Der Epidemiologe interessiert sich für Beziehungen zwischen Variablen, hauptsächlich Expositions- und Ergebnisvariablen. Typischerweise möchten Epidemiologen feststellen, ob das Auftreten einer Krankheit mit dem Vorhandensein eines bestimmten Erregers (Exposition) in der Bevölkerung zusammenhängt. Die Art und Weise, wie diese Beziehungen untersucht werden, kann sehr unterschiedlich sein. Man kann alle Personen identifizieren, die diesem Agens ausgesetzt sind, und sie nachverfolgen, um das Auftreten der Krankheit zu messen, indem man dieses Auftreten mit dem Auftreten der Krankheit in einer geeigneten, nicht exponierten Population vergleicht. Alternativ kann man einfach unter den Belichteten und Unbelichteten Proben nehmen, ohne eine vollständige Aufzählung von ihnen zu haben. Oder man kann als dritte Alternative alle Personen identifizieren, die in einem definierten Zeitraum eine interessierende Krankheit entwickeln („Fälle“) und eine geeignete Gruppe von krankheitsfreien Personen (eine Stichprobe der Quellpopulation von Fällen) und ermitteln ob sich die Expositionsmuster zwischen den beiden Gruppen unterscheiden. Eine Möglichkeit ist die Nachbeobachtung der Studienteilnehmer (in sogenannten Längsschnittstudien): In dieser Situation besteht eine zeitliche Verzögerung zwischen dem Auftreten der Exposition und dem Ausbruch der Erkrankung. Eine alternative Möglichkeit ist ein Bevölkerungsquerschnitt, bei dem sowohl die Exposition als auch die Erkrankung zum gleichen Zeitpunkt gemessen werden.

In diesem Artikel wird auf die gängigen Studiendesigns – Kohorte, Fall-Referent (Fall-Kontrolle) und Querschnitt – eingegangen. Betrachten Sie als Grundlage für diese Diskussion eine große Viskosefabrik in einer kleinen Stadt. Eine Untersuchung, ob eine Schwefelkohlenstoffbelastung das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöht, wird eingeleitet. Die Untersuchung hat mehrere Gestaltungsmöglichkeiten, einige mehr und andere weniger offensichtlich. Eine erste Strategie besteht darin, alle Arbeiter zu identifizieren, die Schwefelkohlenstoff ausgesetzt waren, und sie auf kardiovaskuläre Mortalität zu verfolgen.

Kohortenstudien

Eine Kohortenstudie umfasst Forschungsteilnehmer, die ein gemeinsames Ereignis teilen, die Exposition. Eine klassische Kohortenstudie identifiziert eine definierte Gruppe von exponierten Personen, und dann werden alle weiterverfolgt und ihre Morbiditäts- und/oder Mortalitätserfahrungen registriert. Neben einer gemeinsamen qualitativen Exposition sollte die Kohorte auch auf andere Weise definiert werden AuswahlkriterienB. Altersgruppe, Geschlecht (männlich oder weiblich oder beides), Mindestdauer und -intensität der Exposition, Freiheit von anderen Expositionen und dergleichen, um die Aussagekraft und Effizienz der Studie zu verbessern. Bei der Aufnahme sollten alle Kohortenmitglieder frei von der zu untersuchenden Krankheit sein, gemäß dem empirischen Kriterienkatalog, der zur Messung der Krankheit verwendet wird.

Wird beispielsweise in der Kohortenstudie zu den Auswirkungen von Schwefelkohlenstoff auf die koronare Morbidität eine koronare Herzkrankheit empirisch als klinischer Infarkt gemessen, müssen diejenigen, die zu Studienbeginn einen Koronarinfarkt in der Vorgeschichte hatten, aus der Kohorte ausgeschlossen werden. Im Gegensatz dazu können elektrokardiographische Anomalien ohne Infarktanamnese akzeptiert werden. Wenn jedoch das Auftreten neuer elektrokardiographischer Veränderungen das empirische Ergebnismaß ist, sollten die Kohortenmitglieder auch normale Elektrokardiogramme zu Studienbeginn haben.

Die Morbidität (in Bezug auf die Inzidenz) oder die Mortalität einer exponierten Kohorte sollte mit einer Referenzkohorte verglichen werden, die der exponierten Kohorte idealerweise in allen relevanten Aspekten, mit Ausnahme der Exposition, so ähnlich wie möglich sein sollte, um das relative Risiko zu bestimmen Krankheit oder Tod durch Exposition. Die Verwendung einer ähnlichen, aber nicht exponierten Kohorte als Anbieter der Referenzerfahrung ist der üblichen (Fehl-)Praxis vorzuziehen, die Morbidität oder Mortalität der exponierten Kohorte mit altersstandardisierten nationalen Zahlen zu vergleichen, da die allgemeine Bevölkerung selbst die meisten nicht erfüllt elementare Anforderungen an die Vergleichsvalidität. Das standardisierte Morbiditäts- (oder Mortalitäts-)Verhältnis (SMR), das sich aus einem solchen Vergleich ergibt, führt normalerweise zu einer Unterschätzung des wahren Risikoverhältnisses, da in der exponierten Kohorte eine Verzerrung auftritt, was zu einer mangelnden Vergleichbarkeit zwischen den beiden Populationen führt. Diese Vergleichsverzerrung wird als „Healthy Worker Effect“ bezeichnet. Es handelt sich jedoch nicht wirklich um einen echten „Effekt“, sondern um eine Verzerrung durch negatives Confounding, das wiederum durch gesundheitsselektive Fluktuation in einer erwerbstätigen Bevölkerung entstanden ist. (Menschen mit schlechter Gesundheit neigen dazu, „exponierte“ Kohorten zu verlassen oder nie in sie einzutreten, da ihr Endziel oft der arbeitslose Teil der Allgemeinbevölkerung ist.)

