Sonntag, Januar 16 2011 19: 30

Der Ansatz der Vereinigten Staaten zur Risikobewertung reproduktionstoxischer und neurotoxischer Wirkstoffe

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Neurotoxizität und Reproduktionstoxizität sind wichtige Bereiche für die Risikobewertung, da das Nerven- und Fortpflanzungssystem sehr empfindlich auf xenobiotische Wirkungen reagiert. Viele Wirkstoffe wurden als toxisch für diese Systeme beim Menschen identifiziert (Barlow und Sullivan 1982; OTA 1990). Viele Pestizide wurden bewusst entwickelt, um die Reproduktion und neurologische Funktion in Zielorganismen wie Insekten durch Eingriffe in die hormonelle Biochemie und Neurotransmission zu stören.

Es ist aus drei miteinander verbundenen Gründen schwierig, Substanzen zu identifizieren, die für diese Systeme potenziell toxisch sind: Erstens gehören diese zu den komplexesten biologischen Systemen des Menschen, und Tiermodelle der Fortpflanzungs- und neurologischen Funktion gelten allgemein als unzureichend, um so kritische Ereignisse wie Kognition darzustellen oder frühe embryofetale Entwicklung; zweitens gibt es keine einfachen Tests zur Identifizierung potentieller reproduktions- oder neurologischer Giftstoffe; und drittens enthalten diese Systeme mehrere Zelltypen und Organe, so dass kein einziger Satz von Toxizitätsmechanismen verwendet werden kann, um Dosis-Wirkungs-Beziehungen abzuleiten oder Struktur-Wirkungs-Beziehungen (SAR) vorherzusagen. Darüber hinaus ist bekannt, dass die Empfindlichkeit sowohl des Nerven- als auch des Fortpflanzungssystems mit dem Alter variiert und dass Expositionen zu kritischen Zeiten viel schwerwiegendere Auswirkungen haben können als zu anderen Zeiten.

Neurotoxizitäts-Risikobewertung

Neurotoxizität ist ein wichtiges Problem der öffentlichen Gesundheit. Wie in Tabelle 1 gezeigt, gab es mehrere Episoden von menschlicher Neurotoxizität, an denen Tausende von Arbeitern und anderen Bevölkerungsgruppen beteiligt waren, die durch industrielle Freisetzungen, kontaminierte Lebensmittel, kontaminiertes Wasser und andere Vektoren exponiert waren. Berufsbedingte Expositionen gegenüber Neurotoxinen wie Blei, Quecksilber, Organophosphat-Insektiziden und chlorierten Lösungsmitteln sind weltweit weit verbreitet (OTA 1990; Johnson 1978).

