Die Expositionsbeurteilung am Arbeitsplatz befasst sich mit der Identifizierung und Bewertung von Stoffen, mit denen ein Arbeiter in Kontakt kommen kann, und Expositionsindizes können so konstruiert werden, dass sie die Menge eines Stoffs widerspiegeln, der in der allgemeinen Umgebung oder in der eingeatmeten Luft vorhanden ist, sowie die Menge von Wirkstoff, der tatsächlich eingeatmet, geschluckt oder anderweitig aufgenommen wird (die Einnahme). Andere Indizes umfassen die resorbierte Wirkstoffmenge (die Aufnahme) und die Exposition am Zielorgan. Dosis ist ein pharmakologischer oder toxikologischer Begriff, der verwendet wird, um die Menge einer Substanz anzugeben, die einem Subjekt verabreicht wird. Die Dosisrate ist die Menge, die pro Zeiteinheit verabreicht wird. Die Dosis einer Arbeitsplatzexposition ist in der Praxis schwer zu bestimmen, da physikalische und biologische Prozesse wie Einatmen, Aufnahme und Verteilung eines Arbeitsstoffs im menschlichen Körper dazu führen, dass Exposition und Dosis in komplexen, nichtlinearen Beziehungen stehen. Die Ungewissheit über die tatsächliche Höhe der Exposition gegenüber Arbeitsstoffen erschwert zudem die Quantifizierung von Zusammenhängen zwischen Exposition und gesundheitlichen Auswirkungen.

Für viele berufliche Expositionen gibt es a Zeitfenster während der die Exposition oder Dosis für die Entwicklung eines bestimmten gesundheitlichen Problems oder Symptoms am relevantesten ist. Daher wäre die biologisch relevante Exposition oder Dosis diejenige Exposition, die während des relevanten Zeitfensters auftritt. Es wird angenommen, dass einige Expositionen gegenüber berufsbedingten Karzinogenen ein solches relevantes Zeitfenster der Exposition haben. Krebs ist eine Krankheit mit einer langen Latenzzeit, und daher könnte es sein, dass die Exposition, die mit der endgültigen Entwicklung der Krankheit zusammenhängt, viele Jahre vor der tatsächlichen Manifestation des Krebses stattgefunden hat. Dieses Phänomen ist kontraintuitiv, da man erwartet hätte, dass die kumulative Exposition über ein Arbeitsleben der relevante Parameter gewesen wäre. Die Exposition zum Zeitpunkt der Manifestation der Krankheit ist möglicherweise nicht von besonderer Bedeutung.

Das Expositionsmuster – kontinuierliche Exposition, intermittierende Exposition und Exposition mit oder ohne scharfe Spitzen – kann ebenfalls relevant sein. Die Berücksichtigung von Expositionsmustern ist sowohl für epidemiologische Studien als auch für Umweltmessungen wichtig, die zur Überwachung der Einhaltung von Gesundheitsstandards oder zur Umweltkontrolle im Rahmen von Kontroll- und Präventionsprogrammen verwendet werden können. Wenn zum Beispiel eine gesundheitliche Auswirkung durch Spitzenbelastungen verursacht wird, müssen diese Spitzenwerte überwacht werden können, um kontrolliert werden zu können. Eine Überwachung, die nur Daten über langfristige durchschnittliche Expositionen liefert, ist nicht sinnvoll, da die Spitzenabweichungswerte durch die Mittelwertbildung möglicherweise überdeckt werden und sicherlich nicht während ihres Auftretens kontrolliert werden können.

Die biologisch relevante Exposition oder Dosis für einen bestimmten Endpunkt ist oft nicht bekannt, weil die Aufnahme-, Aufnahme-, Verteilungs- und Ausscheidungsmuster oder die Mechanismen der Biotransformation nicht ausreichend genau verstanden werden. Sowohl die Geschwindigkeit, mit der ein Stoff in den Körper eintritt und ihn verlässt (die Kinetik), als auch die biochemischen Prozesse zum Umgang mit dem Stoff (Biotransformation) helfen dabei, die Beziehungen zwischen Exposition, Dosis und Wirkung zu bestimmen.

