Mechanistische Toxikologie ist die Lehre davon, wie chemische oder physikalische Stoffe mit lebenden Organismen interagieren, um Toxizität zu verursachen. Die Kenntnis des Toxizitätsmechanismus einer Substanz verbessert die Fähigkeit, Toxizität zu verhindern und wünschenswertere Chemikalien zu entwickeln; sie bildet die Grundlage für die Therapie bei Überexposition und ermöglicht häufig ein tieferes Verständnis grundlegender biologischer Prozesse. Zu diesem Zweck Enzyklopädie Der Schwerpunkt liegt auf Tieren, um die Humantoxizität vorherzusagen. Verschiedene Bereiche der Toxikologie umfassen mechanistische, deskriptive, regulatorische, forensische und Umwelttoxikologie (Klaassen, Amdur und Doull 1991). All dies profitiert vom Verständnis der grundlegenden Toxizitätsmechanismen.
Warum Toxizitätsmechanismen verstehen?
Das Verständnis des Mechanismus, durch den eine Substanz Toxizität verursacht, verbessert verschiedene Bereiche der Toxikologie auf unterschiedliche Weise. Das mechanistische Verständnis hilft der staatlichen Regulierungsbehörde, rechtsverbindliche Sicherheitsgrenzwerte für die Exposition des Menschen festzulegen. Es hilft Toxikologen bei der Empfehlung von Maßnahmen zur Sanierung oder Sanierung kontaminierter Standorte und kann zusammen mit den physikalischen und chemischen Eigenschaften des Stoffes oder Gemisches zur Auswahl des erforderlichen Schutzausrüstungsgrades herangezogen werden. Mechanistisches Wissen ist auch nützlich, um die Grundlage für die Therapie und das Design neuer Arzneimittel zur Behandlung menschlicher Krankheiten zu bilden. Für den forensischen Toxikologen liefert der Toxizitätsmechanismus oft einen Einblick, wie ein chemischer oder physikalischer Stoff zum Tod oder zur Handlungsunfähigkeit führen kann.
Wenn der Toxizitätsmechanismus verstanden ist, wird die deskriptive Toxikologie nützlich, um die toxischen Wirkungen verwandter Chemikalien vorherzusagen. Es ist jedoch wichtig zu verstehen, dass ein Mangel an mechanistischen Informationen Gesundheitsfachkräfte nicht davon abhält, die menschliche Gesundheit zu schützen. Es werden umsichtige Entscheidungen auf der Grundlage von Tierversuchen und menschlicher Erfahrung getroffen, um sichere Expositionsniveaus festzulegen. Herkömmlicherweise wurde eine Sicherheitsspanne festgelegt, indem die „Stufe ohne nachteilige Wirkung“ oder eine „Stufe mit der niedrigsten nachteiligen Wirkung“ aus Tierversuchen (unter Verwendung von Designs mit wiederholter Exposition) verwendet und diese Stufe durch einen Faktor von 100 für berufliche Exposition oder 1,000 für berufliche Exposition dividiert wurde andere menschliche Umweltexposition. Der Erfolg dieses Prozesses zeigt sich an den wenigen Vorfällen von gesundheitsschädlichen Wirkungen, die der Exposition gegenüber Chemikalien bei Arbeitern zugeschrieben werden, bei denen in der Vergangenheit angemessene Expositionsgrenzwerte festgelegt und eingehalten wurden. Zudem nimmt die Lebenserwartung der Menschen weiter zu, ebenso wie die Lebensqualität. Insgesamt hat die Verwendung von Toxizitätsdaten zu einer wirksamen behördlichen und freiwilligen Kontrolle geführt. Detailliertes Wissen über toxische Mechanismen wird die Vorhersagbarkeit neuerer Risikomodelle, die derzeit entwickelt werden, verbessern und zu kontinuierlichen Verbesserungen führen.
Das Verständnis von Umweltmechanismen ist komplex und setzt ein Wissen über Ökosystemstörungen und Homöostase (Gleichgewicht) voraus. Obwohl in diesem Artikel nicht diskutiert, würde ein verbessertes Verständnis der toxischen Mechanismen und ihrer endgültigen Folgen in einem Ökosystem den Wissenschaftlern helfen, umsichtige Entscheidungen in Bezug auf den Umgang mit kommunalen und industriellen Abfallmaterialien zu treffen. Die Abfallwirtschaft ist ein wachsendes Forschungsgebiet und wird auch in Zukunft sehr wichtig sein.