Tabelle 1. Ausgewählte größere Neurotoxizitätsvorfälle

Jahre) Ort Substanz Ihre Nachricht
400 BC Rome Blei Hippokrates erkennt die Toxizität von Blei in der Bergbauindustrie an.
1930er-Jahre Vereinigte Staaten (Südosten) Inhaltsverzeichnis Verbindung, die Schmierölen oft zugesetzt wird, kontaminiert „Ginger Jake“, ein alkoholisches Getränk; mehr als 5,000 Gelähmte, 20,000 bis 100,000 Betroffene.
1930er-Jahre Europa Apiol (mit TOCP) Abtreibungsverursachendes Medikament, das TOCP enthält, verursacht 60 Fälle von Neuropathie.
1932 Vereinigte Staaten (Kalifornien) Thallium Mit Thalliumsulfat versetzte Gerste, die als Rodentizid verwendet wird, wird gestohlen und zur Herstellung von Tortillas verwendet; 13 Familienmitglieder mit neurologischen Symptomen ins Krankenhaus eingeliefert; 6 Todesfälle.
1937 Südafrika Inhaltsverzeichnis 60 Südafrikaner entwickeln Lähmungen, nachdem sie kontaminiertes Speiseöl verwendet haben.
1946 - Tetraethyl Blei Mehr als 25 Personen leiden nach der Reinigung von Benzintanks unter neurologischen Auswirkungen.
1950er-Jahre Japan (Miniaturen) Merkur Hunderte nehmen mit Quecksilber kontaminierte Fische und Schalentiere aus Chemiefabriken zu sich; 121 Vergiftete, 46 Tote, viele Säuglinge mit schweren Nervenschäden.
1950er-Jahre Frankreich Organozinn Die Kontamination von Stallinon mit Triethylzinn führt zu mehr als 100 Todesfällen.
1950er-Jahre Marokko Mangan 150 Erzbergleute leiden unter einer chronischen Manganvergiftung mit schweren neurologischen Verhaltensproblemen.
1950s-1970s USA AETT Als neurotoxisch befundener Bestandteil von Duftstoffen; 1978 vom Markt genommen; Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit unbekannt.
1956 - Endrin 49 Personen erkranken nach dem Verzehr von Backwaren, die aus mit dem Insektizid Endrin verseuchtem Mehl hergestellt wurden; Krämpfe führen in einigen Fällen.
1956 Türkei HCB Hexachlorbenzol, ein Saatkornfungizid, führt zu Vergiftungen von 3,000 bis 4,000; 10 Prozent Sterblichkeitsrate.
1956-1977 Japan Clioquinol Medikament zur Behandlung von Reisedurchfall, das Neuropathie verursacht; so viele wie 10,000 betroffen über zwei Jahrzehnte.
1959 Marokko Inhaltsverzeichnis Mit Schmieröl kontaminiertes Speiseöl betrifft etwa 10,000 Personen.
1960 Irak Merkur Quecksilber, das als Fungizid zur Behandlung von Saatgetreide verwendet wird, das in Brot verwendet wird; mehr als 1,000 Menschen betroffen.
1964 Japan Merkur Methylquecksilber betrifft 646 Personen.
1968 Japan Leiterplatten Polychlorierte Biphenyle gelangten in Reisöl; 1,665 Menschen betroffen.
1969 Japan n-Hexan 93 Fälle von Neuropathie treten nach Kontakt mit n-Hexan auf, das zur Herstellung von Vinylsandalen verwendet wird.
1971 USA Hexachlorophen Nachdem Säuglinge jahrelang in 3-prozentigem Hexachlorophen gebadet wurden, wurde festgestellt, dass das Desinfektionsmittel für das Nervensystem und andere Systeme toxisch ist.
1971 Irak Merkur Quecksilber, das als Fungizid zur Behandlung von Saatgetreide verwendet wird, wird in Brot verwendet; mehr als 5,000 schwere Vergiftungen, 450 Krankenhaustote, Auswirkungen auf viele pränatal exponierte Säuglinge nicht dokumentiert.
1973 Vereinigte Staaten (Ohio) MIBK Mitarbeiter einer Stoffproduktionsanlage, die Lösungsmitteln ausgesetzt waren; Mehr als 80 Arbeiter leiden unter Neuropathie, 180 haben weniger schwere Folgen.
1974-1975 Vereinigte Staaten (Hopewell, Virginia) Chlordecon (Kepon) Mitarbeiter einer Chemiefabrik, die Insektiziden ausgesetzt waren; mehr als 20 leiden an schweren neurologischen Problemen, mehr als 40 haben weniger schwere Probleme.
1976 Vereinigte Staaten (Texas) Leptophos (Phosvel) Mindestens 9 Mitarbeiter leiden unter schweren neurologischen Problemen, nachdem sie während des Herstellungsprozesses Insektiziden ausgesetzt waren.
1977 Vereinigte Staaten (Kalifornien) Dichlorpropen (Telone II) 24 Personen ins Krankenhaus eingeliefert, nachdem sie nach einem Verkehrsunfall dem Pestizid Telone ausgesetzt waren.
1979-1980 Vereinigte Staaten (Lancaster, TX) BHMH (Lucel-7) Sieben Mitarbeiter einer Produktionsstätte für Kunststoffbadewannen leiden unter ernsthaften neurologischen Problemen, nachdem sie BHMH ausgesetzt waren.
1980er-Jahre USA MPTP Es wurde festgestellt, dass eine Verunreinigung in der Synthese einer illegalen Droge Symptome verursacht, die mit denen der Parkinson-Krankheit identisch sind.
1981 Spanien Kontaminiertes giftiges Öl 20,000 Personen wurden durch giftige Substanzen in Öl vergiftet, was zu mehr als 500 Todesfällen führte; Viele leiden unter schwerer Neuropathie.
1985 Vereinigte Staaten und Kanada Aldicarb Mehr als 1,000 Personen in Kalifornien und anderen westlichen Bundesstaaten und British Columbia leiden unter neuromuskulären und kardialen Problemen nach der Einnahme von Melonen, die mit dem Pestizid Aldicarb kontaminiert sind.
1987 Kanada Domonsäure Der Verzehr von mit Domoinsäure kontaminierten Muscheln verursacht 129 Erkrankungen und 2 Todesfälle; Zu den Symptomen gehören Gedächtnisverlust, Orientierungslosigkeit und Krampfanfälle.

Quelle: OTA 1990.

