4 banner

 

Regulatorische Toxikologie

Die Toxikologie spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Vorschriften und anderen Arbeitsschutzmaßnahmen. Um Arbeitsunfälle und Berufskrankheiten zu vermeiden, basieren Entscheidungen zunehmend auf Informationen, die vor oder ohne die Art der menschlichen Exposition erhältlich sind, die definitive Informationen über das Risiko liefern würden, wie z. B. epidemiologische Studien. Darüber hinaus können toxikologische Studien, wie sie in diesem Kapitel beschrieben werden, genaue Informationen über Dosis und Wirkung unter den kontrollierten Bedingungen der Laborforschung liefern; Diese Informationen sind in der unkontrollierten Umgebung beruflicher Expositionen oft schwer zu erhalten. Diese Informationen müssen jedoch sorgfältig ausgewertet werden, um die Wahrscheinlichkeit schädlicher Wirkungen beim Menschen, die Art dieser schädlichen Wirkungen und die quantitative Beziehung zwischen Expositionen und Wirkungen abzuschätzen.

Seit den 1980er Jahren wurde in vielen Ländern der Entwicklung objektiver Methoden zur Nutzung toxikologischer Informationen bei der Entscheidungsfindung in Regulierungsfragen große Aufmerksamkeit geschenkt. Formale Methoden, häufig bezeichnet als Risikobewertung, wurden in diesen Ländern sowohl von Regierungs- als auch von Nichtregierungsorganisationen vorgeschlagen und verwendet. Die Risikobewertung wurde unterschiedlich definiert; Grundsätzlich handelt es sich um einen Bewertungsprozess, der Toxikologie, Epidemiologie und Expositionsinformationen umfasst, um die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Wirkungen im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber gefährlichen Stoffen oder Bedingungen zu identifizieren und abzuschätzen. Die Risikobewertung kann qualitativer Natur sein und die Art einer nachteiligen Wirkung und eine allgemeine Schätzung der Wahrscheinlichkeit angeben, oder sie kann quantitativ sein und Schätzungen der Anzahl betroffener Personen bei bestimmten Expositionsniveaus enthalten. In vielen Regulierungssystemen erfolgt die Risikobewertung in vier Stufen: Gefahrenerkennung, die Beschreibung der Art der toxischen Wirkung; Dosis-Wirkungs-Bewertung, eine halbquantitative oder quantitative Analyse der Beziehung zwischen Exposition (oder Dosis) und Schweregrad oder Wahrscheinlichkeit einer toxischen Wirkung; Expositionsbewertung, die Bewertung von Informationen über die Bandbreite der Expositionen, die für Bevölkerungsgruppen im Allgemeinen oder für Untergruppen innerhalb von Bevölkerungsgruppen wahrscheinlich auftreten; Risikocharakterisierung, die Zusammenstellung aller oben genannten Informationen zu einem Ausdruck der Größenordnung des Risikos, das unter bestimmten Expositionsbedingungen zu erwarten ist (siehe NRC 1983 für eine Erklärung dieser Grundsätze).

In diesem Abschnitt werden zur Veranschaulichung drei Ansätze zur Risikobewertung vorgestellt. Es ist unmöglich, ein umfassendes Kompendium von Risikobewertungsmethoden bereitzustellen, die weltweit verwendet werden, und diese Auswahl sollte nicht als verbindlich angesehen werden. Es sollte beachtet werden, dass es Tendenzen zur Harmonisierung von Risikobewertungsmethoden gibt, teilweise als Reaktion auf Bestimmungen in den jüngsten GATT-Abkommen. Derzeit laufen zwei Prozesse zur internationalen Harmonisierung von Risikobewertungsmethoden durch das Internationale Programm für Chemikaliensicherheit (IPCS) und die Organisation für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung (OECD). Diese Organisationen halten auch aktuelle Informationen über nationale Ansätze zur Risikobewertung bereit.

 

Zurück

Wie in vielen anderen Ländern wird das Risiko aufgrund der Exposition gegenüber Chemikalien in Japan gemäß der Kategorie der betreffenden Chemikalien reguliert, wie in Tabelle 1 aufgeführt. Das zuständige Ministerium oder die zuständige Behörde ist unterschiedlich. Bei Industriechemikalien im Allgemeinen gilt als wichtigstes Gesetz das Gesetz zur Prüfung und Regulierung der Herstellung usw. chemischer Stoffe oder kurz CSCL (Chemical Substances Control Law). Zuständige Behörden sind das Ministerium für internationalen Handel und Industrie und das Ministerium für Gesundheit und Wohlfahrt. Darüber hinaus sieht das Arbeitssicherheits- und Hygienegesetz (vom Arbeitsministerium) vor, dass Industriechemikalien auf mögliche Mutagenität untersucht werden sollten und, wenn sich herausstellt, dass die betreffende Chemikalie mutagen ist, die Exposition der Arbeitnehmer gegenüber der Chemikalie minimiert werden sollte Einhausung von Produktionsanlagen, Installation lokaler Abgassysteme, Verwendung von Schutzausrüstung und so weiter.

Tabelle 1. Regulierung chemischer Stoffe durch Gesetze, Japan

Kategorie Recht Missionsdienst
Lebensmittel und Lebensmittelzusatzstoffe Lebensmittelhygienegesetz MHW
Medizin Arzneimittelgesetz MHW
Betäubungsmittel Betäubungsmittelgesetz MHW
Chemikalien für die Landwirtschaft Agrarchemikalienkontrollgesetz MAFF
Industrielle Chemikalien Gesetz zur Kontrolle chemischer Stoffe MHW & MITI
Alle Chemikalien außer radioaktiven Stoffen Gesetz über die Regulierung von
Haushaltsprodukte mit
Gefahrstoffe
Giftig und schädlich
Stoffkontrollgesetz
Arbeitsschutz- und Hygienerecht
MHW

MHW

MOL
Radioaktive Substanzen Gesetz über radioaktive Stoffe STA

Abkürzungen: MHW – Ministerium für Gesundheit und Soziales; MAFF – Ministerium für Landwirtschaft, Forstwirtschaft und Fischerei; MITI – Ministerium für internationalen Handel und Industrie; MOL – Arbeitsministerium; STA – Agentur für Wissenschaft und Technologie.

Da gefährliche Industriechemikalien in erster Linie durch CSCL identifiziert werden, wird in diesem Abschnitt der Testrahmen für die Gefahrenidentifizierung unter CSCL beschrieben.

Das Konzept des Chemikalienkontrollgesetzes

Die ursprüngliche CSCL wurde 1973 vom Landtag (dem japanischen Parlament) verabschiedet und trat am 16. April 1974 in Kraft. Die grundlegende Motivation für das Gesetz war die Vermeidung von Umweltverschmutzung und den daraus resultierenden Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit durch PCB und PCB-ähnliche Substanzen. PCB sind gekennzeichnet durch (1) Persistenz in der Umwelt (schwer biologisch abbaubar), (2) zunehmende Konzentration in der Nahrungskette (oder dem Nahrungsnetz) (Bioakkumulation) und (3) chronische Toxizität beim Menschen. Dementsprechend schreibt das Gesetz vor, dass jede Industriechemikalie vor der Vermarktung in Japan auf solche Eigenschaften untersucht wird. Parallel zur Verabschiedung des Gesetzes beschloss der Landtag, dass die Umweltbehörde die allgemeine Umwelt auf mögliche chemische Verschmutzung überwachen sollte. Das Gesetz wurde dann 1986 vom Landtag geändert (die Änderung trat 1987 in Kraft), um es mit Maßnahmen der OECD in Bezug auf Gesundheit und Umwelt, die Senkung nichttarifärer Handelshemmnisse und insbesondere die Festlegung eines Mindestbetrags in Einklang zu bringen Premarketing-Datensatz (MPD) und zugehörige Testrichtlinien. Die Änderung spiegelt auch die damalige Beobachtung durch Umweltüberwachung wider, dass Chemikalien wie Trichlorethylen und Tetrachlorethylen, die keine hohe Bioakkumulation aufweisen, obwohl sie schlecht biologisch abbaubar und chronisch toxisch sind, die Umwelt verschmutzen können; Diese chemischen Substanzen wurden bundesweit im Grundwasser nachgewiesen.

Das Gesetz unterteilt Industriechemikalien in zwei Kategorien: bestehende Chemikalien und neue Chemikalien. Die vorhandenen Chemikalien sind diejenigen, die im „Bestandsverzeichnis der Chemikalien“ aufgeführt sind (erstellt mit der Verabschiedung des ursprünglichen Gesetzes) und belaufen sich auf etwa 20,000, wobei die Anzahl davon abhängt, wie einige Chemikalien im Verzeichnis benannt sind. Chemikalien, die nicht im Inventar enthalten sind, werden als neue Chemikalien bezeichnet. Die Regierung ist für die Gefahrenidentifizierung der bestehenden Chemikalien verantwortlich, während das Unternehmen oder eine andere Einheit, die eine neue Chemikalie auf den Markt in Japan einführen möchte, für die Gefahrenidentifizierung der neuen Chemikalie verantwortlich ist. Zwei Regierungsministerien, das Ministerium für Gesundheit und Wohlfahrt (MHW) und das Ministerium für internationalen Handel und Industrie (MITI), sind für das Gesetz zuständig, und die Umweltbehörde kann bei Bedarf ihre Meinung äußern. Radioaktive Stoffe, bestimmte Gifte, Genussmittel und Betäubungsmittel sind ausgeschlossen, da sie anderen Gesetzen unterliegen.

Testsystem unter CSCL

Das Ablaufschema der Untersuchung ist in Abbildung 1 dargestellt, die im Prinzip ein schrittweises System ist. Alle Chemikalien (Ausnahmen siehe unten) sollten auf ihre biologische Abbaubarkeit in vitro untersucht werden. Wenn die Chemikalie leicht biologisch abbaubar ist, gilt sie als „sicher“. Andernfalls wird die Chemikalie anschließend auf Bioakkumulation untersucht. Wenn festgestellt wird, dass sie „stark akkumulierend“ ist, werden vollständige Toxizitätsdaten angefordert, auf deren Grundlage die Chemikalie bei bestätigter Toxizität als „spezifizierter chemischer Stoff der Klasse 1“ oder andernfalls als „sicher“ eingestuft wird. Die Chemikalie ohne oder mit geringer Akkumulation wird Toxizitäts-Screening-Tests unterzogen, die aus Mutagenitätstests und 28-tägiger wiederholter Verabreichung an Versuchstiere bestehen (Einzelheiten siehe Tabelle 2). Nach umfassender Bewertung der Toxizitätsdaten wird die Chemikalie als „Designierter chemischer Stoff“ eingestuft, wenn die Daten auf Toxizität hinweisen. Andernfalls gilt es als „sicher“. Wenn andere Daten darauf hindeuten, dass eine große Möglichkeit einer Umweltverschmutzung durch die betreffende Chemikalie besteht, werden vollständige Toxizitätsdaten angefordert, aus denen die bezeichnete Chemikalie im positiven Fall als „spezifizierter chemischer Stoff der Klasse 2“ neu eingestuft wird. Andernfalls gilt es als „sicher“. Toxikologische und ökotoxikologische Eigenschaften von „spezifischen chemischen Stoffen der Klasse 1“, „spezifischen chemischen Stoffen der Klasse 2“ und „ausgewiesenen chemischen Stoffen“ sind in Tabelle 3 zusammen mit Umrissen von Regulierungsmaßnahmen aufgeführt.

Abbildung 1. Untersuchungsschema

TOX260F1

Tabelle 2. Prüfgegenstände gemäß dem Gesetz zur Kontrolle chemischer Substanzen, Japan

Artikel Testdesign
Bioabbau Prinzipiell für 2 Wochen, in vitro, mit aktiviertem
Schlamm
Bioakkumulation Prinzipiell für 8 Wochen mit Karpfen
Toxizitäts-Screening
Mutagenitätstests
Bakterielles System
Chromosomenaberration


Ames-Test und Test mit E. coli, ± S9-Mix
CHL-Zellen usw., ±S9-Mischung
28-tägige wiederholte Dosierung Ratten, 3 Dosisstufen plus Kontrolle für NOEL,
2 Wochen Erholungstest auf der höchsten Dosisstufe zusätzlich

Tabelle 3. Eigenschaften klassifizierter chemischer Substanzen und Vorschriften nach dem japanischen Gesetz zur Kontrolle chemischer Substanzen

Chemische Substanz Eigenschaften Rechtliches
Kurs 1
bestimmten chemischen Substanzen
Nicht biologisch abbaubar
Hohe Bioakkumulation
Chronische Toxizität
Genehmigung zur Herstellung oder Einfuhr erforderlich1
Nutzungsbeschränkung
Kurs 2
bestimmten chemischen Substanzen
Nicht biologisch abbaubar
Keine oder geringe Bioakkumulation Chronische Toxizität
Verdacht auf Umweltverschmutzung
Benachrichtigung über geplante Herstellungs- oder Importmenge
Technische Richtlinie zur Vermeidung von Umweltverschmutzung/Heideeinwirkung
Ausgewiesene chemische Substanzen Nicht biologisch abbaubar
Keine oder geringe Bioakkumulation
Verdacht auf chronische Toxizität
Bericht über die Herstellungs- oder Importmenge
Studien- und Literaturrecherche

1 Keine Berechtigung in der Praxis.

Für eine neue Chemikalie mit begrenzter Verwendungsmenge (dh weniger als 1,000 kg/Unternehmen/Jahr und weniger als 1,000 kg/Jahr für ganz Japan) ist keine Prüfung erforderlich. Polymere werden nach dem Fließschema für Verbindungen mit hohem Molekulargewicht untersucht, das unter der Annahme entwickelt wurde, dass die Wahrscheinlichkeit einer Absorption in den Körper gering ist, wenn die Chemikalie ein Molekulargewicht von mehr als 1,000 hat und in der Umwelt stabil ist.

Ergebnisse der Klassifizierung von Industriechemikalien, Stand 1996

In den 26 Jahren seit dem Inkrafttreten des CSCL im Jahr 1973 bis Ende 1996 wurden 1,087 vorhandene Chemikalien im Rahmen des ursprünglichen und des geänderten CSCL untersucht. Unter den 1,087 wurden neun Artikel (einige sind durch Gattungsnamen gekennzeichnet) als „spezifizierte chemische Substanz der Klasse 1“ eingestuft. Von den verbleibenden wurden 36 als „benannt“ eingestuft, von denen 23 als „spezifizierter chemischer Stoff der Klasse 2“ umklassifiziert wurden und weitere 13 als „benannt“ verblieben. Die Namen der spezifizierten chemischen Substanzen der Klassen 1 und 2 sind in Abbildung 2 aufgeführt. Aus der Tabelle geht hervor, dass die meisten Chemikalien der Klasse 1 Organochlor-Pestizide sind, zusätzlich zu PCB und seinen Ersatzstoffen, mit Ausnahme eines Algenkillers. Ein Großteil der Chemikalien der Klasse 2 sind Algenkiller, mit Ausnahme von drei einst weit verbreiteten chlorierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmitteln.

Abbildung 2. Spezifizierte und bezeichnete chemische Substanzen gemäß dem japanischen Gesetz zur Kontrolle chemischer Substanzen

TOX260T4

Im gleichen Zeitraum von 1973 bis Ende 1996 wurden ca. 2,335 neue Chemikalien zur Zulassung eingereicht, von denen 221 (ca. 9.5 %) als „designated“, aber keine als Klasse 1 oder 2 Chemikalien identifiziert wurden. Andere Chemikalien wurden als „sicher“ angesehen und für die Herstellung oder den Import zugelassen.

 

Zurück

Neurotoxizität und Reproduktionstoxizität sind wichtige Bereiche für die Risikobewertung, da das Nerven- und Fortpflanzungssystem sehr empfindlich auf xenobiotische Wirkungen reagiert. Viele Wirkstoffe wurden als toxisch für diese Systeme beim Menschen identifiziert (Barlow und Sullivan 1982; OTA 1990). Viele Pestizide wurden bewusst entwickelt, um die Reproduktion und neurologische Funktion in Zielorganismen wie Insekten durch Eingriffe in die hormonelle Biochemie und Neurotransmission zu stören.

Es ist aus drei miteinander verbundenen Gründen schwierig, Substanzen zu identifizieren, die für diese Systeme potenziell toxisch sind: Erstens gehören diese zu den komplexesten biologischen Systemen des Menschen, und Tiermodelle der Fortpflanzungs- und neurologischen Funktion gelten allgemein als unzureichend, um so kritische Ereignisse wie Kognition darzustellen oder frühe embryofetale Entwicklung; zweitens gibt es keine einfachen Tests zur Identifizierung potentieller reproduktions- oder neurologischer Giftstoffe; und drittens enthalten diese Systeme mehrere Zelltypen und Organe, so dass kein einziger Satz von Toxizitätsmechanismen verwendet werden kann, um Dosis-Wirkungs-Beziehungen abzuleiten oder Struktur-Wirkungs-Beziehungen (SAR) vorherzusagen. Darüber hinaus ist bekannt, dass die Empfindlichkeit sowohl des Nerven- als auch des Fortpflanzungssystems mit dem Alter variiert und dass Expositionen zu kritischen Zeiten viel schwerwiegendere Auswirkungen haben können als zu anderen Zeiten.

Neurotoxizitäts-Risikobewertung

Neurotoxizität ist ein wichtiges Problem der öffentlichen Gesundheit. Wie in Tabelle 1 gezeigt, gab es mehrere Episoden von menschlicher Neurotoxizität, an denen Tausende von Arbeitern und anderen Bevölkerungsgruppen beteiligt waren, die durch industrielle Freisetzungen, kontaminierte Lebensmittel, kontaminiertes Wasser und andere Vektoren exponiert waren. Berufsbedingte Expositionen gegenüber Neurotoxinen wie Blei, Quecksilber, Organophosphat-Insektiziden und chlorierten Lösungsmitteln sind weltweit weit verbreitet (OTA 1990; Johnson 1978).

