Es gibt oft große Unterschiede zwischen Menschen in der Intensität der Reaktion auf toxische Chemikalien und Variationen in der Anfälligkeit eines Individuums im Laufe des Lebens. Diese können einer Vielzahl von Faktoren zugeschrieben werden, die die Absorptionsrate, die Verteilung im Körper, die Biotransformation und/oder die Ausscheidungsrate einer bestimmten Chemikalie beeinflussen können. Abgesehen von den bekannten erblichen Faktoren, von denen eindeutig gezeigt wurde, dass sie mit einer erhöhten Anfälligkeit für chemische Toxizität beim Menschen verbunden sind (siehe „Genetische Determinanten der toxischen Reaktion“), umfassen andere Faktoren: konstitutionelle Merkmale in Bezug auf Alter und Geschlecht; vorbestehende Krankheitszustände oder eine Verringerung der Organfunktion (nicht erblich, dh erworben); Ernährungsgewohnheiten, Rauchen, Alkoholkonsum und Medikamenteneinnahme; gleichzeitige Exposition gegenüber Biotoxinen (verschiedene Mikroorganismen) und physikalischen Faktoren (Strahlung, Feuchtigkeit, extrem niedrige oder hohe Temperaturen oder barometrische Drücke, besonders relevant für den Partialdruck eines Gases), sowie begleitende körperliche Betätigung oder psychische Belastungssituationen; frühere berufliche und/oder umweltbedingte Exposition gegenüber einer bestimmten Chemikalie und insbesondere gleichzeitige Exposition gegenüber anderen Chemikalien, nicht notwendigerweise toxisch (z. B. essentielle Metalle). Die möglichen Beiträge der oben genannten Faktoren zur Erhöhung oder Verringerung der Anfälligkeit für gesundheitsschädliche Wirkungen sowie die Mechanismen ihrer Wirkung sind für eine bestimmte Chemikalie spezifisch. Daher werden hier nur die häufigsten Faktoren, grundlegenden Mechanismen und einige charakteristische Beispiele vorgestellt, während spezifische Informationen zu jeder einzelnen Chemikalie an anderer Stelle zu finden sind Enzyklopädie.

Entsprechend dem Stadium, in dem diese Faktoren wirken (Aufnahme, Verteilung, Biotransformation oder Ausscheidung einer bestimmten Chemikalie), können die Mechanismen grob nach zwei grundlegenden Wechselwirkungsfolgen kategorisiert werden: (1) eine Änderung der Menge der Chemikalie in a Zielorgan, d. h. an der/den Stelle(n) ihrer Wirkung im Organismus (toxikokinetische Wechselwirkungen), oder (2) eine Änderung der Intensität einer spezifischen Reaktion auf die Menge der Chemikalie in einem Zielorgan (toxikodynamische Wechselwirkungen) . Die häufigsten Mechanismen beider Wechselwirkungstypen beziehen sich auf die Konkurrenz mit anderen Chemikalien um die Bindung an dieselben Verbindungen, die an ihrem Transport im Organismus beteiligt sind (z. B. spezifische Serumproteine) und/oder um denselben Biotransformationsweg (z. B. spezifische Enzyme), was zu einer Änderung der Geschwindigkeit oder Abfolge zwischen der anfänglichen Reaktion und der endgültigen gesundheitsschädlichen Wirkung führt. Jedoch können sowohl toxikokinetische als auch toxikodynamische Wechselwirkungen die individuelle Empfindlichkeit gegenüber einer bestimmten Chemikalie beeinflussen. Der Einfluss mehrerer begleitender Faktoren kann zu Folgendem führen: (a) additive Effekte—Die Intensität des kombinierten Effekts ist gleich der Summe der Effekte, die von jedem Faktor separat erzeugt werden, (b) synergistische Effekte—die Intensität der kombinierten Wirkung größer ist als die Summe der Wirkungen, die von jedem Faktor einzeln erzeugt werden, oder (c) antagonistische Wirkungen—Die Intensität des kombinierten Effekts ist kleiner als die Summe der Effekte, die von jedem Faktor separat erzeugt werden.

Die Menge einer bestimmten toxischen Chemikalie oder eines charakteristischen Metaboliten an der/den Stelle(n) ihrer Wirkung im menschlichen Körper kann mehr oder weniger durch biologisches Monitoring bestimmt werden, d. h. durch die Auswahl der richtigen biologischen Probe und den optimalen Zeitpunkt der Probenentnahme biologische Halbwertszeiten für eine bestimmte Chemikalie sowohl im kritischen Organ als auch im gemessenen biologischen Kompartiment berücksichtigen. Verlässliche Informationen über andere mögliche Faktoren, die die individuelle Anfälligkeit beim Menschen beeinflussen könnten, fehlen jedoch im Allgemeinen, und folglich basiert der Großteil des Wissens über den Einfluss verschiedener Faktoren auf Tierversuchsdaten.

