Sonntag, Januar 16 2011 18: 35

Immuntoxikologie

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Die Funktionen des Immunsystems bestehen darin, den Körper vor eindringenden Infektionserregern zu schützen und eine Immunüberwachung gegen entstehende Tumorzellen bereitzustellen. Es hat eine erste Verteidigungslinie, die unspezifisch ist und selbst Effektorreaktionen initiieren kann, und einen erworbenen spezifischen Zweig, in dem Lymphozyten und Antikörper die Spezifität der Erkennung und anschließenden Reaktivität gegenüber dem Antigen tragen.

Immuntoxikologie wurde definiert als „die Disziplin, die sich mit der Untersuchung der Ereignisse befasst, die als Folge der Wechselwirkung von Fremdstoffen mit dem Immunsystem zu unerwünschten Wirkungen führen können. Diese unerwünschten Ereignisse können als Folge von (1) einer direkten und/oder indirekten Wirkung des Xenobiotikums (und/oder seines Biotransformationsprodukts) auf das Immunsystem oder (2) einer immunologisch basierten Wirtsantwort auf die Verbindung und/oder resultieren seine Metaboliten oder durch die Verbindung oder seine Metaboliten modifizierte Wirtsantigene“ (Berlin et al. 1987).

Wenn das Immunsystem als passives Ziel chemischer Angriffe fungiert, kann das Ergebnis eine verringerte Resistenz gegen Infektionen und bestimmte Formen von Neoplasien oder eine Fehlregulation/Stimulation des Immunsystems sein, die eine Allergie oder Autoimmunität verschlimmern kann. In dem Fall, dass das Immunsystem auf die antigene Spezifität des Xenobiotikums oder des durch die Verbindung modifizierten Wirtsantigens reagiert, kann sich die Toxizität in Form von Allergien oder Autoimmunerkrankungen manifestieren.

Tiermodelle zur Untersuchung der chemisch induzierten Immunsuppression wurden entwickelt, und eine Reihe dieser Methoden sind validiert (Burleson, Munson und Dean 1995; IPCS 1996). Für Testzwecke wird ein abgestufter Ansatz verfolgt, um eine angemessene Auswahl aus der überwältigenden Anzahl verfügbarer Assays zu treffen. Im Allgemeinen besteht das Ziel der ersten Stufe darin, potenzielle Immunotoxine zu identifizieren. Wenn eine potenzielle Immuntoxizität festgestellt wird, wird eine zweite Teststufe durchgeführt, um die beobachteten Veränderungen zu bestätigen und weiter zu charakterisieren. Untersuchungen der dritten Ebene umfassen spezielle Studien zum Wirkmechanismus der Verbindung. Mehrere Xenobiotika wurden in solchen Studien mit Labortieren als Immunotoxine identifiziert, die eine Immunsuppression verursachen.

Die Datenlage zu Störungen der Immunfunktion beim Menschen durch Umweltchemikalien ist begrenzt (Descotes 1986; NRC Subcommittee on Immunotoxicology 1992). Der Verwendung von Immuntoxizitätsmarkern wurde in klinischen und epidemiologischen Studien zur Untersuchung der Wirkung dieser Chemikalien auf die menschliche Gesundheit wenig Beachtung geschenkt. Solche Studien wurden nicht häufig durchgeführt, und ihre Interpretation lässt häufig keine eindeutigen Schlussfolgerungen zu, beispielsweise aufgrund der unkontrollierten Natur der Exposition. Daher bildet derzeit die Immuntoxizitätsbewertung bei Nagern mit anschließender Extrapolation auf den Menschen die Grundlage für Entscheidungen über Gefährdung und Risiko.

Überempfindlichkeitsreaktionen, insbesondere allergisches Asthma und Kontaktdermatitis, sind wichtige arbeitsbedingte Gesundheitsprobleme in Industrieländern (Vos, Younes und Smith 1995). Das Phänomen der Kontaktsensibilisierung wurde zuerst am Meerschweinchen untersucht (Andersen und Maibach 1985). Bis vor kurzem war dies die Art der Wahl für prädiktive Tests. Es stehen viele Meerschweinchen-Testverfahren zur Verfügung, wobei die am häufigsten angewandten der Meerschweinchen-Maximierungstest und der okkludierte Patch-Test von Buehler sind. Meerschweinchentests und neuere Ansätze, die an Mäusen entwickelt wurden, wie z. B. Ohrschwellungstests und der lokale Lymphknotentest, bieten dem Toxikologen die Werkzeuge, um die Gefahr einer Hautsensibilisierung einzuschätzen. Ganz anders verhält es sich bei der Sensibilisierung der Atemwege. Es gibt noch keine gut validierten oder allgemein anerkannten Methoden zur Identifizierung chemischer Atemwegsallergene, obwohl Fortschritte bei der Entwicklung von Tiermodellen zur Untersuchung chemischer Atemwegsallergien bei Meerschweinchen und Maus erzielt wurden.