Denn eine „exponierte“ Kohorte ist nur definiert als eine bestimmte Exposition Wirkungen, die durch diese einzelne Exposition verursacht wurden (oder Mischung von Expositionen) können gleichzeitig studiert werden. Andererseits erlaubt das Kohortendesign die Untersuchung von mehrere Krankheiten gleichzeitig. Man kann auch gleichzeitig verschiedene Manifestationen derselben Krankheit untersuchen – zum Beispiel Angina pectoris, EKG-Veränderungen, klinische Myokardinfarkte und koronare Mortalität. Eine Kohortenstudie ist zwar gut geeignet, um spezifische Hypothesen zu testen (z. B. „Einwirkung von Schwefelkohlenstoff verursacht koronare Herzkrankheit“), liefert aber auch Antworten auf die allgemeinere Frage: „Welche Krankheiten werden durch diese Einwirkung verursacht?“

Beispielsweise werden in einer Kohortenstudie, die das Risiko von Gießereiarbeitern untersucht, an Lungenkrebs zu sterben, die Mortalitätsdaten aus dem nationalen Todesursachenregister bezogen. Obwohl die Studie klären sollte, ob Gießereistaub Lungenkrebs verursacht, gibt die Datenquelle bei gleichem Aufwand auch Auskunft über alle anderen Todesursachen. Daher können gleichzeitig andere mögliche Gesundheitsrisiken untersucht werden.

Der Zeitpunkt einer Kohortenstudie kann entweder retrospektiv (historisch) oder prospektiv (gleichzeitig) sein. In beiden Fällen ist die Designstruktur dieselbe. Eine vollständige Zählung der exponierten Personen erfolgt zu einem bestimmten Zeitpunkt oder Zeitraum, und das Ergebnis wird für alle Personen bis zu einem definierten Endpunkt gemessen. Der Unterschied zwischen prospektiv und retrospektiv liegt im Zeitpunkt der Studie. Wenn rückwirkend, ist der Endpunkt bereits eingetreten; wenn Interessent, muss man darauf warten.

Beim retrospektiven Design wird die Kohorte zu einem bestimmten Zeitpunkt in der Vergangenheit definiert (z. B. diejenigen, die am 1. Januar 1961 exponiert waren oder zwischen 1961 und 1970 eine exponierte Arbeit übernommen haben). Die Morbidität und/oder Mortalität von alle Kohortenmitglieder wird dann bis in die Gegenwart verfolgt. Obwohl „alle“ bedeutet, dass auch die Ausgeschiedenen erfasst werden müssen, ist eine 100-prozentige Erfassung in der Praxis selten zu erreichen. Je vollständiger jedoch das Follow-up ist, desto aussagekräftiger ist die Studie.

Beim prospektiven Design wird die Kohorte zum gegenwärtigen Zeitpunkt oder während eines zukünftigen Zeitraums definiert, und die Morbidität wird dann in die Zukunft verfolgt.

Bei der Durchführung von Kohortenstudien muss genügend Zeit für die Nachverfolgung eingeplant werden, damit die Endpunkte der Bedenken genügend Zeit haben, sich zu manifestieren. Da historische Aufzeichnungen möglicherweise nur für einen kurzen Zeitraum in der Vergangenheit verfügbar sind, ist es manchmal dennoch wünschenswert, diese Datenquelle zu nutzen, da dies bedeutet, dass ein kürzerer Zeitraum der prospektiven Nachverfolgung erforderlich wäre, bevor Ergebnisse aus der Studie vorliegen könnten erhältlich. In diesen Situationen kann eine Kombination aus retrospektivem und prospektivem Kohortenstudiendesign effizient sein. Das allgemeine Layout von Häufigkeitstabellen mit Kohortendaten ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1. Das allgemeine Layout von Häufigkeitstabellen mit Kohortendaten

Der beobachtete Anteil an Erkrankten in der exponierten Kohorte wird berechnet als:

und die der Referenzkohorte als:

Das Ratenverhältnis wird dann ausgedrückt als:

N₀ und N₁ werden in der Regel in Personen-Zeit-Einheiten und nicht als Anzahl der Personen ausgedrückt die Bevölkerungen. Personenjahre werden für jede Person separat berechnet. Verschiedene Personen treten oft während eines bestimmten Zeitraums in die Kohorte ein, nicht zum selben Zeitpunkt. Daher beginnen ihre Nachverfolgungszeiten zu unterschiedlichen Zeitpunkten. Ebenso sind sie nach ihrem Tod oder nach Eintreten des interessierenden Ereignisses nicht mehr „gefährdet“ und sollten nicht weiterhin Personenjahre zum Nenner beitragen.