Techniken zur Untersuchung von Toxizitätsmechanismen
Die meisten mechanistischen Studien beginnen mit einer deskriptiven toxikologischen Studie an Tieren oder klinischen Beobachtungen am Menschen. Idealerweise umfassen Tierversuche sorgfältige Verhaltens- und klinische Beobachtungen, eine sorgfältige biochemische Untersuchung von Elementen des Blutes und Urins auf Anzeichen einer nachteiligen Funktion wichtiger biologischer Systeme im Körper und eine Post-Mortem-Bewertung aller Organsysteme durch mikroskopische Untersuchung zur Überprüfung Verletzungen (siehe OECD-Testrichtlinien; EG-Richtlinien zur Chemikalienbewertung; US EPA-Testregeln; japanische Chemikalienvorschriften). Dies entspricht einer gründlichen körperlichen Untersuchung beim Menschen, die in einem Krankenhaus über einen Zeitraum von zwei bis drei Tagen mit Ausnahme der Obduktion stattfinden würde.
Toxizitätsmechanismen zu verstehen, ist die Kunst und Wissenschaft der Beobachtung, der Kreativität bei der Auswahl von Techniken zum Testen verschiedener Hypothesen und der innovativen Integration von Anzeichen und Symptomen in eine kausale Beziehung. Mechanistische Studien beginnen mit der Exposition, verfolgen die zeitbezogene Verteilung und den Verbleib im Körper (Pharmakokinetik) und messen die resultierende toxische Wirkung auf einer bestimmten Ebene des Systems und auf einer bestimmten Dosisebene. Verschiedene Substanzen können auf verschiedenen Ebenen des biologischen Systems wirken, indem sie Toxizität verursachen.
Belichtung
Der Expositionsweg in mechanistischen Studien ist normalerweise derselbe wie bei der Exposition beim Menschen. Der Weg ist wichtig, da neben den systemischen Wirkungen, nachdem die Chemikalie ins Blut aufgenommen und im ganzen Körper verteilt wurde, auch lokale Wirkungen am Expositionsort auftreten können. Ein einfaches, aber überzeugendes Beispiel für eine lokale Wirkung wäre eine Reizung und eventuelle Verätzung der Haut nach dem Auftragen starker Säure- oder Alkalilösungen, die zum Reinigen harter Oberflächen bestimmt sind. In ähnlicher Weise können Reizungen und Zelltod in Zellen auftreten, die die Nase und/oder Lungen auskleiden, nachdem sie reizenden Dämpfen oder Gasen, wie Stickoxiden oder Ozon, ausgesetzt wurden. (Beide sind Bestandteile der Luftverschmutzung oder des Smogs). Nach Aufnahme einer Chemikalie ins Blut durch Haut, Lunge oder Magen-Darm-Trakt wird die Konzentration in jedem Organ oder Gewebe durch viele Faktoren gesteuert, die die Pharmakokinetik der Chemikalie im Körper bestimmen. Der Körper hat die Fähigkeit, verschiedene Chemikalien zu aktivieren und zu entgiften, wie unten angegeben.
Rolle der Pharmakokinetik bei der Toxizität
Die Pharmakokinetik beschreibt die zeitlichen Zusammenhänge von chemischer Aufnahme, Verteilung, Stoffwechsel (biochemische Veränderungen im Körper) und Ausscheidung bzw. Ausscheidung aus dem Körper. In Bezug auf Toxizitätsmechanismen können diese pharmakokinetischen Variablen sehr wichtig sein und in einigen Fällen bestimmen, ob eine Toxizität auftritt oder nicht. Wenn beispielsweise ein Material nicht in ausreichender Menge absorbiert wird, tritt keine systemische Toxizität (innerhalb des Körpers) auf. Umgekehrt hat eine hochreaktive Chemikalie, die schnell (Sekunden oder Minuten) durch Verdauungs- oder Leberenzyme entgiftet wird, möglicherweise nicht die Zeit, Toxizität zu verursachen. Einige polyzyklische halogenierte Substanzen und Gemische sowie bestimmte Metalle wie Blei würden bei schneller Ausscheidung keine signifikante Toxizität verursachen; aber die Akkumulation auf ausreichend hohe Niveaus bestimmt ihre Toxizität, da die Ausscheidung nicht schnell erfolgt (manchmal in Jahren gemessen). Glücklicherweise bleiben die meisten Chemikalien nicht so lange im Körper. Die Ansammlung eines unschädlichen Materials würde immer noch keine Toxizität hervorrufen. Die Ausscheidungsrate aus dem Körper und die Entgiftung wird häufig als Halbwertszeit der Chemikalie bezeichnet, das ist die Zeit, in der 50 % der Chemikalie ausgeschieden oder in eine nicht toxische Form umgewandelt werden.