Humandaten zeigen, dass chemische Wirkstoffe, insbesondere Medikamente, Autoimmunerkrankungen hervorrufen können (Kammüller, Bloksma und Seinen 1989). Es gibt eine Reihe experimenteller Tiermodelle menschlicher Autoimmunerkrankungen. Solche umfassen sowohl spontane Pathologie (zum Beispiel systemischer Lupus erythematodes bei New Zealand Black-Mäusen) als auch Autoimmunphänomene, die durch experimentelle Immunisierung mit einem kreuzreaktiven Autoantigen induziert werden (zum Beispiel durch das H37Ra-Adjuvans induzierte Arthritis in Ratten vom Lewis-Stamm). Diese Modelle werden in der präklinischen Bewertung von Immunsuppressiva angewendet. Nur sehr wenige Studien haben sich mit dem Potenzial dieser Modelle für die Bewertung befasst, ob ein Fremdstoff die induzierte oder angeborene Autoimmunität verschlimmert. Tiermodelle, die geeignet sind, die Fähigkeit von Chemikalien zur Auslösung von Autoimmunerkrankungen zu untersuchen, fehlen praktisch. Ein Modell, das in begrenztem Umfang verwendet wird, ist der Popliteal-Lymphknoten-Assay bei Mäusen. Wie beim Menschen spielen genetische Faktoren bei der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen (AD) bei Labortieren eine entscheidende Rolle, was den Vorhersagewert solcher Tests einschränken wird.

Das Immunsystem

Die Hauptfunktion des Immunsystems ist die Abwehr von Bakterien, Viren, Parasiten, Pilzen und neoplastischen Zellen. Erreicht wird dies durch das fein abgestimmte Zusammenspiel verschiedener Zelltypen und ihrer löslichen Mediatoren. Die Wirtsabwehr kann grob unterteilt werden in unspezifische oder angeborene Resistenz und spezifische oder erworbene, durch Lymphozyten vermittelte Immunität (Roitt, Brostoff und Male 1989).

Komponenten des Immunsystems sind im ganzen Körper vorhanden (Jones et al. 1990). Das Lymphozytenkompartiment befindet sich innerhalb lymphoider Organe (Abbildung 1). Das Knochenmark und der Thymus werden als primäre oder zentrale lymphatische Organe klassifiziert; Zu den sekundären oder peripheren lymphatischen Organen gehören Lymphknoten, Milz und lymphatisches Gewebe entlang sekretorischer Oberflächen wie dem Magen-Darm-Trakt und den Atemwegen, das sogenannte Mukosa-assoziierte lymphatische Gewebe (MALT). Etwa die Hälfte der körpereigenen Lymphozyten befinden sich zu jedem Zeitpunkt in MALT. Außerdem ist die Haut ein wichtiges Organ für die Induktion von Immunantworten auf auf der Haut vorhandene Antigene. Wichtig in diesem Prozess sind epidermale Langerhans-Zellen, die eine Antigen-präsentierende Funktion haben.

Abbildung 1. Primäre und sekundäre lymphatische Organe und Gewebe

TOX110F1

Phagozytische Zellen der Monozyten/Makrophagen-Linie, die als mononukleäres Phagozytensystem (MPS) bezeichnet werden, kommen in lymphatischen Organen und auch an extranodalen Stellen vor; Zu den extranodalen Phagozyten gehören Kupffer-Zellen in der Leber, Alveolarmakrophagen in der Lunge, Mesangialmakrophagen in der Niere und Gliazellen im Gehirn. Polymorphkernige Leukozyten (PMNs) sind hauptsächlich im Blut und Knochenmark vorhanden, reichern sich aber an Entzündungsstellen an.

