verringern. Eine Ausnahme stellt der Eisenmangel dar, bei dem Schwäche- und Mattigkeitssymptome auftreten, die hauptsächlich auf den Eisenmangel und nicht auf eine damit verbundene Anämie zurückzuführen sind (Beutler, Larsh und Gurney 1960).
Kohlenmonoxid ist ein allgegenwärtiges Gas, das schwerwiegende, möglicherweise tödliche Auswirkungen auf die Fähigkeit von Hämoglobin haben kann, Sauerstoff zu transportieren. Kohlenmonoxid wird im Abschnitt Chemikalien ausführlich besprochen Enzyklopädie.
Methämoglobin produzierende Verbindungen. Methämoglobin ist eine andere Form von Hämoglobin, die nicht in der Lage ist, Sauerstoff an das Gewebe zu liefern. Beim Hämoglobin muss das Eisenatom im Zentrum des Häm-Teils des Moleküls in seinem chemisch reduzierten Eisen(II)-Zustand vorliegen, um am Sauerstofftransport teilnehmen zu können. Eine bestimmte Menge des Eisens im Hämoglobin wird kontinuierlich zu seinem Eisen(III)-Zustand oxidiert. Somit sind ungefähr 0.5 % des gesamten Hämoglobins im Blut Methämoglobin, das die chemisch oxidierte Form von Hämoglobin ist, die keinen Sauerstoff transportieren kann. Ein NADH-abhängiges Enzym, Methämoglobinreduktase, reduziert Eisen(III) wieder zu Eisen(II)-Hämoglobin.
Eine Reihe von Chemikalien am Arbeitsplatz können Methämoglobinwerte hervorrufen, die klinisch signifikant sind, wie zum Beispiel in der Industrie, die Anilinfarbstoffe verwendet. Andere Chemikalien, die häufig Methämoglobinämie am Arbeitsplatz verursachen, sind Nitrobenzole, andere organische und anorganische Nitrate und Nitrite, Hydrazine und verschiedene Chinone (Kiese 1974). Einige dieser Chemikalien sind in Tabelle 1 aufgeführt und werden im Chemikalienabschnitt dieser Tabelle ausführlicher erörtert Enzyklopädie. Zyanose, Verwirrtheit und andere Anzeichen von Hypoxie sind die üblichen Symptome einer Methämoglobinämie. Personen, die solchen Chemikalien chronisch ausgesetzt sind, können eine Bläue der Lippen haben, wenn der Methämoglobinspiegel etwa 10 % oder mehr beträgt. Sie haben möglicherweise keine anderen offensichtlichen Auswirkungen. Das Blut hat bei Methämoglobinämie eine charakteristische schokoladenbraune Farbe. Die Behandlung besteht darin, eine weitere Exposition zu vermeiden. Signifikante Symptome können vorhanden sein, normalerweise bei Methämoglobinwerten von mehr als 40 %. Eine Therapie mit Methylenblau oder Ascorbinsäure kann die Senkung des Methämoglobinspiegels beschleunigen. Bei Personen mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel kann es zu einer beschleunigten Hämolyse kommen, wenn sie mit Methylenblau behandelt werden (siehe unten für eine Diskussion des Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangels).
Es gibt Erbkrankheiten, die zu persistierender Methämoglobinämie führen, entweder aufgrund von Heterozygotie für ein abnormales Hämoglobin oder aufgrund von Homozygotie für einen Mangel an Erythrozyten-NADH-abhängiger Methämoglobin-Reduktase. Personen, die für diesen Enzymmangel heterozygot sind, werden erhöhte Methämoglobinspiegel, die durch chemische Exposition verursacht werden, nicht so schnell senken können wie Personen mit normalen Enzymspiegeln.