Tabelle 1. Ausgewählte größere Neurotoxizitätsvorfälle

Jahre) Standort Substanz Ihre Nachricht
400 BC Rome Blei Hippokrates erkennt die Toxizität von Blei in der Bergbauindustrie an.
1930er-Jahre Vereinigte Staaten (Südosten) Inhaltsverzeichnis Verbindung, die Schmierölen oft zugesetzt wird, kontaminiert „Ginger Jake“, ein alkoholisches Getränk; mehr als 5,000 Gelähmte, 20,000 bis 100,000 Betroffene.
1930er-Jahre Europa Apiol (mit TOCP) Abtreibungsverursachendes Medikament, das TOCP enthält, verursacht 60 Fälle von Neuropathie.
1932 Vereinigte Staaten (Kalifornien) Thallium Mit Thalliumsulfat versetzte Gerste, die als Rodentizid verwendet wird, wird gestohlen und zur Herstellung von Tortillas verwendet; 13 Familienmitglieder mit neurologischen Symptomen ins Krankenhaus eingeliefert; 6 Todesfälle.
1937 Südafrika Inhaltsverzeichnis 60 Südafrikaner entwickeln Lähmungen, nachdem sie kontaminiertes Speiseöl verwendet haben.
1946 - Tetraethyl Blei Mehr als 25 Personen leiden nach der Reinigung von Benzintanks unter neurologischen Auswirkungen.
1950er-Jahre Japan (Miniaturen) Merkur Hunderte nehmen mit Quecksilber kontaminierte Fische und Schalentiere aus Chemiefabriken zu sich; 121 Vergiftete, 46 Tote, viele Säuglinge mit schweren Nervenschäden.
1950er-Jahre Frankreich Organozinn Die Kontamination von Stallinon mit Triethylzinn führt zu mehr als 100 Todesfällen.
1950er-Jahre Marokko Mangan 150 Erzbergleute leiden unter einer chronischen Manganvergiftung mit schweren neurologischen Verhaltensproblemen.
1950s-1970s USA AETT Als neurotoxisch befundener Bestandteil von Duftstoffen; 1978 vom Markt genommen; Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit unbekannt.
1956 - Endrin 49 Personen erkranken nach dem Verzehr von Backwaren, die aus mit dem Insektizid Endrin verseuchtem Mehl hergestellt wurden; Krämpfe führen in einigen Fällen.
1956 Türkei HCB Hexachlorbenzol, ein Saatkornfungizid, führt zu Vergiftungen von 3,000 bis 4,000; 10 Prozent Sterblichkeitsrate.
1956 1977 Japan Clioquinol Medikament zur Behandlung von Reisedurchfall, das Neuropathie verursacht; so viele wie 10,000 betroffen über zwei Jahrzehnte.
1959 Marokko Inhaltsverzeichnis Mit Schmieröl kontaminiertes Speiseöl betrifft etwa 10,000 Personen.
1960 Irak Merkur Quecksilber, das als Fungizid zur Behandlung von Saatgetreide verwendet wird, das in Brot verwendet wird; mehr als 1,000 Menschen betroffen.
1964 Japan Merkur Methylquecksilber betrifft 646 Personen.
1968 Japan Leiterplatten Polychlorierte Biphenyle gelangten in Reisöl; 1,665 Menschen betroffen.
1969 Japan n-Hexan 93 Fälle von Neuropathie treten nach Kontakt mit n-Hexan auf, das zur Herstellung von Vinylsandalen verwendet wird.
1971 USA Hexachlorophen Nachdem Säuglinge jahrelang in 3-prozentigem Hexachlorophen gebadet wurden, wurde festgestellt, dass das Desinfektionsmittel für das Nervensystem und andere Systeme toxisch ist.
1971 Irak Merkur Quecksilber, das als Fungizid zur Behandlung von Saatgetreide verwendet wird, wird in Brot verwendet; mehr als 5,000 schwere Vergiftungen, 450 Krankenhaustote, Auswirkungen auf viele pränatal exponierte Säuglinge nicht dokumentiert.
1973 Vereinigte Staaten (Ohio) MIBK Mitarbeiter einer Stoffproduktionsanlage, die Lösungsmitteln ausgesetzt waren; Mehr als 80 Arbeiter leiden unter Neuropathie, 180 haben weniger schwere Folgen.
1974 1975 Vereinigte Staaten (Hopewell, Virginia) Chlordecon (Kepon) Mitarbeiter einer Chemiefabrik, die Insektiziden ausgesetzt waren; mehr als 20 leiden an schweren neurologischen Problemen, mehr als 40 haben weniger schwere Probleme.
1976 Vereinigte Staaten (Texas) Leptophos (Phosvel) Mindestens 9 Mitarbeiter leiden unter schweren neurologischen Problemen, nachdem sie während des Herstellungsprozesses Insektiziden ausgesetzt waren.
1977 Vereinigte Staaten (Kalifornien) Dichlorpropen (Telone II) 24 Personen ins Krankenhaus eingeliefert, nachdem sie nach einem Verkehrsunfall dem Pestizid Telone ausgesetzt waren.
1979 1980 Vereinigte Staaten (Lancaster, TX) BHMH (Lucel-7) Sieben Mitarbeiter einer Produktionsstätte für Kunststoffbadewannen leiden unter ernsthaften neurologischen Problemen, nachdem sie BHMH ausgesetzt waren.
1980er-Jahre USA MPTP Es wurde festgestellt, dass eine Verunreinigung in der Synthese einer illegalen Droge Symptome verursacht, die mit denen der Parkinson-Krankheit identisch sind.
1981 Spanien Kontaminiertes giftiges Öl 20,000 Personen wurden durch giftige Substanzen in Öl vergiftet, was zu mehr als 500 Todesfällen führte; Viele leiden unter schwerer Neuropathie.
1985 Vereinigte Staaten und Kanada Aldicarb Mehr als 1,000 Personen in Kalifornien und anderen westlichen Bundesstaaten und British Columbia leiden unter neuromuskulären und kardialen Problemen nach der Einnahme von Melonen, die mit dem Pestizid Aldicarb kontaminiert sind.
1987 Kanada Domonsäure Der Verzehr von mit Domoinsäure kontaminierten Muscheln verursacht 129 Erkrankungen und 2 Todesfälle; Zu den Symptomen gehören Gedächtnisverlust, Orientierungslosigkeit und Krampfanfälle.

Quelle: OTA 1990.

Chemikalien können das Nervensystem durch Wirkungen auf mehrere zelluläre Ziele oder biochemische Prozesse innerhalb des zentralen oder peripheren Nervensystems beeinflussen. Toxische Wirkungen auf andere Organe können auch das Nervensystem betreffen, wie im Beispiel der hepatischen Enzephalopathie. Zu den Manifestationen der Neurotoxizität gehören Auswirkungen auf das Lernen (einschließlich Gedächtnis, Kognition und intellektuelle Leistung), somatosensorische Prozesse (einschließlich Empfindung und Propriozeption), Motorik (einschließlich Gleichgewicht, Gang und Feinbewegungskontrolle), Affekt (einschließlich Persönlichkeitsstatus und Emotionalität) und Autonomie Funktion (nervöse Kontrolle der endokrinen Funktion und der inneren Organsysteme). Die toxischen Wirkungen von Chemikalien auf das Nervensystem variieren oft in Empfindlichkeit und Ausprägung mit dem Alter: Während der Entwicklung kann das Zentralnervensystem aufgrund des ausgedehnten Prozesses der Zelldifferenzierung, Migration und des Zell-zu-Zell-Kontakts besonders anfällig für toxische Belastungen sein die beim Menschen stattfindet (OTA 1990). Darüber hinaus kann eine zytotoxische Schädigung des Nervensystems irreversibel sein, da Neuronen nach der Embryogenese nicht ersetzt werden. Während das Zentralnervensystem (ZNS) durch ein System eng miteinander verbundener Zellen (die Blut-Hirn-Schranke, bestehend aus kapillaren Endothelzellen, die das Gefäßsystem des Gehirns auskleiden) vor Kontakt mit absorbierten Verbindungen geschützt ist, können toxische Chemikalien Zugang zu ihnen erhalten das ZNS durch drei Mechanismen: Lösungsmittel und lipophile Verbindungen können Zellmembranen passieren; einige Verbindungen können an endogene Transportproteine ​​binden, die dazu dienen, das ZNS mit Nährstoffen und Biomolekülen zu versorgen; Kleine Proteine ​​können beim Einatmen direkt vom Geruchsnerv aufgenommen und zum Gehirn transportiert werden.

US-Regulierungsbehörden

Die gesetzliche Autorität für die Regulierung von Substanzen für Neurotoxizität ist in den Vereinigten Staaten vier Behörden zugeordnet: der Food and Drug Administration (FDA), der Environmental Protection Agency (EPA), der Occupational Safety and Health Administration (OSHA) und der Consumer Product Safety Commission (CPSC). Während die OSHA im Allgemeinen die berufliche Exposition gegenüber neurotoxischen (und anderen) Chemikalien reguliert, ist die EPA befugt, die berufliche und nichtberufliche Exposition gegenüber Pestiziden gemäß dem Bundesgesetz über Insektizide, Fungizide und Rodentizide (FIFRA) zu regulieren. Die EPA regelt auch neue Chemikalien vor der Herstellung und Vermarktung, wodurch die Behörde verpflichtet ist, sowohl berufliche als auch nichtberufliche Risiken zu berücksichtigen.

Gefahrenerkennung

Stoffe, die die Physiologie, Biochemie oder strukturelle Integrität des Nervensystems oder die durch das Verhalten ausgedrückte Funktion des Nervensystems beeinträchtigen, werden als neurotoxische Gefahren definiert (EPA 1993). Die Bestimmung der inhärenten Neurotoxizität ist aufgrund der Komplexität des Nervensystems und der vielfältigen Ausdrucksformen der Neurotoxizität ein schwieriger Prozess. Einige Wirkungen können verzögert auftreten, wie z. B. die verzögerte Neurotoxizität bestimmter Organophosphat-Insektizide. Bei der Bestimmung der neurotoxischen Gefahren sind Vorsicht und Urteilsvermögen erforderlich, einschließlich der Berücksichtigung der Expositionsbedingungen, der Dosis, der Dauer und des Zeitpunkts.

Die Gefahrenidentifizierung basiert normalerweise auf toxikologischen Studien an intakten Organismen, in denen Verhaltens-, kognitive, motorische und somatosensorische Funktionen mit einer Reihe von Untersuchungsinstrumenten einschließlich Biochemie, Elektrophysiologie und Morphologie bewertet werden (Tilson und Cabe 1978; Spencer und Schaumberg 1980). Die Bedeutung einer sorgfältigen Beobachtung des Verhaltens des gesamten Organismus kann nicht genug betont werden. Die Gefahrenidentifizierung erfordert auch eine Bewertung der Toxizität in verschiedenen Entwicklungsstadien, einschließlich des frühen Lebens (intrauterin und früh neonatal) und der Seneszenz. Beim Menschen umfasst die Identifizierung von Neurotoxizität eine klinische Bewertung mit Methoden der neurologischen Beurteilung der Motorik, Sprachflüssigkeit, Reflexe, Sensorik, Elektrophysiologie, neuropsychologischer Tests und in einigen Fällen fortschrittlicher Techniken der Bildgebung des Gehirns und der quantitativen Elektroenzephalographie. Die WHO hat eine neurobehaviorale Kerntestbatterie (NCTB) entwickelt und validiert, die Sonden zu Motorik, Hand-Auge-Koordination, Reaktionszeit, unmittelbarem Gedächtnis, Aufmerksamkeit und Stimmung enthält. Diese Batterie wurde durch einen koordinierten Prozess international validiert (Johnson 1978).

Die Gefahrenidentifizierung mit Tieren hängt auch von sorgfältigen Beobachtungsmethoden ab. Die US EPA hat eine funktionale Beobachtungsbatterie als First-Tier-Test entwickelt, der darauf ausgelegt ist, größere offensichtliche neurotoxische Wirkungen zu erkennen und zu quantifizieren (Moser 1990). Dieser Ansatz ist auch in den OECD-Testmethoden für subchronische und chronische Toxizität enthalten. Eine typische Batterie umfasst die folgenden Maßnahmen: Körperhaltung; Gangart; Mobilität; allgemeine Erregung und Reaktivität; Vorhandensein oder Fehlen von Zittern, Krämpfen, Tränenfluss, Piloerektion, Speichelfluss, übermäßiges Wasserlassen oder Stuhlgang, Stereotypie, Kreisen oder andere bizarre Verhaltensweisen. Zu den ausgelösten Verhaltensweisen gehören Reaktionen auf Handhabung, Schwanzkneifen oder Klicks; Gleichgewicht, Stellreflex und Griffstärke der Hinterbeine. Einige repräsentative Tests und Mittel, die mit diesen Tests identifiziert wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2. Beispiele für spezialisierte Tests zur Messung der Neurotoxizität

Funktion Ablauf Repräsentative Agenten
Neuromuskulär
Schwäche Griffstärke; Schwimmausdauer; Aufhängung an Stange; Unterscheidungsmotorik; Spreizung der Hinterbeine n-Hexan, Methylbutylketon, Carbaryl
In Abstimmung Rotorod, Gangmessungen 3-Acetylpyridin, Ethanol
Tremor Bewertungsskala, Spektralanalyse Chlordecon, Pyrethroide vom Typ I, DDT
Myoklonien, Krämpfe Bewertungsskala, Spektralanalyse DDT, Pyrethroide vom Typ II
sensorisch
Hör- Diskriminante Konditionierung, Reflexmodifikation Toluol, Trimethylzinn
Visuelle Toxizität Diskriminante Konditionierung Methylquecksilber
Somatosensorische Toxizität Diskriminante Konditionierung Acrylamid
Schmerzempfindlichkeit Diskriminante Konditionierung (Btration); funktionale Beobachtungsbatterie Parathion
Olfaktorische Toxizität Diskriminante Konditionierung 3-Methylindolmethylbromid
Lernen, Gedächtnis
Gewöhnung Schreckreflex Diisopropylfluorphosphat (DFP)
Klassische Konditionierung Nickhaut, konditionierte Geschmacksaversion, passive Vermeidung, olfaktorische Konditionierung Aluminium, Carbaryl, Trimethylzinn, IDPN, Trimethylzinn (Neugeborene)
Operante oder instrumentelle Konditionierung Einweg-Vermeidung, Zwei-Wege-Vermeidung, Y-Labyrinth-Vermeidung, Biol-Wasserlabyrinth, Morris-Wasserlabyrinth, Radialarm-Labyrinth, verzögerter Abgleich mit Probe, wiederholte Erfassung, visuelles Unterscheidungslernen Chlordecon, Blei (Neugeborene), Hypervitaminose A, Styrol, DFP, Trimethylzinn, DFP. Carbaryl, Blei

Quelle: EPA 1993.

Auf diese Tests können komplexere Bewertungen folgen, die normalerweise eher mechanistischen Studien als der Identifizierung von Gefahren vorbehalten sind. In-vitro-Methoden zur Identifizierung von Neurotoxizitätsgefahren sind begrenzt, da sie keine Hinweise auf Auswirkungen auf komplexe Funktionen, wie z WHO 1986 und EPA 1993 für umfassende Diskussionen über Prinzipien und Methoden zur Identifizierung potenzieller Neurotoxine).

Dosis-Wirkungs-Beurteilung

Die Beziehung zwischen Toxizität und Dosis kann auf Humandaten, sofern verfügbar, oder auf Tierversuchen, wie oben beschrieben, basieren. In den Vereinigten Staaten wird für Neurotoxine im Allgemeinen ein Unsicherheits- oder Sicherheitsfaktoransatz verwendet. Dieser Prozess umfasst die Bestimmung eines „No Observed Adverse Effect Level“ (NOAEL) oder „Lowest Observed Adverse Effect Level“ (LOAEL) und die anschließende Division dieser Zahl durch Unsicherheits- oder Sicherheitsfaktoren (normalerweise ein Vielfaches von 10), um Überlegungen wie Unvollständigkeit zu berücksichtigen Daten, potenziell höhere Empfindlichkeit des Menschen und Variabilität der menschlichen Reaktion aufgrund des Alters oder anderer Wirtsfaktoren. Die resultierende Zahl wird als Referenzdosis (RfD) oder Referenzkonzentration (RfC) bezeichnet. Zur Bestimmung des LOAEL bzw. NOAEL wird im Allgemeinen die Wirkung herangezogen, die bei der niedrigsten Dosis bei der empfindlichsten Tierart und dem Geschlecht auftritt. Die Umrechnung der Tierdosis in die Exposition beim Menschen erfolgt mit Standardmethoden der speziesübergreifenden Dosimetrie unter Berücksichtigung von Unterschieden in der Lebensdauer und Expositionsdauer.

Bei der Verwendung des Unsicherheitsfaktoransatzes wird davon ausgegangen, dass es einen Schwellenwert oder eine Dosis gibt, unterhalb derer keine nachteilige Wirkung hervorgerufen wird. Schwellenwerte für spezifische Neurotoxine können experimentell schwer zu bestimmen sein; sie beruhen auf Annahmen über Wirkungsmechanismen, die für alle Neurotoxine gelten können oder nicht (Silbergeld 1990).

Expositionsabschätzung

In dieser Phase werden Informationen über Quellen, Wege, Dosen und Dauer der Exposition gegenüber dem Neurotoxin für menschliche Populationen, Subpopulationen oder sogar Einzelpersonen ausgewertet. Diese Informationen können aus der Überwachung von Umweltmedien oder menschlichen Probenahmen oder aus Schätzungen auf der Grundlage von Standardszenarien (wie Arbeitsplatzbedingungen und Stellenbeschreibungen) oder Modellen des Verbleibs und der Ausbreitung in der Umwelt stammen (siehe EPA 1992 für allgemeine Richtlinien zu Expositionsbewertungsmethoden). In einigen begrenzten Fällen können biologische Marker verwendet werden, um Expositionsrückschlüsse und -schätzungen zu validieren; Allerdings gibt es relativ wenige brauchbare Biomarker für Neurotoxine.

Risikocharakterisierung

Die Kombination aus Gefahrenidentifikation, Dosis-Wirkungs- und Expositionsbeurteilung wird verwendet, um die Risikobeschreibung zu entwickeln. Dieser Prozess beinhaltet Annahmen zur Extrapolation von hohen auf niedrige Dosen, die Extrapolation von Tieren auf den Menschen und die Angemessenheit von Schwellenwertannahmen und die Verwendung von Unsicherheitsfaktoren.

Reproduktionstoxikologie – Methoden zur Risikobewertung

Gefahren für die Fortpflanzung können mehrere funktionelle Endpunkte und zelluläre Ziele beim Menschen betreffen, mit Folgen für die Gesundheit des betroffenen Individuums und zukünftiger Generationen. Gefahren für die Fortpflanzung können die Entwicklung des Fortpflanzungssystems bei Männern oder Frauen, das Fortpflanzungsverhalten, die Hormonfunktion, den Hypothalamus und die Hypophyse, die Keimdrüsen und Keimzellen, die Fruchtbarkeit, die Schwangerschaft und die Dauer der Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen (OTA 1985). Darüber hinaus können mutagene Chemikalien auch die Fortpflanzungsfunktion beeinträchtigen, indem sie die Integrität der Keimzellen schädigen (Dixon 1985).

Die Art und das Ausmaß der nachteiligen Auswirkungen chemischer Expositionen auf die Fortpflanzungsfunktion in menschlichen Populationen sind weitgehend unbekannt. Zu Endpunkten wie Fertilität von Männern oder Frauen, Alter der Menopause bei Frauen oder Spermienzahl bei Männern sind relativ wenige Überwachungsinformationen verfügbar. Allerdings sind sowohl Männer als auch Frauen in Branchen beschäftigt, in denen Gefährdungen der Fortpflanzungsfähigkeit auftreten können (OTA 1985).

Dieser Abschnitt rekapituliert nicht die Elemente, die der Risikobewertung von neurotoxischen und reproduktionstoxischen Stoffen gemeinsam sind, sondern konzentriert sich auf Fragen, die für die Risikobewertung von reproduktionstoxischen Stoffen spezifisch sind. Wie bei Neurotoxinen ist die Autorität zur Regulierung von Chemikalien für die Reproduktionstoxizität gesetzlich bei der EPA, OSHA, der FDA und dem CPSC verankert. Von diesen Behörden verfügt nur die EPA über einen festgelegten Satz von Richtlinien für die Risikobewertung der Reproduktionstoxizität. Darüber hinaus hat der Bundesstaat Kalifornien als Reaktion auf ein staatliches Gesetz, Proposition 65 (Pease et al. 1991), Methoden zur Risikobewertung der Reproduktionstoxizität entwickelt.