Wenn die RR größer als 1 ist, ist die Morbidität der exponierten Kohorte höher als die der Referenzkohorte und umgekehrt. Die RR ist eine Punktschätzung, für die ein Konfidenzintervall (KI) berechnet werden sollte. Je größer die Studie, desto schmaler wird das Konfidenzintervall. Wenn RR = 1 nicht im Konfidenzintervall enthalten ist (z. B. das 95 %-KI 1.4 bis 5.8 beträgt), kann das Ergebnis auf dem gewählten Wahrscheinlichkeitsniveau (in diesem Beispiel α = 0.05) als „statistisch signifikant“ angesehen werden.

Wird die allgemeine Bevölkerung als Referenzbevölkerung verwendet, c₀ wird durch die „erwartete“ Zahl ersetzt, E (c₁ ), abgeleitet von den altersstandardisierten Morbiditäts- oder Mortalitätsraten dieser Population (dh der Anzahl der Fälle, die in der Kohorte aufgetreten wären, wenn die interessierende Exposition nicht stattgefunden hätte). Dies ergibt das standardisierte Mortalitäts- (oder Morbiditäts-) Verhältnis, SMR. Daher,

Auch für die SMR sollte ein Konfidenzintervall berechnet werden. Es ist besser, dieses Maß in einer Veröffentlichung anzugeben als einen p-Wert, da statistische Signifikanztests bedeutungslos sind, wenn die allgemeine Bevölkerung die Referenzkategorie ist. Ein solcher Vergleich bringt eine beträchtliche Verzerrung mit sich (die gesunder Arbeitereffekt oben erwähnt) und statistische Signifikanztests, die ursprünglich für die experimentelle Forschung entwickelt wurden, sind bei Vorliegen systematischer Fehler irreführend.

Angenommen, die Frage lautet, ob Quarzstaub Lungenkrebs verursacht. Üblicherweise tritt Quarzstaub zusammen mit anderen Karzinogenen auf – etwa Radon-Tochterprodukte und Dieselabgase in Bergwerken oder polyaromatische Kohlenwasserstoffe in Gießereien. Granitsteinbrüche setzen die Steinarbeiter diesen anderen Karzinogenen nicht aus. Daher wird das Problem am besten unter Steinarbeitern untersucht, die in Granitsteinbrüchen beschäftigt sind.

Nehmen wir dann an, dass alle 2,000 Arbeiter, die zwischen 20 und 1951 in 1960 Steinbrüchen beschäftigt waren, in die Kohorte aufgenommen werden und ihre Krebsinzidenz (alternativ nur Mortalität) ab zehn Jahren nach der ersten Exposition verfolgt wird (um eine Induktionszeit zu ermöglichen) und bis 1990. Dies ist eine 20- bis 30-jährige (je nach Eintrittsjahr) oder, sagen wir, durchschnittlich 25-jährige Nachbeobachtung der Krebsmortalität (oder -morbidität) unter 1,000 der Steinbrucharbeiter, die waren speziell Granitarbeiter. Die Expositionsgeschichte jedes Kohortenmitglieds muss aufgezeichnet werden. Diejenigen, die die Steinbrüche verlassen haben, müssen aufgespürt und ihre spätere Expositionsgeschichte aufgezeichnet werden. In Ländern, in denen alle Einwohner eindeutige Registrierungsnummern haben, ist dies ein einfaches Verfahren, das hauptsächlich durch nationale Datenschutzgesetze geregelt wird. Wo kein solches System existiert, kann es äußerst schwierig sein, Mitarbeiter zu Nachverfolgungszwecken aufzuspüren. Wo entsprechende Todes- oder Krankheitsregister existieren, kann die Sterblichkeit aus allen Ursachen, allen Krebsarten und spezifischen Krebsherden aus dem nationalen Register der Todesursachen abgerufen werden. (Für die Krebssterblichkeit ist das nationale Krebsregister eine bessere Quelle, da es genauere Diagnosen enthält. Außerdem können auch Inzidenz- (oder Morbiditäts-) Daten abgerufen werden.) Die Todesraten (oder Krebsinzidenzraten) können verglichen werden mit „ erwartete Zahlen“, berechnet aus nationalen Raten unter Zugrundelegung der Personenjahre der exponierten Kohorte.

Nehmen wir an, dass 70 tödliche Fälle von Lungenkrebs in der Kohorte gefunden werden, während die erwartete Zahl (die Zahl, die aufgetreten wäre, wenn es keine Exposition gegeben hätte) 35 ist. Dann:

c₁ = 70, E (c₁) = 35

Somit ist die SMR = 200, was auf eine zweifache Erhöhung des Risikos, an Lungenkrebs zu sterben, unter den Exponierten hinweist. Wenn detaillierte Expositionsdaten verfügbar sind, kann die Krebssterblichkeit in Abhängigkeit von verschiedenen Latenzzeiten (z. B. 10, 15, 20 Jahre), Arbeit in verschiedenen Arten von Steinbrüchen (verschiedene Granitsorten), verschiedenen historischen Perioden und verschiedenen Expositionen untersucht werden Intensitäten und so weiter. Allerdings lassen sich 70 Fälle nicht in zu viele Kategorien unterteilen, da die Zahl der Fälle für eine statistische Auswertung schnell zu gering wird.