Zusätzlich zur Oxidation der Eisenkomponente des Hämoglobins sind viele der Methämoglobinämie verursachenden Chemikalien oder ihre Metaboliten auch relativ unspezifische Oxidationsmittel, die in hohen Konzentrationen eine hämolytische Anämie des Heinz-Körperchens verursachen können. Dieser Prozess ist durch oxidative Denaturierung von Hämoglobin gekennzeichnet, was zur Bildung von punktförmigen membrangebundenen Einschlüssen roter Blutkörperchen führt, die als Heinz-Körperchen bekannt sind und mit speziellen Farbstoffen identifiziert werden können. Oxidative Schäden an der Membran der roten Blutkörperchen treten ebenfalls auf. Während dies zu einer erheblichen Hämolyse führen kann, erzeugen die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen ihre nachteiligen Wirkungen hauptsächlich durch die Bildung von Methämoglobin, die lebensbedrohlich sein kann, und nicht durch Hämolyse, die normalerweise ein begrenzter Prozess ist.
Im Wesentlichen sind zwei verschiedene Abwehrwege der roten Blutkörperchen beteiligt: (1) die NADH-abhängige Methämoglobin-Reduktase, die erforderlich ist, um Methämoglobin zu normalem Hämoglobin zu reduzieren; und (2) der NADPH-abhängige Prozess durch den Hexosemonophosphat (HMP)-Shunt, der zur Aufrechterhaltung von reduziertem Glutathion als Mittel zur Verteidigung gegen oxidierende Spezies führt, die eine hämolytische Anämie des Heinz-Körperchens hervorrufen können (Abbildung 1). Die Heinz-Körper-Hämolyse kann durch die Behandlung von Patienten mit Methämoglobinämie mit Methylenblau verschlimmert werden, da es NADPH für seine Methämoglobin-reduzierende Wirkung benötigt. Hämolyse wird auch ein prominenterer Teil des klinischen Bildes bei Personen mit (1) einem Mangel an einem der Enzyme des NADPH-Oxidations-Abwehrwegs oder (2) einem vererbten instabilen Hämoglobin sein. Mit Ausnahme des Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangels, der später in diesem Kapitel beschrieben wird, sind dies relativ seltene Erkrankungen.
Abbildung 1. Enzyme der roten Blutkörperchen der Oxidationsmittelabwehr und verwandte Reaktionen
GSH + GSH + (O) ←-Glutathionperoxidase-→ GSSG + H2O
GSSG + 2NADPH ←-Glutathionperoxidase-→ 2GSH + 2NADP
Glucose-6-Phosphat + NADP ←-G6PD-→ 6-Phosphogluconat + NADPH
Fe+++·Hämoglobin (Methämoglobin) + NADH ←-Methämoglobinreduktase-→ Fe++·Hämoglobin
Eine andere Form der Hämoglobinveränderung, die durch Oxidationsmittel hervorgerufen wird, ist eine denaturierte Spezies, die als Sulfämoglobin bekannt ist. Dieses irreversible Produkt kann im Blut von Personen mit signifikanter Methämoglobinämie nachgewiesen werden, die durch oxidierende Chemikalien verursacht wird. Sulfaemoglobin ist der Name, der auch und passender für ein spezifisches Produkt verwendet wird, das während einer Schwefelwasserstoffvergiftung gebildet wird.
Hämolytische Mittel: Am Arbeitsplatz gibt es eine Vielzahl von Hämolytika. Für viele ist Methämoglobinämie die besorgniserregende Toxizität. Andere hämolytische Mittel umfassen Naphthalin und seine Derivate. Außerdem verkürzen bestimmte Metalle wie Kupfer und Organometalle wie Tributylzinn das Überleben der roten Blutkörperchen, zumindest in Tiermodellen. Eine leichte Hämolyse kann auch während traumatischer körperlicher Anstrengung auftreten (März-Hämoglobinurie); Eine neuere Beobachtung sind erhöhte Leukozytenzahlen bei längerer Anstrengung (Jogger-Leukozytose). Das wichtigste der Metalle, das die Bildung und das Überleben roter Blutkörperchen bei Arbeitern beeinflusst, ist Blei, das im Abschnitt über Chemikalien ausführlich beschrieben wird Enzyklopädie.