Reproduktionstoxische Substanzen können wie Neurotoxine wirken, indem sie eine Reihe von Zielorganen oder molekularen Wirkorten angreifen. Ihre Bewertung ist zusätzlich kompliziert, da drei unterschiedliche Organismen einzeln und zusammen bewertet werden müssen – das Männchen, das Weibchen und die Nachkommen (Mattison und Thomford 1989). Während ein wichtiger Endpunkt der Fortpflanzungsfunktion die Erzeugung eines gesunden Kindes ist, spielt die Fortpflanzungsbiologie auch eine Rolle bei der Gesundheit von sich entwickelnden und reifen Organismen, unabhängig von ihrer Beteiligung an der Fortpflanzung. Beispielsweise hat der Verlust der ovulatorischen Funktion durch natürliche Erschöpfung oder chirurgische Entfernung von Eizellen erhebliche Auswirkungen auf die Gesundheit von Frauen, was Veränderungen des Blutdrucks, des Fettstoffwechsels und der Knochenphysiologie mit sich bringt. Veränderungen in der Hormonbiochemie können die Anfälligkeit für Krebs beeinflussen.

Gefahrenerkennung

Die Identifizierung einer reproduktionsgefährdenden Gefährdung kann auf der Grundlage von Human- oder Tierdaten erfolgen. Im Allgemeinen sind Daten von Menschen relativ spärlich, da eine sorgfältige Überwachung erforderlich ist, um Veränderungen der Fortpflanzungsfunktion, wie Spermienzahl oder -qualität, Ovulationsfrequenz und Zykluslänge oder Alter in der Pubertät, zu erkennen. Das Erkennen von Gefahren für die Fortpflanzung durch das Sammeln von Informationen über Fruchtbarkeitsraten oder Daten zum Schwangerschaftsausgang kann durch die absichtliche Unterdrückung der Fruchtbarkeit, die von vielen Paaren durch Maßnahmen der Familienplanung ausgeübt wird, verfälscht werden. Eine sorgfältige Überwachung ausgewählter Populationen weist darauf hin, dass die Raten des Reproduktionsversagens (Fehlgeburt) sehr hoch sein können, wenn Biomarker der Frühschwangerschaft bewertet werden (Sweeney et al. 1988).

Testprotokolle mit Versuchstieren werden häufig verwendet, um reproduktionstoxische Stoffe zu identifizieren. Bei den meisten dieser Designs, wie sie in den Vereinigten Staaten von der FDA und der EPA und international vom OECD-Testrichtlinienprogramm entwickelt wurden, werden die Wirkungen verdächtiger Wirkstoffe im Hinblick auf die Fruchtbarkeit nach männlicher und/oder weiblicher Exposition nachgewiesen; Beobachtung sexueller Verhaltensweisen im Zusammenhang mit der Paarung; und histopathologische Untersuchung von Keimdrüsen und akzessorischen Geschlechtsdrüsen, wie Brustdrüsen (EPA 1994). Häufig beinhalten Studien zur Reproduktionstoxizität die kontinuierliche Verabreichung von Tieren über eine oder mehrere Generationen, um Auswirkungen auf den integrierten Fortpflanzungsprozess zu erkennen und Auswirkungen auf bestimmte Fortpflanzungsorgane zu untersuchen. Studien über mehrere Generationen werden empfohlen, da sie den Nachweis von Wirkungen ermöglichen, die durch die Exposition während der Entwicklung des Fortpflanzungssystems in utero induziert werden können. Ein spezielles Testprotokoll, das Reproductive Assessment by Continuous Breeding (RACB), wurde in den Vereinigten Staaten vom National Toxicology Program entwickelt. Dieser Test liefert Daten zu Veränderungen des zeitlichen Abstands von Schwangerschaften (spiegelt die Ovulationsfunktion wider) sowie zu Anzahl und Größe der Würfe über den gesamten Testzeitraum. Wenn es auf die Lebenszeit des Weibchens ausgedehnt wird, kann es Informationen über ein frühes Fortpflanzungsversagen liefern. Spermienmessungen können dem RACB hinzugefügt werden, um Veränderungen in der männlichen Fortpflanzungsfunktion zu erkennen. Ein spezieller Test zum Nachweis von Prä- oder Postimplantationsverlusten ist der Dominant-Letal-Test, der zum Nachweis mutagener Wirkungen in der männlichen Spermatogenese entwickelt wurde.

In-vitro-Tests wurden auch als Screens für Reproduktions- (und Entwicklungs-) Toxizität entwickelt (Heindel und Chapin 1993). Diese Tests werden im Allgemeinen verwendet, um In-vivo-Testergebnisse zu ergänzen, indem sie mehr Informationen über den Zielort und den Mechanismus der beobachteten Wirkungen liefern.

Tabelle 3 zeigt die drei Arten von Endpunkten bei der Bewertung der Reproduktionstoxizität – paarvermittelt, spezifisch für Frauen und spezifisch für Männer. Paarvermittelte Endpunkte umfassen solche, die in Studien mit mehreren Generationen und Einzelorganismen nachweisbar sind. Sie umfassen in der Regel auch die Beurteilung der Nachkommen. Es sollte beachtet werden, dass die Fertilitätsmessung bei Nagern im Allgemeinen im Vergleich zu einer solchen Messung beim Menschen unempfindlich ist und dass bei niedrigeren Dosen durchaus nachteilige Wirkungen auf die Fortpflanzungsfunktion auftreten können als bei solchen, die die Fertilität signifikant beeinträchtigen (EPA 1994). Männliche spezifische Endpunkte können dominante Letalitätstests sowie histopathologische Beurteilung von Organen und Spermien, Messung von Hormonen und Markern der sexuellen Entwicklung umfassen. Die Spermienfunktion kann auch durch In-vitro-Fertilisationsmethoden bewertet werden, um Keimzelleigenschaften der Penetration und Kapazitation zu erkennen; Diese Tests sind wertvoll, weil sie direkt mit in vitro-Beurteilungen vergleichbar sind, die in menschlichen Fertilitätskliniken durchgeführt werden, aber sie liefern an sich keine Dosis-Wirkungs-Informationen. Weibchenspezifische Endpunkte umfassen neben der Organhistopathologie und Hormonmessungen die Beurteilung der Folgen der Fortpflanzung, einschließlich Laktation und Nachwuchswachstum.

Tabelle 3. Endpunkte in der Reproduktionstoxikologie

  Paarvermittelte Endpunkte
Mehrgenerationenstudien Andere reproduktive Endpunkte
Paarungsrate, Zeit bis zur Paarung (Zeit bis zur Trächtigkeit1)
Schwangerschaftsrate1
Zustelltarif1
Tragzeit1
Wurfgröße (gesamt und lebend)
Anzahl lebender und toter Nachkommen (fötale Sterblichkeitsrate1)
Geschlecht der Nachkommen1
Geburtsgewicht1
Postnatale Gewichte1
Überleben der Nachkommen1
Äußere Fehlbildungen und Variationen1
Fortpflanzung der Nachkommen1
Ovulationsrate

Befruchtungsrate
Präimplantationsverlust
Implantationsnummer
Postimplantationsverlust1
Innere Missbildungen und Variationen1
Postnatale strukturelle und funktionelle Entwicklung1
  Männliche spezifische Endpunkte
Organgewichte

Visuelle Untersuchung und Histopathologie

Spermienauswertung1

Hormonspiegel1

Entwicklungsfähig
Hoden, Nebenhoden, Samenbläschen, Prostata, Hypophyse
Hoden, Nebenhoden, Samenbläschen, Prostata, Hypophyse
Anzahl (Anzahl) und Qualität (Morphologie, Beweglichkeit) der Spermien
Luteinisierendes Hormon, follikelstimulierendes Hormon, Testosteron, Östrogen, Prolaktin
Hodenabstieg1, Präputialtrennung, Spermienproduktion1, anogenitaler Abstand, Normalität der äußeren Genitalien1
  Frauenspezifische Endpunkte
Körpergewicht
Organgewichte
Visuelle Untersuchung und Histopathologie

Östrus (Menstruations-1) Zyklus Normalität
Hormonspiegel1
Laktation1
Entwicklung


Seneszenz (Wechseljahre1)

Eierstock, Gebärmutter, Vagina, Hypophyse
Eierstock, Gebärmutter, Vagina, Hypophyse, Eileiter, Milchdrüse
Zytologie des Vaginalabstrichs
LH, FSH, Östrogen, Progesteron, Prolaktin
Nachwuchswachstum
Normalität der äußeren Genitalien1, Vaginalöffnung, Vaginalabstrich, Zytologie, Einsetzen des Brunstverhaltens (Menstruation1)
Vaginalabstrichzytologie, Ovarialhistologie

1 Endpunkte, die relativ nichtinvasiv mit Menschen erhalten werden können.

Quelle: EPA 1994.

In den Vereinigten Staaten schließt die Gefahrenidentifikation mit einer qualitativen Bewertung von Toxizitätsdaten ab, anhand derer beurteilt wird, dass Chemikalien entweder einen ausreichenden oder einen unzureichenden Beweis für eine Gefahr haben (EPA 1994). „Ausreichende“ Beweise umfassen epidemiologische Daten, die überzeugende Beweise für einen kausalen Zusammenhang (oder dessen Fehlen) liefern, basierend auf Fall-Kontroll- oder Kohortenstudien oder gut unterstützten Fallserien. Ausreichende Tierdaten können mit begrenzten Humandaten gekoppelt werden, um die Feststellung einer Gefahr für die Fortpflanzung zu unterstützen: Um ausreichend zu sein, müssen die experimentellen Studien im Allgemeinen die Zwei-Generationen-Testrichtlinien der EPA anwenden und ein Minimum an Daten enthalten, die eine nachteilige Auswirkung auf die Fortpflanzung belegen in einer geeigneten, gut durchgeführten Studie an einer Testart. Begrenzte Humandaten können verfügbar sein oder nicht; es ist für die Zwecke der Gefahrenerkennung nicht erforderlich. Um eine potenzielle Gefahr für die Fortpflanzung auszuschließen, müssen die Tierdaten eine angemessene Reihe von Endpunkten aus mehr als einer Studie enthalten, die keine nachteilige Wirkung auf die Fortpflanzungsfähigkeit bei für das Tier minimal toxischen Dosen zeigten (EPA 1994).

Dosis-Wirkungs-Beurteilung

Wie bei der Bewertung von Neurotoxinen ist der Nachweis dosisabhängiger Wirkungen ein wichtiger Bestandteil der Risikobewertung für reproduktionstoxische Substanzen. Zwei besondere Schwierigkeiten bei Dosis-Wirkungs-Analysen ergeben sich aufgrund der komplizierten Toxikokinetik während der Schwangerschaft und der Wichtigkeit, zwischen spezifischer Reproduktionstoxizität und allgemeiner Toxizität für den Organismus zu unterscheiden. Bei geschwächten Tieren oder Tieren mit erheblicher unspezifischer Toxizität (z. B. Gewichtsverlust) kann der Eisprung oder die Paarung ausbleiben. Maternale Toxizität kann die Lebensfähigkeit der Schwangerschaft oder die Unterstützung der Laktation beeinträchtigen. Diese Wirkungen weisen zwar auf Toxizität hin, sind aber nicht reproduktionsspezifisch (Kimmel et al. 1986). Die Beurteilung der Dosiswirkung für einen bestimmten Endpunkt, wie z. B. Fertilität, muss im Zusammenhang mit einer Gesamtbeurteilung der Fortpflanzung und Entwicklung erfolgen. Dosis-Wirkungs-Beziehungen für verschiedene Wirkungen können sich erheblich unterscheiden, beeinträchtigen jedoch den Nachweis. Zum Beispiel können Mittel, die die Wurfgröße reduzieren, aufgrund der verringerten Konkurrenz um die intrauterine Ernährung keine Auswirkungen auf das Wurfgewicht haben.

Expositionsabschätzung

Ein wichtiger Bestandteil der Expositionsbeurteilung für die Bewertung des reproduktiven Risikos bezieht sich auf Informationen über den Zeitpunkt und die Dauer von Expositionen. Messungen der kumulativen Exposition können je nach betroffenem biologischen Prozess unzureichend genau sein. Es ist bekannt, dass Expositionen in unterschiedlichen Entwicklungsstadien bei Männchen und Weibchen sowohl bei Menschen als auch bei Versuchstieren zu unterschiedlichen Ergebnissen führen können (Gray et al. 1988). Die zeitliche Natur der Spermatogenese und des Eisprungs beeinflusst auch das Ergebnis. Die Auswirkungen auf die Spermatogenese können reversibel sein, wenn die Exposition beendet wird; die Oozytentoxizität ist jedoch nicht reversibel, da Frauen einen festen Satz von Keimzellen haben, auf die sie sich für die Ovulation stützen können (Mattison und Thomford 1989).

Risikocharakterisierung

Wie bei Neurotoxinen wird auch bei reproduktionstoxischen Stoffen in der Regel von der Existenz eines Schwellenwertes ausgegangen. Die Wirkungen mutagener Verbindungen auf Keimzellen können jedoch als Ausnahme von dieser allgemeinen Annahme angesehen werden. Für andere Endpunkte wird ein RfD oder RfC wie bei Neurotoxinen durch Bestimmung des NOAEL oder LOAEL und Anwendung geeigneter Unsicherheitsfaktoren berechnet. Der zur Bestimmung des NOAEL oder LOAEL verwendete Effekt ist der empfindlichste unerwünschte reproduktive Endpunkt der am besten geeigneten oder empfindlichsten Säugetierart (EPA 1994). Zu den Unsicherheitsfaktoren gehören die Berücksichtigung von Interspezies- und Intraspezies-Variationen, die Fähigkeit, einen echten NOAEL zu definieren, und die Sensitivität des erkannten Endpunkts.

Risikobeschreibungen sollten sich auch auf bestimmte Risikosubpopulationen konzentrieren, möglicherweise mit Angabe von Männern und Frauen, Schwangerschaftsstatus und Alter. Auch besonders empfindliche Personen wie z. B. stillende Frauen, Frauen mit reduzierter Eizellzahl oder Männer mit reduzierter Spermienzahl sowie vorpubertäre Jugendliche kommen in Frage.

 

Zurück

Sonntag, Januar 16 2011 19: 15

Ansätze zur Gefahrenidentifizierung: IARC

Die Identifizierung krebserzeugender Risiken für den Menschen war das Ziel der IARC-Monographien zur Bewertung krebserzeugender Risiken für den Menschen seit 1971. Bis heute sind 69 Bände Monographien mit Bewertungen zur Kanzerogenität von 836 Stoffen oder Expositionsumständen erschienen oder im Druck (siehe Anhang).

Diese qualitativen Bewertungen des krebserzeugenden Risikos für den Menschen entsprechen der Phase der Gefahrenidentifizierung im inzwischen allgemein anerkannten Schema der Risikobewertung, die die Identifizierung der Gefahren, die Dosis-Wirkungs-Bewertung (einschließlich Extrapolation außerhalb der Beobachtungsgrenzen), die Expositionsbewertung und die Risikobeschreibung umfasst .

Das Ziel der IARC-Monographien Ziel war es, durch internationale Zusammenarbeit in Form von Expertenarbeitskreisen kritische qualitative Bewertungen zur Kanzerogenität von Arbeitsstoffen (Chemikalien, Chemikaliengruppen, komplexe Gemische, physikalische oder biologische Faktoren) oder Expositionsumständen (berufliche Expositionen, kulturelle Gewohnheiten) für den Menschen zu veröffentlichen . Die Arbeitsgruppen erstellen Monographien über eine Reihe von einzelnen Agenten oder Expositionen, und jeder Band wird veröffentlicht und weit verbreitet. Jede Monographie besteht aus einer kurzen Beschreibung der physikalischen und chemischen Eigenschaften des Mittels; Methoden zu seiner Analyse; eine Beschreibung, wie es produziert wird, wie viel produziert wird und wie es verwendet wird; Daten zu Vorkommen und menschlicher Exposition; Zusammenfassungen von Fallberichten und epidemiologischen Studien zu Krebs beim Menschen; Zusammenfassungen experimenteller Kanzerogenitätstests; eine kurze Beschreibung anderer relevanter biologischer Daten, wie z. B. Toxizität und genetische Wirkungen, die auf einen möglichen Wirkungsmechanismus hinweisen können; und eine Bewertung seiner Karzinogenität. Der erste Teil dieses allgemeinen Schemas wird entsprechend angepasst, wenn es sich um andere Stoffe als Chemikalien oder Chemikaliengemische handelt.

Die Leitprinzipien für die Bewertung von Karzinogenen wurden von verschiedenen Ad-hoc-Expertengruppen erarbeitet und sind in der Präambel des Monographien (IARC 1994a).

Werkzeuge zur qualitativen Identifizierung krebserzeugender Risiken (Gefahren).

Assoziationen werden hergestellt, indem die verfügbaren Daten aus Studien an exponierten Menschen, die Ergebnisse von Bioassays an Versuchstieren und Studien zu Exposition, Metabolismus, Toxizität und genetischen Wirkungen sowohl bei Menschen als auch bei Tieren untersucht werden.

Studien zu Krebs beim Menschen

Drei Arten von epidemiologischen Studien tragen zur Beurteilung der Karzinogenität bei: Kohortenstudien, Fall-Kontroll-Studien und Korrelationsstudien (oder ökologische Studien). Fallberichte über Krebs können ebenfalls überprüft werden.

Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien setzen die untersuchten individuellen Expositionen mit dem Auftreten von Krebs bei Einzelpersonen in Beziehung und liefern eine Schätzung des relativen Risikos (Verhältnis der Inzidenz bei den Exponierten zur Inzidenz bei den Nicht-Exponierten) als Hauptmaß für den Zusammenhang.

In Korrelationsstudien ist die Untersuchungseinheit normalerweise ganze Bevölkerungsgruppen (z. B. bestimmte geografische Gebiete) und die Krebshäufigkeit wird mit einem zusammenfassenden Maß der Exposition der Bevölkerung gegenüber dem Wirkstoff in Beziehung gesetzt. Da die individuelle Exposition nicht dokumentiert wird, lässt sich aus solchen Studien weniger leicht auf einen kausalen Zusammenhang schließen als aus Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien. Fallberichte entstehen in der Regel aus dem auf klinischer Erfahrung basierenden Verdacht, dass das Zusammentreffen zweier Ereignisse – also eine bestimmte Exposition und das Auftreten einer Krebserkrankung – eher häufiger vorgekommen ist, als zufällig zu erwarten wäre. Die Unsicherheiten bei der Interpretation von Fallberichten und Korrelationsstudien machen sie, außer in seltenen Fällen, ungeeignet, um die alleinige Grundlage für den Schluss auf einen kausalen Zusammenhang zu bilden.

Bei der Interpretation epidemiologischer Studien ist es notwendig, die mögliche Rolle von Bias und Confounding zu berücksichtigen. Unter Voreingenommenheit versteht man das Wirken von Faktoren im Studiendesign oder in der Durchführung, die fälschlicherweise zu einer stärkeren oder schwächeren Assoziation führen, als tatsächlich zwischen einer Krankheit und einem Agens besteht. Mit Confounding ist eine Situation gemeint, in der die Beziehung zu einer Krankheit als Ergebnis einer Assoziation zwischen dem offensichtlichen kausalen Faktor und einem anderen Faktor, der entweder mit einer Zunahme oder Abnahme der Inzidenz verbunden ist, stärker oder schwächer erscheint, als sie tatsächlich ist die Krankheit.