Wenn sich jedoch eine Chemikalie in einer bestimmten Zelle oder einem bestimmten Organ anreichert, kann dies ein Grund dafür sein, ihre potenzielle Toxizität in diesem Organ weiter zu untersuchen. In jüngerer Zeit wurden mathematische Modelle entwickelt, um pharmakokinetische Variablen von Tieren auf Menschen zu extrapolieren. Diese pharmakokinetischen Modelle sind äußerst nützlich, um Hypothesen zu generieren und zu testen, ob das Versuchstier eine gute Repräsentation für den Menschen sein kann. Zahlreiche Kapitel und Texte wurden zu diesem Thema verfasst (Gehring et al. 1976; Reitz et al. 1987; Nolan et al. 1995). Ein vereinfachtes Beispiel eines physiologischen Modells ist in Abbildung 1 dargestellt.
Abbildung 1. Ein vereinfachtes pharmakokinetisches Modell
Verschiedene Ebenen und Systeme können beeinträchtigt werden
Die Toxizität kann auf verschiedenen biologischen Ebenen beschrieben werden. Die Verletzung kann am ganzen Menschen (oder Tier), am Organsystem, an der Zelle oder am Molekül beurteilt werden. Organsysteme umfassen das Immun-, Atmungs-, Herz-Kreislauf-, Nieren-, Hormon-, Verdauungs-, Muskel-Skelett-, Blut-, Fortpflanzungs- und Zentralnervensystem. Einige Schlüsselorgane sind Leber, Niere, Lunge, Gehirn, Haut, Augen, Herz, Hoden oder Eierstöcke und andere wichtige Organe. Auf zellulärer/biochemischer Ebene umfassen Nebenwirkungen die Beeinträchtigung der normalen Proteinfunktion, der endokrinen Rezeptorfunktion, die Hemmung der Stoffwechselenergie oder die Hemmung oder Induktion xenobiotischer (Fremdsubstanzen) Enzyme. Unerwünschte Wirkungen auf molekularer Ebene umfassen eine Veränderung der normalen Funktion der DNA-RNA-Transkription, der spezifischen zytoplasmatischen und nukleären Rezeptorbindung und von Genen oder Genprodukten. Letztendlich wird eine Funktionsstörung in einem wichtigen Organsystem wahrscheinlich durch eine molekulare Veränderung in einer bestimmten Zielzelle innerhalb dieses Organs verursacht. Die Rückverfolgung eines Mechanismus auf einen molekularen Verursachungsursprung ist jedoch nicht immer möglich und auch nicht erforderlich. Intervention und Therapie können ohne vollständiges Verständnis des molekularen Ziels entworfen werden. Das Wissen um den spezifischen Mechanismus der Toxizität erhöht jedoch den Vorhersagewert und die Genauigkeit der Extrapolation auf andere Chemikalien. Fig. 2 ist eine schematische Darstellung der verschiedenen Ebenen, auf denen eine Störung normaler physiologischer Prozesse festgestellt werden kann. Die Pfeile zeigen an, dass die Folgen für eine Person von oben nach unten (Exposition, Pharmakokinetik bis hin zu System-/Organtoxizität) oder von unten nach oben (molekulare Veränderung, zelluläre/biochemische Wirkung bis hin zu System-/Organtoxizität) bestimmt werden können.
Abbildung 2. Repräsentation von Toxizitätsmechanismen
Beispiele für Toxizitätsmechanismen
Toxizitätsmechanismen können einfach oder sehr komplex sein. Häufig besteht ein Unterschied zwischen der Art der Toxizität, dem Toxizitätsmechanismus und dem Ausmaß der Wirkung, je nachdem, ob die Nebenwirkungen auf eine einzelne, akute hohe Dosis (wie eine versehentliche Vergiftung) oder eine niedrigere Dosis zurückzuführen sind wiederholte Exposition (durch berufliche oder umweltbedingte Exposition). Klassischerweise wird zu Testzwecken eine akute, einzelne hohe Dosis durch direkte Intubation in den Magen eines Nagetiers oder durch zwei- bis vierstündiges Aussetzen gegenüber einer Gas- oder Dampfatmosphäre verabreicht, je nachdem, was der Exposition beim Menschen am ähnlichsten ist. Die Tiere werden nach der Exposition über einen Zeitraum von zwei Wochen beobachtet, und dann werden die wichtigsten äußeren und inneren Organe auf Verletzungen untersucht. Tests mit wiederholter Gabe reichen von Monaten bis zu Jahren. Bei Nagetierspezies gelten zwei Jahre als chronische (lebenslange) Studie, die ausreicht, um Toxizität und Karzinogenität zu bewerten, während bei nichtmenschlichen Primaten zwei Jahre als subchronische (weniger als lebenslange) Studie zur Bewertung der Toxizität bei wiederholter Verabreichung angesehen würden. Nach der Exposition wird eine vollständige Untersuchung aller Gewebe, Organe und Flüssigkeiten durchgeführt, um etwaige nachteilige Wirkungen festzustellen.