 

 

 

 

 

 

 

Unspezifische Abwehr

Eine erste Verteidigungslinie gegen Mikroorganismen wird durch eine physikalische und chemische Barriere ausgeführt, beispielsweise an der Haut, den Atemwegen und dem Verdauungstrakt. Diese Barriere wird durch unspezifische Schutzmechanismen unterstützt, darunter Fresszellen wie Makrophagen und polymorphkernige Leukozyten, die Krankheitserreger abtöten können, und natürliche Killerzellen, die Tumorzellen und virusinfizierte Zellen lysieren können. Das Komplementsystem und bestimmte mikrobielle Inhibitoren (z. B. Lysozym) sind ebenfalls an der unspezifischen Reaktion beteiligt.

Spezifische Immunität

Nach dem ersten Kontakt des Wirts mit dem Erreger werden spezifische Immunantworten induziert. Kennzeichen dieser zweiten Verteidigungslinie ist die spezifische Erkennung von Determinanten, sogenannten Antigenen oder Epitopen, der Erreger durch Rezeptoren auf der Zelloberfläche von B- und T-Lymphozyten. Nach der Interaktion mit dem spezifischen Antigen wird die rezeptortragende Zelle stimuliert, sich einer Proliferation und Differenzierung zu unterziehen, wodurch ein Klon von Nachkommenzellen produziert wird, die für das auslösende Antigen spezifisch sind. Die spezifischen Immunantworten helfen der unspezifischen Abwehr, die den Pathogenen präsentiert wird, indem sie die Wirksamkeit der unspezifischen Reaktionen stimulieren. Ein grundlegendes Merkmal der spezifischen Immunität ist, dass sich das Gedächtnis entwickelt. Sekundärer Kontakt mit demselben Antigen provoziert eine schnellere und kräftigere, aber gut regulierte Reaktion.

Das Genom ist nicht in der Lage, die Codes einer Reihe von Antigenrezeptoren zu tragen, die ausreichen, um die Anzahl der Antigene zu erkennen, auf die man stoßen kann. Das Repertoire an Spezifität entwickelt sich durch einen Prozess von Genumordnungen. Dies ist ein zufälliger Prozess, bei dem verschiedene Besonderheiten zustande kommen. Dies schließt Besonderheiten für Eigenkomponenten ein, die unerwünscht sind. Ein Selektionsprozess, der in der Thymusdrüse (T-Zellen) oder im Knochenmark (B-Zellen) stattfindet, dient dazu, diese unerwünschten Spezifitäten zu beseitigen.

Die normale Immuneffektorfunktion und die homöostatische Regulation der Immunantwort hängen von einer Vielzahl löslicher Produkte ab, die zusammenfassend als Cytokine bekannt sind und von Lymphozyten und anderen Zelltypen synthetisiert und ausgeschieden werden. Zytokine haben pleiotrope Wirkungen auf Immun- und Entzündungsreaktionen. Die Zusammenarbeit zwischen verschiedenen Zellpopulationen ist für die Immunantwort erforderlich – die Regulierung von Antikörperantworten, die Akkumulation von Immunzellen und -molekülen an Entzündungsstellen, die Initiierung von Akute-Phase-Antworten, die Kontrolle der zytotoxischen Funktion von Makrophagen und viele andere Prozesse, die für die Wirtsresistenz zentral sind . Diese werden durch einzeln oder gemeinsam wirkende Zytokine beeinflusst und sind in vielen Fällen davon abhängig.

Zwei Arme der spezifischen Immunität werden anerkannt – humorale Immunität und zellvermittelte oder zelluläre Immunität:

Humorale Immunität. Im humoralen Arm werden B-Lymphozyten nach Erkennung des Antigens durch Zelloberflächenrezeptoren stimuliert. Antigenrezeptoren auf B-Lymphozyten sind Immunglobuline (Ig). Reife B-Zellen (Plasmazellen) beginnen mit der Produktion antigenspezifischer Immunglobuline, die als Antikörper im Serum oder an Schleimhautoberflächen wirken. Es gibt fünf Hauptklassen von Immunglobulinen: (1) IgM, pentameres Ig mit optimaler Agglutinationskapazität, das zuerst nach Antigenstimulation produziert wird; (2) IgG, das hauptsächlich im Umlauf befindliche Ig, das die Plazenta passieren kann; (3) IgA, sekretorisches Ig zum Schutz von Schleimhautoberflächen; (4) IgE, Ig-Fixierung an Mastzellen oder basophilen Granulozyten, die an unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktionen beteiligt sind, und (5) IgD, dessen Hauptfunktion als Rezeptor auf B-Lymphozyten besteht.

