Die männliche und weibliche Reproduktionstoxizität sind Themen von zunehmendem Interesse unter Berücksichtigung von Gesundheitsgefahren am Arbeitsplatz. Reproduktionstoxizität ist definiert als das Auftreten schädlicher Wirkungen auf das Fortpflanzungssystem, die aus der Exposition gegenüber Umwelteinflüssen resultieren können. Die Toxizität kann sich in Veränderungen der Fortpflanzungsorgane und/oder des zugehörigen endokrinen Systems äußern. Die Manifestationen einer solchen Toxizität können umfassen:

• Veränderungen im Sexualverhalten
• reduzierte Fruchtbarkeit
• ungünstige Schwangerschaftsergebnisse
• Modifikationen anderer Funktionen, die von der Integrität des Fortpflanzungssystems abhängen.

Mechanismen, die der Reproduktionstoxizität zugrunde liegen, sind komplex. Es wurden mehr xenobiotische Substanzen getestet und erwiesen sich als toxisch für den männlichen Fortpflanzungsprozess als für die weibliche. Es ist jedoch nicht bekannt, ob dies auf zugrunde liegende Unterschiede in der Toxizität oder auf die einfachere Untersuchung von Spermien als auf Eizellen zurückzuführen ist.

Entwicklungstoxizität

Entwicklungstoxizität ist definiert als das Auftreten von nachteiligen Wirkungen auf den sich entwickelnden Organismus, die aus einer Exposition vor der Empfängnis (beide Elternteile), während der pränatalen Entwicklung oder postnatal bis zum Zeitpunkt der Geschlechtsreife resultieren können. Nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung können zu jedem Zeitpunkt in der Lebensspanne des Organismus festgestellt werden. Zu den wichtigsten Manifestationen der Entwicklungstoxizität gehören:

• Tod des sich entwickelnden Organismus
• strukturelle Anomalie
• verändertes Wachstum
• funktioneller Mangel.

In der folgenden Diskussion, Entwicklungstoxizität wird als allumfassender Begriff verwendet, um sich auf Expositionen gegenüber der Mutter, dem Vater oder dem Empfängnis zu beziehen, die zu einer abnormalen Entwicklung führen. Der Begriff Teratogenese wird verwendet, um genauer auf Expositionen gegenüber dem Konzeptus hinzuweisen, die eine strukturelle Fehlbildung hervorrufen. Unsere Erörterung umfasst nicht die Auswirkungen postnataler Expositionen auf die Entwicklung.

Mutagenese

Zusätzlich zur Reproduktionstoxizität kann die Exposition gegenüber einem der Elternteile vor der Empfängnis zu Entwicklungsstörungen durch Mutagenese, Veränderungen im genetischen Material, das vom Elternteil an die Nachkommen weitergegeben wird, führen. Solche Veränderungen können entweder auf Ebene einzelner Gene oder auf chromosomaler Ebene auftreten. Veränderungen in einzelnen Genen können zur Übertragung veränderter genetischer Botschaften führen, während Veränderungen auf chromosomaler Ebene zur Übertragung von Anomalien in der Chromosomenzahl oder -struktur führen können.

Es ist interessant, dass einige der stärksten Beweise für eine Rolle von präkonzeptionellen Expositionen bei Entwicklungsstörungen aus Studien über väterliche Expositionen stammen. Beispielsweise wurde das Prader-Willi-Syndrom, ein Geburtsfehler, der durch Hypotonie in der Neugeborenenperiode und später durch ausgeprägte Fettleibigkeit und Verhaltensprobleme gekennzeichnet ist, mit einer beruflichen Exposition des Vaters gegenüber Kohlenwasserstoffen in Verbindung gebracht. Andere Studien haben Zusammenhänge zwischen väterlicher vorgefasster Exposition gegenüber physikalischen Wirkstoffen und angeborenen Fehlbildungen und Krebserkrankungen im Kindesalter gezeigt. Beispielsweise wurde die berufliche Exposition des Vaters gegenüber ionisierender Strahlung mit einem erhöhten Risiko für Neuralrohrdefekte und einem erhöhten Risiko für Leukämie im Kindesalter in Verbindung gebracht, und mehrere Studien haben einen Zusammenhang zwischen väterlicher Voreingenommenheit, beruflicher Exposition gegenüber elektromagnetischen Feldern und kindlichen Hirntumoren nahegelegt (Gold und Sever 1994 ). Bei der Bewertung sowohl der reproduktiven als auch der entwicklungsbedingten Gefährdung durch Exposition am Arbeitsplatz muss den möglichen Wirkungen bei Männern erhöhte Aufmerksamkeit geschenkt werden.