Bei der Bewertung der epidemiologischen Studien deutet eine starke Assoziation (dh ein großes relatives Risiko) eher auf eine Kausalität hin als eine schwache Assoziation, obwohl anerkannt wird, dass relative Risiken geringer Größenordnung keine fehlende Kausalität implizieren und wichtig sein können wenn die Krankheit häufig ist. Assoziationen, die in mehreren Studien mit gleichem Design oder mit unterschiedlichen epidemiologischen Ansätzen oder unter unterschiedlichen Expositionsbedingungen repliziert werden, stellen eher einen kausalen Zusammenhang dar als isolierte Beobachtungen aus einzelnen Studien. Ein Anstieg des Krebsrisikos mit zunehmender Exposition gilt als starker Hinweis auf Kausalität, obwohl das Fehlen einer abgestuften Reaktion nicht unbedingt gegen einen kausalen Zusammenhang spricht. Auch der Nachweis eines Risikorückgangs nach Beendigung oder Reduktion der Exposition bei einzelnen Personen oder ganzen Populationen unterstützt eine kausale Interpretation der Befunde.

Wenn mehrere epidemiologische Studien wenig oder keinen Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen einer Exposition und Krebs zeigen, kann gefolgert werden, dass sie insgesamt Hinweise auf eine fehlende Karzinogenität liefern. Die Möglichkeit, dass Verzerrungen, Verwechslungen oder Fehlklassifizierungen der Exposition oder des Ergebnisses die beobachteten Ergebnisse erklären könnten, muss in Betracht gezogen und mit hinreichender Sicherheit ausgeschlossen werden. Belege aus mehreren epidemiologischen Studien, die auf mangelnde Karzinogenität hindeuten, können nur für die untersuchte(n) Krebsart(en), Dosisniveaus und Intervalle zwischen der ersten Exposition und der Beobachtung der Erkrankung gelten. Bei einigen Krebsarten beim Menschen beträgt der Zeitraum zwischen der ersten Exposition und der Entwicklung einer klinischen Erkrankung selten weniger als 20 Jahre; Latenzzeiten, die wesentlich kürzer als 30 Jahre sind, können keinen Hinweis auf fehlende Kanzerogenität liefern.

Die für die Kanzerogenität relevanten Hinweise aus Studien am Menschen werden in eine der folgenden Kategorien eingeordnet:

Ausreichende Hinweise auf Karzinogenität. Es wurde ein kausaler Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber dem Stoff, dem Gemisch oder den Expositionsumständen und Krebs beim Menschen festgestellt. Das heißt, in Studien, in denen Zufall, Bias und Confounding mit hinreichender Sicherheit ausgeschlossen werden konnten, wurde ein positiver Zusammenhang zwischen der Exposition und Krebs beobachtet.

Begrenzter Hinweis auf Karzinogenität. Es wurde ein positiver Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber dem Wirkstoff, dem Gemisch oder den Expositionsumständen und Krebs beobachtet, für den eine kausale Interpretation als glaubwürdig erachtet wird, aber Zufall, Verzerrung oder Verwechslung kann nicht mit hinreichender Sicherheit ausgeschlossen werden.

Unzureichender Nachweis der Karzinogenität. Die verfügbaren Studien sind von unzureichender Qualität, Konsistenz oder statistischer Aussagekraft, um auf das Vorliegen oder Fehlen eines kausalen Zusammenhangs schließen zu können, oder es liegen keine Daten zu Krebserkrankungen beim Menschen vor.

Hinweise auf mangelnde Karzinogenität. Es gibt mehrere adäquate Studien, die das gesamte Spektrum der Expositionsniveaus abdecken, denen Menschen bekanntermaßen ausgesetzt sind, die übereinstimmend darin sind, dass sie bei keinem beobachteten Expositionsniveau einen positiven Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber dem Wirkstoff und dem untersuchten Krebs zeigen. Die Schlussfolgerung „Hinweise auf fehlende Karzinogenität“ beschränkt sich zwangsläufig auf die von den verfügbaren Studien abgedeckten Krebsorte, -bedingungen und -niveaus sowie die Beobachtungsdauer.

Die Anwendbarkeit einer Bewertung der Kanzerogenität eines Gemisches, Verfahrens, Berufes oder Industriezweiges auf der Grundlage von Erkenntnissen aus epidemiologischen Studien ist zeit- und ortsabhängig. Es sollte nach der spezifischen Exposition, dem Prozess oder der Aktivität gesucht werden, die am wahrscheinlichsten für ein übermäßiges Risiko verantwortlich ist, und die Bewertung sollte so eng wie möglich ausgerichtet werden. Die lange Latenzzeit von Krebs beim Menschen erschwert die Interpretation epidemiologischer Studien. Eine weitere Komplikation ist die Tatsache, dass Menschen gleichzeitig einer Vielzahl von Chemikalien ausgesetzt sind, die miteinander interagieren können, um das Risiko für Neoplasien entweder zu erhöhen oder zu verringern.

Untersuchungen zur Kanzerogenität bei Versuchstieren

Studien, in denen Versuchstiere (normalerweise Mäuse und Ratten) potenziellen Karzinogenen ausgesetzt und auf Anzeichen von Krebs untersucht wurden, wurden vor etwa 50 Jahren mit dem Ziel eingeführt, einen wissenschaftlichen Ansatz für die Untersuchung der chemischen Karzinogenese einzuführen und einige der Nachteile zu vermeiden unter ausschließlicher Verwendung epidemiologischer Daten beim Menschen. Im IARC-Monographien alle verfügbaren, veröffentlichten Studien zur Kanzerogenität an Tieren werden zusammengefasst und der Grad der Evidenz der Kanzerogenität wird dann in eine der folgenden Kategorien eingeteilt:

Ausreichende Hinweise auf Karzinogenität. Es wurde ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Mittel oder dem Gemisch und einem erhöhten Auftreten von bösartigen Neubildungen oder einer geeigneten Kombination von gutartigen und bösartigen Neubildungen bei zwei oder mehr Tierarten oder in zwei oder mehr unabhängigen Studien bei einer Art, die zu unterschiedlichen Zeiten durchgeführt wurden, festgestellt oder in verschiedenen Labors oder unter verschiedenen Protokollen. Ausnahmsweise kann eine einzelne Studie an einer Tierart als ausreichender Beweis für die Karzinogenität angesehen werden, wenn bösartige Neubildungen in ungewöhnlichem Ausmaß in Bezug auf Inzidenz, Ort, Art des Tumors oder Alter bei Ausbruch auftreten.

Begrenzter Hinweis auf Karzinogenität. Die Daten deuten auf eine krebserzeugende Wirkung hin, sind jedoch für eine endgültige Bewertung begrenzt, da beispielsweise (a) der Nachweis der krebserzeugenden Wirkung auf einen einzigen Versuch beschränkt ist; oder (b) es gibt einige ungelöste Fragen bezüglich der Angemessenheit des Designs, der Durchführung oder der Interpretation der Studie; oder (c) das Mittel oder Gemisch erhöht nur das Auftreten von gutartigen Neoplasmen oder Läsionen mit ungewissem neoplastischem Potenzial oder von bestimmten Neoplasmen, die bei bestimmten Stämmen spontan mit hoher Inzidenz auftreten können.

Unzureichender Nachweis der Karzinogenität. Die Studien können aufgrund erheblicher qualitativer oder quantitativer Einschränkungen nicht dahingehend interpretiert werden, dass sie eine krebserzeugende Wirkung zeigen oder nicht, oder es liegen keine Daten zu Krebs bei Versuchstieren vor.

Hinweise auf mangelnde Karzinogenität. Es liegen geeignete Studien mit mindestens zwei Arten vor, die zeigen, dass der Stoff oder das Gemisch im Rahmen der verwendeten Tests nicht krebserzeugend ist. Eine Schlussfolgerung aus Hinweisen auf mangelnde Karzinogenität ist zwangsläufig auf die untersuchten Arten, Tumorstellen und Expositionsniveaus beschränkt.

Andere Daten, die für eine Bewertung der Karzinogenität relevant sind

Daten zu biologischen Wirkungen beim Menschen, die von besonderer Relevanz sind, umfassen toxikologische, kinetische und metabolische Überlegungen sowie Hinweise auf DNA-Bindung, Persistenz von DNA-Läsionen oder genetische Schäden bei exponierten Menschen. Toxikologische Informationen, wie die zur Zytotoxizität und Regeneration, zur Rezeptorbindung und zu hormonellen und immunologischen Wirkungen, sowie Daten zur Kinetik und zum Metabolismus bei Versuchstieren werden zusammengefasst, wenn sie für den möglichen Mechanismus der krebserzeugenden Wirkung des Mittels relevant sind. Die Ergebnisse der Tests auf genetische und verwandte Wirkungen werden für ganze Säugetiere einschließlich Menschen, kultivierte Säugetierzellen und Nicht-Säugetiersysteme zusammengefasst. Struktur-Wirkungs-Beziehungen werden erwähnt, wenn relevant.

Für den zu bewertenden Stoff, das Gemisch oder die Expositionssituation werden die verfügbaren Daten zu Endpunkten oder anderen Phänomenen, die für Mechanismen der Karzinogenese relevant sind, aus Studien an Menschen, Versuchstieren und Gewebe- und Zelltestsystemen innerhalb einer oder mehrerer der folgenden beschreibenden Dimensionen zusammengefasst :

  •  Hinweise auf Genotoxizität (dh strukturelle Veränderungen auf der Ebene des Gens): zum Beispiel Struktur-Aktivitäts-Erwägungen, Adduktbildung, Mutagenität (Wirkung auf bestimmte Gene), Chromosomenmutation oder Aneuploidie
  •  Hinweise auf Auswirkungen auf die Expression relevanter Gene (dh funktionelle Veränderungen auf intrazellulärer Ebene): zum Beispiel Veränderungen der Struktur oder Menge des Produkts eines Proto-Onkogens oder Tumorsuppressorgens, Veränderungen der metabolischen Aktivierung, Inaktivierung oder DNA Reparatur
  •  Hinweise auf relevante Wirkungen auf das Zellverhalten (d. h. morphologische oder Verhaltensänderungen auf Zell- oder Gewebeebene): z. B. Induktion von Mitogenese, kompensatorische Zellproliferation, Präneoplasie und Hyperplasie, Überleben von prämalignen oder malignen Zellen (Immortalisierung, Immunsuppression), Wirkungen auf Metastasierungspotential
  •  Hinweise aus Dosis- und Zeitverhältnissen auf krebserzeugende Wirkungen und Wechselwirkungen zwischen Wirkstoffen: z. B. frühes versus spätes Stadium, wie aus epidemiologischen Studien abgeleitet; Einleitung, Förderung, Progression oder maligne Umwandlung, wie in Tierversuchen zur Karzinogenität definiert; Toxikokinetik.

 

Diese Dimensionen schließen sich nicht gegenseitig aus, und ein Agent kann unter mehr als eine fallen. So könnte beispielsweise die Wirkung eines Agens auf die Expression relevanter Gene sowohl unter der ersten als auch der zweiten Dimension zusammengefasst werden, selbst wenn mit hinreichender Sicherheit bekannt wäre, dass diese Wirkungen auf Genotoxizität zurückzuführen sind.

Gesamtbewertungen

Schließlich wird die Beweislage als Ganzes betrachtet, um zu einer Gesamtbewertung der Karzinogenität eines Stoffes, einer Mischung oder eines Expositionsumstands für den Menschen zu gelangen. Eine Bewertung kann für eine Gruppe von Chemikalien vorgenommen werden, wenn unterstützende Daten darauf hindeuten, dass andere, verwandte Verbindungen, für die es keine direkten Beweise dafür gibt, dass sie bei Menschen oder Tieren Krebs hervorrufen können, ebenfalls karzinogen sein können, wobei eine Begründung für diese Schlussfolgerung enthalten ist der Bewertungserzählung hinzugefügt.

Der Stoff, das Gemisch oder die Expositionssituation wird gemäß dem Wortlaut einer der folgenden Kategorien beschrieben und die bezeichnete Gruppe angegeben. Die Kategorisierung eines Stoffs, Gemischs oder einer Expositionssituation ist eine Frage der wissenschaftlichen Beurteilung, die die Stärke der Beweise widerspiegelt, die aus Studien am Menschen und an Versuchstieren sowie aus anderen relevanten Daten stammen.

Gruppe 1

Der Stoff (das Gemisch) ist für den Menschen krebserzeugend. Der Expositionsfall beinhaltet Expositionen, die für den Menschen krebserzeugend sind.

Diese Kategorie wird verwendet, wenn ausreichende Hinweise auf Karzinogenität beim Menschen vorliegen. Ausnahmsweise kann ein Stoff (Gemisch) in diese Kategorie eingestuft werden, wenn der Nachweis beim Menschen nicht ausreicht, aber ausreichende Hinweise auf Karzinogenität bei Versuchstieren vorliegen und starke Hinweise bei exponierten Menschen vorliegen, dass der Stoff (das Gemisch) über einen relevanten Mechanismus der Karzinogenität wirkt .

Gruppe 2

In diese Kategorie fallen Arbeitsstoffe, Gemische und Expositionssituationen, für die einerseits der Beweisgrad der Kanzerogenität beim Menschen nahezu ausreichend ist, und andererseits solche, für die es keine Humandaten gibt, für die es aber Daten gibt Hinweise auf Karzinogenität bei Versuchstieren. Stoffe, Gemische und Expositionsumstände werden aufgrund epidemiologischer und experimenteller Hinweise auf Kanzerogenität und anderer relevanter Daten entweder der Gruppe 2A (wahrscheinlich krebserzeugend für den Menschen) oder der Gruppe 2B (möglicherweise krebserzeugend für den Menschen) zugeordnet.

Gruppe 2A. Der Stoff (das Gemisch) ist wahrscheinlich krebserzeugend für den Menschen. Der Expositionsfall bringt Expositionen mit sich, die wahrscheinlich krebserzeugend für den Menschen sind. Diese Kategorie wird verwendet, wenn begrenzte Hinweise auf Karzinogenität beim Menschen und ausreichende Hinweise auf Karzinogenität bei Versuchstieren vorliegen. In einigen Fällen kann ein Stoff (Gemisch) in diese Kategorie eingestuft werden, wenn es unzureichende Beweise für die Karzinogenität beim Menschen und ausreichende Beweise für die Karzinogenität bei Versuchstieren und starke Beweise dafür gibt, dass die Karzinogenese durch einen Mechanismus vermittelt wird, der auch beim Menschen funktioniert. Ausnahmsweise kann ein Stoff, ein Gemisch oder eine Expositionssituation nur aufgrund begrenzter Hinweise auf Karzinogenität beim Menschen in diese Kategorie eingestuft werden.

Gruppe 2B. Der Stoff (das Gemisch) ist möglicherweise krebserzeugend für den Menschen. Der Expositionsfall bringt Expositionen mit sich, die möglicherweise krebserzeugend für den Menschen sind. Diese Kategorie wird für Stoffe, Mischungen und Expositionsumstände verwendet, für die es begrenzte Hinweise auf eine Karzinogenität beim Menschen und weniger als ausreichende Hinweise auf eine Karzinogenität bei Versuchstieren gibt. Es kann auch verwendet werden, wenn es keine ausreichenden Beweise für die Karzinogenität beim Menschen gibt, aber ausreichende Beweise für die Karzinogenität bei Versuchstieren. In einigen Fällen können Stoffe, Gemische oder Expositionsumstände, für die unzureichende Beweise für die Karzinogenität beim Menschen, aber begrenzte Beweise für die Karzinogenität bei Versuchstieren zusammen mit unterstützenden Beweisen aus anderen relevanten Daten vorliegen, in diese Gruppe eingeordnet werden.

Gruppe 3

Der Stoff (Gemisch oder Expositionssituation) ist hinsichtlich seiner Karzinogenität für den Menschen nicht einstufbar. Diese Kategorie wird am häufigsten für Stoffe, Gemische und Expositionsumstände verwendet, für die der Nachweis der Karzinogenität beim Menschen unzureichend und bei Versuchstieren unzureichend oder begrenzt ist.

Ausnahmsweise können Stoffe (Gemische), deren Karzinogenität beim Menschen unzureichend, bei Versuchstieren jedoch ausreichend nachgewiesen ist, in diese Kategorie eingestuft werden, wenn starke Hinweise darauf vorliegen, dass der Mechanismus der Karzinogenität bei Versuchstieren beim Menschen nicht funktioniert.

Gruppe 4

Das Mittel (Gemisch) ist wahrscheinlich nicht krebserzeugend für den Menschen. Diese Kategorie wird für Stoffe oder Gemische verwendet, für die Hinweise auf mangelnde Karzinogenität beim Menschen und bei Versuchstieren vorliegen. In einigen Fällen können Stoffe oder Gemische, für die unzureichende Beweise für die Karzinogenität beim Menschen vorliegen, die jedoch Hinweise auf eine fehlende Karzinogenität bei Versuchstieren vermuten lassen, die durchgängig und stark durch eine breite Palette anderer relevanter Daten gestützt werden, in diese Gruppe eingeordnet werden.

Von Menschen gemachte Klassifikationssysteme sind nicht perfekt genug, um alle komplexen Entitäten der Biologie zu erfassen. Sie sind jedoch als Leitprinzipien nützlich und können modifiziert werden, wenn sich neue Erkenntnisse über die Karzinogenese fester etablieren. Bei der Einstufung eines Stoffs, Gemischs oder Expositionsfalls ist es unerlässlich, sich auf wissenschaftliche Urteile der Expertengruppe zu stützen.

Bisherige Ergebnisse

Bisher 69 Bände von IARC-Monographien erschienen oder im Druck sind, in denen für 836 Stoffe oder Expositionssituationen Bewertungen der Kanzerogenität für den Menschen vorgenommen wurden. 1 Stoffe oder Expositionen wurden als krebserzeugend für den Menschen (Gruppe 56), 2 als wahrscheinlich krebserzeugend für den Menschen (Gruppe 225A), 2 als möglicherweise krebserzeugend für den Menschen (Gruppe 4B) und einer als wahrscheinlich nicht krebserzeugend für den Menschen (Gruppe 480) bewertet ). Für 3 Stoffe oder Expositionen erlaubten die verfügbaren epidemiologischen und experimentellen Daten keine Bewertung ihrer Karzinogenität für den Menschen (Gruppe XNUMX).

Bedeutung mechanistischer Daten

Die überarbeitete Präambel, die erstmals in Band 54 der IARC-Monographien, lässt die Möglichkeit zu, dass ein Stoff, für den epidemiologische Beweise für Krebs weniger als ausreichend sind, in Gruppe 1 eingestuft werden kann, wenn es ausreichende Hinweise auf Karzinogenität bei Versuchstieren und starke Hinweise bei exponierten Menschen gibt, dass der Stoff über einen relevanten Mechanismus der Karzinogenität wirkt. Umgekehrt kann ein Stoff, für den unzureichende Beweise für die Karzinogenität beim Menschen zusammen mit ausreichenden Beweisen bei Versuchstieren und starken Beweisen dafür vorliegen, dass der Mechanismus der Karzinogenese beim Menschen nicht funktioniert, in Gruppe 3 anstelle der normalerweise zugewiesenen Gruppe 2B eingestuft werden – möglicherweise krebserregend für Menschen – Kategorie.