Umweltüberwachung ist die Messung und Bewertung von Arbeitsstoffen am Arbeitsplatz, um die Umweltbelastung und die damit verbundenen Gesundheitsrisiken zu bewerten. Biologisches Monitoring ist die Messung und Bewertung von Arbeitsstoffen oder deren Metaboliten in Geweben, Sekreten oder Exkrementen, um die Exposition zu bewerten und Gesundheitsrisiken abzuschätzen. Manchmal Biomarker, wie DNA-Addukte, werden als Expositionsmaß verwendet. Biomarker können auch auf die Mechanismen des Krankheitsprozesses selbst hinweisen, aber dies ist ein komplexes Thema, das in diesem Kapitel ausführlicher behandelt wird Biologische Überwachung und später in der Diskussion hier.

Eine Vereinfachung des Grundmodells in der Expositions-Wirkungs-Modellierung lautet wie folgt:

Belichtung Aufnahme Verteilung,

Eliminierung, UmwandlungZieldosisPhysiopathologiebewirken

Je nach Agens können Expositions-Aufnahme- und Expositions-Aufnahme-Beziehungen komplex sein. Für viele Gase lassen sich anhand der Konzentration des Arbeitsstoffes in der Luft im Laufe eines Arbeitstages und der eingeatmeten Luftmenge einfache Näherungswerte machen. Bei der Staubprobenahme hängen die Ablagerungsmuster auch von der Partikelgröße ab. Größenüberlegungen können auch zu einer komplexeren Beziehung führen. Das Kapitel Atmungssystem näher auf den Aspekt der Atemwegstoxizität ein.

Expositions- und Dosisabschätzung sind Elemente der quantitativen Risikoabschätzung. Methoden zur Bewertung von Gesundheitsrisiken bilden häufig die Grundlage, auf der Expositionsgrenzwerte für Emissionswerte von toxischen Stoffen in der Luft sowohl für Umwelt- als auch für Berufsstandards festgelegt werden. Die Gesundheitsrisikoanalyse liefert eine Schätzung der Wahrscheinlichkeit (Risiko) des Auftretens bestimmter gesundheitlicher Auswirkungen oder eine Schätzung der Anzahl der Fälle mit diesen gesundheitlichen Auswirkungen. Mittels Gesundheitsrisikoanalyse kann eine akzeptable Konzentration eines Giftstoffes in Luft, Wasser oder Lebensmitteln angegeben werden a priori gewählte akzeptable Größe des Risikos. Die quantitative Risikoanalyse hat eine Anwendung in der Krebsepidemiologie gefunden, was die starke Betonung der retrospektiven Expositionsbewertung erklärt. Aber Anwendungen ausgefeilterer Expositionsbewertungsstrategien können sowohl in der retrospektiven als auch in der prospektiven Expositionsbewertung gefunden werden, und die Prinzipien der Expositionsbewertung haben auch in Studien Anwendung gefunden, die sich auf andere Endpunkte konzentrierten, wie etwa gutartige Atemwegserkrankungen (Wegman et al. 1992; Post et al. 1994). Derzeit dominieren zwei Forschungsrichtungen. Die eine verwendet Dosisschätzungen aus Expositionsüberwachungsinformationen, die andere stützt sich auf Biomarker als Maß für die Exposition.

Expositionsüberwachung und Dosisvorhersage

Leider sind für viele Expositionen nur wenige quantitative Daten verfügbar, um das Risiko für die Entwicklung eines bestimmten Endpunkts vorherzusagen. Bereits 1924 postulierte Haber, dass die Schwere der gesundheitlichen Wirkung (H) proportional zum Produkt aus Expositionskonzentration (X) und Expositionszeit (T) ist:

H=X x T

Das so genannte Habersche Gesetz bildete die Grundlage für die Entwicklung des Konzepts, dass Expositionsmessungen mit zeitlich gewichtetem Durchschnitt (TWA) – dh über einen bestimmten Zeitraum durchgeführte und gemittelte Messungen – ein nützliches Maß für die Exposition wären. Diese Annahme über die Angemessenheit des zeitgewichteten Durchschnitts wird seit vielen Jahren in Frage gestellt. 1952 stellten Adams und Mitarbeiter fest, dass „es keine wissenschaftliche Grundlage für die Verwendung des zeitgewichteten Mittelwerts gibt, um unterschiedliche Expositionen zu integrieren …“ (in Atherly 1985). Das Problem ist, dass viele Beziehungen komplexer sind als die Beziehung, die das Habersche Gesetz darstellt. Es gibt viele Beispiele von Mitteln, bei denen die Wirkung stärker von der Konzentration als von der Zeitdauer bestimmt wird. Beispielsweise haben interessante Beweise aus Laborstudien gezeigt, dass bei Tetrachlorkohlenstoff ausgesetzten Ratten das Expositionsmuster (kontinuierlich versus intermittierend und mit oder ohne Spitzen) sowie die Dosis das beobachtete Risiko für die Entwicklung von Veränderungen des Leberenzymspiegels bei Ratten verändern können (Bogers et al. 1987). Ein weiteres Beispiel sind Bioaerosole wie das α-Amylase-Enzym, ein Teigverbesserer, der bei Beschäftigten in der Backindustrie allergische Erkrankungen hervorrufen kann (Houba et al. 1996). Es ist nicht bekannt, ob das Risiko, an einer solchen Krankheit zu erkranken, hauptsächlich von der Spitzenexposition, der durchschnittlichen Exposition oder der kumulativen Expositionshöhe bestimmt wird. (Wong 1987; Checkoway und Rice 1992). Informationen zu zeitlichen Mustern sind für die meisten Wirkstoffe nicht verfügbar, insbesondere nicht für Wirkstoffe mit chronischen Wirkungen.

Die ersten Versuche, Expositionsmuster zu modellieren und die Dosis abzuschätzen, wurden in den 1960er und 1970er Jahren von Roach (1966; 1977) veröffentlicht. Er zeigte, dass die Konzentration eines Agens am Rezeptor nach einer Exposition von unendlicher Dauer einen Gleichgewichtswert erreicht, weil die Elimination die Aufnahme des Agens ausgleicht. Bei einer achtstündigen Exposition kann ein Wert von 90 % dieses Gleichgewichtsniveaus erreicht werden, wenn die Halbwertszeit des Wirkstoffs am Zielorgan kleiner als etwa zweieinhalb Stunden ist. Dies verdeutlicht, dass bei Wirkstoffen mit kurzer Halbwertszeit die Dosis am Zielorgan durch eine Exposition von weniger als acht Stunden bestimmt wird. Die Dosis am Zielorgan ist bei Wirkstoffen mit langer Halbwertszeit eine Funktion des Produkts aus Einwirkzeit und Konzentration. Ein ähnlicher, aber ausgefeilterer Ansatz wurde von Rappaport (1985) angewandt. Er zeigte, dass die Variabilität der Exposition innerhalb eines Tages einen begrenzten Einfluss hat, wenn es um Wirkstoffe mit langen Halbwertszeiten geht. Er hat den Begriff eingeführt Dämpfung am Empfänger.

Die oben dargestellten Informationen wurden hauptsächlich verwendet, um Schlussfolgerungen zu angemessenen Mittelungszeiten für Expositionsmessungen für Konformitätszwecke zu ziehen. Seit den Veröffentlichungen von Roach ist allgemein bekannt, dass für Reizstoffe Stichproben mit kurzen Mittelungszeiten genommen werden müssen, während für Stoffe mit langen Halbwertszeiten, wie Asbest, der Langzeitdurchschnitt der kumulativen Exposition angenähert werden muss. Man sollte sich jedoch darüber im Klaren sein, dass die Dichotomisierung in Stichprobenstrategien und XNUMX-Stunden-Zeitdurchschnitts-Expositionsstrategien, wie sie in vielen Ländern für Compliance-Zwecke angenommen wird, eine äußerst grobe Übersetzung der oben diskutierten biologischen Prinzipien ist.