Es ist ziemlich wahrscheinlich, dass einige Defekte unbekannter Ätiologie eine genetische Komponente beinhalten, die mit der Exposition der Eltern zusammenhängen kann. Aufgrund der nachgewiesenen Zusammenhänge zwischen dem Alter des Vaters und Mutationsraten ist es logisch anzunehmen, dass andere väterliche Faktoren und Expositionen mit Genmutationen in Verbindung gebracht werden können. Der gut etablierte Zusammenhang zwischen dem mütterlichen Alter und chromosomaler Nichtdisjunktion, der zu Anomalien der Chromosomenzahl führt, legt nahe, dass mütterliche Expositionen bei chromosomalen Anomalien eine bedeutende Rolle spielen.

Mit zunehmendem Verständnis des menschlichen Genoms werden wir wahrscheinlich mehr Entwicklungsfehler auf mutagene Veränderungen in der DNA einzelner Gene oder strukturelle Veränderungen in Teilen von Chromosomen zurückführen können.

Teratogenese

Seit der Entdeckung der Teratogenität von Thalidomid im Jahr 1961 sind die nachteiligen Wirkungen der Exposition des Empfängnis gegenüber exogenen chemischen Stoffen auf die menschliche Entwicklung bekannt. Wilson (1973) hat sechs „allgemeine Prinzipien der Teratologie“ entwickelt, die für diese Diskussion relevant sind. Diese Prinzipien sind:

1. Die letzten Manifestationen einer abnormalen Entwicklung sind Tod, Fehlbildung, Wachstumsverzögerung und funktionelle Störung.
2. Die Empfindlichkeit des Empfängnispartners gegenüber teratogenen Stoffen variiert mit dem Entwicklungsstadium zum Zeitpunkt der Exposition.
3. Teratogene Wirkstoffe wirken auf spezifische Weise (Mechanismen) auf sich entwickelnde Zellen und Gewebe, indem sie eine abnormale Embryogenese (Pathogenese) initiieren.
4. Manifestationen einer anormalen Entwicklung nehmen mit zunehmender Dosierung vom Ausmaß ohne Wirkung bis zum völlig tödlichen Niveau zu.
5. Der Zugang nachteiliger Umwelteinflüsse zu sich entwickelnden Geweben hängt von der Art des Mittels ab.
6. Die Anfälligkeit für ein Teratogen hängt vom Genotyp des Empfängnis und von der Art und Weise ab, in der der Genotyp mit Umweltfaktoren interagiert.

Die ersten vier dieser Prinzipien werden ausführlicher erörtert, ebenso wie die Kombination der Prinzipien 1, 2 und 4 (Ergebnis, Expositionszeitpunkt und Dosis).

Spektrum der mit der Exposition verbundenen nachteiligen Folgen

Es gibt ein Spektrum von Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der Exposition verbunden sind. Berufsbezogene Studien, die sich auf ein einzelnes Ergebnis konzentrieren, riskieren, andere wichtige Auswirkungen auf die Fortpflanzung zu übersehen.

Abbildung 1 listet einige Beispiele für Entwicklungsergebnisse auf, die möglicherweise mit der Exposition gegenüber berufsbedingten Teratogenen verbunden sind. Ergebnisse einiger Berufsstudien deuten darauf hin, dass angeborene Missbildungen und spontane Fehlgeburten mit denselben Expositionen verbunden sind – beispielsweise Anästhesiegasen und organischen Lösungsmitteln.