Chemikalien können das Nervensystem durch Wirkungen auf mehrere zelluläre Ziele oder biochemische Prozesse innerhalb des zentralen oder peripheren Nervensystems beeinflussen. Toxische Wirkungen auf andere Organe können auch das Nervensystem betreffen, wie im Beispiel der hepatischen Enzephalopathie. Zu den Manifestationen der Neurotoxizität gehören Auswirkungen auf das Lernen (einschließlich Gedächtnis, Kognition und intellektuelle Leistung), somatosensorische Prozesse (einschließlich Empfindung und Propriozeption), Motorik (einschließlich Gleichgewicht, Gang und Feinbewegungskontrolle), Affekt (einschließlich Persönlichkeitsstatus und Emotionalität) und Autonomie Funktion (nervöse Kontrolle der endokrinen Funktion und der inneren Organsysteme). Die toxischen Wirkungen von Chemikalien auf das Nervensystem variieren oft in Empfindlichkeit und Ausprägung mit dem Alter: Während der Entwicklung kann das Zentralnervensystem aufgrund des ausgedehnten Prozesses der Zelldifferenzierung, Migration und des Zell-zu-Zell-Kontakts besonders anfällig für toxische Belastungen sein die beim Menschen stattfindet (OTA 1990). Darüber hinaus kann eine zytotoxische Schädigung des Nervensystems irreversibel sein, da Neuronen nach der Embryogenese nicht ersetzt werden. Während das Zentralnervensystem (ZNS) durch ein System eng miteinander verbundener Zellen (die Blut-Hirn-Schranke, bestehend aus kapillaren Endothelzellen, die das Gefäßsystem des Gehirns auskleiden) vor Kontakt mit absorbierten Verbindungen geschützt ist, können toxische Chemikalien Zugang zu ihnen erhalten das ZNS durch drei Mechanismen: Lösungsmittel und lipophile Verbindungen können Zellmembranen passieren; einige Verbindungen können an endogene Transportproteine ​​binden, die dazu dienen, das ZNS mit Nährstoffen und Biomolekülen zu versorgen; Kleine Proteine ​​können beim Einatmen direkt vom Geruchsnerv aufgenommen und zum Gehirn transportiert werden.

US-Regulierungsbehörden

Die gesetzliche Autorität für die Regulierung von Substanzen für Neurotoxizität ist in den Vereinigten Staaten vier Behörden zugeordnet: der Food and Drug Administration (FDA), der Environmental Protection Agency (EPA), der Occupational Safety and Health Administration (OSHA) und der Consumer Product Safety Commission (CPSC). Während die OSHA im Allgemeinen die berufliche Exposition gegenüber neurotoxischen (und anderen) Chemikalien reguliert, ist die EPA befugt, die berufliche und nichtberufliche Exposition gegenüber Pestiziden gemäß dem Bundesgesetz über Insektizide, Fungizide und Rodentizide (FIFRA) zu regulieren. Die EPA regelt auch neue Chemikalien vor der Herstellung und Vermarktung, wodurch die Behörde verpflichtet ist, sowohl berufliche als auch nichtberufliche Risiken zu berücksichtigen.

Gefahrenerkennung

Stoffe, die die Physiologie, Biochemie oder strukturelle Integrität des Nervensystems oder die durch das Verhalten ausgedrückte Funktion des Nervensystems beeinträchtigen, werden als neurotoxische Gefahren definiert (EPA 1993). Die Bestimmung der inhärenten Neurotoxizität ist aufgrund der Komplexität des Nervensystems und der vielfältigen Ausdrucksformen der Neurotoxizität ein schwieriger Prozess. Einige Wirkungen können verzögert auftreten, wie z. B. die verzögerte Neurotoxizität bestimmter Organophosphat-Insektizide. Bei der Bestimmung der neurotoxischen Gefahren sind Vorsicht und Urteilsvermögen erforderlich, einschließlich der Berücksichtigung der Expositionsbedingungen, der Dosis, der Dauer und des Zeitpunkts.

Die Gefahrenidentifizierung basiert normalerweise auf toxikologischen Studien an intakten Organismen, in denen Verhaltens-, kognitive, motorische und somatosensorische Funktionen mit einer Reihe von Untersuchungsinstrumenten einschließlich Biochemie, Elektrophysiologie und Morphologie bewertet werden (Tilson und Cabe 1978; Spencer und Schaumberg 1980). Die Bedeutung einer sorgfältigen Beobachtung des Verhaltens des gesamten Organismus kann nicht genug betont werden. Die Gefahrenidentifizierung erfordert auch eine Bewertung der Toxizität in verschiedenen Entwicklungsstadien, einschließlich des frühen Lebens (intrauterin und früh neonatal) und der Seneszenz. Beim Menschen umfasst die Identifizierung von Neurotoxizität eine klinische Bewertung mit Methoden der neurologischen Beurteilung der Motorik, Sprachflüssigkeit, Reflexe, Sensorik, Elektrophysiologie, neuropsychologischer Tests und in einigen Fällen fortschrittlicher Techniken der Bildgebung des Gehirns und der quantitativen Elektroenzephalographie. Die WHO hat eine neurobehaviorale Kerntestbatterie (NCTB) entwickelt und validiert, die Sonden zu Motorik, Hand-Auge-Koordination, Reaktionszeit, unmittelbarem Gedächtnis, Aufmerksamkeit und Stimmung enthält. Diese Batterie wurde durch einen koordinierten Prozess international validiert (Johnson 1978).