Beide Arten von Kohortendesigns haben Vor- und Nachteile. Eine retrospektive Studie kann in der Regel nur die Mortalität messen, da Daten für mildere Manifestationen meist fehlen. Eine Ausnahme bilden Krebsregister und vielleicht einige andere, wie Schlaganfallregister und Krankenhausentlassungsregister, in denen auch Inzidenzdaten verfügbar sind. Die Bewertung früherer Expositionen ist immer ein Problem, und die Expositionsdaten sind in retrospektiven Studien normalerweise eher schwach. Dies kann zu einer Effektmaskierung führen. Andererseits liegen die Ergebnisse der Studie viel früher vor, da die Fälle bereits aufgetreten sind; in, sagen wir, zwei bis drei Jahren.

Eine prospektive Kohortenstudie kann besser geplant werden, um den Bedürfnissen des Forschers gerecht zu werden, und Expositionsdaten können genau und systematisch gesammelt werden. Es können mehrere unterschiedliche Manifestationen einer Krankheit gemessen werden. Sowohl Expositions- als auch Ergebnismessungen können wiederholt werden, und alle Messungen können standardisiert und ihre Gültigkeit überprüft werden. Wenn die Krankheit jedoch eine lange Latenz hat (wie Krebs), wird viel Zeit – sogar 20 bis 30 Jahre – vergehen müssen, bevor die Ergebnisse der Studie vorliegen können. In dieser Zeit kann viel passieren. Zum Beispiel Fluktuation von Forschern, Verbesserungen der Techniken zur Messung der Exposition, Umbau oder Schließung der für die Untersuchung ausgewählten Anlagen und so weiter. All diese Umstände gefährden den Studienerfolg. Auch die Kosten einer prospektiven Studie sind in der Regel höher als die einer retrospektiven Studie, dies liegt aber meist an der deutlich höheren Anzahl an Messungen (wiederholte Expositionsüberwachung, klinische Untersuchungen etc.) und nicht an der teureren Sterberegistrierung. Deshalb, die Kosten pro Informationseinheit nicht notwendigerweise über die einer retrospektiven Studie hinausgehen. Vor diesem Hintergrund eignen sich prospektive Studien eher für Erkrankungen mit eher kurzer Latenz, die ein kurzes Follow-up erfordern, während retrospektive Studien besser für Erkrankungen mit langer Latenz geeignet sind.

Fallkontrollstudien (oder fallbezogene Studien).

Kommen wir zurück zur Viskosefabrik. Eine retrospektive Kohortenstudie ist möglicherweise nicht durchführbar, wenn die Dienstpläne der exponierten Arbeiter verloren gegangen sind, während eine prospektive Kohortenstudie erst nach sehr langer Zeit solide Ergebnisse liefern würde. Eine Alternative wäre dann der Vergleich zwischen den in der Stadt im Laufe eines definierten Zeitraums an koronarer Herzkrankheit Verstorbenen und einer Stichprobe der Gesamtbevölkerung in der gleichen Altersgruppe.

Das klassische fallkontrollierte (oder fallbezogene) Design basiert auf der Stichprobenziehung aus einer dynamischen (offenen, durch einen Mitgliederwechsel gekennzeichneten) Population. Diese Bevölkerung kann die eines ganzen Landes, eines Bezirks oder einer Gemeinde sein (wie in unserem Beispiel), oder es kann die administrativ definierte Bevölkerung sein, aus der Patienten in ein Krankenhaus aufgenommen werden. Die definierte Population stellt sowohl die Fälle als auch die Kontrollen (oder Referenzen) bereit.

Die Technik besteht darin, alle Fälle der fraglichen Krankheit zu sammeln, die bei a existieren Punkt in der Zeit (häufige Fälle) oder während eines definierten Zeitraums aufgetreten sind Zeit der Zeit (Ereignisfälle). Die Fälle können somit Morbiditäts- oder Mortalitätsregistern entnommen werden oder direkt von Krankenhäusern oder anderen Quellen mit gültiger Diagnostik gesammelt werden. Die Steuerelemente werden als gezeichnet Sample aus derselben Population, entweder aus Nicht-Fällen oder aus der Gesamtpopulation. Eine andere Möglichkeit ist wählen Patienten mit einer anderen Krankheit als Kontrollen, aber dann müssen diese Patienten repräsentativ für die Bevölkerung sein, aus der die Fälle stammen. Für jeden Fall kann es eine oder mehrere Kontrollen (dh Referenten) geben. Der Stichprobenansatz unterscheidet sich von Kohortenstudien, die die gesamte Bevölkerung untersuchen. Es versteht sich von selbst, dass die Vorteile in Bezug auf die geringeren Kosten von Fall-Kontroll-Designs beträchtlich sind, aber es ist wichtig, dass die Stichprobe es ist Vertreter der gesamten Population, aus der die Fälle stammen (dh die „Studienbasis“) – andernfalls kann die Studie verzerrt sein.