Arsin: Das normale rote Blutkörperchen überlebt 120 Tage im Kreislauf. Eine Verkürzung dieser Überlebenszeit kann zu Anämie führen, wenn sie nicht durch eine Erhöhung der Produktion roter Blutkörperchen durch das Knochenmark kompensiert wird. Es gibt im Wesentlichen zwei Arten von Hämolyse: (1) intravaskuläre Hämolyse, bei der es zu einer sofortigen Freisetzung von Hämoglobin im Kreislauf kommt; und (2) extravaskuläre Hämolyse, bei der rote Blutkörperchen in der Milz oder der Leber zerstört werden.
Eines der stärksten intravaskulären Hämolysine ist Arsengas (AsH3). Das Einatmen einer relativ geringen Menge dieses Mittels führt zu einem Anschwellen und schließlich zum Platzen der roten Blutkörperchen im Kreislauf. Es kann schwierig sein, den kausalen Zusammenhang einer Arsenwasserstoff-Exposition am Arbeitsplatz mit einer akuten hämolytischen Episode zu erkennen (Fowler und Wiessberg 1974). Dies liegt zum Teil daran, dass zwischen der Exposition und dem Auftreten der Symptome häufig eine Verzögerung auftritt, vor allem aber daran, dass die Quelle der Exposition oft nicht offensichtlich ist. Arsingas wird kommerziell hergestellt und verwendet, heute häufig in der Elektronikindustrie. Die meisten der veröffentlichten Berichte über akute hämolytische Episoden beziehen sich jedoch auf die unerwartete Freisetzung von Arsingas als unerwünschtes Nebenprodukt eines industriellen Prozesses – beispielsweise wenn Säure in einen Behälter aus mit Arsen kontaminiertem Metall gegeben wird. Jeder Prozess, der Arsen chemisch reduziert, wie z. B. Ansäuern, kann zur Freisetzung von Arsengas führen. Da Arsen eine Verunreinigung vieler Metalle und organischer Materialien wie Kohle sein kann, kann die Exposition gegenüber Arsenwasserstoff oft unerwartet sein. Stibin, das Hydrid des Antimons, scheint eine ähnliche hämolytische Wirkung wie Arsenwasserstoff zu haben.
Der Tod kann direkt durch den vollständigen Verlust der roten Blutkörperchen eintreten. (Ein Hämatokritwert von Null wurde berichtet.) Ein Hauptproblem bei Arsinspiegeln, die unter denen liegen, die eine vollständige Hämolyse hervorrufen, ist jedoch akutes Nierenversagen aufgrund der massiven Freisetzung von Hämoglobin im Kreislauf. In viel höheren Konzentrationen kann Arsenwasserstoff ein akutes Lungenödem und möglicherweise direkte Auswirkungen auf die Nieren hervorrufen. Hypotonie kann die akute Episode begleiten. Zwischen der Inhalation von Arsenwasserstoff und dem Auftreten der Symptome vergehen in der Regel mindestens einige Stunden. Zusätzlich zu rotem Urin aufgrund von Hämoglobinurie klagt der Patient häufig über Bauchschmerzen und Übelkeit, Symptome, die gleichzeitig mit einer akuten intravaskulären Hämolyse aus einer Reihe von Ursachen auftreten (Neilsen 1969).
Die Behandlung zielt auf die Aufrechterhaltung der Nierendurchblutung und die Transfusion von normalem Blut ab. Da die durch Arsenwasserstoff beeinträchtigten zirkulierenden Erythrozyten gewissermaßen zur intravasalen Hämolyse verurteilt zu sein scheinen, erscheint eine Austauschtransfusion, bei der Arsenwasserstoff-exponierte Erythrozyten durch nicht-exponierte Zellen ersetzt werden, als optimale Therapie. Wie bei schweren lebensbedrohlichen Blutungen ist es wichtig, dass die roten Blutkörperchen einen ausreichenden Gehalt an 2,3-Diphosphoglycerinsäure (DPG) aufweisen, um das Gewebe mit Sauerstoff versorgen zu können.