Akute Toxizitätsmechanismen
Die folgenden Beispiele sind spezifisch für hochdosierte, akute Wirkungen, die zum Tod oder zu schwerer Handlungsunfähigkeit führen können. In einigen Fällen führt die Intervention jedoch zu vorübergehenden und vollständig reversiblen Wirkungen. Die Dosis oder Schwere der Exposition bestimmt das Ergebnis.
Einfache Erstickungsmittel. Der Toxizitätsmechanismus für Inertgase und einige andere nicht reaktive Substanzen ist Sauerstoffmangel (Anoxie). Diese Chemikalien, die Sauerstoffentzug im Zentralnervensystem (ZNS) verursachen, werden als Sauerstoffmangel bezeichnet einfache Erstickungsmittel. Wenn eine Person einen geschlossenen Raum betritt, der Stickstoff ohne ausreichend Sauerstoff enthält, kommt es im Gehirn zu einem sofortigen Sauerstoffmangel und führt zu Bewusstlosigkeit und schließlich zum Tod, wenn die Person nicht schnell entfernt wird. In extremen Fällen (fast null Sauerstoff) kann innerhalb weniger Sekunden Bewusstlosigkeit eintreten. Die Rettung hängt von der schnellen Entfernung in eine sauerstoffreiche Umgebung ab. Ein Überleben mit irreversiblen Hirnschäden kann durch verzögerte Rettung aufgrund des Todes von Neuronen erfolgen, die sich nicht regenerieren können.
Chemische Erstickungsmittel. Kohlenmonoxid (CO) konkurriert mit Sauerstoff um die Bindung an Hämoglobin (in roten Blutkörperchen) und entzieht dem Gewebe daher Sauerstoff für den Energiestoffwechsel; Zelltod kann die Folge sein. Die Intervention umfasst die Entfernung von der CO-Quelle und die Behandlung mit Sauerstoff. Die direkte Verwendung von Sauerstoff basiert auf der toxischen Wirkung von CO. Ein weiteres starkes chemisches Erstickungsmittel ist Cyanid. Das Cyanidion stört den Zellstoffwechsel und die Nutzung von Sauerstoff zur Energiegewinnung. Die Behandlung mit Natriumnitrit bewirkt eine Veränderung des Hämoglobins in den roten Blutkörperchen zu Methämoglobin. Methämoglobin hat eine größere Bindungsaffinität zum Cyanidion als das zelluläre Ziel von Cyanid. Folglich bindet das Methämoglobin das Cyanid und hält das Cyanid von den Zielzellen fern. Dies bildet die Grundlage für eine Antidottherapie.
Beruhigungsmittel des zentralen Nervensystems (ZNS).. Akute Toxizität ist bei einer Reihe von Stoffen wie Lösungsmitteln, die nicht reaktiv sind oder in reaktive Zwischenprodukte umgewandelt werden, durch Sedierung oder Bewusstlosigkeit gekennzeichnet. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die Sedierung/Anästhesie auf eine Wechselwirkung des Lösungsmittels mit den Membranen von Zellen im ZNS zurückzuführen ist, was deren Fähigkeit zur Übertragung elektrischer und chemischer Signale beeinträchtigt. Während die Sedierung als milde Form der Toxizität erscheinen mag und die Grundlage für die Entwicklung der frühen Anästhetika war, „macht die Dosis immer noch das Gift“. Wenn eine ausreichende Dosis durch Verschlucken oder Einatmen verabreicht wird, kann das Tier an Atemstillstand sterben. Wenn der Narkosetod nicht eintritt, ist diese Art von Toxizität normalerweise leicht reversibel, wenn das Subjekt aus der Umgebung entfernt wird oder die Chemikalie neu verteilt oder aus dem Körper eliminiert wird.