Zellvermittelte Immunität. Der zelluläre Arm des spezifischen Immunsystems wird durch T-Lymphozyten vermittelt. Diese Zellen haben auch Antigenrezeptoren auf ihren Membranen. Sie erkennen ein Antigen, wenn es von antigenpräsentierenden Zellen im Zusammenhang mit Histokompatibilitätsantigenen präsentiert wird. Daher haben diese Zellen zusätzlich zur Antigenspezifität eine Restriktion. T-Zellen fungieren als Helferzellen für verschiedene (einschließlich humorale) Immunantworten, vermitteln die Rekrutierung von Entzündungszellen und können als zytotoxische T-Zellen Zielzellen nach Antigen-spezifischer Erkennung töten.

Mechanismen der Immuntoxizität

Immunsuppression

Eine wirksame Wirtsresistenz hängt von der funktionellen Integrität des Immunsystems ab, was wiederum erfordert, dass die Komponentenzellen und Moleküle, die die Immunantwort orchestrieren, in ausreichender Zahl und in funktionsfähiger Form verfügbar sind. Angeborene Immundefekte beim Menschen sind häufig durch Defekte in bestimmten Stammzelllinien gekennzeichnet, die zu einer beeinträchtigten oder fehlenden Produktion von Immunzellen führen. In Analogie zu angeborenen und erworbenen Immunschwächekrankheiten des Menschen kann eine chemikalieninduzierte Immunsuppression einfach aus einer reduzierten Anzahl funktionsfähiger Zellen resultieren (IPCS 1996). Das Fehlen oder die verringerte Anzahl von Lymphozyten kann mehr oder weniger tiefgreifende Auswirkungen auf den Immunstatus haben. Einige Immunschwächezustände und schwere Immunsuppression, wie sie bei einer Transplantation oder zytostatischen Therapie auftreten können, wurden insbesondere mit einem erhöhten Auftreten opportunistischer Infektionen und bestimmter neoplastischer Erkrankungen in Verbindung gebracht. Die Infektionen können bakteriell, viral, durch Pilze oder Protozoen sein, und die vorherrschende Art der Infektion hängt von der damit verbundenen Immunschwäche ab. Es ist zu erwarten, dass die Exposition gegenüber immunsuppressiven Umweltchemikalien zu subtileren Formen der Immunsuppression führt, die möglicherweise schwer zu erkennen sind. Diese können beispielsweise zu einem erhöhten Auftreten von Infektionen wie Influenza oder Erkältung führen.

Angesichts der Komplexität des Immunsystems mit der großen Vielfalt an Zellen, Mediatoren und Funktionen, die ein kompliziertes und interaktives Netzwerk bilden, haben immuntoxische Verbindungen zahlreiche Möglichkeiten, ihre Wirkung zu entfalten. Obwohl die Natur der durch viele immuntoxische Chemikalien induzierten anfänglichen Läsionen noch nicht aufgeklärt wurde, gibt es zunehmend Informationen, hauptsächlich aus Studien an Labortieren, bezüglich der immunbiologischen Veränderungen, die zu einer Unterdrückung der Immunfunktion führen (Dean et al. 1994). . Toxische Wirkungen können bei den folgenden kritischen Funktionen auftreten (und einige Beispiele für immunotoxische Verbindungen, die diese Funktionen beeinträchtigen):