Andere hämatologische Erkrankungen
Weiße Blutkörperchen
Es gibt eine Vielzahl von Arzneimitteln, wie beispielsweise Propylthioharnstoff (PTU), von denen bekannt ist, dass sie die Produktion oder das Überleben von zirkulierenden polymorphkernigen Leukozyten relativ selektiv beeinflussen. Im Gegensatz dazu wirken sich unspezifische Knochenmarktoxine auch auf die Vorläufer von Erythrozyten und Blutplättchen aus. Arbeitnehmer, die mit der Herstellung oder Verabreichung solcher Arzneimittel befasst sind, sollten als gefährdet angesehen werden. Es gibt einen Bericht über eine vollständige Granulozytopenie bei einem Arbeiter, der mit Dinitrophenol vergiftet wurde. Der Veränderung der Anzahl und Funktion von Lymphozyten und insbesondere der Verteilung der Subtypen wird als möglicher subtiler Wirkungsmechanismus aufgrund einer Vielzahl von Chemikalien am Arbeitsplatz oder in der allgemeinen Umgebung, insbesondere chlorierten Kohlenwasserstoffen, Dioxinen und verwandten Verbindungen, mehr Aufmerksamkeit geschenkt. Eine Validierung der gesundheitlichen Auswirkungen solcher Änderungen ist erforderlich.
Koagulation
Ähnlich wie bei Leukopenie gibt es viele Medikamente, die selektiv die Produktion oder das Überleben von zirkulierenden Blutplättchen verringern, was ein Problem für Arbeiter sein könnte, die an der Herstellung oder Verabreichung solcher Mittel beteiligt sind. Ansonsten gibt es nur vereinzelte Berichte über Thrombozytopenie bei Arbeitern. Eine Studie impliziert Toluoldiisocyanat (TDI) als Ursache für thrombozytopenische Purpura. Abnormalitäten in den verschiedenen Blutfaktoren, die an der Gerinnung beteiligt sind, werden im Allgemeinen nicht als Folge der Arbeit bemerkt. Personen mit vorbestehenden Gerinnungsstörungen, wie beispielsweise Hämophilie, haben oft Schwierigkeiten, ins Berufsleben einzusteigen. Obwohl ein sorgfältig überlegter Ausschluss von einigen wenigen ausgewählten Jobs sinnvoll ist, sind solche Personen in der Regel in der Lage, ihre Arbeit normal zu erledigen.
Hämatologisches Screening und Überwachung am Arbeitsplatz
Marker der Anfälligkeit
Teilweise aufgrund der einfachen Probenentnahme ist mehr über vererbte Variationen in menschlichen Blutbestandteilen bekannt als über die in irgendeinem anderen Organ. Umfangreiche Studien, die durch die Erkennung familiärer Anämien ausgelöst wurden, haben zu grundlegenden Erkenntnissen über die strukturellen und funktionellen Auswirkungen genetischer Veränderungen geführt. Von Bedeutung für die Gesundheit am Arbeitsplatz sind jene vererbten Variationen, die zu einer erhöhten Anfälligkeit für Gefahren am Arbeitsplatz führen können. Es gibt eine Reihe solcher prüfbarer Variationen, die für das Screening von Arbeitnehmern in Betracht gezogen oder tatsächlich verwendet wurden. Der rasche Wissenszuwachs in Bezug auf die Humangenetik macht es gewiss, dass wir die vererbte Basis der Variation in der menschlichen Reaktion besser verstehen werden und dass wir besser in der Lage sein werden, das Ausmaß der individuellen Anfälligkeit durch Labortests vorherzusagen.