Es sollte betont werden, dass in einigen Fällen relativ große Unterschiede zwischen Menschen und anderen Säugetieren in der Intensität der Reaktion auf eine äquivalente Menge und/oder Dauer der Exposition gegenüber vielen toxischen Chemikalien bestehen; Beispielsweise scheinen Menschen erheblich empfindlicher auf die gesundheitsschädlichen Wirkungen mehrerer toxischer Metalle zu reagieren als Ratten (üblicherweise in Tierversuchen verwendet). Einige dieser Unterschiede können der Tatsache zugeschrieben werden, dass die Transport-, Verteilungs- und Biotransformationswege verschiedener Chemikalien stark von geringfügigen Änderungen des Gewebe-pH-Werts und des Redoxgleichgewichts im Organismus abhängen (ebenso wie die Aktivitäten verschiedener Enzyme). Das Redoxsystem des Menschen unterscheidet sich erheblich von dem der Ratte.

Dies gilt offensichtlich für wichtige Antioxidantien wie Vitamin C und Glutathion (GSH), die für die Aufrechterhaltung des Redoxgleichgewichts unerlässlich sind und eine Schutzfunktion gegen die nachteiligen Wirkungen der von Sauerstoff oder Fremdstoffen stammenden freien Radikale haben, die an a beteiligt sind Vielzahl pathologischer Zustände (Kehrer 1993). Der Mensch kann Vitamin C im Gegensatz zur Ratte nicht selbst synthetisieren, und sowohl die Spiegel als auch die Umsatzrate von Erythrozyten-GSH sind beim Menschen erheblich niedriger als bei der Ratte. Menschen fehlen im Vergleich zu Ratten oder anderen Säugetieren auch einige der schützenden antioxidativen Enzyme (z. B. wird angenommen, dass GSH-Peroxidase in menschlichen Spermien wenig aktiv ist). Diese Beispiele veranschaulichen die möglicherweise größere Anfälligkeit des Menschen gegenüber oxidativem Stress (insbesondere in empfindlichen Zellen, z. B. anscheinend größere Anfälligkeit des menschlichen Spermas gegenüber toxischen Einflüssen als das der Ratte), was zu einer anderen Reaktion oder einer größeren Anfälligkeit gegenüber dem Einfluss von führen kann verschiedene Faktoren beim Menschen im Vergleich zu anderen Säugetieren (Telišman 1995).

Einfluss des Alters

Im Vergleich zu Erwachsenen sind sehr kleine Kinder aufgrund ihrer relativ größeren Inhalationsvolumina und gastrointestinalen Absorptionsrate aufgrund der größeren Durchlässigkeit des Darmepithels und aufgrund unausgereifter Entgiftungsenzymsysteme und einer relativ geringeren Ausscheidungsrate toxischer Chemikalien häufig anfälliger für chemische Toxizität . Das Zentralnervensystem scheint im frühen Entwicklungsstadium besonders anfällig für die Neurotoxizität verschiedener Chemikalien zu sein, beispielsweise Blei und Methylquecksilber. Auf der anderen Seite können ältere Menschen aufgrund einer chemischen Exposition in der Vorgeschichte und erhöhten Körpervorräten einiger Xenobiotika oder einer bereits bestehenden beeinträchtigten Funktion von Zielorganen und/oder relevanten Enzymen anfällig sein, was zu einer verringerten Entgiftungs- und Ausscheidungsrate führt. Jeder dieser Faktoren kann zur Schwächung der körpereigenen Abwehr beitragen – eine Abnahme der Reservekapazität, die eine erhöhte Anfälligkeit für spätere Exposition gegenüber anderen Gefahren verursacht. Beispielsweise können die Cytochrom-P450-Enzyme (die an den Biotransformationswegen fast aller toxischen Chemikalien beteiligt sind) entweder induziert werden oder ihre Aktivität aufgrund des Einflusses verschiedener Faktoren im Laufe des Lebens (einschließlich Ernährungsgewohnheiten, Rauchen, Alkohol, Einnahme von Medikamenten usw.) verringert haben Exposition gegenüber Umwelt-Xenobiotika).