Die Verwendung solcher Daten zu Mechanismen wurde kürzlich bei drei Gelegenheiten diskutiert:

Während allgemein anerkannt ist, dass Sonnenstrahlung für den Menschen krebserzeugend ist (Gruppe 1), liefern epidemiologische Studien zu Krebs beim Menschen für UVA- und UVB-Strahlung von Höhensonnen nur begrenzte Hinweise auf eine krebserzeugende Wirkung. Spezielle Tandem-Basensubstitutionen (GCTTT) wurden in p53-Tumorsuppressionsgenen in Plattenepitheltumoren an sonnenexponierten Stellen beim Menschen beobachtet. Obwohl UVR in einigen experimentellen Systemen ähnliche Übergänge induzieren kann und UVB, UVA und UVC bei Versuchstieren karzinogen sind, wurden die verfügbaren mechanistischen Daten als nicht stark genug erachtet, um es der Arbeitsgruppe zu ermöglichen, UVB, UVA und UVC höher als Gruppe 2A einzustufen (IARC 1992 ). In einer nach dem Treffen veröffentlichten Studie (Kress et al. 1992) wurden CCTTT-Übergänge in p53 in UVB-induzierten Hauttumoren bei Mäusen nachgewiesen, was darauf hindeuten könnte, dass UVB auch als krebserzeugend für den Menschen einzustufen ist (Gruppe 1).

Der zweite Fall, in dem die Möglichkeit in Erwägung gezogen wurde, einen Wirkstoff in Gruppe 1 einzustufen, wenn keine ausreichenden epidemiologischen Beweise vorliegen, war 4,4´-Methylen-bis(2-Chloranilin) ​​(MOCA). MOCA ist bei Hunden und Nagetieren krebserregend und umfassend genotoxisch. Es bindet an DNA durch Reaktion mit N-Hydroxy-MOCA, und die gleichen Addukte, die in Zielgeweben für Karzinogenität bei Tieren gebildet werden, wurden in Urothelzellen einer kleinen Anzahl exponierter Menschen gefunden. Nach langen Diskussionen über die Möglichkeit einer Hochstufung hat die Arbeitsgruppe schließlich eine Gesamtbewertung der Gruppe 2A, wahrscheinlich krebserzeugend für den Menschen, vorgenommen (IARC 1993).

Während einer kürzlich durchgeführten Bewertung von Ethylenoxid (IARC 1994b) lieferten die verfügbaren epidemiologischen Studien begrenzte Hinweise auf eine Karzinogenität beim Menschen, und Studien an Versuchstieren lieferten ausreichende Hinweise auf eine Karzinogenität. Unter Berücksichtigung der anderen relevanten Daten, dass (1) Ethylenoxid einen empfindlichen, anhaltenden, dosisabhängigen Anstieg der Häufigkeit von Chromosomenaberrationen und Schwesterchromatid-Austauschen in peripheren Lymphozyten und Mikronuklei in Knochenmarkszellen von exponierten Arbeitern induziert; (2) es wurde sowohl bei Menschen als auch bei Versuchstieren mit bösartigen Erkrankungen des lymphatischen und hämatopoetischen Systems in Verbindung gebracht; (3) es induziert eine dosisabhängige Zunahme der Häufigkeit von Hämoglobin-Addukten bei exponierten Menschen und eine dosisabhängige Zunahme der Anzahl von Addukten sowohl in DNA als auch in Hämoglobin bei exponierten Nagetieren; (4) es induziert Genmutationen und vererbbare Translokationen in Keimzellen exponierter Nagetiere; und (5) es ist ein starkes Mutagen und Klastogen auf allen phylogenetischen Ebenen; Ethylenoxid wurde als krebserzeugend für den Menschen (Gruppe 1) eingestuft.

In dem Fall, in dem die Präambel die Möglichkeit zulässt, dass ein Stoff, für den es ausreichende Beweise für die Karzinogenität bei Tieren gibt, in Gruppe 3 eingestuft werden kann (anstelle von Gruppe 2B, in die er normalerweise eingestuft würde), wenn es starke Beweise dafür gibt, dass die Mechanismus der Kanzerogenität bei Tieren beim Menschen nicht funktioniert, wurde diese Möglichkeit bisher noch von keiner Arbeitsgruppe genutzt. Eine solche Möglichkeit hätte im Fall von in Betracht gezogen werden können d-Limonen hätte es genügend Beweise für seine Karzinogenität bei Tieren gegeben, da es Daten gibt, die darauf hindeuten, dass α2-Mikroglobulin-Produktion in männlichen Rattennieren ist mit den beobachteten Nierentumoren verbunden.

Unter den vielen Chemikalien, die im Dezember 1993 von einer Ad-hoc-Arbeitsgruppe als Prioritäten nominiert wurden, tauchten einige allgemein postulierte intrinsische Wirkungsmechanismen auf oder bestimmte Klassen von Wirkstoffen wurden auf der Grundlage ihrer biologischen Eigenschaften identifiziert. Die Arbeitsgruppe empfahl, dass vorab Bewertungen zu Wirkstoffen wie Peroxisom-Proliferatoren, Fasern, Stäuben und thyreostatischen Wirkstoffen vorgenommen werden Monographien Programms sollten spezielle Ad-hoc-Gruppen einberufen werden, um den neuesten Stand der Technik zu ihren besonderen Wirkungsmechanismen zu erörtern.

 

Zurück

Gruppe 1 – Karzinogen für den Menschen (74)

Agenten und Gruppen von Agenten

Aflatoxine [1402-68-2] (1993)

4-Aminobiphenyl [92-67-1]

Arsen [7440-38-2] und Arsenverbindungen2

Asbest [1332-21-4]

Azathioprin [446-86-6]

Benzol [71-43-2]

Benzidin [92-87-5]

Beryllium [7440-41-7] und Berylliumverbindungen (1993)3

Bis(2-chloroethyl)-2-naphthylamine (Chlornaphazine)[494-03-1]

Bis(chlormethyl)ether [542-88-1] und Chlormethylmethylether [107-30-2] (technisch)

1,4-Butandioldimethansulfonat (Myleran) [55-98-1]

Cadmium [7440-43-9] und Cadmiumverbindungen (1993)3

Chlorambucil [305-03-3]

1-(2-Chloroethyl)-3-(4-methylcyclohexyl)-1-nitrosourea (Methyl-CCNU; Semustine) [13909-09-6]

Chrom[VI]-Verbindungen (1990)3

Ciclosporin [79217-60-0] (1990)

Cyclophosphamide [50-18-0] [6055-19-2]

Diethylstilboöstrol [56-53-1]

Erionit [66733-21-9]

Ethylenoxid4 [75-21-8] (1994)

Helicobacter pylori (Infektion mit) (1994)

Hepatitis-B-Virus (chronische Infektion mit) (1993)

Hepatitis-C-Virus (chronische Infektion mit) (1993)

Humanes Papillomavirus Typ 16 (1995)

Humanes Papillomavirus Typ 18 (1995)

Humanes T-Zell-lymphotropes Virus Typ I (1996)

Melphalan [148-82-3]

8-Methoxypsoralen (Methoxsalen) [298-81-7] plus UV-A-Strahlung

MOPP und andere kombinierte Chemotherapien einschließlich Alkylanzien

Senfgas (Schwefelsenf) [505-60-2]

2-Naphthylamin [91-59-8]

Nickelverbindungen (1990)3

Östrogenersatztherapie

Östrogene, nichtsteroidal2

Östrogene, steroidal2

Opisthorchis viverrini (Infektion mit) (1994)

Orale Kontrazeptiva, kombiniert5

Orale Kontrazeptiva, sequentiell

Radon [10043-92-2] und seine Zerfallsprodukte (1988)

Schistosoma haematobium (Infektion mit) (1994)

Kieselsäure [14808-60-7] kristallin (inhaliert in Form von Quarz oder Cristobalit aus beruflichen Quellen)

Sonnenstrahlung (1992)

Talk, der asbestiforme Fasern enthält

Tamoxifen [10540-29-1]6

Thiotepa [52-24-4] (1990)

Treosulfan [299-75-2]

Vinylchlorid [75-01-4]

Mischungen

Alkoholische Getränke (1988)

Analgetische Mischungen, die Phenacetin enthalten

Betelpfand mit Tabak

Kohlenteerplätze [65996-93-2]

Kohlenteere [8007-45-2]

Mineralöle, unbehandelt und mild behandelt

Gesalzener Fisch (chinesischer Stil) (1993)

Schieferöle [68308-34-9]

Ruß

Tabakwaren, rauchfrei

Tabakrauch

Holzstaub

Expositionsumstände

Aluminiumproduktion

Auramin, Herstellung von

Herstellung und Reparatur von Stiefeln und Schuhen

Kohlevergasung

Cola-Produktion

Möbel- und Möbelbau

Hämatitabbau (Untertage) mit Radonbelastung

Eisen- und Stahlgießen

Isopropanolherstellung (Starksäureverfahren)

Magenta, Herstellung von (1993)

Maler (Ausbildung als A) (1989)

Gummiindustrie

Schwefelsäurehaltige Nebel starker anorganischer Säuren (berufliche Exposition gegenüber) (1992)

Gruppe 2A – Wahrscheinlich krebserregend für den Menschen (56)

Agenten und Gruppen von Agenten

Acrylamid [79-06-1] (1994)8

Acrylnitril [107-13-1]

Adriamycin8 [23214-92-8]

Androgene (anabole) Steroide

Azacitidin8 [320-67-2] (1990)

Benz[a]Anthracen8 [56-55-3]

Farbstoffe auf Benzidinbasis8

Benzo[a]Pyren8 [50-32-8]

Bischlorethylnitrosoharnstoff (BCNU) [154-93-8]

1,3-Butadiene [106-99-0] (1992)

Captafol [2425-06-1] (1991)

Chloramphenicol [56-75-7] (1990)

1-(2-Chlorethyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosoharnstoff8 (CCNU)[13010-47-4]

p-Chlor-o-Toluidin [95-69-2] und seine Salze starker Säuren (1990)3

Chlorzotocin8 [54749-90-5] (1990)

Cisplatin8 [15663-27-1]

Clonorchis sinensis (Infektion mit)8 (1994)

Dibenz[Ah]Anthracen8 [53-70-3]

Diethylsulfat [64-67-5] (1992)

Dimethylcarbamoylchlorid8 [79-44-7]

Dimethylsulfat8 [77-78-1]

Epichlorhydrin8 [106-89-8]

Ethylendibromid8 [106-93-4]

N-Ethyl-N-Nitrosoharnstoff8 [759-73-9]

Formaldehyd [50-00-0])

IQ8 (2-Amino-3-methylimidazo[4,5-f]Chinolin) [76180-96-6] (1993)

5-Methoxypsoralen8 [484-20-8]

4,4´-Methylenbis(2-chloranilin) ​​(MOCA)8 [101-14-4] (1993)

N-Methyl-N´-nitro-N-nitrosoguanidin8 (MNNG) [70-25-7]

N-Methyl-N-nitrosoharnstoff8 [684-93-5]

Stickstoffsenf [51-75-2]

N-Nitrosodiethylamin8 [55-18-5]

N-Nitrosodimethylamin 8 [62-75-9]

Phenacetin [62-44-2]

Procarbazinhydrochlorid8 [366-70-1]

Tetrachlorethylen [127-18-4]

Trichlorethylen [79-01-6]

Styrol-7,8-oxid8 [96-09-3] (1994)

Tris(2,3-dibrompropyl)phosphat8 [126-72-7]

Ultraviolette Strahlung A8 (1992)

UV-Strahlung B8 (1992)

Ultraviolette Strahlung C8 (1992)

Vinylbromid6 [593-60-2]

Vinylfluorid [75-02-5]

Mischungen

Kreosot [8001-58-9]

Dieselmotor-Auspuff (1989)

Heißer Kumpel (1991)

Arsenfreie Insektizide (berufliche Expositionen beim Versprühen und Ausbringen) (1991)

Polychlorierte Biphenyle [1336-36-3]

Expositionsumstände

Kunstglas, Glasbehälter und Pressware (Herstellung von) (1993)

Friseur oder Barbier (berufliche Exposition als a) (1993)

Erdölraffination (berufliche Expositionen in) (1989)

Höhensonne und Solarium (Nutzung) (1992)

Gruppe 2B – Möglicherweise krebserzeugend für den Menschen (225)

Agenten und Gruppen von Agenten

A–α–C (2-Amino-9H-Pyrido[2,3-b]Indol) [26148-68-5]

Acetaldehyd [75-07-0]

Acetamid [60-35-5]

AF-2 [2-(2-Furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamide] [3688-53-7]

Aflatoxin M1 [6795-23-9] (1993)

p-Aminoazobenzol [60-09-3]

o-Aminoazotoluol [97-56-3]

2-Amino-5-(5-nitro-2-furyl)-1,3,4-thiadiazole [712-68-5]

Amitrol [61-82-5]

o-Anisidin [90-04-0]

Antimontrioxid [1309-64-4] (1989)

Aramit [140-57-8]

Atrazin9 [1912-24-9] (1991)

Auramin [492-80-8] (technische Qualität)

Azaserin [115-02-6]

Benzo[b]Fluoranthen [205-99-2]

Benzo[j]Fluoranthen [205-82-3]

Benzo[k]Fluoranthen [207-08-9]

Benzylviolett 4B [1694-09-3]

Bleomycine [11056-06-7]

Adlerfarn

Bromdichlormethan [75-27-4] (1991)

Butylhydroxyanisol (BHA) [25013-16-5]

β-Butyrolacton [3068-88-0]

Kaffeesäure [331-39-5] (1993)

Rußextrakte

Tetrachlorkohlenstoff [56-23-5]

Keramische Fasern

Chlordan [57-74-9] (1991)

Chlordecon (Kepon) [143-50-0]

Chlorensäure [115-28-6] (1990)

α-chlorierte Toluole (Benzylchlorid, Benzalchlorid, Benzotrichlorid)

p-Chloranilin [106-47-8] (1993)

Chloroform [67-66-3]

1-Chloro-2-methylpropene [513-37-1]

Chlorphenole

Chlorphenoxy-Herbizide

4-Chlor-o-Phenylendiamin [95-83-0]

CI Säurerot 114 [6459-94-5] (1993)

CI Basisrot 9 [569-61-9] (1993)

CI Direktblau 15 [2429-74-5] (1993)

Zitrusrot Nr. 2 [6358-53-8]

Kobalt [7440-48-4] und Kobaltverbindungen3 (1991)

p-Cresidin [120-71-8]

Cycasin [14901-08-7]

Dacarbazin [4342-03-4]

Dantron (Chrysazin; 1,8-Dihydroxyanthrachinon) [117-10-2] (1990)

Daunomycin [20830-81-3]

DDT´-DDT, 50-29-3] (1991)

N,N´-Diacetylbenzidin [613-35-4]

2,4-Diaminoanisol [615-05-4]

4,4´-Diaminodiphenylether [101-80-4]

2,4-Diaminotoluol [95-80-7]

Dibenz[Ah]Acridin [226-36-8]

Dibenz[ein,j]Acridin [224-42-0]

7H-Dibenzo[c, g]Carbazol [194-59-2]

Dibenzo[a, e]Pyren [192-65-4]

Dibenzo[Ah]Pyren [189-64-0]

Dibenzo[ein, ich]Pyren [189-55-9]

Dibenzo[a, l]Pyren [191-30-0]

1,2-Dibromo-3-chloropropane [96-12-8]

p-Dichlorbenzol [106-46-7]

3,3´-Dichlorbenzidin [91-94-1]

3,3´-Dichloro-4,4´-diaminodiphenyl ether [28434-86-8]

1,2-Dichlorethan [107-06-2]

Dichlormethan (Methylenchlorid) [75-09-2]

1,3-Dichlorpropen [542-75-6] (technische Qualität)

Dichlorvos [62-73-7] (1991)

Diepoxybutan [1464-53-5]

Di(2-ethylhexyl)phthalat [117-81-7]

1,2-Diethylhydrazin [1615-80-1]

Diglycidylresorcinether [101-90-6]

Dihydrosafrol [94-58-6]

Diisopropylsulfat [2973-10-6] (1992)

3,3´-Dimethoxybenzidin (o-Dianisidin) [119-90-4]

p-Dimethylaminoazobenzol [60-11-7]

trans-2-[(Dimethylamino)methylimino]-5-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-1,3,4-oxadiazole [25962-77-0]

2,6-Dimethylanilin (2,6-Xylidin) [87-62-7] (1993)

3,3´-Dimethylbenzidin (o-Tolidin) [119-93-7]

Dimethylformamid [68-12-2] (1989)

1,1-Dimethylhydrazin [57-14-7]

1,2-Dimethylhydrazin [540-73-8]

3,7-Dinitrofluoranthen [105735-71-5]

3,9-Dinitrofluoranthen [22506-53-2]

1,6-Dinitropyrene [42397-64-8] (1989)

1,8-Dinitropyrene [42397-65-9] (1989)

2,4-Dinitrotoluol [121-14-2]

2,6-Dinitrotoluol [606-20-2]

1,4-Dioxan [123-91-1]

Blau zerstreuen 1 [2475-45-8] (1990)

Ethylacrylat [140-88-5]

Ethylenthioharnstoff [96-45-7]

Ethylmethansulfonat [62-50-0]

2-(2-Formylhydrazino)-4-(5-nitro-2-furyl)thiazole [3570-75-0]

Glaswolle (1988)

Glu-P-1 (2-Amino-6-methyldipyrido[1,2-a:3´,2´-d]Imidazol)[67730-11-4]

Glu-P-2 (2-Aminodipyrido[1,2-a:3´,2´-d]Imidazol) [67730-10-3]

Glycidaldehyd [765-34-4]

Griseofulvin [126-07-8]

HC Blau Nr. 1 [2784-94-3] (1993)

Heptachlor [76-44-8] (1991)

Hexachlorbenzol [118-74-1]

Hexachlorcyclohexane

Hexamethylphosphoramid [680-31-9]

Humanes Immunschwächevirus Typ 2 (Infektion mit) (1996)

Humane Papillomaviren: einige andere Typen als 16, 18, 31 und 33 (1995)

Hydrazin [302-01-2]

Indeno[1,2,3-cd]pyren [193-39-5]

Eisen-Dextran-Komplex [9004-66-4]

Isopren [78-79-5] (1994)

Lasiocarpin [303-34-4]

Blei [7439-92-1] und Bleiverbindungen, anorganisch3

Magenta [632-99-5] (enthält CI Basic Red 9) (1993)

MeA-α-C (2-Amino-3-methyl-9H-pyrido[2,3-b]Indol)[68006-83-7]

Medroxyprogesteronacetat [71-58-9]

MeIQ (2-Amino-3,4-dimethylimidazo[4,5-f]Chinolin)[77094-11-2] (1993)

MeIQx (2-Amino-3,8-dimethylimidazo[4,5-f]quinoxaline) [77500-04-0] (1993)

Merphalan [531-76-0]

2-Methylaziridin (Propylenimin) [75-55-8]

Methylazoxymethanolacetat [592-62-1]

5-Methylchrysen [3697-24-3]

4,4´-Methylene bis(2-methylaniline) [838-88-0]

4,4´-Methylendianilin [101-77-9]

Methylquecksilberverbindungen (1993)3

Methylmethansulfonat [66-27-3]

2-Methyl-1-nitroanthrachinon [129-15-7] (unsichere Reinheit)

N-Methyl-N-nitrosourethan [615-53-2]

Methylthiouracil [56-04-2]

Metronidazol [443-48-1]

Mirex [2385-85-5]