Bevor der potenzielle Wert der derzeit verfügbaren Empfindlichkeitsmarker diskutiert wird, sollten die wichtigsten ethischen Erwägungen bei der Verwendung solcher Tests bei Arbeitnehmern hervorgehoben werden. Es wurde in Frage gestellt, ob solche Tests eher den Ausschluss von Arbeitern von einem Standort begünstigen als den Schwerpunkt auf die Verbesserung des Arbeitsplatzes zum Nutzen der Arbeiter zu legen. Vor Beginn des Einsatzes eines Anfälligkeitsmarkers am Arbeitsplatz müssen zumindest die Ziele der Prüfung und die Konsequenzen der Befunde allen Beteiligten klar sein.
Die beiden Marker für hämatologische Empfindlichkeit, auf die am häufigsten gescreent wurde, sind Sichelzellanämie und G6PD-Mangel. Ersteres ist höchstens in seltenen Situationen von marginalem Wert, und letzteres ist in den meisten Situationen, für die es befürwortet wird, überhaupt nicht von Wert (Goldstein, Amoruso und Witz 1985).
Die Sichelzellkrankheit, bei der Homozygotie für Hämoglobin S (HbS) vorliegt, ist eine ziemlich häufige Erkrankung bei Menschen afrikanischer Abstammung. Es ist eine relativ schwere Krankheit, die oft, aber nicht immer, den Eintritt in den Arbeitsmarkt ausschließt. Das HbS-Gen kann mit anderen Genen wie HbC vererbt werden, was die Schwere seiner Auswirkungen verringern kann. Der grundlegende Defekt bei Personen mit Sichelzellanämie ist die Polymerisation von HbS, was zu einem Mikroinfarkt führt. Mikroinfarkte können in Episoden auftreten, die als Sichelzellenkrisen bekannt sind, und durch externe Faktoren ausgelöst werden können, insbesondere solche, die zu Hypoxie und in geringerem Maße zu Dehydration führen. Bei einer relativ großen Variation des klinischen Verlaufs und des Wohlbefindens von Patienten mit Sichelzellanämie sollte sich die Beschäftigungsbewertung auf die individuelle Fallgeschichte konzentrieren. Jobs, bei denen die Möglichkeit einer hypoxischen Exposition besteht, wie z. B. solche, die häufige Flugreisen erfordern, oder solche mit der Wahrscheinlichkeit einer erheblichen Dehydrierung, sind nicht geeignet.
Viel häufiger als die Sichelzellkrankheit ist die Sichelzellanämie, der heterozygote Zustand, bei dem ein Gen für HbS und eines für HbA vererbt wird. Es wurde berichtet, dass Personen mit diesem genetischen Muster unter extremen Hypoxiebedingungen eine Sichelzellenkrise durchmachen. Es wurde in Betracht gezogen, Personen mit Sichelzellenanämie von Arbeitsplätzen auszuschließen, an denen Hypoxie ein allgemeines Risiko darstellt, wahrscheinlich beschränkt auf die Arbeitsplätze in Militärflugzeugen oder U-Booten und möglicherweise in Verkehrsflugzeugen. Es muss jedoch betont werden, dass Personen mit Sichelzellanzeichen in fast jeder anderen Situation sehr gut abschneiden. Beispielsweise hatten Athleten mit Sichelzellanzeichen keine nachteiligen Auswirkungen, wenn sie während der Olympischen Sommerspiele 2,200 in der Höhe von Mexiko-Stadt (7,200 m oder 1968 Fuß) an Wettkämpfen teilnahmen. Dementsprechend gibt es mit den wenigen oben beschriebenen Ausnahmen keinen Grund, einen Ausschluss oder eine Änderung der Arbeitszeiten für Personen mit Sichelzellenanämie in Betracht zu ziehen.