Einfluss von Sex

Geschlechtsspezifische Empfindlichkeitsunterschiede sind für eine große Zahl toxischer Chemikalien (ca. 200) beschrieben worden und finden sich bei vielen Säugetierarten. Es scheint, dass Männer im Allgemeinen anfälliger für Nierentoxine und Frauen für Lebertoxine sind. Die Ursachen für die unterschiedliche Reaktion zwischen Männchen und Weibchen wurden mit Unterschieden in einer Vielzahl von physiologischen Prozessen in Verbindung gebracht (z. B. sind Weibchen in der Lage, einige toxische Chemikalien durch Menstruationsblutverlust, Muttermilch und/oder Übertragung auf den Fötus zusätzlich auszuscheiden, aber sie erfahren zusätzlichen Stress während Schwangerschaft, Geburt und Stillzeit), Enzymaktivitäten, genetische Reparaturmechanismen, hormonelle Faktoren oder das Vorhandensein relativ größerer Fettdepots bei Frauen, was zu einer größeren Ansammlung einiger lipophiler toxischer Chemikalien wie organischer Lösungsmittel und einiger Medikamente führt .

Einfluss von Ernährungsgewohnheiten

Ernährungsgewohnheiten haben einen wichtigen Einfluss auf die Anfälligkeit für chemische Toxizität, vor allem, weil eine angemessene Ernährung für das Funktionieren des chemischen Abwehrsystems des Körpers zur Aufrechterhaltung einer guten Gesundheit unerlässlich ist. Eine ausreichende Zufuhr essentieller Metalle (einschließlich Halbmetalle) und Proteine, insbesondere der schwefelhaltigen Aminosäuren, ist für die Biosynthese verschiedener entgiftender Enzyme und die Bereitstellung von Glycin und Glutathion für Konjugationsreaktionen mit körpereigenen und körperfremden Verbindungen erforderlich. Lipide, insbesondere Phospholipide, und Lipotrope (Methylgruppenspender) sind für die Synthese biologischer Membranen notwendig. Kohlenhydrate liefern die für verschiedene Entgiftungsprozesse erforderliche Energie und liefern Glucuronsäure für die Konjugation toxischer Chemikalien und ihrer Metaboliten. Selen (ein essentielles Halbmetall), Glutathion und Vitamine wie Vitamin C (wasserlöslich), Vitamin E und Vitamin A (fettlöslich) spielen eine wichtige Rolle als Antioxidantien (z. B. bei der Kontrolle der Lipidperoxidation und der Aufrechterhaltung der Integrität von Zellmembranen). und Radikalfänger zum Schutz vor giftigen Chemikalien. Darüber hinaus können verschiedene Nahrungsbestandteile (Eiweiß- und Ballaststoffgehalt, Mineralstoffe, Phosphate, Zitronensäure usw.) sowie die aufgenommene Nahrungsmenge die gastrointestinale Absorptionsrate vieler toxischer Chemikalien stark beeinflussen (z. B. die durchschnittliche Absorptionsrate von löslichen Bleisalze, die zu den Mahlzeiten eingenommen werden, beträgt etwa acht Prozent, im Gegensatz zu etwa 60 % bei nüchternen Personen). Die Ernährung selbst kann jedoch eine zusätzliche Quelle der individuellen Exposition gegenüber verschiedenen toxischen Chemikalien sein (z. B. erheblich erhöhte tägliche Aufnahme und Akkumulation von Arsen, Quecksilber, Cadmium und/oder Blei bei Personen, die kontaminierte Meeresfrüchte verzehren).

Einfluss des Rauchens

Die Gewohnheit des Rauchens kann die individuelle Anfälligkeit für viele toxische Chemikalien aufgrund der Vielfalt möglicher Wechselwirkungen mit der Vielzahl der im Zigarettenrauch enthaltenen Verbindungen (insbesondere polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, Kohlenmonoxid, Benzol, Nikotin, Acrolein, einige Pestizide, Cadmium und , in geringerem Maße, Blei und andere toxische Metalle usw.), von denen sich einige lebenslang im menschlichen Körper anreichern können, einschließlich des pränatalen Lebens (z. B. Blei und Cadmium). Die Wechselwirkungen treten hauptsächlich auf, weil verschiedene toxische Chemikalien um die gleiche(n) Bindungsstelle(n) für den Transport und die Verteilung im Organismus und/oder um den gleichen Biotransformationsweg konkurrieren, an dem bestimmte Enzyme beteiligt sind. Beispielsweise können mehrere Bestandteile von Zigarettenrauch Cytochrom-P450-Enzyme induzieren, während andere ihre Aktivität dämpfen und somit die gemeinsamen Biotransformationswege vieler anderer toxischer Chemikalien, wie organischer Lösungsmittel und einiger Medikamente, beeinflussen können. Starkes Zigarettenrauchen über einen langen Zeitraum kann die Abwehrmechanismen des Körpers erheblich reduzieren, indem es die Reservekapazität verringert, um mit dem nachteiligen Einfluss anderer Lebensstilfaktoren fertig zu werden.