Ein Beispiel für die Verbesserung einer Expositionsbewertungsstrategie basierend auf pharmakokinetischen Prinzipien in der Epidemiologie findet sich in einem Artikel von Wegman et al. (1992). Sie wendeten eine interessante Strategie zur Expositionsbewertung an, indem sie kontinuierliche Überwachungsgeräte verwendeten, um die Spitzenwerte der persönlichen Staubexposition zu messen und diese mit akuten reversiblen Atemwegssymptomen in Beziehung zu setzen, die alle 15 Minuten auftreten. Ein konzeptionelles Problem bei dieser Art von Studie, das in ihrem Artikel ausführlich diskutiert wird, ist die Definition einer gesundheitsrelevanten Spitzenbelastung. Die Definition eines Peaks hängt wiederum von biologischen Erwägungen ab. Rappaport (1991) gibt zwei Voraussetzungen dafür, dass Spitzenbelastungen im Krankheitsprozess von ätiologischer Relevanz sind: (1) das Agens wird schnell aus dem Körper eliminiert und (2) es gibt eine nichtlineare Rate biologischer Schäden während einer Spitzenbelastung. Nichtlineare Raten biologischer Schäden können mit Änderungen der Aufnahme zusammenhängen, die wiederum mit Expositionsniveaus, Wirtsanfälligkeit, Synergie mit anderen Expositionen, Beteiligung anderer Krankheitsmechanismen bei höheren Expositionen oder Schwellenwerten für Krankheitsprozesse zusammenhängen.

Diese Beispiele zeigen auch, dass pharmakokinetische Ansätze anderswohin führen können als zu Dosisschätzungen. Die Ergebnisse der pharmakokinetischen Modellierung können auch verwendet werden, um die biologische Relevanz bestehender Expositionsindizes zu untersuchen und neue gesundheitsrelevante Expositionsbewertungsstrategien zu entwerfen.

Die pharmakokinetische Modellierung der Exposition kann auch Schätzungen der tatsächlichen Dosis am Zielorgan liefern. Beispielsweise wurden für Ozon, ein akutes Reizgas, Modelle entwickelt, die die Gewebekonzentration in den Atemwegen als Funktion der durchschnittlichen Ozonkonzentration im Luftraum der Lunge in einem bestimmten Abstand von der Luftröhre, dem Radius, vorhersagen der Atemwege, die durchschnittliche Luftgeschwindigkeit, die effektive Dispersion und der Ozonfluss von der Luft zur Lungenoberfläche (Menzel 1987; Miller und Overton 1989). Solche Modelle können verwendet werden, um die Ozondosis in einem bestimmten Bereich der Atemwege abhängig von Ozonkonzentrationen und Atmungsmustern in der Umgebung vorherzusagen.

In den meisten Fällen basieren Schätzungen der Zieldosis auf Informationen über das zeitliche Expositionsmuster, den beruflichen Werdegang und pharmakokinetische Informationen über Aufnahme, Verteilung, Elimination und Umwandlung des Wirkstoffs. Der gesamte Prozess kann durch einen mathematisch lösbaren Satz von Gleichungen beschrieben werden. Oft sind Informationen zu pharmakokinetischen Parametern für den Menschen nicht verfügbar, und Parameterschätzungen auf der Grundlage von Tierversuchen müssen verwendet werden. Inzwischen gibt es mehrere Beispiele für die Verwendung von pharmakokinetischen Expositionsmodellen zur Generierung von Dosisschätzungen. Die ersten Verweise auf die Modellierung von Expositionsdaten in Dosisschätzungen in der Literatur gehen auf die Arbeit von Jahr (1974) zurück.

Obwohl Dosisschätzungen im Allgemeinen nicht validiert sind und nur begrenzte Anwendung in epidemiologischen Studien gefunden haben, wird erwartet, dass die neue Generation von Expositions- oder Dosisindizes zu optimalen Expositions-Wirkungs-Analysen in epidemiologischen Studien führt (Smith 1985, 1987). Ein Problem, das bei der pharmakokinetischen Modellierung noch nicht angegangen wurde, besteht darin, dass große Unterschiede zwischen den Spezies in der Kinetik toxischer Wirkstoffe bestehen und daher die Auswirkungen der intra-individuellen Variation der pharmakokinetischen Parameter von Interesse sind (Droz 1992).