Eine weitere verbreitete genetische Variante einer Komponente roter Blutkörperchen ist die A- Form des G6PD-Mangels. Es wird auf dem X-Chromosom als geschlechtsgebundenes rezessives Gen vererbt und ist in den Vereinigten Staaten bei etwa einem von sieben schwarzen Männern und einer von 50 schwarzen Frauen vorhanden. In Afrika kommt das Gen besonders häufig in Gebieten mit hohem Malariarisiko vor. Wie bei der Sichelzelleneigenschaft bietet der G6PD-Mangel einen schützenden Vorteil gegen Malaria. Unter normalen Umständen haben Personen mit dieser Form des G6PD-Mangels rote Blutbilder und -indizes innerhalb des normalen Bereichs. Aufgrund der Unfähigkeit, reduziertes Glutathion zu regenerieren, sind ihre roten Blutkörperchen jedoch anfällig für Hämolyse nach Einnahme von oxidierenden Arzneimitteln und bei bestimmten Krankheitszuständen. Diese Anfälligkeit gegenüber Oxidationsmitteln hat dazu geführt, dass Arbeitsplatzscreenings fälschlicherweise angenommen wurden, dass Personen mit dem gemeinsamen A- Variante des G6PD-Mangels ist durch das Einatmen von oxidierenden Gasen gefährdet. In der Tat wäre eine Exposition gegenüber Konzentrationen erforderlich, die um ein Vielfaches höher sind als die Konzentrationen, bei denen solche Gase tödliche Lungenödeme verursachen würden, bevor die roten Blutkörperchen von Personen mit G6PD-Mangel ausreichend oxidativen Stress erhalten würden, um Anlass zur Sorge zu geben (Goldstein, Amoruso und Witz 1985). . Ein G6PD-Mangel erhöht die Wahrscheinlichkeit einer offensichtlichen Heinz-Körper-Hämolyse bei Personen, die Anilinfarbstoffen und anderen Methämoglobin-provozierenden Mitteln ausgesetzt sind (Tabelle 1), aber in diesen Fällen bleibt das primäre klinische Problem die lebensbedrohliche Methämoglobinämie. Während die Kenntnis des G6PD-Status in solchen Fällen nützlich sein kann, hauptsächlich um die Therapie zu leiten, sollte dieses Wissen nicht dazu verwendet werden, Arbeitnehmer vom Arbeitsplatz auszuschließen.
Es gibt viele andere Formen des familiären G6PD-Mangels, die alle weitaus seltener sind als der A- Variante (Beutler 1990). Bestimmte dieser Varianten, insbesondere bei Personen aus dem Mittelmeerraum und Zentralasien, haben viel geringere G6PD-Aktivität in ihren roten Blutkörperchen. Folglich kann die betroffene Person durch eine andauernde hämolytische Anämie ernsthaft beeinträchtigt werden. Es wurde auch über einen Mangel an anderen Enzymen berichtet, die zur Abwehr von Oxidantien aktiv sind, ebenso wie instabile Hämoglobine, die die roten Blutkörperchen auf die gleiche Weise wie bei einem G6PD-Mangel anfälliger für oxidativen Stress machen.
Überwachung
Surveillance unterscheidet sich wesentlich von klinischen Tests sowohl in der Beurteilung kranker Patienten als auch in der regelmäßigen Untersuchung vermutlich gesunder Personen. In einem angemessen gestalteten Überwachungsprogramm besteht das Ziel darin, eine offene Krankheit zu verhindern, indem subtile frühe Veränderungen durch den Einsatz von Labortests erfasst werden. Daher sollte ein leicht auffälliger Befund automatisch eine Reaktion – oder zumindest eine gründliche Überprüfung – durch den Arzt auslösen.