Spontane Abtreibung ist ein wichtiges Ergebnis, das berücksichtigt werden muss, da sie durch verschiedene pathogene Prozesse aus verschiedenen Mechanismen resultieren kann. Ein spontaner Abort kann das Ergebnis einer Embryo- oder Fötustoxizität, chromosomaler Veränderungen, einzelner Geneffekte oder morphologischer Anomalien sein. Es ist wichtig zu versuchen, bei Studien zu Spontanaborten zwischen karyotypisch normalen und abnormalen Konzepten zu unterscheiden.

Abbildung 1. Entwicklungsanomalien und Fortpflanzungsergebnisse, die möglicherweise mit beruflicher Exposition verbunden sind.

Zeitpunkt der Exposition

Wilsons zweites Prinzip bezieht die Anfälligkeit für abnormale Entwicklung auf den Zeitpunkt der Exposition, dh das Gestationsalter des Empfängnis. Dieses Prinzip ist für die Induktion struktureller Missbildungen gut etabliert, und die sensiblen Perioden für die Organogenese sind für viele Strukturen bekannt. In Anbetracht einer erweiterten Reihe von Ergebnissen muss die sensible Phase, während der eine Wirkung induziert werden kann, während der gesamten Schwangerschaft verlängert werden.

Bei der Bewertung der berufsbedingten Entwicklungstoxizität sollte die Exposition für die entsprechende kritische Periode – d. h. das/die Gestationsalter/e – für jeden Endpunkt bestimmt und klassifiziert werden. Beispielsweise stehen spontane Fehlgeburten und angeborene Missbildungen wahrscheinlich mit einer Exposition im ersten und zweiten Trimenon in Zusammenhang, während niedriges Geburtsgewicht und funktionelle Störungen wie Anfallsleiden und geistige Behinderung eher mit einer Exposition im zweiten und dritten Trimenon zusammenhängen.

Teratogene Mechanismen

Das dritte Prinzip ist die Wichtigkeit, die potenziellen Mechanismen zu berücksichtigen, die eine abnormale Embryogenese auslösen könnten. Es wurde eine Reihe unterschiedlicher Mechanismen vorgeschlagen, die zur Teratogenese führen könnten (Wilson 1977). Diese beinhalten:

• Mutationsänderungen in DNA-Sequenzen
• Chromosomenanomalien, die zu strukturellen oder quantitativen Veränderungen der DNA führen
• Veränderung oder Hemmung des intrazellulären Metabolismus, z. B. Stoffwechselblockaden und Fehlen von Coenzymen, Vorläufern oder Substraten für die Biosynthese
• Unterbrechung der DNA- oder RNA-Synthese
• Eingriff in die Mitose
• Störung der Zelldifferenzierung
• Versagen von Zell-zu-Zell-Interaktionen
• Scheitern von Zellwanderungen
• Zelltod durch direkte zytotoxische Wirkungen
• Auswirkungen auf die Zellmembranpermeabilität und osmolare Veränderungen
• physikalische Zerstörung von Zellen oder Geweben.

Durch die Berücksichtigung von Mechanismen können Forscher biologisch sinnvolle Gruppierungen von Ergebnissen entwickeln. Dies kann auch einen Einblick in potenzielle Teratogene geben; Beispielsweise werden seit einiger Zeit Zusammenhänge zwischen Karzinogenese, Mutagenese und Teratogenese diskutiert. Aus der Perspektive der Bewertung beruflicher Reproduktionsgefahren ist dies aus zwei verschiedenen Gründen von besonderer Bedeutung: (1) Stoffe, die krebserzeugend oder mutagen sind, haben eine erhöhte Wahrscheinlichkeit, teratogen zu sein, was darauf hindeutet, dass den Auswirkungen solcher Stoffe auf die Reproduktion besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden sollte und (2) Wirkungen auf die Desoxyribonukleinsäure (DNA), die somatische Mutationen hervorruft, werden als Mechanismen sowohl für die Karzinogenese als auch für die Teratogenese angesehen.