Mitomycin C [50-07-7]

Monocrotalin [315-22-0]

5-(Morpholinomethyl)-3-[(5-nitrofurfurylidene)amino]-2-oxazolidinone [3795-88-8]

Nafenopin [3771-19-5]

Nickel, metallisch [7440-02-0] (1990)

Niridazol [61-57-4]

Nitrilotriessigsäure [139-13-9] und ihre Salze (1990)3

5-Nitroacenaphthen [602-87-9]

2-Nitroanisole [91-23-6] (1996)

Nitrobenzol [98-95-3] (1996)

6-Nitrochrysene [7496-02-8] (1989)

Nitrofen [1836-75-5], technische Qualität

2-Nitrofluorene [607-57-8] (1989)

1-[(5-Nitrofurfurylidene)amino]-2-imidazolidinone [555-84-0]

N-[4-(5-Nitro-2-furyl)-2-thiazolyl]acetamide [531-82-8]

Stickstofflost-N-oxid [126-85-2]

2-Nitropropan [79-46-9]

1-Nitropyrene [5522-43-0] (1989)

4-Nitropyrene [57835-92-4] (1989)

N-Nitrosodi-n-Butylamin [924-16-3]

N-Nitrosodiethanolamin [1116-54-7]

N-Nitrosodi-n-Propylamin [621-64-7]

3-(N-Nitrosomethylamino)propionitril [60153-49-3]

4-(N-Nitrosomethylamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) [64091-91-4]

N-Nitrosomethylethylamin [10595-95-6]

N-Nitrosomethylvinylamin [4549-40-0]

N-Nitrosomorpholin [59-89-2]

N'-Nitrosonornicotin [16543-55-8]

N-Nitrosopiperidin [100-75-4]

N-Nitrosopyrrolidin [930-55-2]

N-Nitrososarcosin [13256-22-9]

Ochratoxin A [303-47-9] (1993)

Ölorange SS [2646-17-5]

Oxazepam [604-75-1] (1996)

Palygorskit (Attapulgit) [12174-11-7] (lange Fasern, >>5 Mikrometer) (1997)

Panfuran S (enthält Dihydroxymethylfuratrizin [794-93-4])

Pentachlorphenol [87-86-5] (1991)

Phenazopyridinhydrochlorid [136-40-3]

Phenobarbital [50-06-6]

Phenoxybenzaminhydrochlorid [63-92-3]

Phenylglycidylether [122-60-1] (1989)

Phenytoin [57-41-0]

PhIP (2-Amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]Pyridin) [105650-23-5] (1993)

Ponceau MX [3761-53-3]

Ponceau 3R [3564-09-8]

Kaliumbromat [7758-01-2]

Progestine

1,3-Propansulton [1120-71-4]

β-Propiolacton [57-57-8]

Propylenoxid [75-56-9] (1994)

Propylthiouracil [51-52-5]

Steinwolle (1988)

Saccharin [81-07-2]

Safrol [94-59-7]

Schistosoma japonicum (Infektion mit) (1994)

Schlackenwolle (1988)

Natrium o-Phenylphenat [132-27-4]

Sterigmatocystin [10048-13-2]

Streptozotocin [18883-66-4]

Styrol [100-42-5] (1994)

Sulfallat [95-06-7]

Tetranitromethan [509-14-8] (1996)

Thioacetamid [62-55-5]

4,4´-Thiodianilin [139-65-1]

Thioharnstoff [62-56-6]

Toluoldiisocyanate [26471-62-5]

o-Toluidin [95-53-4]

Trichlormethin (Trimustinhydrochlorid) [817-09-4] (1990)

Trp-P-1 (3-Amino-1,4-dimethyl-5H-pyrido [4,3-b]Indol) [62450-06-0]

Trp-P-2 (3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole) [62450-07-1]

Trypanblau [72-57-1]

Uracil-Senf [66-75-1]

Urethan [51-79-6]

Vinylacetat [108-05-4] (1995)

4-Vinylcyclohexene [100-40-3] (1994)

4-Vinylcyclohexendiepoxid [107-87-6] (1994)

Mischungen

Bitumen [8052-42-4], Extrakte aus Dampf- und Luftraffination

Carrageenan [9000-07-1], abgebaut

Chlorierte Paraffine mit mittlerer Kohlenstoffkettenlänge C12 und mittlerem Chlorierungsgrad ca. 60 % (1990)

Kaffee (Harnblase)9 (1991)

Dieselkraftstoff, Marine (1989)

Motorabgase, Benzin (1989)

Heizöle, Rückstand (schwer) (1989)

Benzin (1989)

Eingelegtes Gemüse (traditionell in Asien) (1993)

Polybromierte Biphenyle [Firemaster BP-6, 59536-65-1]

Toxaphen (polychlorierte Camphene) [8001-35-2]

Toxine abgeleitet von Fusarium moniliforme (1993)

Schweißrauch (1990)

Expositionsumstände

Zimmerei und Tischlerei

Chemische Reinigung (berufliche Expositionen in) (1995)

Druckverfahren (berufliche Aufnahmen in) (1996)

Textilindustrie (Arbeit in) (1990)

Gruppe 3 – Nicht klassifizierbar hinsichtlich Karzinogenität für den Menschen (480)

Agenten und Gruppen von Agenten

Acridinorange [494-38-2]

Acriflaviniumchlorid [8018-07-3]

Acrolein [107-02-8]

Acrylsäure [79-10-7]

Acrylfasern

Acrylnitril-Butadien-Styrol-Copolymere

Actinomycin D [50-76-0]

Aldicarb [116-06-3] (1991)

Aldrin [309-00-2]

Allylchlorid [107-05-1]

Allylisothiocyanat [57-06-7]

Allylisovalerat [2835-39-4]

Amaranth [915-67-3]

5-Aminoacenaphthen [4657-93-6]

2-Aminoanthrachinon [117-79-3]

p-Aminobenzoesäure [150-13-0]

1-Amino-2-methylanthraquinone [82-28-0]

2-Amino-4-nitrophenol [99-57-0] (1993)

2-Amino-5-nitrophenol [121-88-0] (1993)

4-Amino-2-nitrophenol [119-34-6]

2-Amino-5-nitrothiazole [121-66-4]

11-Aminoundecansäure [2432-99-7]

Ampicillin [69-53-4] (1990)

Anästhetika, flüchtig

Angelicin [523-50-2] plus ultraviolette A-Strahlung

Anilin [62-53-3]

p-Anisidin [104-94-9]

Anthanthren [191-26-4]

Anthracen [120-12-7]

Anthranilsäure [118-92-3]

Antimontrisulfid [1345-04-6] (1989)

Apholat [52-46-0]

p-Aramidfibrillen [24938-64-5] (1997)

Aurothioglucose [12192-57-3]

Aziridin [151-56-4]

2-(1-Aziridinyl)ethanol [1072-52-2]

Aziridylbenzochinon [800-24-8]

Azobenzol [103-33-3]

Benz[a]Acridin [225-11-6]

Benz[c]Acridin [225-51-4]

Benzo[ghi]Fluoranthen [203-12-3]

Benzo[a]Fluoren [238-84-6]

Benzo[b]Fluoren [243-17-4]

Benzo[c]Fluoren [205-12-9]

Benzo[ghi]Perylen [191-24-2]

Benzo[c]Phenanthren [195-19-7]

Benzo[e]Pyren [192-97-2]

p-Benzochinondioxim [105-11-3]

Benzoylchlorid [98-88-4]

Benzoylperoxid [94-36-0]

Benzylacetat [140-11-4]

Bis(1-aziridinyl)morpholinophosphinsulfid [2168-68-5]

Bis(2-chlorethyl)ether [111-44-4]

1,2-Bis(chlormethoxy)ethan [13483-18-6]

1,4-Bis(chlormethoxymethyl)benzol [56894-91-8]

Bis(2-chloro-1-methylethyl)ether [108-60-1]

Bis(2,3-epoxycyclopentyl)ether [2386-90-5] (1989)

Bisphenol-A-diglycidylether [1675-54-3] (1989)

Bisulfite (1992)

Blauer VRS [129-17-9]

Brilliant Blue FCF, Dinatriumsalz [3844-45-9]

Bromchloracetonitril [83463-62-1] (1991)

Bromethan [74-96-4] (1991)

Bromoform [75-25-2] (1991)

n-Butylacrylat [141-32-2]

Butylhydroxytoluol (BHT) [128-37-0]

Butylbenzylphthalat [85-68-7]

γ-Butyrolacton [96-48-0]

Koffein [58-08-2] (1991)

Cantharidin [56-25-7]

Kapitän [133-06-2]

Carbaryl [63-25-2]

Carbazol [86-74-8]

3-Carbethoxypsoralen [20073-24-9]

Carmoisin [3567-69-9]

Carrageenan [9000-07-1], nativ

Katechol [120-80-9]

Chloral [75-87-6] (1995)

Chloralhydrat [302-17-0] (1995)

Chlordimeform [6164-98-3]

Chlorierte Dibenzodioxine (außer TCDD)

Chloriertes Trinkwasser (1991)

Chloracetonitril [107-14-2] (1991)

Chlorbenzilat [510-15-6]

Chlordibrommethan [124-48-1] (1991)

Chlordifluormethan [75-45-6]

Chlorethan [75-00-3] (1991)

Chlorfluormethan [593-70-4]

3-Chloro-2-methylpropene [563-47-3] (1995)

4-Chlor-m-Phenylendiamin [5131-60-2]

Chloronitrobenzenes [88-73-3; 121-73-3; 100-00-5] (1996)

Chloropren [126-99-8]

Chlorpropham [101-21-3]

Chloroquin [54-05-7]

Chlorthalonil [1897-45-6]

2-Chloro-1,1,1-trifluoroethane [75-88-7]

Cholesterin [57-88-5]

Chrom[III]-Verbindungen (1990)

Chrom [7440-47-3], metallisch (1990)

Chrysen [218-01-9]

Chrysoidin [532-82-1]

CI Säureorange 3 [6373-74-6] (1993)

Cimetidin [51481-61-9] (1990)

Zimtanthranilat [87-29-6]

CI Pigmentrot 3 [2425-85-6] (1993)

Citrinin [518-75-2]

Clofibrat [637-07-0]

Clomifencitrat [50-41-9]

Kohlenstaub (1997)

Kupfer-8-hydroxychinolin [10380-28-6]

Coronen [191-07-1]

Cumarin [91-64-5]

m-Cresidin [102-50-1]

Crotonaldehyd [4170-30-3] (1995)

Cyclamate [Natriumcyclamat, 139-05-9]

Cyclochlorotin [12663-46-6]

Cyclohexanon [108-94-1] (1989)

Cyclopenta[cd]Pyren [27208-37-3]

D & C Rot Nr. 9 [5160-02-1] (1993)

Dapson [80-08-0]

Decabromdiphenyloxid [1163-19-5] (1990)

Deltamethrin [52918-63-5] (1991)

Diacetylaminoazotoluol [83-63-6]

Dialate [2303-16-4]

1,2-Diamino-4-nitrobenzene [99-56-9]

1,4-Diamino-2-nitrobenzene [5307-14-2] (1993)

2,5-Diaminotoluol [95-70-5]

Diazepam [439-14-5]

Diazomethan [334-88-3]

Dibenz[a, c]Anthracen [215-58-7]

Dibenz[ein,j]Anthracen [224-41-9]

Dibenzo-p-Dioxin (1997)

Dibenzo[a, e]Fluoranthen [5385-75-1]

Dibenzo[h, zuerst]Pentaphen [192-47-2]

Dibromacetonitril [3252-43-5] (1991)

Dichloressigsäure [79-43-6] (1995)

Dichloracetonitril [3018-12-0] (1991)

Dichloracetylen [7572-29-4]

o-Dichlorbenzol [95-50-1]

trans-1,4-Dichlorbuten [110-57-6]

2,6-Dichlor-para-phenylendiamin [609-20-1]

1,2-Dichlorpropan [78-87-5]

Dicofol [115-32-2]

Dieldrin [60-57-1]

Di(2-ethylhexyl)adipat [103-23-1]

Dihydroxymethylfuratrizin [794-93-4]

Dimethoxan [828-00-2]

3,3´-Dimethoxybenzidine-4,4´-diisocyanate [91-93-0]

p-Dimethylaminoazobenzoldiazonatriumsulfonat[140-56-7]

4,4´-Dimethylangelicin [22975-76-4] plus UV-Bestrahlung

4,5´-Dimethylangelicin [4063-41-6] plus ultraviolettes A

N,N-Dimethylanilin [121-69-7] (1993)

Dimethylhydrogenphosphit [868-85-9] (1990)

1,4-Dimethylphenanthren [22349-59-3]

1,3-Dinitropyrene [75321-20-9] (1989)

Dinitrosopentamethylentetramin [101-25-7]

2,4´-Diphenyldiamin [492-17-1]

Gelb verteilen 3 [2832-40-8] (1990)

Disulfiram [97-77-8]

Dithranol [1143-38-0]

Doxefazepam [40762-15-0] (1996)

Droloxifen [82413-20-5] (1996)

Dulcin [150-69-6]

Endrin [72-20-8]

Eosin [15086-94-9]

1,2-Epoxybutane [106-88-7] (1989)

3,4-Epoxy-6-methylcyclohexylmethyl-3,4-epoxy-6-methylcyclohexane carboxylate [141-37-7]

cis-9,10-Epoxystearinsäure [2443-39-2]

Estazolam [29975-16-4] (1996)

Ethionamid [536-33-4]

Ethylen [74-85-1] (1994)

Ethylensulfid [420-12-2]

2-Ethylhexylacrylat [103-11-7] (1994)

Ethylselenac [5456-28-0]

Ethyltellurac [20941-65-5]

Eugenol [97-53-0]

Evansblau [314-13-6]

Fast Green FCF [2353-45-9]

Fenvalerat [51630-58-1] (1991)

Ferbam [14484-64-1]

Eisenoxid [1309-37-1]

Fluometuron [2164-17-2]

Fluoranthen [206-44-0]

Fluoren [86-73-7]

Leuchtstofflampen (1992)

Fluoride (anorganisch, im Trinkwasser verwendet)

5-Fluoruracil [51-21-8]

Furazolidon [67-45-8]

Furfural [98-01-1] (1995)

Furosemid (Frusemid) [54-31-9] (1990)

Gemfibrozil [25812-30-0] (1996)

Glasfäden (1988)

Glycidyloleat [5431-33-4]

Glycidylstearat [7460-84-6]

Guineagrün B [4680-78-8]

Gyromitrin [16568-02-8]

Hämatit [1317-60-8]

HC Blau Nr. 2 [33229-34-4] (1993)

HC Rot Nr. 3 [2871-01-4] (1993)

HC Gelb Nr. 4 [59820-43-8] (1993)

Hepatitis-D-Virus (1993)

Hexachlorbutadien [87-68-3]

Hexachlorethan [67-72-1]

Hexachlorophen [70-30-4]

Humanes T-Zell-lymphotropes Virus Typ II (1996)

Hycanthonmesylat [23255-93-8]

Hydralazin [86-54-4]

Salzsäure [7647-01-0] (1992)

Hydrochlorothiazid [58-93-5] (1990)

Wasserstoffperoxid [7722-84-1]

Hydrochinon [123-31-9]

4-Hydroxyazobenzol [1689-82-3]

8-Hydroxychinolin [148-24-3]

Hydroxysenkirkin [26782-43-4]

Hypochloritsalze (1991)

Eisen-Dextrin-Komplex [9004-51-7]

Eisensorbitol-Citronensäure-Komplex [1338-16-5]

Isatidin [15503-86-3]

Isonicotinsäurehydrazid (Isoniazid) [54-85-3]

Isophosphamid [3778-73-2]

Isopropanol [67-63-0]

Isopropylöle

Isosafrol [120-58-1]

Jakobine [6870-67-3]

Kämpferol [520-18-3]

Lauroylperoxid [105-74-8]

Blei, Organo [75-74-1], [78-00-2]

Hellgrün SF [5141-20-8]

d-Limonen [5989-27-5] (1993)

Luteoskyrin [21884-44-6]

Malathion [121-75-5]

Maleinsäurehydrazid [123-33-1]

Malonaldehyd [542-78-9]

Maneb [12427-38-2]

Mannomustindihydrochlorid [551-74-6]

Medphalan [13045-94-8]

Melamin [108-78-1]

6-Mercaptopurin [50-44-2]

Quecksilber [7439-97-6] und anorganische Quecksilberverbindungen (1993)

Metabisulfite (1992)

Methotrexat [59-05-2]

Methoxychlor [72-43-5]

Methylacrylat [96-33-3]

5-Methylangelicin [73459-03-7] plus UV-A-Strahlung

Methylbromid [74-83-9]

Methylcarbamat [598-55-0]

Methylchlorid [74-87-3]

1-Methylchrysen [3351-28-8]

2-Methylchrysen [3351-32-4]

3-Methylchrysen [3351-31-3]

4-Methylchrysen [3351-30-2]

6-Methylchrysen [1705-85-7]

N-Methyl-N,4-Dinitrosoanilin [99-80-9]

4,4´-Methylenbis(N,N-Dimethyl)benzolamin [101-61-1]

4,4´-Methylendiphenyldiisocyanat [101-68-8]

2-Methylfluoranthen [33543-31-6]

3-Methylfluoranthen [1706-01-0]

Methylglyoxal [78-98-8] (1991)

Methyliodid [74-88-4]

Methylmethacrylat [80-62-6] (1994)

N-Methylolacrylamid [90456-67-0] (1994)

Methylparathion [298-00-0]

1-Methylphenanthren [832-69-9]

7-Methylpyrido[3,4-c]psoralen [85878-62-2]

Methylrot [493-52-7]

Methylselenac [144-34-3]

Modacrylfasern

Monuron [150-68-5] (1991)

Morpholin [110-91-8] (1989)

Moschus-Ambrette [83-66-9] (1996)

Moschus-Xylol [81-15-2] (1996)

1,5-Naphthalindiamin [2243-62-1]

1,5-Naphthalindiisocyanat [3173-72-6]

1-Naphthylamin [134-32-7]

1-Naphthylthioharnstoff (ANTU) [86-88-4]

Nithiazid [139-94-6]

5-Nitro-o-anisidin [99-59-2]

9-Nitroanthracen [602-60-8]

7-Nitrobenz[a]Anthracen [20268-51-3] (1989

6-Nitrobenzo[a]Pyren [63041-90-7] (1989)

4-Nitrobiphenyl [92-93-3]

3-Nitrofluoranthen [892-21-7]

Nitrofural (Nitrofurazon) [59-87-0] (1990)

Nitrofurantoin [67-20-9] (1990)

1-Nitronaphthalene [86-57-7] (1989)

2-Nitronaphthalene [581-89-5] (1989)

3-Nitroperylene [20589-63-3] (1989)

2-Nitropyrene [789-07-1] (1989)

N´-Nitrosoanabasin [37620-20-5]

N-Nitrosoanatabin [71267-22-6]

N-Nitrosodiphenylamin [86-30-6]

p-Nitrosodiphenylamin [156-10-5]

N-Nitrosofolsäure [29291-35-8]

N-Nitrosoguvacin [55557-01-2]

N-Nitrosoguvacolin [55557-02-3]

N-Nitrosohydroxyprolin [30310-80-6]

3-(N-Nitrosomethylamino)propionaldehyd [85502-23-4]