Einfluss von Alkohol

Der Konsum von Alkohol (Ethanol) kann die Anfälligkeit für viele giftige Chemikalien auf verschiedene Weise beeinflussen. Es kann die Absorptionsrate und Verteilung bestimmter Chemikalien im Körper beeinflussen – zum Beispiel die gastrointestinale Absorptionsrate von Blei erhöhen oder die pulmonale Absorptionsrate von Quecksilberdampf verringern, indem es die Oxidation hemmt, die für die Retention von eingeatmetem Quecksilberdampf erforderlich ist. Ethanol kann auch die Empfindlichkeit gegenüber verschiedenen Chemikalien durch kurzfristige Änderungen des Gewebe-pH-Werts und eine Erhöhung des Redoxpotentials infolge des Ethanolstoffwechsels beeinflussen, da sowohl Ethanol, das zu Acetaldehyd oxidiert, als auch Acetaldehyd, das zu Acetat oxidiert, ein Äquivalent von reduziertem Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NADH) produzieren und Wasserstoff (H⁺). Da die Affinität sowohl essentieller als auch toxischer Metalle und Metalloide zur Bindung an verschiedene Verbindungen und Gewebe vom pH-Wert und Änderungen des Redoxpotentials beeinflusst wird (Telišman 1995), kann selbst eine mäßige Aufnahme von Ethanol zu einer Reihe von Folgen führen, wie z. 1) Umverteilung von langfristig angereichertem Blei im menschlichen Organismus zugunsten einer biologisch aktiven Bleifraktion, (2) Ersatz von essentiellem Zink durch Blei in zinkhaltigen Enzym(en), dadurch Beeinflussung der Enzymaktivität, oder Beeinflussung der Mobil- Blei auf die Verteilung anderer essentieller Metalle und Halbmetalle im Organismus wie Calcium, Eisen, Kupfer und Selen, (3) erhöhte Ausscheidung von Zink im Urin und so weiter. Die Wirkung möglicher vorgenannter Ereignisse kann dadurch verstärkt werden, dass alkoholische Getränke eine nennenswerte Menge Blei aus Gefäßen oder der Verarbeitung enthalten können (Prpic-Majic et al. 1984; Telišman et al. 1984; 1993).

Ein weiterer häufiger Grund für ethanolbedingte Empfindlichkeitsänderungen ist, dass viele toxische Chemikalien, z. B. verschiedene organische Lösungsmittel, den gleichen Biotransformationsweg teilen, an dem die Cytochrom-P450-Enzyme beteiligt sind. Abhängig von der Intensität der Exposition gegenüber organischen Lösungsmitteln sowie der Menge und Häufigkeit der Ethanolaufnahme (d. h. akuter oder chronischer Alkoholkonsum) kann Ethanol die Biotransformationsraten verschiedener organischer Lösungsmittel verringern oder erhöhen und damit deren Toxizität beeinflussen (Sato 1991) .

Einfluss von Medikamenten

Die gemeinsame Einnahme verschiedener Medikamente kann die Empfindlichkeit gegenüber toxischen Chemikalien beeinflussen, hauptsächlich weil viele Medikamente an Serumproteine ​​binden und somit den Transport, die Verteilung oder die Ausscheidungsrate verschiedener toxischer Chemikalien beeinflussen oder weil viele Medikamente in der Lage sind, relevante entgiftende Enzyme zu induzieren oder ihre Aktivität zu unterdrücken (z. B. die Cytochrom-P450-Enzyme), wodurch die Toxizität von Chemikalien mit demselben Biotransformationsweg beeinflusst wird. Charakteristisch für beide Mechanismen ist eine erhöhte Ausscheidung von Trichloressigsäure (dem Metaboliten mehrerer chlorierter Kohlenwasserstoffe) im Urin bei Anwendung von Salicylat, Sulfonamid oder Phenylbutazon und eine erhöhte Hepato-Nephrotoxizität von Tetrachlorkohlenstoff bei Anwendung von Phenobarbital. Darüber hinaus enthalten einige Medikamente eine beträchtliche Menge einer potenziell toxischen Chemikalie, beispielsweise die aluminiumhaltigen Antazida oder Präparate, die zur therapeutischen Behandlung der bei chronischem Nierenversagen auftretenden Hyperphosphatämie verwendet werden.