Die Gefahrenidentifizierung mit Tieren hängt auch von sorgfältigen Beobachtungsmethoden ab. Die US EPA hat eine funktionale Beobachtungsbatterie als First-Tier-Test entwickelt, der darauf ausgelegt ist, größere offensichtliche neurotoxische Wirkungen zu erkennen und zu quantifizieren (Moser 1990). Dieser Ansatz ist auch in den OECD-Testmethoden für subchronische und chronische Toxizität enthalten. Eine typische Batterie umfasst die folgenden Maßnahmen: Körperhaltung; Gangart; Mobilität; allgemeine Erregung und Reaktivität; Vorhandensein oder Fehlen von Zittern, Krämpfen, Tränenfluss, Piloerektion, Speichelfluss, übermäßiges Wasserlassen oder Stuhlgang, Stereotypie, Kreisen oder andere bizarre Verhaltensweisen. Zu den ausgelösten Verhaltensweisen gehören Reaktionen auf Handhabung, Schwanzkneifen oder Klicks; Gleichgewicht, Stellreflex und Griffstärke der Hinterbeine. Einige repräsentative Tests und Mittel, die mit diesen Tests identifiziert wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2. Beispiele für spezialisierte Tests zur Messung der Neurotoxizität

Funktion Verfahren Repräsentative Agenten
Neuromuskulär
Schwäche Griffstärke; Schwimmausdauer; Aufhängung an Stange; Unterscheidungsmotorik; Spreizung der Hinterbeine n-Hexan, Methylbutylketon, Carbaryl
In Abstimmung Rotorod, Gangmessungen 3-Acetylpyridin, Ethanol
Tremor Bewertungsskala, Spektralanalyse Chlordecon, Pyrethroide vom Typ I, DDT
Myoklonien, Krämpfe Bewertungsskala, Spektralanalyse DDT, Pyrethroide vom Typ II
sensorisch
Hör- Diskriminante Konditionierung, Reflexmodifikation Toluol, Trimethylzinn
Visuelle Toxizität Diskriminante Konditionierung Methylquecksilber
Somatosensorische Toxizität Diskriminante Konditionierung Acrylamid
Schmerzempfindlichkeit Diskriminante Konditionierung (Btration); funktionale Beobachtungsbatterie Parathion
Olfaktorische Toxizität Diskriminante Konditionierung 3-Methylindolmethylbromid
Lernen, Gedächtnis
Gewöhnung Schreckreflex Diisopropylfluorphosphat (DFP)
Klassische Konditionierung Nickhaut, konditionierte Geschmacksaversion, passive Vermeidung, olfaktorische Konditionierung Aluminium, Carbaryl, Trimethylzinn, IDPN, Trimethylzinn (Neugeborene)
Operante oder instrumentelle Konditionierung Einweg-Vermeidung, Zwei-Wege-Vermeidung, Y-Labyrinth-Vermeidung, Biol-Wasserlabyrinth, Morris-Wasserlabyrinth, Radialarm-Labyrinth, verzögerter Abgleich mit Probe, wiederholte Erfassung, visuelles Unterscheidungslernen Chlordecon, Blei (Neugeborene), Hypervitaminose A, Styrol, DFP, Trimethylzinn, DFP. Carbaryl, Blei

Quelle: EPA 1993.

Auf diese Tests können komplexere Bewertungen folgen, die normalerweise eher mechanistischen Studien als der Identifizierung von Gefahren vorbehalten sind. In-vitro-Methoden zur Identifizierung von Neurotoxizitätsgefahren sind begrenzt, da sie keine Hinweise auf Auswirkungen auf komplexe Funktionen, wie z WHO 1986 und EPA 1993 für umfassende Diskussionen über Prinzipien und Methoden zur Identifizierung potenzieller Neurotoxine).

Dosis-Wirkungs-Beurteilung

Die Beziehung zwischen Toxizität und Dosis kann auf Humandaten, sofern verfügbar, oder auf Tierversuchen, wie oben beschrieben, basieren. In den Vereinigten Staaten wird für Neurotoxine im Allgemeinen ein Unsicherheits- oder Sicherheitsfaktoransatz verwendet. Dieser Prozess umfasst die Bestimmung eines „No Observed Adverse Effect Level“ (NOAEL) oder „Lowest Observed Adverse Effect Level“ (LOAEL) und die anschließende Division dieser Zahl durch Unsicherheits- oder Sicherheitsfaktoren (normalerweise ein Vielfaches von 10), um Überlegungen wie Unvollständigkeit zu berücksichtigen Daten, potenziell höhere Empfindlichkeit des Menschen und Variabilität der menschlichen Reaktion aufgrund des Alters oder anderer Wirtsfaktoren. Die resultierende Zahl wird als Referenzdosis (RfD) oder Referenzkonzentration (RfC) bezeichnet. Zur Bestimmung des LOAEL bzw. NOAEL wird im Allgemeinen die Wirkung herangezogen, die bei der niedrigsten Dosis bei der empfindlichsten Tierart und dem Geschlecht auftritt. Die Umrechnung der Tierdosis in die Exposition beim Menschen erfolgt mit Standardmethoden der speziesübergreifenden Dosimetrie unter Berücksichtigung von Unterschieden in der Lebensdauer und Expositionsdauer.