  •  Entwicklung und Ausbreitung verschiedener Stammzellpopulationen (Benzol übt immuntoxische Wirkungen auf Stammzellebene aus und verursacht Lymphozytopenie)
  •  Proliferation verschiedener lymphatischer und myeloischer Zellen sowie Stützgewebe, in denen diese Zellen reifen und funktionieren (immuntoxische Organozinnverbindungen unterdrücken die proliferative Aktivität von Lymphozyten in der Thymusrinde durch direkte Zytotoxizität; die thymotoxische Wirkung von 2,3,7,8-Tetrachlor -Dibenzo-p-dioxin (TCDD) und verwandte Verbindungen ist wahrscheinlich eher auf eine beeinträchtigte Funktion der Thymusepithelzellen als auf eine direkte Toxizität für Thymozyten zurückzuführen)
  •  Antigenaufnahme, Verarbeitung und Präsentation durch Makrophagen und andere antigenpräsentierende Zellen (eines der Ziele von 7,12-Dimethylbenz(a)anthracen (DMBA) und von Blei ist die Antigenpräsentation durch Makrophagen; ein Ziel der ultravioletten Strahlung ist das Antigen- präsentiert Langerhans-Zelle)
  •  regulatorische Funktion von T-Helfer- und T-Suppressorzellen (die Funktion der T-Helferzellen wird durch Organozine, Aldicarb, polychlorierte Biphenyle (PCBs), TCDD und DMBA beeinträchtigt; die Funktion der T-Suppressorzellen wird durch eine niedrig dosierte Behandlung mit Cyclophosphamid reduziert)
  •  Produktion verschiedener Zytokine oder Interleukine (Benzo(a)pyren (BP) unterdrückt die Interleukin-1-Produktion; ultraviolette Strahlung verändert die Produktion von Zytokinen durch Keratinozyten)
  •  Die Synthese verschiedener Klassen von Immunglobulinen IgM und IgG wird nach einer Behandlung mit PCB und Tributylzinnoxid (TBT) unterdrückt und nach einer Exposition gegenüber Hexachlorbenzol (HCB) erhöht).
  •  Komplementregulation und -aktivierung (beeinflusst von TCDD)
  •  zytotoxische T-Zell-Funktion (3-Methylcholanthren (3-MC), DMBA und TCDD unterdrücken die zytotoxische T-Zell-Aktivität)
  •  Funktion natürlicher Killerzellen (NK) (die NK-Aktivität der Lunge wird durch Ozon unterdrückt; die NK-Aktivität der Milz wird durch Nickel beeinträchtigt)
  •  Chemotaxis und zytotoxische Funktionen von Makrophagen und polymorphkernigen Leukozyten (Ozon und Stickstoffdioxid beeinträchtigen die phagozytische Aktivität von Alveolarmakrophagen).

 

Allergie

Allergie können als nachteilige Auswirkungen auf die Gesundheit definiert werden, die aus der Induktion und Auslösung spezifischer Immunantworten resultieren. Bei Überempfindlichkeitsreaktionen ohne Beteiligung des Immunsystems kommt der Begriff vor Pseudoallergie wird genutzt. Im Kontext der Immuntoxikologie resultieren Allergien aus einer spezifischen Immunantwort auf interessierende Chemikalien und Medikamente. Die Fähigkeit einer Chemikalie, Personen zu sensibilisieren, hängt im Allgemeinen mit ihrer Fähigkeit zusammen, sich kovalent an Körperproteine ​​zu binden. Allergische Reaktionen können verschiedene Formen annehmen und diese unterscheiden sich sowohl hinsichtlich der zugrunde liegenden immunologischen Mechanismen als auch der Geschwindigkeit der Reaktion. Vier Haupttypen von allergischen Reaktionen wurden erkannt: Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ I, die durch IgE-Antikörper bewirkt werden und bei denen sich die Symptome innerhalb von Minuten nach der Exposition der sensibilisierten Person manifestieren. Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ II resultieren aus der Schädigung oder Zerstörung von Wirtszellen durch Antikörper. In diesem Fall treten die Symptome innerhalb von Stunden auf. Typ-III-Überempfindlichkeits- oder Arthus-Reaktionen sind ebenfalls Antikörper-vermittelt, jedoch gegen lösliches Antigen, und resultieren aus der lokalen oder systemischen Wirkung von Immunkomplexen. Typ-IV- oder Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ werden durch T-Lymphozyten bewirkt und normalerweise entwickeln sich die Symptome 24 bis 48 Stunden nach der Exposition der sensibilisierten Person.

Die beiden arbeitsmedizinisch relevantesten Arten von Chemikalienallergien sind die Kontakt- oder Hautallergie und die Atemwegsallergie.

Kontaktüberempfindlichkeit. Eine Vielzahl von Chemikalien kann Hautsensibilisierungen hervorrufen. Nach topischer Exposition eines empfindlichen Individuums gegenüber einem chemischen Allergen wird eine T-Lymphozyten-Reaktion in den drainierenden Lymphknoten induziert. In der Haut interagiert das Allergen direkt oder indirekt mit epidermalen Langerhans-Zellen, die die Chemikalie zu den Lymphknoten transportieren und sie in einer immunogenen Form an reagierende T-Lymphozyten präsentieren. Allergen-aktivierte T-Lymphozyten proliferieren, was zu einer klonalen Expansion führt. Die Person ist nun sensibilisiert und reagiert auf eine zweite dermale Exposition gegenüber derselben Chemikalie mit einer aggressiveren Immunantwort, was zu einer allergischen Kontaktdermatitis führt. Die kutane Entzündungsreaktion, die allergische Kontaktdermatitis charakterisiert, ist sekundär zur Erkennung des Allergens in der Haut durch spezifische T-Lymphozyten. Diese Lymphozyten werden aktiviert, setzen Zytokine frei und verursachen die lokale Akkumulation anderer mononukleärer Leukozyten. Die Symptome entwickeln sich etwa 24 bis 48 Stunden nach der Exposition der sensibilisierten Person, und die allergische Kontaktdermatitis stellt daher eine Form der Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ dar. Häufige Ursachen für allergische Kontaktdermatitis sind organische Chemikalien (wie 2,4-Dinitrochlorbenzol), Metalle (wie Nickel und Chrom) und Pflanzenprodukte (wie Urushiol aus Poison Ivy).