Wenn Fälle und Kontrollen identifiziert wurden, werden ihre Expositionsgeschichten durch Fragebögen, Interviews oder in einigen Fällen aus bestehenden Aufzeichnungen (z. B. Gehaltslisten, aus denen Arbeitsverläufe abgeleitet werden können) gesammelt. Die Daten können entweder von den Teilnehmern selbst oder, falls sie verstorben sind, von nahen Angehörigen erhoben werden. Um einen symmetrischen Rückruf zu gewährleisten, ist es wichtig, dass der Anteil von toten und lebenden Fällen und Referenten gleich ist, da nahe Verwandte normalerweise eine weniger detaillierte Expositionsgeschichte als die Teilnehmer selbst angeben. Informationen über das Expositionsmuster bei den Fällen werden mit denen bei den Kontrollen verglichen, was eine Schätzung der Wahrscheinlichkeit (OR), ein indirektes Maß für die Risiko unter den Exponierten, an der Krankheit zu erkranken relativ zu dem der Unbelichteten.

Da das Fall-Kontroll-Design auf den Expositionsinformationen beruht, die von Patienten mit einer bestimmten Krankheit (dh Fällen) zusammen mit einer Stichprobe von nicht erkrankten Personen (dh Kontrollen) aus der Population, aus der die Fälle stammten, erhalten wurden, ist die Verbindung mit Expositionen gegeben kann nur recherchiert werden eine Krankheit. Im Gegensatz dazu ermöglicht dieses Design die gleichzeitige Untersuchung der Wirkung von mehrere unterschiedliche Belichtungen. Die fallbezogene Studie ist gut geeignet, um spezifische Forschungsfragen zu beantworten (z. B. „Wird eine koronare Herzkrankheit durch die Exposition gegenüber Schwefelkohlenstoff verursacht?“), aber sie kann auch helfen, die allgemeinere Frage zu beantworten: „Welche Expositionen können diese Krankheit verursachen? ?”

Die Frage, ob die Exposition gegenüber organischen Lösungsmitteln primären Leberkrebs verursacht, wird (als Beispiel) in Europa aufgeworfen. Fälle von primärem Leberkrebs, einer vergleichsweise seltenen Erkrankung in Europa, werden am besten aus einem nationalen Krebsregister erfasst. Angenommen, alle Krebsfälle, die während drei Jahren auftreten, bilden die Fallserie. Die Bevölkerungsbasis für die Studie ist dann ein dreijähriges Follow-up der gesamten Bevölkerung in dem betreffenden europäischen Land. Die Kontrollen werden als Stichprobe von Personen ohne Leberkrebs aus der gleichen Population gezogen. Aus Gründen der Bequemlichkeit (d. h. dass dieselbe Quelle für die Probenahme der Kontrollen verwendet werden kann) können Patienten mit einer anderen Krebsart, die nicht mit Lösungsmittelexposition in Verbindung steht, als Kontrollen verwendet werden. Dickdarmkrebs hat keinen bekannten Zusammenhang mit Lösungsmittelexposition; daher kann dieser Krebstyp zu den Kontrollen gezählt werden. (Die Verwendung von Krebskontrollen minimiert Erinnerungsverzerrungen, da die Genauigkeit der Anamnese von Fällen und Kontrollen im Durchschnitt symmetrisch ist. Wenn jedoch später ein derzeit unbekannter Zusammenhang zwischen Dickdarmkrebs und Lösungsmittelexposition aufgedeckt würde, würde diese Art der Kontrolle zu Problemen führen eine Unterschätzung des wahren Risikos – keine Übertreibung davon.)

Für jeden Fall von Leberkrebs werden zwei Kontrollen gezogen, um eine größere statistische Aussagekraft zu erreichen. (Man könnte noch mehr Kontrollen ziehen, aber verfügbare Mittel können ein limitierender Faktor sein. Wenn die Mittel nicht begrenzt wären, wären vielleicht bis zu vier Kontrollen optimal. Über vier hinaus gilt das Gesetz des abnehmenden Ertrags.) Nach Einholung einer entsprechenden Erlaubnis von Daten Schutzbehörden, die Fälle und Kontrollen oder ihre nahen Angehörigen werden kontaktiert, in der Regel mittels eines per Post zugesandten Fragebogens, in dem um eine detaillierte Berufsgeschichte mit besonderem Schwerpunkt auf einer chronologischen Liste der Namen aller Arbeitgeber, der Arbeitsabteilungen, der Arbeitsaufgaben in unterschiedlichen Beschäftigungen und die Dauer der Beschäftigung in der jeweiligen Tätigkeit. Diese Daten sind nur schwer von Verwandten zu bekommen; An bestimmte Chemikalien oder Handelsnamen erinnern sich Verwandte jedoch normalerweise nicht gut. Der Fragebogen sollte auch Fragen zu möglichen Stördaten wie Alkoholkonsum, Kontakt mit aflatoxinhaltigen Lebensmitteln und Hepatitis-B- und -C-Infektionen enthalten. Um eine ausreichend hohe Responsequote zu erreichen, werden zwei Reminder im Abstand von drei Wochen an Nicht-Responder versendet. Dies führt in der Regel zu einer endgültigen Rücklaufquote von über 70 %. Die berufliche Vorgeschichte wird dann von einem Arbeitshygieniker überprüft, ohne Kenntnis des Falls oder des Kontrollstatus des Befragten, und die Exposition wird in hohe, mittlere, niedrige, keine und unbekannte Exposition gegenüber Lösungsmitteln eingeteilt. Die zehnjährige Exposition unmittelbar vor der Krebsdiagnose werden nicht berücksichtigt, da es biologisch nicht plausibel ist, dass Karzinogene vom Initiatortyp bei einer so kurzen Latenzzeit die Ursache des Krebses sein können (obwohl Promotoren dies tatsächlich könnten). In diesem Stadium ist es auch möglich, zwischen verschiedenen Arten der Lösungsmittelbelastung zu unterscheiden. Da eine vollständige Erwerbshistorie vorgelegt wurde, ist es auch möglich, andere Expositionen zu untersuchen, obwohl diese in der ursprünglichen Studienhypothese nicht enthalten waren. Odds Ratios können dann für die Exposition gegenüber einem beliebigen Lösungsmittel, bestimmten Lösungsmitteln, Lösungsmittelgemischen, verschiedenen Kategorien der Expositionsintensität und für verschiedene Zeitfenster in Bezug auf die Krebsdiagnose berechnet werden. Es ist ratsam, Personen mit unbekannter Exposition von der Analyse auszuschließen.