Biomonitoring und Biomarker der Exposition

Die biologische Überwachung bietet eine Dosisschätzung und wird daher der Umweltüberwachung oft als überlegen angesehen. Die intraindividuelle Variabilität von Biomonitoring-Indizes kann jedoch beträchtlich sein. Um eine akzeptable Abschätzung der Dosis eines Arbeiters abzuleiten, müssen wiederholte Messungen durchgeführt werden, und manchmal kann der Messaufwand größer werden als bei der Umweltüberwachung.

Dies zeigt eine interessante Studie über Arbeiter, die Boote aus glasfaserverstärktem Kunststoff herstellen (Rappaport et al. 1995). Die Variabilität der Styrolbelastung wurde durch wiederholte Messung von Styrol in Luft bewertet. Styrol in der ausgeatmeten Luft von exponierten Arbeitern wurde überwacht, ebenso wie Schwesterchromatid-Austausche (SCEs). Sie zeigten, dass eine epidemiologische Studie, die Styrol in der Luft als Expositionsmaß verwendet, hinsichtlich der Anzahl der erforderlichen Messungen effizienter wäre als eine Studie, die die anderen Expositionsindizes verwendet. Für Styrol in Luft waren drei Wiederholungen erforderlich, um die langfristige durchschnittliche Exposition mit einer gegebenen Genauigkeit abzuschätzen. Für Styrol in der ausgeatmeten Luft waren vier Wiederholungen pro Arbeiter erforderlich, während für die SCE 20 Wiederholungen erforderlich waren. Die Erklärung für diese Beobachtung ist das Signal-Rausch-Verhältnis, bestimmt durch die Expositionsvariabilität von Tag zu Tag und zwischen Arbeitern, das für Styrol in der Luft günstiger war als für die beiden Biomarker der Exposition. Obwohl die biologische Relevanz eines bestimmten Expositionssurrogats möglicherweise optimal ist, kann die Leistung in einer Expositions-Wirkungs-Analyse aufgrund eines begrenzten Signal-Rausch-Verhältnisses dennoch schlecht sein, was zu Fehlklassifizierungsfehlern führt.

Droz (1991) wendete pharmakokinetische Modelle an, um die Vorteile von Expositionsbewertungsstrategien auf der Grundlage von Luftproben im Vergleich zu Biomonitoring-Strategien in Abhängigkeit von der Halbwertszeit des Wirkstoffs zu untersuchen. Er zeigte, dass das biologische Monitoring auch stark von der biologischen Variabilität beeinflusst wird, die nicht mit der Variabilität des toxikologischen Tests zusammenhängt. Er schlug vor, dass es keinen statistischen Vorteil bei der Verwendung biologischer Indikatoren gibt, wenn die Halbwertszeit des betrachteten Mittels kleiner als etwa zehn Stunden ist.

Auch wenn man sich aufgrund der Variabilität der Messgröße eher für die Messung der Umweltexposition anstelle eines biologischen Indikators einer Wirkung entscheiden könnte, lassen sich zusätzliche Argumente für die Wahl eines Biomarkers finden, auch wenn dies zu einem größeren Messaufwand führen würde, wie z wenn eine erhebliche dermale Exposition vorliegt. Bei Stoffen wie Pestiziden und einigen organischen Lösungsmitteln kann die dermale Exposition von größerer Bedeutung sein als die Exposition über die Luft. Ein Expositions-Biomarker würde diesen Expositionsweg einschließen, während die Messung der dermalen Exposition komplex und die Ergebnisse nicht leicht interpretierbar sind (Boleij et al. 1995). Frühe Studien unter Landarbeitern, die „Pads“ zur Beurteilung der Hautbelastung verwendeten, zeigten bemerkenswerte Verteilungen von Pestiziden über die Körperoberfläche, abhängig von den Aufgaben des Arbeiters. Da jedoch nur wenige Informationen zur Hautaufnahme vorliegen, können Expositionsprofile noch nicht zur Abschätzung einer inneren Dosis verwendet werden.