Bei der Verwendung des Unsicherheitsfaktoransatzes wird davon ausgegangen, dass es einen Schwellenwert oder eine Dosis gibt, unterhalb derer keine nachteilige Wirkung hervorgerufen wird. Schwellenwerte für spezifische Neurotoxine können experimentell schwer zu bestimmen sein; sie beruhen auf Annahmen über Wirkungsmechanismen, die für alle Neurotoxine gelten können oder nicht (Silbergeld 1990).

Expositionsabschätzung

In dieser Phase werden Informationen über Quellen, Wege, Dosen und Dauer der Exposition gegenüber dem Neurotoxin für menschliche Populationen, Subpopulationen oder sogar Einzelpersonen ausgewertet. Diese Informationen können aus der Überwachung von Umweltmedien oder menschlichen Probenahmen oder aus Schätzungen auf der Grundlage von Standardszenarien (wie Arbeitsplatzbedingungen und Stellenbeschreibungen) oder Modellen des Verbleibs und der Ausbreitung in der Umwelt stammen (siehe EPA 1992 für allgemeine Richtlinien zu Expositionsbewertungsmethoden). In einigen begrenzten Fällen können biologische Marker verwendet werden, um Expositionsrückschlüsse und -schätzungen zu validieren; Allerdings gibt es relativ wenige brauchbare Biomarker für Neurotoxine.

Risikocharakterisierung

Die Kombination aus Gefahrenidentifikation, Dosis-Wirkungs- und Expositionsbeurteilung wird verwendet, um die Risikobeschreibung zu entwickeln. Dieser Prozess beinhaltet Annahmen zur Extrapolation von hohen auf niedrige Dosen, die Extrapolation von Tieren auf den Menschen und die Angemessenheit von Schwellenwertannahmen und die Verwendung von Unsicherheitsfaktoren.

Reproduktionstoxikologie – Methoden zur Risikobewertung

Gefahren für die Fortpflanzung können mehrere funktionelle Endpunkte und zelluläre Ziele beim Menschen betreffen, mit Folgen für die Gesundheit des betroffenen Individuums und zukünftiger Generationen. Gefahren für die Fortpflanzung können die Entwicklung des Fortpflanzungssystems bei Männern oder Frauen, das Fortpflanzungsverhalten, die Hormonfunktion, den Hypothalamus und die Hypophyse, die Keimdrüsen und Keimzellen, die Fruchtbarkeit, die Schwangerschaft und die Dauer der Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen (OTA 1985). Darüber hinaus können mutagene Chemikalien auch die Fortpflanzungsfunktion beeinträchtigen, indem sie die Integrität der Keimzellen schädigen (Dixon 1985).

Die Art und das Ausmaß der nachteiligen Auswirkungen chemischer Expositionen auf die Fortpflanzungsfunktion in menschlichen Populationen sind weitgehend unbekannt. Zu Endpunkten wie Fertilität von Männern oder Frauen, Alter der Menopause bei Frauen oder Spermienzahl bei Männern sind relativ wenige Überwachungsinformationen verfügbar. Allerdings sind sowohl Männer als auch Frauen in Branchen beschäftigt, in denen Gefährdungen der Fortpflanzungsfähigkeit auftreten können (OTA 1985).

Dieser Abschnitt rekapituliert nicht die Elemente, die der Risikobewertung von neurotoxischen und reproduktionstoxischen Stoffen gemeinsam sind, sondern konzentriert sich auf Fragen, die für die Risikobewertung von reproduktionstoxischen Stoffen spezifisch sind. Wie bei Neurotoxinen ist die Autorität zur Regulierung von Chemikalien für die Reproduktionstoxizität gesetzlich bei der EPA, OSHA, der FDA und dem CPSC verankert. Von diesen Behörden verfügt nur die EPA über einen festgelegten Satz von Richtlinien für die Risikobewertung der Reproduktionstoxizität. Darüber hinaus hat der Bundesstaat Kalifornien als Reaktion auf ein staatliches Gesetz, Proposition 65 (Pease et al. 1991), Methoden zur Risikobewertung der Reproduktionstoxizität entwickelt.