Die Fälle und Kontrollen können als Proben entnommen und analysiert werden eigenständige Serie or passende Gruppen. Matching bedeutet, dass Kontrollen für jeden Fall basierend auf bestimmten Merkmalen oder Attributen ausgewählt werden, um Paare (oder Sätze, wenn mehr als eine Kontrolle für jeden Fall ausgewählt wird) zu bilden. Der Abgleich erfolgt normalerweise auf der Grundlage eines oder mehrerer solcher Faktoren, wie Alter, Vitalzustand, Rauchergeschichte, Kalenderzeit der Falldiagnose und dergleichen. In unserem Beispiel werden Fälle und Kontrollen dann nach Alter und Vitalstatus abgeglichen. (Vitalstatus ist wichtig, da Patienten selbst in der Regel eine genauere Expositionsgeschichte angeben als nahe Verwandte, und Symmetrie aus Validitätsgründen unerlässlich ist.) Heute wird empfohlen, beim Matching restriktiv vorzugehen, da dieses Verfahren negative (Effektmaskierung) einführen kann ) verwirrend.

Wenn ein Steuerelement einem Fall zugeordnet ist, wird das Design a genannt Matched-Pair-Design. Vorausgesetzt, die Kosten für die Untersuchung weiterer Kontrollen sind nicht unerschwinglich, verbessert mehr als ein Referent pro Fall die Stabilität der Schätzung des OR, wodurch die Studie größeneffizienter wird.

Die Aufteilung der Ergebnisse einer ungepaarten Fall-Kontroll-Studie ist in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2. Musterlayout von Fallkontrolldaten

Aus dieser Tabelle können die Expositionswahrscheinlichkeiten unter den Fällen und die Expositionswahrscheinlichkeiten unter der Population (den Kontrollen) berechnet und geteilt werden, um das Expositionswahrscheinlichkeitsverhältnis OR zu erhalten. Für die Fälle ist die Expositionswahrscheinlichkeit c₁ / c₀, und für die Kontrollen ist es n₁ / n₀. Die Abschätzung des OR ist dann:

Wenn relativ mehr Fälle als Kontrollen exponiert wurden, liegt das OR über 1 und umgekehrt. Konfidenzintervalle müssen für das OR auf die gleiche Weise wie für das RR berechnet und bereitgestellt werden.

Als weiteres Beispiel dient ein arbeitsmedizinisches Zentrum eines großen Unternehmens für 8,000 Mitarbeiter, die einer Vielzahl von Stäuben und anderen chemischen Arbeitsstoffen ausgesetzt sind. Uns interessiert der Zusammenhang zwischen Mischstaubbelastung und chronischer Bronchitis. Die Studie umfasst eine einjährige Nachbeobachtung dieser Population. Als diagnostisches Kriterium für eine chronische Bronchitis haben wir „Morgenhusten und Schleimproduktion für drei Monate in zwei aufeinanderfolgenden Jahren“ festgelegt. Kriterien für eine „positive“ Staubexposition werden vor Studienbeginn festgelegt. Jeder Patient, der das Gesundheitszentrum besucht und diese Kriterien während eines Zeitraums von einem Jahr erfüllt, ist ein Fall, und der nächste Patient, der wegen nicht pulmonaler Probleme ärztlichen Rat einholt, wird als Kontrolle definiert. Angenommen, während des Studienzeitraums werden 100 Fälle und 100 Kontrollen aufgenommen. Es seien 40 Fälle und 15 Kontrollen als staubexponiert einzustufen. Dann

c₁ = 40, c₀ = 60, n₁ = 15 und n₀ = 85.

Folglich

Im vorstehenden Beispiel wurde die Möglichkeit einer Verwechslung nicht berücksichtigt, die aufgrund systematischer Unterschiede zwischen Fällen und Kontrollen in einer Variablen wie dem Alter zu einer Verzerrung des OR führen kann. Eine Möglichkeit, diese Verzerrung zu reduzieren, besteht darin, die Kontrollen den Fällen nach Alter oder anderen verdächtigen Faktoren zuzuordnen. Daraus ergibt sich ein in Tabelle 3 dargestelltes Datenlayout.