Dosis und Ergebnis

Das vierte Prinzip der Teratogenese ist das Verhältnis von Outcome zu Dosis. Dieses Prinzip ist in vielen Tierversuchen klar belegt, und Selevan (1985) hat seine potenzielle Relevanz für die Situation beim Menschen diskutiert, wobei er die Bedeutung multipler Fortpflanzungsergebnisse innerhalb spezifischer Dosisbereiche feststellte und darauf hinwies, dass sich eine Dosis-Wirkungs-Beziehung in einer Erhöhung widerspiegeln könnte Rate eines bestimmten Outcomes mit zunehmender Dosis und/oder einer Verschiebung im Spektrum der beobachteten Outcomes.

Im Hinblick auf Teratogenese und Dosis bestehen erhebliche Bedenken hinsichtlich funktioneller Störungen, die sich aus möglichen Auswirkungen auf das Verhalten einer pränatalen Exposition gegenüber Umwelteinflüssen ergeben. Die Tierverhaltens-Teratologie breitet sich schnell aus, aber die menschliche Verhaltens-Umwelt-Teratologie befindet sich in einem relativ frühen Entwicklungsstadium. Derzeit gibt es kritische Einschränkungen bei der Definition und Ermittlung geeigneter Verhaltensergebnisse für epidemiologische Studien. Darüber hinaus ist es möglich, dass geringe Expositionen gegenüber entwicklungstoxischen Stoffen für einige funktionelle Wirkungen wichtig sind.

Mehrere Ergebnisse und Expositionszeit und -dosis

Von besonderer Bedeutung im Hinblick auf die Identifizierung von Gefährdungen durch die Entwicklung am Arbeitsplatz sind die Konzepte der multiplen Folgen sowie des Expositionszeitpunkts und der Expositionsdosis. Auf der Grundlage dessen, was wir über die Entwicklungsbiologie wissen, ist klar, dass es Beziehungen zwischen reproduktiven Ergebnissen wie spontanem Abort und intrauteriner Wachstumsverzögerung und angeborenen Fehlbildungen gibt. Darüber hinaus wurden für viele Entwicklungsgifte Mehrfachwirkungen gezeigt (Tabelle 1).

Tabelle 1. Beispiele für Expositionen im Zusammenhang mit mehreren nachteiligen reproduktiven Endpunkten

Relevant sind dabei Fragen des Expositionszeitpunkts und der Dosis-Wirkungs-Beziehungen. Es ist seit langem anerkannt, dass die Embryonalperiode, in der die Organogenese stattfindet (zwei bis acht Wochen nach der Empfängnis), die Zeit der größten Empfindlichkeit gegenüber der Induktion struktureller Missbildungen ist. Die Fetalperiode von acht Wochen bis zur Entbindung ist die Zeit der Histogenese, wobei während dieser Zeit eine schnelle Zunahme der Zellzahl und Zelldifferenzierung stattfindet. Dann ist es am wahrscheinlichsten, dass funktionelle Anomalien und Wachstumsverzögerung induziert werden. Es ist möglich, dass während dieses Zeitraums Beziehungen zwischen Dosis und Wirkung bestehen, in denen eine hohe Dosis zu einer Wachstumsverzögerung und eine niedrigere Dosis zu Funktions- oder Verhaltensstörungen führen kann.

Vom Mann vermittelte Entwicklungstoxizität

Während allgemein davon ausgegangen wird, dass Entwicklungstoxizität aus der Exposition von Weibchen und Empfängnis resultiert – d. h. teratogene Wirkungen –, gibt es zunehmend Hinweise sowohl aus Tier- als auch aus Humanstudien auf männlich vermittelte Entwicklungswirkungen. Zu den vorgeschlagenen Mechanismen für solche Effekte gehören die Übertragung von Chemikalien vom Vater auf den Empfängnis über die Samenflüssigkeit, die indirekte Kontamination der Mutter und des Empfängnis durch Substanzen, die durch persönliche Kontamination vom Arbeitsplatz in die häusliche Umgebung gelangen, und – wie bereits erwähnt – väterliche Vorurteilsbelastungen die zu übertragbaren genetischen Veränderungen (Mutationen) führen.

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