Reproduktionstoxische Substanzen können wie Neurotoxine wirken, indem sie eine Reihe von Zielorganen oder molekularen Wirkorten angreifen. Ihre Bewertung ist zusätzlich kompliziert, da drei unterschiedliche Organismen einzeln und zusammen bewertet werden müssen – das Männchen, das Weibchen und die Nachkommen (Mattison und Thomford 1989). Während ein wichtiger Endpunkt der Fortpflanzungsfunktion die Erzeugung eines gesunden Kindes ist, spielt die Fortpflanzungsbiologie auch eine Rolle bei der Gesundheit von sich entwickelnden und reifen Organismen, unabhängig von ihrer Beteiligung an der Fortpflanzung. Beispielsweise hat der Verlust der ovulatorischen Funktion durch natürliche Erschöpfung oder chirurgische Entfernung von Eizellen erhebliche Auswirkungen auf die Gesundheit von Frauen, was Veränderungen des Blutdrucks, des Fettstoffwechsels und der Knochenphysiologie mit sich bringt. Veränderungen in der Hormonbiochemie können die Anfälligkeit für Krebs beeinflussen.

Gefahrenerkennung

Die Identifizierung einer reproduktionsgefährdenden Gefährdung kann auf der Grundlage von Human- oder Tierdaten erfolgen. Im Allgemeinen sind Daten von Menschen relativ spärlich, da eine sorgfältige Überwachung erforderlich ist, um Veränderungen der Fortpflanzungsfunktion, wie Spermienzahl oder -qualität, Ovulationsfrequenz und Zykluslänge oder Alter in der Pubertät, zu erkennen. Das Erkennen von Gefahren für die Fortpflanzung durch das Sammeln von Informationen über Fruchtbarkeitsraten oder Daten zum Schwangerschaftsausgang kann durch die absichtliche Unterdrückung der Fruchtbarkeit, die von vielen Paaren durch Maßnahmen der Familienplanung ausgeübt wird, verfälscht werden. Eine sorgfältige Überwachung ausgewählter Populationen weist darauf hin, dass die Raten des Reproduktionsversagens (Fehlgeburt) sehr hoch sein können, wenn Biomarker der Frühschwangerschaft bewertet werden (Sweeney et al. 1988).

Testprotokolle mit Versuchstieren werden häufig verwendet, um reproduktionstoxische Stoffe zu identifizieren. Bei den meisten dieser Designs, wie sie in den Vereinigten Staaten von der FDA und der EPA und international vom OECD-Testrichtlinienprogramm entwickelt wurden, werden die Wirkungen verdächtiger Wirkstoffe im Hinblick auf die Fruchtbarkeit nach männlicher und/oder weiblicher Exposition nachgewiesen; Beobachtung sexueller Verhaltensweisen im Zusammenhang mit der Paarung; und histopathologische Untersuchung von Keimdrüsen und akzessorischen Geschlechtsdrüsen, wie Brustdrüsen (EPA 1994). Häufig beinhalten Studien zur Reproduktionstoxizität die kontinuierliche Verabreichung von Tieren über eine oder mehrere Generationen, um Auswirkungen auf den integrierten Fortpflanzungsprozess zu erkennen und Auswirkungen auf bestimmte Fortpflanzungsorgane zu untersuchen. Studien über mehrere Generationen werden empfohlen, da sie den Nachweis von Wirkungen ermöglichen, die durch die Exposition während der Entwicklung des Fortpflanzungssystems in utero induziert werden können. Ein spezielles Testprotokoll, das Reproductive Assessment by Continuous Breeding (RACB), wurde in den Vereinigten Staaten vom National Toxicology Program entwickelt. Dieser Test liefert Daten zu Veränderungen des zeitlichen Abstands von Schwangerschaften (spiegelt die Ovulationsfunktion wider) sowie zu Anzahl und Größe der Würfe über den gesamten Testzeitraum. Wenn es auf die Lebenszeit des Weibchens ausgedehnt wird, kann es Informationen über ein frühes Fortpflanzungsversagen liefern. Spermienmessungen können dem RACB hinzugefügt werden, um Veränderungen in der männlichen Fortpflanzungsfunktion zu erkennen. Ein spezieller Test zum Nachweis von Prä- oder Postimplantationsverlusten ist der Dominant-Letal-Test, der zum Nachweis mutagener Wirkungen in der männlichen Spermatogenese entwickelt wurde.

In-vitro-Tests wurden auch als Screens für Reproduktions- (und Entwicklungs-) Toxizität entwickelt (Heindel und Chapin 1993). Diese Tests werden im Allgemeinen verwendet, um In-vivo-Testergebnisse zu ergänzen, indem sie mehr Informationen über den Zielort und den Mechanismus der beobachteten Wirkungen liefern.