Tabelle 3. Layout der Fallkontrolldaten, wenn jedem Fall eine Kontrolle zugeordnet wird

Die Analyse konzentriert sich auf die diskordanten Paare: „Fall exponiert, Kontrolle nicht exponiert“ (f_+–); und „Fall unbelichtet, Kontrolle belichtet“ (f_–+). Wenn beide Mitglieder eines Paares exponiert oder nicht exponiert sind, wird das Paar nicht berücksichtigt. Das OR in einem Matched-Pair-Studiendesign ist definiert als

In einer Studie zum Zusammenhang zwischen Nasenkrebs und Holzstaubbelastung gab es insgesamt 164 Fall-Kontroll-Paare. Bei nur einem Paar waren sowohl der Fall als auch die Kontrolle exponiert worden, und bei 150 Paaren waren weder der Fall noch die Kontrolle exponiert worden. Diese Paare werden nicht weiter betrachtet. Das Gehäuse, aber nicht die Kontrolle, wurde in 12 Paaren exponiert, und die Kontrolle, aber nicht das Gehäuse, in einem Paar. Somit,

und da die Einheit in diesem Intervall nicht enthalten ist, ist das Ergebnis statistisch signifikant – das heißt, es besteht ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Nasenkrebs und Holzstaubbelastung.

Fall-Kontroll-Studien sind effizienter als Kohortenstudien, wenn die Krankheit ist selten; sie können tatsächlich die einzige Option bieten. Aber auch Volkskrankheiten können mit dieser Methode untersucht werden. Wenn die Exposition ist selten, eine expositionsbasierte Kohorte ist das bevorzugte oder einzig mögliche epidemiologische Design. Selbstverständlich können auch Kohortenstudien zu gemeinsamen Expositionen durchgeführt werden. Die Wahl zwischen Kohorten- und Fall-Kontroll-Designs, wenn sowohl die Exposition als auch die Erkrankung häufig sind, wird normalerweise unter Berücksichtigung von Validitätserwägungen entschieden.

Da sich Fall-Kontroll-Studien auf retrospektive Expositionsdaten stützen, die normalerweise auf der Erinnerung der Teilnehmer beruhen, ist ihre Schwachstelle die Ungenauigkeit und Rohheit der Expositionsinformationen, was zu einer Effektmaskierung führt nicht differenziell (symmetrische) Fehlklassifizierung des Expositionsstatus. Darüber hinaus kann der Rückruf manchmal zwischen Fällen und Kontrollen asymmetrisch sein, Fälle, von denen normalerweise angenommen wird, dass sie sich „besser“ erinnern (dh Rückrufverzerrung).

Selektive Rückrufe können eine effektverstärkende Verzerrung bewirken Differential (asymmetrische) Fehlklassifizierung des Expositionsstatus. Die Vorteile von Fall-Kontroll-Studien liegen in ihrer Kosteneffektivität und ihrer Fähigkeit, relativ schnell eine Problemlösung zu liefern. Aufgrund der Stichprobenstrategie ermöglichen sie die Untersuchung sehr großer Zielpopulationen (z. B. durch nationale Krebsregister) und erhöhen damit die statistische Aussagekraft der Studie. In Ländern, in denen Datenschutzgesetze oder das Fehlen guter Bevölkerungs- und Morbiditätsregister die Durchführung von Kohortenstudien behindern, können krankenhausbasierte Fall-Kontroll-Studien die einzige praktische Möglichkeit sein, epidemiologische Forschung durchzuführen.

Fall-Kontroll-Stichprobe innerhalb einer Kohorte (verschachtelte Fall-Kontroll-Studiendesigns)

Eine Kohortenstudie kann auch für Stichproben anstelle einer vollständigen Nachverfolgung konzipiert werden. Dieses Design wurde früher als „verschachtelte“ Fall-Kontroll-Studie bezeichnet. Ein Stichprobenansatz innerhalb der Kohorte stellt andere Anforderungen an die Kohorteneignung, da die Vergleiche nun innerhalb derselben Kohorte erfolgen. Dies sollte daher nicht nur stark exponierte Arbeitnehmer, sondern auch weniger exponierte und sogar nicht exponierte Arbeitnehmer umfassen, um eine Versorgung zu gewährleisten Belichtungskontraste in sich. Es ist wichtig, diesen Unterschied in den Zulassungsvoraussetzungen bei der Zusammenstellung der Kohorte zu berücksichtigen. Wenn zuerst eine vollständige Kohortenanalyse an einer Kohorte durchgeführt wird, deren Eignungskriterien auf einer „hohen“ Exposition lagen, und später eine „verschachtelte“ Fall-Kontroll-Studie an derselben Kohorte durchgeführt wird, wird die Studie unempfindlich. Dies führt zu einer Effektmaskierung, da die Belichtungskontraste aufgrund einer fehlenden Variabilität in der Belichtungserfahrung unter den Mitgliedern der Kohorte „absichtlich“ unzureichend sind.