4-(N-Nitrosomethylamino)-4-(3-pyridyl)-1-butanal (NNA) [64091-90-3]

N-Nitrosoprolin [7519-36-0]

5-Nitro-o-Toluidin [99-55-8] (1990)

Nitrovin [804-36-4]

Nylon 6 [25038-54-4]

Östradiol-Senf [22966-79-6]

Östrogen-Gestagen-Ersatztherapie

Opisthorchis felineus (Infektion mit) (1994)

Orange I [523-44-4]

Orange G [1936-15-8]

Oxyphenbutazon [129-20-4]

Palygorskit (Attapulgit) [12174-11-7] (kurze Fasern, <<5 Mikrometer) (1997)

Paracetamol (Acetaminophen) [103-90-2] (1990)

Parasorbinsäure [10048-32-5]

Paratheon [56-38-2]

Patulin [149-29-1]

Penicillinsäure [90-65-3]

Pentachlorethan [76-01-7]

Permethrin [52645-53-1] (1991)

Perylen [198-55-0]

Petasitenin [60102-37-6]

Phenanthren [85-01-8]

Phenelzinsulfat [156-51-4]

Phenicarbazid [103-03-7]

Phenol [108-95-2] (1989)

Phenylbutazon [50-33-9]

m-Phenylendiamin [108-45-2]

p-Phenylendiamin [106-50-3]

N-Phenyl-2-naphthylamin [135-88-6]

o-Phenylphenol [90-43-7]

Picloram [1918-02-1] (1991)

Piperonylbutoxid [51-03-6]

Polyacrylsäure [9003-01-4]

Polychloriertes Dibenzo-p-Dioxine (andere als 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-Dioxin) (1997)

Polychlorierte Dibenzofurane (1997)

Polychloropren [9010-98-4]

Polyethylen [9002-88-4]

Polymethylenpolyphenylisocyanat [9016-87-9]

Polymethylmethacrylat [9011-14-7]

Polypropylen [9003-07-0]

Polystyrol [9003-53-6]

Polytetrafluorethylen [9002-84-0]

Polyurethanschäume [9009-54-5]

Polyvinylacetat [9003-20-7]

Polyvinylalkohol [9002-89-5]

Polyvinylchlorid [9002-86-2]

Polyvinylpyrrolidon [9003-39-8]

Ponceau SX [4548-53-2]

Kalium-bis(2-hydroxyethyl)dithiocarbamat[23746-34-1]

Prazepam [2955-38-6] (1996)

Prednimustin [29069-24-7] (1990)

Prednison [53-03-2]

Proflavinsalze

Pronetalolhydrochlorid [51-02-5]

Propham [122-42-9]

n-Propylcarbamat [627-12-3]

Propylen [115-07-1] (1994)

Ptaquilosid [87625-62-5]

Pyren [129-00-0]

Pyrido[3,4-c]psoralen [85878-62-2]

Pyrimethamin [58-14-0]

Quercetin [117-39-5]

p-Chinon [106-51-4]

Quintozen (Pentachlornitrobenzol) [82-68-8]

Reserpin [50-55-5]

Resorcin [108-46-3]

Retrorsin [480-54-6]

Rhodamin B [81-88-9]

Rhodamin 6G [989-38-8]

Riddelliin [23246-96-0]

Rifampicin [13292-46-1]

Ripazepam [26308-28-1] (1996)

Rugulosin [23537-16-8]

Verzuckertes Eisenoxid [8047-67-4]

Scharlachrot [85-83-6]

Schistosoma mansoni (Infektion mit) (1994)

Selen [7782-49-2] und Selenverbindungen

Semicarbazidhydrochlorid [563-41-7]

Seneciphyllin [480-81-9]

Senkirkin [2318-18-5]

Sepiolith [15501-74-3]

Shikimisäure [138-59-0]

Kieselsäure [7631-86-9], amorph

Simazin [122-34-9] (1991)

Natriumchlorit [7758-19-2] (1991)

Natriumdiethyldithiocarbamat [148-18-5]

Spironolacton [52-01-7]

Styrol-Acrylnitril-Copolymere [9003-54-7]

Styrol-Butadien-Copolymere [9003-55-8]

Bernsteinsäureanhydrid [108-30-5]

Sudan I [842-07-9]

Sudan II [3118-97-6]

Sudan III [85-86-9]

Sudanbraun RR [6416-57-5]

Sudanrot 7B [6368-72-5]

Sulfafurazol (Sulfisoxazol) [127-69-5]

Sulfamethoxazol [723-46-6]

Sulfite (1992)

Schwefeldioxid [7446-09-5] (1992)

Sonnenuntergangsgelb FCF [2783-94-0]

Symphytin [22571-95-5]

Talkum [14807-96-6], ohne Asbestfasern

Gerbsäure [1401-55-4] und Gerbstoffe

Temazepam [846-50-4] (1996)

2,2´,5,5´-Tetrachlorobenzidine [15721-02-5]

1,1,1,2-Tetrachlorethan [630-20-6]

1,1,2,2-Tetrachlorethan [79-34-5]

Tetrachlorvinphos [22248-79-9]

Tetrafluorethylen [116-14-3]

Tetrakis(hydroxymethyl)phosphoniumsalze (1990)

Theobromin [83-67-0] (1991)

Theophyllin [58-55-9] (1991)

Thiouracil [141-90-2]

Thiram [137-26-8] (1991)

Titandioxid [13463-67-7] (1989)

Toluol [108-88-3] (1989)

Toremifen [89778-26-7] (1996)

Toxine abgeleitet von Fusarium von Gräsern, F. culmorum undF. krummwellense (1993)

Toxine abgeleitet von Fusarium sporotrichioides (1993)

Trichlorfon [52-68-6]

Trichloressigsäure [76-03-9] (1995)

Trichloracetonitril [545-06-2] (1991)

1,1,1-Trichlorethan [71-55-6]

1,1,2-Trichloroethane [79-00-5] (1991)

Triethylenglycoldiglycylether [1954-28-5]

Trifluralin [1582-09-8] (1991)

4,4´,6-Trimethylangelicin [90370-29-9] plus UV-Strahlung

2,4,5-Trimethylanilin [137-17-7]

2,4,6-Trimethylanilin [88-05-1]

4,5´,8-Trimethylpsoralen [3902-71-4]

2,4,6-Trinitrotoluene [118-96-7] (1996)

Triphenylen [217-59-4]

Tris(aziridinyl)-p-Benzochinon (Triaziquon) [68-76-8]

Tris(1-aziridinyl)phosphinoxid [545-55-1]

2,4,6-Tris(1-aziridinyl)-s-triazine [51-18-3]

Tris(2-chloroethyl)phosphate [115-96-8] (1990)

1,2,3-Tris(chlormethoxy)propan [38571-73-2]

Tris(2-methyl-1-aziridinyl)phosphine oxide [57-39-6]

Bottichgelb 4 [128-66-5] (1990)

Vinblastinsulfat [143-67-9]

Vincristinsulfat [2068-78-2]

Vinylacetat [108-05-4]

Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymere [9003-22-9]

Vinylidenchlorid [75-35-4]

Vinylidenchlorid-Vinylchlorid-Copolymere [9011-06-7]

Vinylidenfluorid [75-38-7]

N-Vinyl-2-pyrrolidon [88-12-0]

Vinyltoluol [25013-15-4] (1994)

Wollastonit [13983-17-0]

Xylol [1330-20-7] (1989)

2,4-Xylidin [95-68-1]

2,5-Xylidin [95-78-3]

Gelb AB [85-84-7]

Gelber OB [131-79-3]

Zectran [315-18-4]

Zeolithe [1318-02-1] außer Erionit (Klinoptilolith, Phillipsit, Mordenit, nichtfaseriger japanischer Zeolith, synthetische Zeolithe) (1997)

Zineb [12122-67-7]

Ziram [137-30-4] (1991)

Mischungen

Betelquid, ohne Tabak

Bitumen [8052-42-4], dampfgereinigt, Crackrückstände und luftgereinigt

Rohöl [8002-05-9] (1989)

Dieselkraftstoffe, Destillat (leicht) (1989)

Heizöle, Destillat (leicht) (1989)

Düsentreibstoff (1989)

Kumpel (1990)

Mineralöle, hochraffiniert

Erdöllösungsmittel (1989)

Druckfarben (1996)

Tee (1991)

Terpenpolychlorate (Strobane®) [8001-50-1]

Expositionsumstände

Flachglas und Spezialglas (Herstellung) (1993)

Haarfärbemittel (persönlicher Gebrauch) (1993)

Herstellung von Lederwaren

Ledergerbung und -verarbeitung

Holz- und Sägeindustrie (einschließlich Holzeinschlag)

Lackherstellung (berufliche Exposition in) (1989)

Zellstoff- und Papierherstellung

Gruppe 4 – wahrscheinlich nicht krebserzeugend für den Menschen (1)

Caprolactam [105-60-2]

 

Zurück

Sonntag, Januar 16 2011 19: 52

Bewertung des Karzinogenrisikos

Während die Prinzipien und Methoden der Risikobewertung für nicht krebserzeugende Chemikalien in verschiedenen Teilen der Welt ähnlich sind, fällt auf, dass die Ansätze zur Risikobewertung von krebserzeugenden Chemikalien sehr unterschiedlich sind. Es gibt nicht nur deutliche Unterschiede zwischen den Ländern, sondern sogar innerhalb eines Landes werden verschiedene Ansätze von verschiedenen Regulierungsbehörden, Gremien und Wissenschaftlern im Bereich der Risikobewertung angewandt oder befürwortet. Die Risikobewertung für Nicht-Karzinogene ist ziemlich konsistent und ziemlich gut etabliert, teilweise aufgrund der langen Geschichte und des besseren Verständnisses der Natur toxischer Wirkungen im Vergleich zu Karzinogenen und eines hohen Maßes an Konsens und Vertrauen sowohl bei Wissenschaftlern als auch in der Öffentlichkeit in Bezug auf die verwendeten Methoden und deren Ergebnis.

Für nicht krebserzeugende Chemikalien wurden Sicherheitsfaktoren eingeführt, um Unsicherheiten in den toxikologischen Daten (die größtenteils aus Tierversuchen stammen) und in ihrer Anwendbarkeit auf große, heterogene menschliche Populationen auszugleichen. Dabei wurden empfohlene oder erforderliche Grenzwerte für sichere Expositionen von Menschen in der Regel auf einen Bruchteil (Sicherheits- oder Unsicherheitsfaktoransatz) der Expositionsniveaus bei Tieren festgelegt, die eindeutig als NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effects Level) oder der niedrigste Wert dokumentiert werden konnten Beobachtetes Nebenwirkungsniveau (LOAEL). Es wurde dann davon ausgegangen, dass die gefährlichen Eigenschaften chemischer Stoffe nicht zum Tragen kommen würden, solange die Exposition des Menschen die empfohlenen Grenzwerte nicht überschreite. Für viele Arten von Chemikalien setzt sich diese Praxis in etwas verfeinerter Form bis heute in der toxikologischen Risikobewertung fort.

In den späten 1960er und frühen 1970er Jahren wurden die Aufsichtsbehörden, beginnend in den Vereinigten Staaten, mit einem zunehmend wichtigen Problem konfrontiert, für das viele Wissenschaftler den Sicherheitsfaktoransatz als ungeeignet und sogar gefährlich betrachteten. Das war das Problem mit Chemikalien, die unter bestimmten Bedingungen nachweislich das Krebsrisiko bei Menschen oder Versuchstieren erhöhen. Diese Stoffe wurden betrieblich als Karzinogene bezeichnet. Es gibt immer noch Debatten und Kontroversen über die Definition eines Karzinogens, und es gibt eine breite Palette von Meinungen über Techniken zur Identifizierung und Klassifizierung von Karzinogenen und den Prozess der Krebsentstehung durch Chemikalien.

Die anfängliche Diskussion begann viel früher, als Wissenschaftler in den 1940er Jahren entdeckten, dass chemische Karzinogene Schäden durch einen biologischen Mechanismus verursachten, der von völlig anderer Art war als diejenigen, die andere Formen der Toxizität hervorriefen. Diese Wissenschaftler stellten unter Verwendung von Prinzipien aus der Biologie strahleninduzierter Krebsarten die so genannte „Nicht-Schwellenwert“-Hypothese auf, die sowohl auf Strahlung als auch auf krebserregende Chemikalien anwendbar war. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass jede Exposition gegenüber einem Karzinogen, das sein kritisches biologisches Ziel, insbesondere das genetische Material, erreicht und mit ihm interagiert, die Wahrscheinlichkeit (das Risiko) der Krebsentstehung erhöhen kann.

Parallel zur laufenden wissenschaftlichen Diskussion über Schwellenwerte gab es in der Öffentlichkeit eine wachsende Besorgnis über die nachteilige Rolle chemischer Karzinogene und die dringende Notwendigkeit, die Menschen vor einer Reihe von Krankheiten zu schützen, die zusammenfassend als Krebs bezeichnet werden. Krebs wurde mit seinem heimtückischen Charakter und seiner langen Latenzzeit zusammen mit Daten, die zeigten, dass die Krebsinzidenz in der allgemeinen Bevölkerung zunimmt, von der Öffentlichkeit und der Politik als ein Problem angesehen, das einen optimalen Schutz verdient. Die Regulierungsbehörden standen vor dem Problem, dass viele Menschen, manchmal fast die gesamte Bevölkerung, relativ geringen Mengen chemischer Substanzen (in Konsumgütern und Arzneimitteln, am Arbeitsplatz sowie in Luft, Wasser) ausgesetzt waren oder sein könnten , Lebensmittel und Böden), die bei Menschen oder Versuchstieren unter Bedingungen relativ intensiver Exposition als krebserzeugend identifiziert wurden.

Diese Regulierungsbeamten wurden mit zwei grundlegenden Fragen konfrontiert, die mit den verfügbaren wissenschaftlichen Methoden in den meisten Fällen nicht vollständig beantwortet werden konnten:

  1.  Welches Risiko für die menschliche Gesundheit besteht im Expositionsbereich gegenüber Chemikalien unterhalb des relativ intensiven und engen Expositionsbereichs, in dem ein Krebsrisiko direkt gemessen werden könnte?
  2.  Was ließe sich über Risiken für die menschliche Gesundheit sagen, wenn Versuchstiere die einzigen Versuchspersonen waren, bei denen Risiken für die Entstehung von Krebs festgestellt worden waren?

 

Die Regulierungsbehörden erkannten die Notwendigkeit von Annahmen an, die manchmal wissenschaftlich begründet, aber oft auch nicht durch experimentelle Beweise gestützt sind. Um Einheitlichkeit zu erreichen, wurden Definitionen und spezifische Annahmen angepasst, die allgemein auf alle Karzinogene angewendet würden.

Karzinogenese ist ein mehrstufiger Prozess

Mehrere Beweislinien stützen die Schlussfolgerung, dass die chemische Karzinogenese ein mehrstufiger Prozess ist, der durch genetische Schäden und epigenetische Veränderungen angetrieben wird, und diese Theorie ist in der wissenschaftlichen Gemeinschaft auf der ganzen Welt weithin akzeptiert (Barrett 1993). Obwohl der Prozess der chemischen Karzinogenese oft in drei Phasen unterteilt wird – Initiation, Promotion und Progression – ist die Anzahl der relevanten genetischen Veränderungen nicht bekannt.

Die Initiation beinhaltet die Induktion einer irreversibel veränderten Zelle und ist bei genotoxischen Kanzerogenen immer mit einem Mutationsereignis gleichzusetzen. Mutagenese als Mechanismus der Karzinogenese wurde bereits 1914 von Theodor Boveri vermutet, und viele seiner Annahmen und Vorhersagen haben sich später als wahr erwiesen. Da bereits kleinste Mengen eines DNA-modifizierenden Karzinogens irreversible und selbstreplizierende mutagene Wirkungen hervorrufen können, wird kein Schwellenwert angenommen. Promotion ist der Prozess, durch den sich die initiierte Zelle (klonal) durch eine Reihe von Teilungen ausdehnt und (prä)neoplastische Läsionen bildet. Ob während dieser Promotionsphase initiierte Zellen weitere genetische Veränderungen erfahren, ist umstritten.

Schließlich wird im Progressionsstadium die „Unsterblichkeit“ erreicht und es können sich durch Beeinflussung der Angiogenese vollwertige maligne Tumore entwickeln, die der Reaktion der Kontrollsysteme des Wirts entgehen. Sie ist durch invasives Wachstum und häufig metastasierende Ausbreitung des Tumors gekennzeichnet. Die Progression wird durch zusätzliche genetische Veränderungen aufgrund der Instabilität proliferierender Zellen und Selektion begleitet.

Daher gibt es drei allgemeine Mechanismen, durch die ein Stoff den mehrstufigen krebserzeugenden Prozess beeinflussen kann. Eine Chemikalie kann eine relevante genetische Veränderung induzieren, die klonale Expansion einer initiierten Zelle fördern oder erleichtern oder das Fortschreiten zu Malignität durch somatische und/oder genetische Veränderungen stimulieren.

Risikobewertungsprozess

Risiko kann definiert werden als die vorhergesagte oder tatsächliche Häufigkeit des Auftretens einer nachteiligen Wirkung auf Mensch oder Umwelt aufgrund einer gegebenen Exposition gegenüber einer Gefahr. Die Risikobewertung ist eine Methode zur systematischen Organisation der wissenschaftlichen Informationen und der damit verbundenen Unsicherheiten zur Beschreibung und Einstufung der mit gefährlichen Stoffen, Verfahren, Handlungen oder Ereignissen verbundenen Gesundheitsrisiken. Es erfordert die Bewertung relevanter Informationen und die Auswahl der Modelle, die verwendet werden sollen, um Schlussfolgerungen aus diesen Informationen zu ziehen. Darüber hinaus erfordert es die ausdrückliche Anerkennung von Unsicherheiten und die angemessene Anerkennung, dass eine alternative Interpretation der verfügbaren Daten wissenschaftlich plausibel sein kann. Die derzeit in der Risikobewertung verwendete Terminologie wurde 1984 von der US National Academy of Sciences vorgeschlagen. Die qualitative Risikobewertung wurde in Gefahrenbeschreibung/-identifikation geändert und die quantitative Risikobewertung wurde in die Komponenten Dosis-Wirkungs-Beziehung, Expositionsbewertung und Risikobeschreibung unterteilt.

Im Folgenden werden diese Komponenten im Hinblick auf unseren derzeitigen Kenntnisstand zum Prozess der (chemischen) Karzinogenese kurz diskutiert. Es wird deutlich, dass die vorherrschende Unsicherheit bei der Risikobewertung von Karzinogenen das Dosis-Wirkungs-Muster bei niedrigen Dosisniveaus ist, die für Umweltexposition charakteristisch sind.

Gefahrenerkennung

Dieser Prozess identifiziert, welche Verbindungen das Potenzial haben, beim Menschen Krebs zu verursachen – mit anderen Worten, es identifiziert ihre intrinsischen genotoxischen Eigenschaften. Die Kombination von Informationen aus verschiedenen Quellen und zu unterschiedlichen Eigenschaften dient als Grundlage für die Einstufung krebserzeugender Verbindungen. Im Allgemeinen werden die folgenden Informationen verwendet:

  • epidemiologische Daten (z. B. Vinylchlorid, Arsen, Asbest)
  • Daten zur Kanzerogenität bei Tieren
  • genotoxische Aktivität/DNA-Adduktbildung
  • Wirkmechanismen
  • pharmakokinetische Aktivität
  • Struktur-Aktivitäts-Beziehungen.