Tabelle 3 zeigt die drei Arten von Endpunkten bei der Bewertung der Reproduktionstoxizität – paarvermittelt, spezifisch für Frauen und spezifisch für Männer. Paarvermittelte Endpunkte umfassen solche, die in Studien mit mehreren Generationen und Einzelorganismen nachweisbar sind. Sie umfassen in der Regel auch die Beurteilung der Nachkommen. Es sollte beachtet werden, dass die Fertilitätsmessung bei Nagern im Allgemeinen im Vergleich zu einer solchen Messung beim Menschen unempfindlich ist und dass bei niedrigeren Dosen durchaus nachteilige Wirkungen auf die Fortpflanzungsfunktion auftreten können als bei solchen, die die Fertilität signifikant beeinträchtigen (EPA 1994). Männliche spezifische Endpunkte können dominante Letalitätstests sowie histopathologische Beurteilung von Organen und Spermien, Messung von Hormonen und Markern der sexuellen Entwicklung umfassen. Die Spermienfunktion kann auch durch In-vitro-Fertilisationsmethoden bewertet werden, um Keimzelleigenschaften der Penetration und Kapazitation zu erkennen; Diese Tests sind wertvoll, weil sie direkt mit in vitro-Beurteilungen vergleichbar sind, die in menschlichen Fertilitätskliniken durchgeführt werden, aber sie liefern an sich keine Dosis-Wirkungs-Informationen. Weibchenspezifische Endpunkte umfassen neben der Organhistopathologie und Hormonmessungen die Beurteilung der Folgen der Fortpflanzung, einschließlich Laktation und Nachwuchswachstum.

Tabelle 3. Endpunkte in der Reproduktionstoxikologie

  Paarvermittelte Endpunkte
Mehrgenerationenstudien Andere reproduktive Endpunkte
Paarungsrate, Zeit bis zur Paarung (Zeit bis zur Trächtigkeit1)
Schwangerschaftsrate1
Zustelltarif1
Tragzeit1
Wurfgröße (gesamt und lebend)
Anzahl lebender und toter Nachkommen (fötale Sterblichkeitsrate1)
Geschlecht der Nachkommen1
Geburtsgewicht1
Postnatale Gewichte1
Überleben der Nachkommen1
Äußere Fehlbildungen und Variationen1
Fortpflanzung der Nachkommen1
Ovulationsrate

Befruchtungsrate
Präimplantationsverlust
Implantationsnummer
Postimplantationsverlust1
Innere Missbildungen und Variationen1
Postnatale strukturelle und funktionelle Entwicklung1
  Männliche spezifische Endpunkte
Organgewichte

Visuelle Untersuchung und Histopathologie

Spermienauswertung1

Hormonspiegel1

Entwicklungsfähig
Hoden, Nebenhoden, Samenbläschen, Prostata, Hypophyse
Hoden, Nebenhoden, Samenbläschen, Prostata, Hypophyse
Anzahl (Anzahl) und Qualität (Morphologie, Beweglichkeit) der Spermien
Luteinisierendes Hormon, follikelstimulierendes Hormon, Testosteron, Östrogen, Prolaktin
Hodenabstieg1, Präputialtrennung, Spermienproduktion1, anogenitaler Abstand, Normalität der äußeren Genitalien1
  Frauenspezifische Endpunkte
Körpergewicht
Organgewichte
Visuelle Untersuchung und Histopathologie

Östrus (Menstruations-1) Zyklus Normalität
Hormonspiegel1
Laktation1
Entwicklung


Seneszenz (Wechseljahre1)

Eierstock, Gebärmutter, Vagina, Hypophyse
Eierstock, Gebärmutter, Vagina, Hypophyse, Eileiter, Milchdrüse
Zytologie des Vaginalabstrichs
LH, FSH, Östrogen, Progesteron, Prolaktin
Nachwuchswachstum
Normalität der äußeren Genitalien1, Vaginalöffnung, Vaginalabstrich, Zytologie, Einsetzen des Brunstverhaltens (Menstruation1)
Vaginalabstrichzytologie, Ovarialhistologie

1 Endpunkte, die relativ nichtinvasiv mit Menschen erhalten werden können.

Quelle: EPA 1994.

In den Vereinigten Staaten schließt die Gefahrenidentifikation mit einer qualitativen Bewertung von Toxizitätsdaten ab, anhand derer beurteilt wird, dass Chemikalien entweder einen ausreichenden oder einen unzureichenden Beweis für eine Gefahr haben (EPA 1994). „Ausreichende“ Beweise umfassen epidemiologische Daten, die überzeugende Beweise für einen kausalen Zusammenhang (oder dessen Fehlen) liefern, basierend auf Fall-Kontroll- oder Kohortenstudien oder gut unterstützten Fallserien. Ausreichende Tierdaten können mit begrenzten Humandaten gekoppelt werden, um die Feststellung einer Gefahr für die Fortpflanzung zu unterstützen: Um ausreichend zu sein, müssen die experimentellen Studien im Allgemeinen die Zwei-Generationen-Testrichtlinien der EPA anwenden und ein Minimum an Daten enthalten, die eine nachteilige Auswirkung auf die Fortpflanzung belegen in einer geeigneten, gut durchgeführten Studie an einer Testart. Begrenzte Humandaten können verfügbar sein oder nicht; es ist für die Zwecke der Gefahrenerkennung nicht erforderlich. Um eine potenzielle Gefahr für die Fortpflanzung auszuschließen, müssen die Tierdaten eine angemessene Reihe von Endpunkten aus mehr als einer Studie enthalten, die keine nachteilige Wirkung auf die Fortpflanzungsfähigkeit bei für das Tier minimal toxischen Dosen zeigten (EPA 1994).