Vorausgesetzt, die Kohorte verfügt über ein breites Spektrum an Expositionserfahrung, ist der verschachtelte Fall-Kontroll-Ansatz jedoch sehr attraktiv. Man fasst alle in der Kohorte auftretenden Fälle über den Nachbeobachtungszeitraum zur Fallserie zusammen, während nur a Sample der Nicht-Fälle wird für die Kontrollreihe gezogen. Die Forscher sammeln dann, wie beim traditionellen Fall-Kontroll-Design, detaillierte Informationen über die Expositionserfahrung, indem sie Fälle und Kontrollen (oder ihre nahen Verwandten) befragen, die Personallisten der Arbeitgeber prüfen, indem sie a Job-Exposure-Matrix, oder durch Kombinieren von zwei oder mehr dieser Ansätze. Die Kontrollen können entweder den Fällen zugeordnet oder als eigenständige Serie behandelt werden.

Der Stichprobenansatz kann im Vergleich zur umfassenden Informationsbeschaffung über jedes Mitglied der Kohorte weniger kostspielig sein. Da insbesondere nur eine Stichprobe von Kontrollen untersucht wird, können mehr Ressourcen für eine detaillierte und genaue Expositionsbewertung für jeden Fall und jede Kontrolle aufgewendet werden. Allerdings herrschen die gleichen statistischen Power-Probleme wie in klassischen Kohortenstudien. Um eine ausreichende statistische Aussagekraft zu erreichen, muss die Kohorte je nach Größe des zu erfassenden Risikos immer eine „ausreichende“ Anzahl exponierter Fälle umfassen.

Querschnittsstudiendesigns

Im wissenschaftlichen Sinne ist ein Querschnittsdesign ein Querschnitt der Studienpopulation ohne zeitliche Berücksichtigung. Sowohl Exposition als auch Morbidität (Prävalenz) werden zum gleichen Zeitpunkt gemessen.

Aus ätiologischer Sicht ist dieses Studiendesign schwach, auch weil es sich nicht um die Inzidenz, sondern um die Prävalenz handelt. Die Prävalenz ist ein zusammengesetztes Maß, das sowohl von der Inzidenz als auch von der Dauer der Krankheit abhängt. Dies schränkt auch den Einsatz von Querschnittsstudien auf lang andauernde Erkrankungen ein. Noch gravierender ist die starke negative Verzerrung, die durch die gesundheitsbedingte Eliminierung der gegenüber Expositionswirkungen empfindlicheren Personen aus der exponierten Gruppe verursacht wird. Daher werden ätiologische Probleme am besten durch Längsschnittdesigns gelöst. Tatsächlich lassen Querschnittsstudien keine Rückschlüsse darauf zu, ob eine Exposition einer Erkrankung vorausging oder umgekehrt. Der Wirkungsquerschnitt ist nur dann ätiologisch aussagekräftig, wenn zwischen der Exposition und dem Ergebnis ein echter zeitlicher Zusammenhang besteht, das heißt, dass die aktuelle Exposition unmittelbare Auswirkungen haben muss. Die Exposition kann jedoch querschnittlich gemessen werden, so dass sie einen längeren vergangenen Zeitraum darstellt (z. B. der Blutbleispiegel), während das Ergebnismaß eine Prävalenz ist (z. B. Nervenleitungsgeschwindigkeiten). Die Studie ist dann eher eine Mischung aus einem Längsschnitt- und einem Querschnittsdesign als ein bloßer Querschnitt der Studienpopulation.

Deskriptive Querschnittsbefragungen

Querschnittserhebungen sind oft eher für praktische und administrative als für wissenschaftliche Zwecke nützlich. Epidemiologische Prinzipien können auf systematische Überwachungsaktivitäten im arbeitsmedizinischen Umfeld angewendet werden, wie zum Beispiel:

• Beobachtung der Morbidität in Bezug auf Beruf, Arbeitsbereich oder bestimmte Expositionen

• regelmäßige Befragungen von Arbeitnehmern, die bekannten Berufsgefahren ausgesetzt sind

• Untersuchung von Arbeitnehmern, die mit neuen Gesundheitsgefahren in Kontakt kommen

• biologische Überwachungsprogramme

• Expositionserhebungen zur Identifizierung und Quantifizierung von Gefahren

• Screening-Programme verschiedener Arbeitnehmergruppen

• Bewertung des Anteils der Arbeitnehmer, die einer Vorbeugung oder regelmäßigen Kontrolle bedürfen (z. B. Blutdruck, koronare Herzkrankheit).

Es ist wichtig, repräsentative, gültige und spezifische Morbiditätsindikatoren für alle Arten von Erhebungen auszuwählen. Eine Befragung oder ein Screening-Programm kann im Gegensatz zur klinischen Diagnostik nur wenige Tests verwenden, daher ist der Vorhersagewert des Screening-Tests wichtig. Unempfindliche Methoden können die interessierende Krankheit nicht nachweisen, während hochempfindliche Methoden zu viele falsch positive Ergebnisse liefern. Ein Screening auf seltene Erkrankungen ist im beruflichen Umfeld nicht sinnvoll. Alle Aktivitäten zur Fallfindung (dh Screening) erfordern auch einen Mechanismus zur Betreuung von Personen mit „positiven“ Befunden, sowohl in Bezug auf Diagnostik als auch Therapie. Andernfalls wird nur Frustration resultieren, bei der möglicherweise mehr Schaden als Nutzen entsteht.

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