Auch in der Krebsepidemiologie können Biomarker erhebliche Vorteile haben. Wenn ein Biomarker ein früher Marker für die Wirkung ist, könnte seine Verwendung zu einer Verkürzung des Nachbeobachtungszeitraums führen. Obwohl Validierungsstudien erforderlich sind, könnten Biomarker der Exposition oder der individuellen Anfälligkeit zu aussagekräftigeren epidemiologischen Studien und genaueren Risikoabschätzungen führen.

Zeitfensteranalyse

Parallel zur Entwicklung der pharmakokinetischen Modellierung haben Epidemiologen neue Ansätze in der Datenanalysephase untersucht, wie z. B. die „Zeitrahmenanalyse“, um relevante Expositionszeiträume mit Endpunkten in Beziehung zu setzen und Auswirkungen zeitlicher Muster bei der Exposition oder Expositionsspitzen in der beruflichen Krebsepidemiologie zu implementieren (Checkoway und Reis 1992). Konzeptionell ist diese Technik mit der pharmakokinetischen Modellierung verwandt, da die Beziehung zwischen Exposition und Ergebnis optimiert wird, indem unterschiedliche Expositionszeiträume, Expositionsmuster und Expositionsniveaus gewichtet werden. Bei der pharmakokinetischen Modellierung wird angenommen, dass diese Gewichte eine physiologische Bedeutung haben, und sie werden im Voraus geschätzt. Bei der Zeitrahmenanalyse werden die Gewichte anhand statistischer Kriterien aus den Daten geschätzt. Beispiele für diesen Ansatz werden von Hodgson und Jones (1990) gegeben, die die Beziehung zwischen Radongasbelastung und Lungenkrebs in einer Kohorte britischer Zinnminenarbeiter analysierten, und von Seixas, Robins und Becker (1993), die die Beziehung zwischen Staub analysierten Exposition und Gesundheit der Atemwege in einer Kohorte von US-Kohlenarbeitern. Eine sehr interessante Studie, die die Relevanz der Zeitfensteranalyse unterstreicht, ist die von Peto et al. (1982).

Sie zeigten, dass die Mesotheliom-Sterblichkeitsraten proportional zu einer gewissen Funktion der Zeit seit der ersten Exposition und der kumulativen Exposition in einer Kohorte von Isolierarbeitern zu sein schienen. Die Zeit seit der ersten Exposition war von besonderer Relevanz, da diese Variable eine Annäherung an die Zeit war, die eine Faser benötigt, um von ihrem Ablageort in der Lunge zum Brustfell zu wandern. Dieses Beispiel zeigt, wie die Kinetik der Ablagerung und Migration die Risikofunktion maßgeblich bestimmt. Ein potenzielles Problem bei der Zeitrahmenanalyse besteht darin, dass sie detaillierte Informationen über Expositionszeiträume und Expositionsniveaus erfordert, was ihre Anwendung in vielen Studien über die Folgen chronischer Krankheiten behindert.

Abschließende Bemerkungen

Zusammenfassend sind die zugrunde liegenden Prinzipien der pharmakokinetischen Modellierung und der Zeitrahmen- oder Zeitfensteranalyse weithin anerkannt. Das Wissen auf diesem Gebiet wurde hauptsächlich zur Entwicklung von Strategien zur Expositionsbewertung verwendet. Eine weitergehende Nutzung dieser Ansätze erfordert jedoch einen erheblichen Forschungsaufwand und muss entwickelt werden. Die Zahl der Bewerbungen ist daher noch begrenzt. Relativ einfache Anwendungen, wie die Entwicklung optimaler Strategien zur Expositionsbewertung in Abhängigkeit vom Endpunkt, haben eine breitere Anwendung gefunden. Ein wichtiges Thema bei der Entwicklung von Expositions- oder Wirkungs-Biomarkern ist die Validierung dieser Indizes. Oft wird angenommen, dass ein messbarer Biomarker das Gesundheitsrisiko besser vorhersagen kann als herkömmliche Methoden. Leider untermauern nur sehr wenige Validierungsstudien diese Annahme.

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