Dosis-Wirkungs-Beurteilung

Wie bei der Bewertung von Neurotoxinen ist der Nachweis dosisabhängiger Wirkungen ein wichtiger Bestandteil der Risikobewertung für reproduktionstoxische Substanzen. Zwei besondere Schwierigkeiten bei Dosis-Wirkungs-Analysen ergeben sich aufgrund der komplizierten Toxikokinetik während der Schwangerschaft und der Wichtigkeit, zwischen spezifischer Reproduktionstoxizität und allgemeiner Toxizität für den Organismus zu unterscheiden. Bei geschwächten Tieren oder Tieren mit erheblicher unspezifischer Toxizität (z. B. Gewichtsverlust) kann der Eisprung oder die Paarung ausbleiben. Maternale Toxizität kann die Lebensfähigkeit der Schwangerschaft oder die Unterstützung der Laktation beeinträchtigen. Diese Wirkungen weisen zwar auf Toxizität hin, sind aber nicht reproduktionsspezifisch (Kimmel et al. 1986). Die Beurteilung der Dosiswirkung für einen bestimmten Endpunkt, wie z. B. Fertilität, muss im Zusammenhang mit einer Gesamtbeurteilung der Fortpflanzung und Entwicklung erfolgen. Dosis-Wirkungs-Beziehungen für verschiedene Wirkungen können sich erheblich unterscheiden, beeinträchtigen jedoch den Nachweis. Zum Beispiel können Mittel, die die Wurfgröße reduzieren, aufgrund der verringerten Konkurrenz um die intrauterine Ernährung keine Auswirkungen auf das Wurfgewicht haben.

Expositionsabschätzung

Ein wichtiger Bestandteil der Expositionsbeurteilung für die Bewertung des reproduktiven Risikos bezieht sich auf Informationen über den Zeitpunkt und die Dauer von Expositionen. Messungen der kumulativen Exposition können je nach betroffenem biologischen Prozess unzureichend genau sein. Es ist bekannt, dass Expositionen in unterschiedlichen Entwicklungsstadien bei Männchen und Weibchen sowohl bei Menschen als auch bei Versuchstieren zu unterschiedlichen Ergebnissen führen können (Gray et al. 1988). Die zeitliche Natur der Spermatogenese und des Eisprungs beeinflusst auch das Ergebnis. Die Auswirkungen auf die Spermatogenese können reversibel sein, wenn die Exposition beendet wird; die Oozytentoxizität ist jedoch nicht reversibel, da Frauen einen festen Satz von Keimzellen haben, auf die sie sich für die Ovulation stützen können (Mattison und Thomford 1989).

Risikocharakterisierung

Wie bei Neurotoxinen wird auch bei reproduktionstoxischen Stoffen in der Regel von der Existenz eines Schwellenwertes ausgegangen. Die Wirkungen mutagener Verbindungen auf Keimzellen können jedoch als Ausnahme von dieser allgemeinen Annahme angesehen werden. Für andere Endpunkte wird ein RfD oder RfC wie bei Neurotoxinen durch Bestimmung des NOAEL oder LOAEL und Anwendung geeigneter Unsicherheitsfaktoren berechnet. Der zur Bestimmung des NOAEL oder LOAEL verwendete Effekt ist der empfindlichste unerwünschte reproduktive Endpunkt der am besten geeigneten oder empfindlichsten Säugetierart (EPA 1994). Zu den Unsicherheitsfaktoren gehören die Berücksichtigung von Interspezies- und Intraspezies-Variationen, die Fähigkeit, einen echten NOAEL zu definieren, und die Sensitivität des erkannten Endpunkts.

Risikobeschreibungen sollten sich auch auf bestimmte Risikosubpopulationen konzentrieren, möglicherweise mit Angabe von Männern und Frauen, Schwangerschaftsstatus und Alter. Auch besonders empfindliche Personen wie z. B. stillende Frauen, Frauen mit reduzierter Eizellzahl oder Männer mit reduzierter Spermienzahl sowie vorpubertäre Jugendliche kommen in Frage.

 

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Toxikologische Referenzen

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