Einfluss der gleichzeitigen Exposition gegenüber anderen Chemikalien

Die Veränderungen der Anfälligkeit für gesundheitsschädliche Wirkungen durch Wechselwirkungen verschiedener Chemikalien (dh mögliche additive, synergistische oder antagonistische Wirkungen) wurden fast ausschließlich an Versuchstieren, hauptsächlich an der Ratte, untersucht. Relevante epidemiologische und klinische Studien fehlen. Dies ist insbesondere angesichts der relativ größeren Intensität der Reaktion oder der Vielfalt der gesundheitsschädlichen Wirkungen mehrerer toxischer Chemikalien beim Menschen im Vergleich zu Ratten und anderen Säugetieren besorgniserregend. Abgesehen von veröffentlichten Daten auf dem Gebiet der Pharmakologie beziehen sich die meisten Daten nur auf Kombinationen von zwei verschiedenen Chemikalien innerhalb bestimmter Gruppen, wie z. B. verschiedene Pestizide, organische Lösungsmittel oder essentielle und/oder toxische Metalle und Halbmetalle.

Die kombinierte Exposition gegenüber verschiedenen organischen Lösungsmitteln kann zu verschiedenen additiven, synergistischen oder antagonistischen Wirkungen führen (abhängig von der Kombination bestimmter organischer Lösungsmittel, ihrer Intensität und Expositionsdauer), hauptsächlich aufgrund der Fähigkeit, die Biotransformation des anderen zu beeinflussen (Sato 1991).

Ein weiteres charakteristisches Beispiel sind die Wechselwirkungen von essentiellen und/oder toxischen Metallen und Halbmetallen, da diese an möglichen Einflüssen des Alters (z. B. lebenslange Ansammlung von umweltbedingtem Blei und Cadmium im Körper), des Geschlechts (z. B. allgemeiner Eisenmangel bei Frauen) beteiligt sind ), Ernährungsgewohnheiten (z. B. erhöhte Nahrungsaufnahme von toxischen Metallen und Halbmetallen und/oder unzureichende Nahrungsaufnahme von essentiellen Metallen und Halbmetallen), Rauchgewohnheiten und Alkoholkonsum (z. B. zusätzliche Exposition gegenüber Cadmium, Blei und anderen toxischen Metallen) und Konsum von Medikamenten (z. B. kann eine Einzeldosis Antazidum zu einer 50-fachen Erhöhung der durchschnittlichen täglichen Aufnahme von Aluminium durch die Nahrung führen). Die Möglichkeit verschiedener additiver, synergistischer oder antagonistischer Wirkungen der Exposition gegenüber verschiedenen Metallen und Halbmetallen beim Menschen kann anhand grundlegender Beispiele in Bezug auf die wichtigsten toxischen Elemente (siehe Tabelle 1) veranschaulicht werden, abgesehen davon, dass weitere Wechselwirkungen auftreten können, da auch essentielle Elemente beeinflussen können (z. B. die bekannte antagonistische Wirkung von Kupfer auf die gastrointestinale Resorptionsrate sowie den Zinkstoffwechsel und umgekehrt). Die Hauptursache all dieser Wechselwirkungen ist die Konkurrenz verschiedener Metalle und Metalloide um dieselbe Bindungsstelle (insbesondere die Sulfhydrylgruppe, -SH) in verschiedenen Enzymen, Metalloproteinen (insbesondere Metallothionein) und Geweben (z. B. Zellmembranen und Organbarrieren). Diese Wechselwirkungen können eine relevante Rolle bei der Entwicklung mehrerer chronischer Krankheiten spielen, die durch die Wirkung freier Radikale und oxidativen Stress vermittelt werden (Telišman 1995).

Tabelle 1. Grundlegende Auswirkungen möglicher multipler Wechselwirkungen in Bezug auf die wichtigsten toxischen und/oder essentiellen Metalle und Matalloide bei Säugetieren

Hinweis: Die Daten beziehen sich größtenteils auf experimentelle Studien an der Ratte, während relevante klinische und epidemiologische Daten (insbesondere zu quantitativen Dosis-Wirkungs-Beziehungen) im Allgemeinen fehlen (Elsenhans et al. 1991; Fergusson 1990; Telišman et al. 1993).

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