Überempfindlichkeit der Atemwege. Eine Überempfindlichkeit der Atemwege wird normalerweise als Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ I angesehen. Spätphasenreaktionen und die chronischeren Symptome, die mit Asthma verbunden sind, können jedoch zellvermittelte (Typ IV) Immunprozesse umfassen. Die mit einer Atemwegsallergie verbundenen akuten Symptome werden durch IgE-Antikörper bewirkt, deren Produktion ausgelöst wird, nachdem das empfindliche Individuum dem induzierenden chemischen Allergen ausgesetzt wurde. Der IgE-Antikörper verteilt sich systemisch und bindet über Membranrezeptoren an Mastzellen, die in vaskularisierten Geweben einschließlich der Atemwege gefunden werden. Nach Einatmen derselben Chemikalie wird eine Überempfindlichkeitsreaktion der Atemwege ausgelöst. Allergen verbindet sich mit Protein und bindet an und vernetzt IgE-Antikörper, die an Mastzellen gebunden sind. Dies wiederum bewirkt die Degranulation von Mastzellen und die Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie Histamin und Leukotrienen. Solche Mediatoren verursachen eine Bronchokonstriktion und Vasodilatation, was zu den Symptomen einer Atemwegsallergie führt; Asthma und/oder Rhinitis. Zu den Chemikalien, von denen bekannt ist, dass sie beim Menschen eine Überempfindlichkeit der Atemwege verursachen, gehören Säureanhydride (wie Trimellitsäureanhydrid), einige Diisocyanate (wie Toluoldiisocyanat), Platinsalze und einige Reaktivfarbstoffe. Es ist auch bekannt, dass eine chronische Exposition gegenüber Beryllium eine Überempfindlichkeits-Lungenerkrankung verursacht.

Autoimmunität

Autoimmunität kann definiert werden als die Stimulierung spezifischer Immunantworten, die gegen endogene „Selbst“-Antigene gerichtet sind. Eine induzierte Autoimmunität kann entweder aus Veränderungen im Gleichgewicht regulatorischer T-Lymphozyten oder aus der Assoziation eines Xenobiotikums mit normalen Gewebekomponenten resultieren, um diese immunogen zu machen („verändertes Selbst“). Medikamente und Chemikalien, von denen bekannt ist, dass sie bei anfälligen Personen zufällig Wirkungen wie die einer Autoimmunerkrankung (AD) hervorrufen oder verschlimmern, sind Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht (Molekulargewicht 100 bis 500), die im Allgemeinen selbst als nicht immunogen angesehen werden. Der Mechanismus der AD durch chemische Exposition ist weitgehend unbekannt. Eine Krankheit kann direkt durch zirkulierende Antikörper, indirekt durch die Bildung von Immunkomplexen oder als Folge einer zellvermittelten Immunität erzeugt werden, tritt aber wahrscheinlich durch eine Kombination von Mechanismen auf. Die Pathogenese ist am besten bei medikamenteninduzierten immunhämolytischen Erkrankungen bekannt:

  •  Das Medikament kann sich an die Membran der roten Blutkörperchen anheften und mit einem medikamentenspezifischen Antikörper interagieren.
  •  Das Medikament kann die Membran der roten Blutkörperchen verändern, sodass das Immunsystem die Zelle als fremd betrachtet.
  •  Das Medikament und sein spezifischer Antikörper bilden Immunkomplexe, die an der Membran der roten Blutkörperchen haften und Verletzungen hervorrufen.
  •  Eine Erythrozytensensibilisierung tritt aufgrund der Produktion von Erythrozyten-Autoantikörpern auf.