 

Die Einstufung von Chemikalien in Gruppen auf der Grundlage der Bewertung der Angemessenheit der Beweise für die Karzinogenese bei Tieren oder beim Menschen, wenn epidemiologische Daten verfügbar sind, ist ein Schlüsselprozess bei der Gefahrenidentifizierung. Die bekanntesten Schemata zur Kategorisierung krebserregender Chemikalien sind die von IARC (1987), EU (1991) und EPA (1986). Eine Übersicht über ihre Einstufungskriterien (z. B. Niedrigdosis-Extrapolationsverfahren) ist in Tabelle 1 gegeben.

Tabelle 1. Vergleich von Niedrigdosis-Extrapolationsverfahren

  Aktuelle US EPA Dänemark EWG UK Niederlande Norwegen
Genotoxisches Karzinogen Linearisiertes mehrstufiges Verfahren unter Verwendung des am besten geeigneten Niedrigdosismodells MLE von 1- und 2-Hit-Modellen plus Beurteilung des besten Ergebnisses Kein Verfahren angegeben Kein Modell, wissenschaftliche Expertise und Beurteilung aller verfügbaren Daten Lineares Modell mit TD50 (Peto-Methode) oder „Einfache niederländische Methode“, wenn kein TD50 Kein Verfahren angegeben
Nicht genotoxisches Karzinogen Das gleiche wie oben Biologisch basiertes Thorslund-Modell oder Mehrstufen- oder Mantel-Bryan-Modell, basierend auf Tumorursprung und Dosis-Wirkungs-Verhältnis Verwenden Sie NOAEL und Sicherheitsfaktoren Verwenden Sie NOEL und Sicherheitsfaktoren, um den ADI einzustellen Verwenden Sie NOEL und Sicherheitsfaktoren, um den ADI einzustellen  

 

Ein wichtiger Punkt bei der Einstufung von Kanzerogenen mit zum Teil weitreichenden Konsequenzen für deren Regulierung ist die Unterscheidung zwischen genotoxischen und nicht-genotoxischen Wirkmechanismen. Die Standardannahme der US-Umweltschutzbehörde (EPA) für alle Substanzen, die in Tierversuchen krebserzeugende Aktivität zeigen, ist, dass es keinen Schwellenwert gibt (oder zumindest keiner nachgewiesen werden kann), sodass bei jeder Exposition ein gewisses Risiko besteht. Dies wird gemeinhin als Annahme ohne Schwellenwert für genotoxische (DNA-schädigende) Verbindungen bezeichnet. Die EU und viele ihrer Mitglieder, wie das Vereinigte Königreich, die Niederlande und Dänemark, unterscheiden zwischen Karzinogenen, die genotoxisch sind, und solchen, von denen angenommen wird, dass sie durch nicht-genotoxische Mechanismen Tumore erzeugen. Für genotoxische Karzinogene werden quantitative Dosis-Wirkungs-Abschätzungsverfahren angewendet, die keinen Schwellenwert annehmen, obwohl die Verfahren von denen der EPA abweichen können. Bei nicht genotoxischen Stoffen wird davon ausgegangen, dass ein Schwellenwert existiert, und es werden Dosis-Wirkungs-Verfahren verwendet, die einen Schwellenwert annehmen. Im letzteren Fall basiert die Risikobewertung im Allgemeinen auf einem Sicherheitsfaktoransatz, ähnlich dem Ansatz für nicht karzinogene Stoffe.

Es ist wichtig zu bedenken, dass diese verschiedenen Schemata entwickelt wurden, um mit Risikobewertungen in unterschiedlichen Kontexten und Umgebungen umzugehen. Das IARC-Schema wurde nicht für Regulierungszwecke erstellt, obwohl es als Grundlage für die Entwicklung von Regulierungsrichtlinien verwendet wurde. Das EPA-System wurde entwickelt, um als Entscheidungspunkt für die Eingabe einer quantitativen Risikobewertung zu dienen, während das EU-System derzeit verwendet wird, um dem Etikett der Chemikalie ein Gefahrensymbol (Einstufung) und Risikosätze zuzuweisen. Eine ausführlichere Diskussion zu diesem Thema findet sich in einer kürzlich erschienenen Übersicht (Moolenaar 1994), die Verfahren abdeckt, die von acht Regierungsbehörden und zwei oft zitierten unabhängigen Organisationen, der International Agency for Research on Cancer (IARC) und der American Conference of Governmental, verwendet werden Industriehygieniker (ACGIH).

Die Klassifikationsschemata berücksichtigen im Allgemeinen nicht die umfangreichen negativen Beweise, die möglicherweise verfügbar sind. Außerdem hat sich in den letzten Jahren ein besseres Verständnis des Wirkungsmechanismus von Karzinogenen herausgebildet. Es häufen sich Hinweise darauf, dass einige Mechanismen der Karzinogenität artspezifisch und für den Menschen nicht relevant sind. Die folgenden Beispiele veranschaulichen dieses wichtige Phänomen. Erstens wurde kürzlich in Studien zur Kanzerogenität von Dieselpartikeln gezeigt, dass Ratten auf eine starke Belastung der Lunge mit Partikeln mit Lungentumoren reagieren. Bei Kohlebergleuten mit sehr starker Partikelbelastung der Lunge wird Lungenkrebs jedoch nicht beobachtet. Zweitens gibt es die Behauptung der Nichtrelevanz von Nierentumoren bei der männlichen Ratte auf der Grundlage, dass das Schlüsselelement der tumorgenen Reaktion die Akkumulation von α-2-Mikroglobulin in der Niere ist, einem Protein, das beim Menschen nicht vorkommt (Borghoff, Kurz und Swenberg 1990). Zu nennen sind in diesem Zusammenhang auch Störungen der Schilddrüsenfunktion von Nagern und der Peroxisomenproliferation bzw. -mitogenese in der Mausleber.

Dieses Wissen ermöglicht eine differenziertere Interpretation der Ergebnisse eines Karzinogenitäts-Bioassays. Forschungen zum besseren Verständnis der Wirkungsmechanismen der Karzinogenität werden gefördert, da dies zu einer geänderten Einstufung und zur Hinzufügung einer Kategorie führen kann, in der Chemikalien als nicht krebserzeugend für den Menschen eingestuft werden.

Expositionsabschätzung

Die Expositionsbeurteilung wird oft als die Komponente der Risikobeurteilung mit der geringsten inhärenten Unsicherheit angesehen, da in einigen Fällen Expositionen überwacht werden können und relativ gut validierte Expositionsmodelle zur Verfügung stehen. Dies trifft jedoch nur teilweise zu, da die meisten Expositionsbeurteilungen nicht so durchgeführt werden, dass die Bandbreite der verfügbaren Informationen voll ausgeschöpft wird. Aus diesem Grund gibt es viel Raum für die Verbesserung der Schätzungen der Expositionsverteilung. Dies gilt sowohl für externe als auch für interne Expositionsbeurteilungen. Insbesondere bei Karzinogenen würde die Verwendung von Zielgewebedosen anstelle externer Expositionsniveaus bei der Modellierung von Dosis-Wirkungs-Beziehungen zu relevanteren Risikovorhersagen führen, obwohl viele Annahmen zu Standardwerten erforderlich sind. Physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modelle zur Bestimmung der Menge an reaktiven Metaboliten, die das Zielgewebe erreichen, sind möglicherweise von großem Wert, um diese Gewebedosen abzuschätzen.

Risikocharakterisierung

Aktuelle Ansätze

Die Dosishöhe oder Expositionshöhe, die in einer Tierstudie eine Wirkung hervorruft, und die wahrscheinliche Dosis, die eine ähnliche Wirkung beim Menschen verursacht, sind eine Schlüsselüberlegung bei der Risikocharakterisierung. Dies umfasst sowohl die Dosis-Wirkungs-Beurteilung von hoher zu niedriger Dosis als auch die Interspezies-Extrapolation. Die Extrapolation stellt ein logisches Problem dar, nämlich dass Daten durch empirische Modelle, die die zugrunde liegenden Mechanismen der Karzinogenität nicht widerspiegeln, viele Größenordnungen unter die experimentellen Expositionswerte extrapoliert werden. Dies verstößt gegen ein Grundprinzip bei der Anpassung empirischer Modelle, nämlich nicht außerhalb des Bereichs der beobachtbaren Daten zu extrapolieren. Daher führt diese empirische Hochrechnung sowohl aus statistischer als auch aus biologischer Sicht zu großen Unsicherheiten. Gegenwärtig wird kein einzelnes mathematisches Verfahren als das geeignetste für die Low-Dose-Extrapolation in der Karzinogenese anerkannt. Die mathematischen Modelle, die verwendet wurden, um die Beziehung zwischen der verabreichten externen Dosis, der Zeit und der Tumorinzidenz zu beschreiben, basieren entweder auf Toleranzverteilungs- oder mechanistischen Annahmen und manchmal auf beiden. Eine Zusammenfassung der am häufigsten zitierten Modelle (Kramer et al. 1995) ist in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2. Häufig zitierte Modelle zur Charakterisierung des Karzinogenrisikos

Toleranzverteilungsmodelle Mechanistische Modelle  
  Hit-Modelle Biobasierte Modelle
Logit Ein Treffer Moolgavkar (MVK)1
Probit Mehrfachtreffer Cohen und Ellwein
Mantel-Bryan Weibull (Hecht)1  
Weibull Mehrstufig (Armitage-Puppe)1  
Gamma-Multihit Linearisiert mehrstufig,  

1 Time-to-Tumor-Modelle.

Diese Dosis-Wirkungs-Modelle werden normalerweise auf Daten zum Auftreten von Tumoren angewendet, die nur einer begrenzten Anzahl von experimentellen Dosen entsprechen. Dies ist auf das Standarddesign des angewandten Bioassays zurückzuführen. Anstatt die vollständige Dosis-Wirkungs-Kurve zu bestimmen, ist eine Karzinogenitätsstudie im Allgemeinen auf drei (oder zwei) relativ hohe Dosen beschränkt, wobei die maximal tolerierte Dosis (MTD) als höchste Dosis verwendet wird. Diese hohen Dosen werden verwendet, um die inhärente geringe statistische Empfindlichkeit (10 bis 15 % über dem Hintergrund) solcher Bioassays zu überwinden, die darauf zurückzuführen ist, dass (aus praktischen und anderen Gründen) eine relativ kleine Anzahl von Tieren verwendet wird. Da Daten für den Niedrigdosisbereich nicht verfügbar sind (dh nicht experimentell bestimmt werden können), ist eine Extrapolation außerhalb des Beobachtungsbereichs erforderlich. Für fast alle Datensätze passen die meisten der oben aufgeführten Modelle aufgrund der begrenzten Anzahl von Dosen und Tieren gleich gut in den beobachteten Dosisbereich. Im Niedrigdosisbereich weichen diese Modelle jedoch um mehrere Größenordnungen voneinander ab, wodurch große Unsicherheiten in das Risiko eingeführt werden, das für diese niedrigen Expositionsniveaus geschätzt wird.

Da die tatsächliche Form der Dosis-Wirkungs-Kurve im Niedrigdosisbereich experimentell nicht erzeugt werden kann, ist ein mechanistischer Einblick in den Prozess der Kanzerogenität entscheidend, um in diesem Aspekt zwischen den verschiedenen Modellen diskriminieren zu können. Umfassende Übersichtsarbeiten zu den verschiedenen Aspekten der verschiedenen mathematischen Extrapolationsmodelle finden sich in Kramer et al. (1995) und Park und Hawkins (1993).

Andere Ansätze

Neben der derzeitigen Praxis der mathematischen Modellierung wurden kürzlich mehrere alternative Ansätze vorgeschlagen.

Biologisch motivierte Modelle

Derzeit sind die biologisch basierten Modelle wie die Moolgavkar-Venzon-Knudson (MVK)-Modelle sehr vielversprechend, aber derzeit sind diese für den routinemäßigen Einsatz noch nicht weit genug fortgeschritten und erfordern viel spezifischere Informationen, als sie derzeit in Bioassays gewonnen werden. Große Studien (4,000 Ratten), wie sie mit N-Nitrosoalkylaminen durchgeführt wurden, weisen auf die für die Erhebung solcher Daten erforderliche Studiengröße hin, obwohl eine Extrapolation auf niedrige Dosen noch nicht möglich ist. Bis zur Weiterentwicklung dieser Modelle können sie nur im Einzelfall angewendet werden.

Bewertungsfaktoransatz

Die Verwendung mathematischer Modelle zur Extrapolation unterhalb des experimentellen Dosisbereichs entspricht tatsächlich einem Sicherheitsfaktoransatz mit einem großen und schlecht definierten Unsicherheitsfaktor. Die einfachste Alternative wäre die Anwendung eines Bewertungsfaktors auf den scheinbaren „No-Effect-Level“ oder den „niedrigsten getesteten Level“. Der für diesen Bewertungsfaktor verwendete Wert sollte von Fall zu Fall unter Berücksichtigung der Art der Chemikalie und der exponierten Bevölkerung bestimmt werden.

Benchmarkdosis (BMD)

Grundlage dieses Ansatzes ist ein mathematisches Modell, das an die experimentellen Daten innerhalb des beobachtbaren Bereichs angepasst wird, um eine Dosis zu schätzen oder zu interpolieren, die einem definierten Wirkungsniveau entspricht, wie z01, Ed05, Ed10). Da eine Erhöhung um zehn Prozent ungefähr die kleinste Änderung ist, die statistisch in einem Standard-Bioassay, dem ED, bestimmt werden kann10 ist für Krebsdaten geeignet. Die Verwendung einer BMD, die innerhalb des beobachtbaren Bereichs des Experiments liegt, vermeidet die mit der Dosisextrapolation verbundenen Probleme. Schätzungen der BMD oder ihrer unteren Vertrauensgrenze spiegeln die Dosen wider, bei denen Änderungen in der Tumorinzidenz auftraten, sind jedoch ziemlich unempfindlich gegenüber dem verwendeten mathematischen Modell. Eine Benchmark-Dosis kann bei der Risikobewertung als Maß für die Tumorwirksamkeit verwendet und mit geeigneten Bewertungsfaktoren kombiniert werden, um akzeptable Werte für die Exposition des Menschen festzulegen.

Regulierungsschwelle

Krewskiet al. (1990) haben das Konzept einer „Regulierungsschwelle“ für chemische Karzinogene überprüft. Basierend auf Daten aus der Karzinogen-Potenz-Datenbank (CPDB) für 585 Experimente, die Dosis entspricht 10-6 Das Risiko war ungefähr log-normal verteilt um einen Median von 70 bis 90 ng/kg/d. Die Exposition gegenüber Dosisniveaus, die diesen Bereich überschreiten, würde als inakzeptabel angesehen. Die Dosis wurde durch lineare Extrapolation aus der TD geschätzt50 (die Dosis, die Toxizität induziert, beträgt 50 % der getesteten Tiere) und lag innerhalb eines Faktors von fünf bis zehn der Zahl, die aus dem linearisierten Mehrstufenmodell erhalten wurde. Leider ist der TD50 Werte werden auf die MTD bezogen, was wiederum Zweifel an der Validität der Messung aufkommen lässt. Aber der TD50 liegt oft innerhalb oder sehr nahe am experimentellen Datenbereich.

Ein solcher Ansatz wie die Verwendung einer Regulierungsschwelle würde viel mehr Berücksichtigung biologischer, analytischer und mathematischer Fragen und eine viel breitere Datenbank erfordern, bevor er in Betracht gezogen werden könnte. Eine weitere Untersuchung der Potenzen verschiedener Karzinogene könnte dieses Gebiet weiter beleuchten.

Ziele und Zukunft der KarzinogenRisikobewertung

Rückblickend auf die ursprünglichen Erwartungen an die Regulierung von (Umwelt-)Karzinogenen, nämlich eine deutliche Reduzierung von Krebs zu erreichen, erscheinen die Ergebnisse derzeit enttäuschend. Im Laufe der Jahre wurde deutlich, dass die geschätzte Anzahl von Krebsfällen, die durch regulierbare Karzinogene verursacht wurden, beunruhigend gering war. In Anbetracht der hohen Erwartungen, mit denen die Regulierungsbemühungen in den 1970er Jahren in Gang gesetzt wurden, wurde eine große erwartete Verringerung der Krebstodesrate im Hinblick auf die geschätzten Auswirkungen von Umweltkarzinogenen nicht erreicht, nicht einmal mit ultrakonservativen quantitativen Bewertungsverfahren. Das Hauptmerkmal der EPA-Verfahren besteht darin, dass Niedrigdosis-Extrapolationen für jede Chemikalie auf die gleiche Weise durchgeführt werden, unabhängig vom Mechanismus der Tumorbildung in experimentellen Studien. Es sollte jedoch beachtet werden, dass dieser Ansatz in scharfem Kontrast zu Ansätzen anderer Regierungsbehörden steht. Wie oben angegeben, unterscheiden die EU und mehrere europäische Regierungen – Dänemark, Frankreich, Deutschland, Italien, die Niederlande, Schweden, die Schweiz und das Vereinigte Königreich – zwischen genotoxischen und nicht-genotoxischen Karzinogenen und gehen bei der Risikoabschätzung für die beiden Kategorien unterschiedlich vor. Im Allgemeinen werden nicht genotoxische Karzinogene als Schwellengifte behandelt. Es werden keine Wirkungsstärken bestimmt und Unsicherheitsfaktoren werden verwendet, um einen ausreichenden Sicherheitsspielraum zu bieten. Ob eine Chemikalie als nicht genotoxisch einzustufen ist oder nicht, ist Gegenstand wissenschaftlicher Debatten und erfordert eine klare Expertenmeinung.

Die grundlegende Frage lautet: Was ist die Ursache von Krebs beim Menschen und welche Rolle spielen umweltbedingte Karzinogene bei dieser Verursachung? Die erblichen Aspekte von Krebs beim Menschen sind viel wichtiger als bisher angenommen. Der Schlüssel zu signifikanten Fortschritten bei der Risikobewertung von Karzinogenen ist ein besseres Verständnis der Ursachen und Mechanismen von Krebs. Die Krebsforschung betritt ein sehr spannendes Gebiet. Die Molekularforschung kann die Art und Weise, wie wir die Auswirkungen von Umweltkarzinogenen und die Ansätze zur Kontrolle und Prävention von Krebs sehen, radikal verändern, sowohl für die breite Öffentlichkeit als auch für den Arbeitsplatz. Die Risikobewertung von Karzinogenen muss auf Konzepten der Wirkungsmechanismen beruhen, die tatsächlich gerade erst entstehen. Einer der wichtigen Aspekte ist der Mechanismus von erblichem Krebs und die Wechselwirkung von Karzinogenen mit diesem Prozess. Dieses Wissen muss in die bereits bestehende systematische und kohärente Methodik für die Risikobewertung von Karzinogenen einfließen.

 

Zurück

HAFTUNGSAUSSCHLUSS: Die ILO übernimmt keine Verantwortung für auf diesem Webportal präsentierte Inhalte, die in einer anderen Sprache als Englisch präsentiert werden, der Sprache, die für die Erstproduktion und Peer-Review von Originalinhalten verwendet wird. Bestimmte Statistiken wurden seitdem nicht aktualisiert die Produktion der 4. Auflage der Encyclopaedia (1998)."

Inhalte