Bei der anfänglichen Überprüfung hämatologischer Überwachungsdaten bei einer Belegschaft, die möglicherweise einem Hämatotoxin wie Benzol ausgesetzt ist, gibt es zwei Hauptansätze, die besonders hilfreich sind, um falsch positive Ergebnisse zu unterscheiden. Der erste ist der Grad der Abweichung vom Normalzustand. Wenn sich die Zählung weiter vom normalen Bereich entfernt, sinkt die Wahrscheinlichkeit, dass es sich nur um eine statistische Anomalie handelt, schnell. Zweitens sollte man die Gesamtheit der Daten für diese Person nutzen, einschließlich der Normalwerte, und dabei das breite Spektrum der von Benzol hervorgerufenen Wirkungen berücksichtigen. Zum Beispiel besteht eine viel größere Wahrscheinlichkeit eines Benzoleffekts, wenn eine leicht niedrige Blutplättchenzahl von einer niedrig-normalen Anzahl weißer Blutkörperchen, einer niedrig-normalen Anzahl roter Blutkörperchen und einem hoch-normalen mittleren korpuskulären Volumen roter Blutkörperchen begleitet wird ( MCV). Umgekehrt kann die Relevanz derselben Thrombozytenzahl für die Benzolhämatotoxizität vernachlässigt werden, wenn die anderen Blutwerte am anderen Ende des normalen Spektrums liegen. Dieselben beiden Überlegungen können bei der Beurteilung herangezogen werden, ob die Person aus dem Arbeitsleben entfernt werden sollte, während sie auf weitere Tests wartet, und ob die zusätzlichen Tests nur aus einem wiederholten vollständigen Blutbild (CBC) bestehen sollten.
Wenn Zweifel an der Ursache der niedrigen Zählung bestehen, sollte das gesamte Blutbild wiederholt werden. Wenn die niedrige Anzahl auf Laborvariabilität oder eine kurzfristige biologische Variabilität innerhalb des Individuums zurückzuführen ist, ist es weniger wahrscheinlich, dass die Blutwerte erneut niedrig sind. Ein Vergleich mit Blutbildern vor der Platzierung oder anderen verfügbaren Blutbildern sollte helfen, diejenigen Personen zu unterscheiden, die eine inhärente Tendenz haben, am unteren Ende der Verteilung zu liegen. Der Nachweis eines einzelnen Arbeiters mit einer Wirkung aufgrund eines hämatologischen Toxins sollte als Sentinel-Gesundheitsereignis betrachtet werden, das eine sorgfältige Untersuchung der Arbeitsbedingungen und der Mitarbeiter veranlasst (Goldstein 1988).
Die große Bandbreite der normalen Laborwerte für Blutbilder kann eine noch größere Herausforderung darstellen, da es einen erheblichen Effekt geben kann, während die Werte noch innerhalb des normalen Bereichs liegen. So ist es beispielsweise möglich, dass ein Arbeiter, der Benzol oder ionisierender Strahlung ausgesetzt ist, einen Abfall des Hämatokrits von 50 auf 40 %, einen Abfall der Anzahl weißer Blutkörperchen von 10,000 auf 5,000 pro Kubikmillimeter und einen Abfall der Blutplättchenzahl erleidet 350,000 bis 150,000 pro Kubikmillimeter – das heißt mehr als 50 % weniger Blutplättchen; Alle diese Werte liegen jedoch im „normalen“ Blutbildbereich. Dementsprechend können einem Überwachungsprogramm, das sich ausschließlich mit „anormalen“ Blutwerten befasst, signifikante Wirkungen entgehen. Daher müssen Blutwerte, die im Laufe der Zeit abnehmen, während sie im normalen Bereich bleiben, besonders beachtet werden.
Ein weiteres herausforderndes Problem bei der Arbeitsplatzüberwachung ist die Erkennung einer leichten Abnahme des mittleren Blutbildes einer gesamten exponierten Bevölkerung – beispielsweise eine Abnahme der mittleren Anzahl weißer Blutkörperchen von 7,500 auf 7,000 pro Kubikmillimeter aufgrund einer weit verbreiteten Exposition gegenüber Benzol oder ionisierende Strahlung. Der Nachweis und die angemessene Bewertung einer solchen Beobachtung erfordert eine sorgfältige Beachtung der Standardisierung von Labortestverfahren, die Verfügbarkeit einer geeigneten Kontrollgruppe und eine sorgfältige statistische Analyse.
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