 

Es wurde festgestellt, dass eine Vielzahl von Chemikalien und Arzneimitteln, insbesondere letztere, autoimmunähnliche Reaktionen hervorrufen (Kamüller, Bloksma und Seinen 1989). Berufliche Exposition gegenüber Chemikalien kann nebenbei zu AD-ähnlichen Syndromen führen. Die Exposition gegenüber monomerem Vinylchlorid, Trichlorethylen, Perchlorethylen, Epoxidharzen und Quarzstaub kann Sklerodermie-ähnliche Syndrome hervorrufen. Nach Exposition gegenüber Hydrazin wurde ein dem systemischen Lupus erythematodes (SLE) ähnliches Syndrom beschrieben. Die Exposition gegenüber Toluoldiisocyanat wurde mit der Induktion von thrombozytopenischer Purpura in Verbindung gebracht. Schwermetalle wie Quecksilber wurden mit einigen Fällen von Immunkomplex-Glomerulonephritis in Verbindung gebracht.

Bewertung des menschlichen Risikos

Die Beurteilung des menschlichen Immunstatus wird hauptsächlich unter Verwendung von peripherem Blut zur Analyse humoraler Substanzen wie Immunglobuline und Komplement und von Blutleukozyten zur Untergruppenzusammensetzung und Funktionalität von Subpopulationen durchgeführt. Diese Methoden sind in der Regel dieselben, die zur Untersuchung der humoralen und zellvermittelten Immunität sowie der unspezifischen Resistenz von Patienten mit Verdacht auf angeborene Immunschwächekrankheit verwendet werden. Für epidemiologische Studien (z. B. von beruflich exponierten Bevölkerungsgruppen) sollten Parameter auf der Grundlage ihres Vorhersagewerts in menschlichen Populationen, validierten Tiermodellen und der zugrunde liegenden Biologie der Marker ausgewählt werden (siehe Tabelle 1). Die Strategie beim Screening auf immuntoxische Wirkungen nach (unbeabsichtigter) Exposition gegenüber Umweltschadstoffen oder anderen Giftstoffen hängt stark von den Umständen ab, wie z. B. Art der zu erwartenden Immunschwäche, Zeit zwischen Exposition und Beurteilung des Immunstatus, Ausmaß der Exposition und Anzahl der exponierten Personen. Der Prozess der Bewertung des immuntoxischen Risikos eines bestimmten Xenobiotikums beim Menschen ist äußerst schwierig und oft unmöglich, hauptsächlich aufgrund des Vorhandenseins verschiedener Störfaktoren endogenen oder exogenen Ursprungs, die die Reaktion von Individuen auf toxische Schäden beeinflussen. Dies gilt insbesondere für Studien, die die Rolle der Chemikalienbelastung bei Autoimmunerkrankungen untersuchen, bei denen genetische Faktoren eine entscheidende Rolle spielen.

Tabelle 1. Klassifizierung von Tests für Immunmarker

Testkategorie Eigenschaften Spezifische Tests
Basic-allgemein
Sollte in allgemeinen Panels enthalten sein
Indikatoren für den allgemeinen Gesundheitszustand und den Status des Organsystems Blutharnstoffstickstoff, Blutzucker usw.
Basic-immun
Sollte in allgemeinen Panels enthalten sein
Allgemeine Indikatoren des Immunstatus
Relativ niedrige Kosten
Assay-Methoden sind unter den Labors standardisiert
Ergebnisse außerhalb der Referenzbereiche sind klinisch interpretierbar
Vollständiges Blutbild
Serum-IgG-, IgA-, IgM-Spiegel
Oberflächenmarker-Phänotypen für große Lymphozyten-Untergruppen
Fokussiert/Reflex
Sollte eingeschlossen werden, wenn dies durch klinische Befunde, vermutete Expositionen oder frühere Testergebnisse angezeigt wird
Indikatoren spezifischer Immunfunktionen/-ereignisse
Die Kosten variieren
Assay-Methoden sind unter den Labors standardisiert
Ergebnisse außerhalb der Referenzbereiche sind klinisch interpretierbar
Histokompatibilitäts-Genotyp
Antikörper gegen Infektionserreger
Gesamtserum-IgE
Allergenspezifisches IgE
Autoantikörper
Hauttests auf Überempfindlichkeit
Oxidativer Ausbruch von Granulozyten
Histopathologie (Gewebebiopsie)
Forschung
Sollte nur bei Kontrollpopulationen und sorgfältigem Studiendesign eingeschlossen werden
Indikatoren allgemeiner oder spezifischer Immunfunktionen/-ereignisse
Die Kosten variieren; oft teuer
Assay-Methoden sind in der Regel nicht unter den Labors standardisiert
Ergebnisse außerhalb der Referenzbereiche sind oft klinisch nicht interpretierbar
In-vitro-Stimulationsassays
Oberflächenmarker für die Zellaktivierung
Zytokin-Serumkonzentrationen
Klonalitätsassays (Antikörper, zellulär, genetisch)
Zytotoxizitätstests

 

Da nur selten adäquate Humandaten verfügbar sind, basiert die Bewertung des Risikos einer chemisch induzierten Immunsuppression beim Menschen in den meisten Fällen auf Tierversuchen. Die Identifizierung potenziell immuntoxischer Xenobiotika erfolgt hauptsächlich in kontrollierten Studien an Nagern. In-vivo-Expositionsstudien stellen in dieser Hinsicht den optimalen Ansatz dar, um das immuntoxische Potenzial einer Verbindung abzuschätzen. Dies liegt an der multifaktoriellen und komplexen Natur des Immunsystems und der Immunantworten. In-vitro-Studien sind von zunehmendem Wert bei der Aufklärung von Mechanismen der Immuntoxizität. Darüber hinaus können durch die Untersuchung der Wirkung des Wirkstoffs anhand von Zellen tierischen und menschlichen Ursprungs Daten für den Artenvergleich generiert werden, die im „Parallelogramm“-Ansatz zur Verbesserung des Risikobewertungsprozesses verwendet werden können. Wenn Daten für drei Eckpfeiler des Parallelogramms (In-vivo-Tier und In-vitro-Tier und -Mensch) verfügbar sind, kann es einfacher sein, das Ergebnis für den verbleibenden Eckpfeiler, d. h. das Risiko beim Menschen, vorherzusagen.

Wenn sich die Risikobewertung einer chemikalieninduzierten Immunsuppression ausschließlich auf Daten aus Tierversuchen stützen muss, kann bei der Extrapolation auf den Menschen ein Ansatz verfolgt werden, indem Unsicherheitsfaktoren auf das No-Observed-Adverse-Effect-Level (NOAEL) angewendet werden. Dieses Niveau kann auf Parametern basieren, die in relevanten Modellen bestimmt wurden, wie z. B. Wirtsresistenzassays und In-vivo-Beurteilung von Überempfindlichkeitsreaktionen und Antikörperproduktion. Idealerweise muss die Relevanz dieses Ansatzes für die Risikobewertung durch Studien am Menschen bestätigt werden. Solche Studien sollten die Identifizierung und Messung des Giftstoffs, epidemiologische Daten und Bewertungen des Immunstatus kombinieren.

Zur Vorhersage von Kontaktallergien stehen Meerschweinchenmodelle zur Verfügung, die seit den 1970er Jahren in der Risikobewertung eingesetzt werden. Obwohl diese Tests empfindlich und reproduzierbar sind, haben sie Einschränkungen, da sie von einer subjektiven Bewertung abhängen; Dies kann durch neuere und quantitativere Methoden überwunden werden, die in der Maus entwickelt wurden. In Bezug auf die durch Inhalation oder Einnahme von Allergenen induzierte chemikalieninduzierte Überempfindlichkeit sollten Tests entwickelt und im Hinblick auf ihren Vorhersagewert beim Menschen bewertet werden. Wenn es darum geht, sichere Arbeitsplatzkonzentrationen potenzieller Allergene festzulegen, muss die zweiphasige Natur der Allergie berücksichtigt werden: die Sensibilisierungsphase und die Auslösephase. Die Konzentration, die erforderlich ist, um eine allergische Reaktion bei einer zuvor sensibilisierten Person hervorzurufen, ist erheblich niedriger als die Konzentration, die erforderlich ist, um eine Sensibilisierung bei einer immunologisch naiven, aber anfälligen Person auszulösen.

Da es praktisch an Tiermodellen zur Vorhersage einer durch Chemikalien induzierten Autoimmunität mangelt, sollte der Entwicklung solcher Modelle besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden. Für die Entwicklung solcher Modelle sollte unser Wissen über chemisch induzierte Autoimmunität beim Menschen erweitert werden, einschließlich der Untersuchung von genetischen Markern und Markern des Immunsystems, um anfällige Personen zu identifizieren. Menschen, die Medikamenten ausgesetzt sind, die Autoimmunität induzieren, bieten eine solche Gelegenheit.

 

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