Skin-Effekte. Schädliche Wirkungen auf die Haut können je nach angetroffener Substanz von Reizungen bis zu Ätzwirkungen reichen. Starke Säuren und alkalische Lösungen sind mit lebendem Gewebe nicht kompatibel und ätzend, was zu chemischen Verbrennungen und möglichen Narbenbildungen führen kann. Die Narbenbildung ist auf den Tod der dermalen, tiefen Hautzellen zurückzuführen, die für die Regeneration verantwortlich sind. Niedrigere Konzentrationen können lediglich zu Reizungen der ersten Hautschicht führen.
Ein weiterer spezifischer toxischer Mechanismus der Haut ist die chemische Sensibilisierung. Beispielsweise tritt eine Sensibilisierung auf, wenn 2,4-Dinitrochlorbenzol an natürliche Proteine in der Haut bindet und das Immunsystem den veränderten proteingebundenen Komplex als Fremdmaterial erkennt. Als Reaktion auf diesen Fremdstoff aktiviert das Immunsystem spezielle Zellen, um den Fremdstoff durch Freisetzung von Mediatoren (Zytokinen) zu eliminieren, die einen Hautausschlag oder eine Dermatitis verursachen (siehe „Immuntoxikologie“). Dies ist die gleiche Reaktion des Immunsystems, wenn es Giftefeu ausgesetzt wird. Die Immunsensibilisierung ist sehr spezifisch für die jeweilige Chemikalie und erfordert mindestens zwei Expositionen, bevor eine Reaktion hervorgerufen wird. Die erste Exposition sensibilisiert (setzt die Zellen in die Lage, die Chemikalie zu erkennen), und nachfolgende Expositionen lösen die Reaktion des Immunsystems aus. Kontaktentfernung und symptomatische Therapie mit steroidhaltigen entzündungshemmenden Cremes sind in der Regel wirksam bei der Behandlung sensibilisierter Personen. In schweren oder refraktären Fällen wird ein systemisch wirkendes Immunsuppressivum wie Prednison in Verbindung mit einer topischen Behandlung verwendet.
Lungensensibilisierung. Eine Immunsensibilisierungsreaktion wird durch Toluoldiisocyanat (TDI) ausgelöst, aber der Zielort ist die Lunge. TDI-Überexposition bei anfälligen Personen verursacht Lungenödeme (Flüssigkeitsansammlung), Bronchialverengung und Atembeschwerden. Dies ist ein schwerwiegender Zustand und erfordert, dass die Person von möglichen nachfolgenden Expositionen ausgeschlossen wird. Die Behandlung ist in erster Linie symptomatisch. Haut- und Lungensensibilisierung folgen einer Dosisreaktion. Die Überschreitung des für die berufliche Exposition festgelegten Grenzwerts kann schädliche Wirkungen haben.
Augeneffekte. Die Schädigung des Auges reicht von der Rötung der äußeren Schicht (Schwimmbadrötung) über die Kataraktbildung der Hornhaut bis hin zur Schädigung der Iris (farbiger Teil des Auges). Augenreizungstests werden durchgeführt, wenn davon ausgegangen wird, dass keine ernsthaften Verletzungen auftreten werden. Viele der Mechanismen, die Hautverätzungen verursachen, können auch Augenverletzungen verursachen. Für die Haut ätzende Materialien wie starke Säuren (pH-Wert unter 2) und Laugen (pH-Wert über 11.5) werden nicht in den Augen von Tieren getestet, da die meisten aufgrund eines ähnlichen Mechanismus wie der Hautverätzung zu Verätzungen und Erblindung führen . Darüber hinaus können oberflächenaktive Mittel wie Reinigungsmittel und Tenside Augenverletzungen verursachen, die von Reizungen bis hin zu Korrosion reichen. Eine Gruppe von Stoffen, bei denen Vorsicht geboten ist, sind die positiv geladenen (kationischen) Tenside, die Verbrennungen, dauerhafte Trübung der Hornhaut und Vaskularisierung (Bildung von Blutgefäßen) verursachen können. Eine andere Chemikalie, Dinitrophenol, hat eine spezifische Wirkung auf die Kataraktbildung. Dies scheint mit der Konzentration dieser Chemikalie im Auge zusammenzuhängen, was ein Beispiel für pharmakokinetische Verteilungsspezifität ist.
Obwohl die obige Auflistung bei weitem nicht erschöpfend ist, soll sie dem Leser eine Wertschätzung für verschiedene akute Toxizitätsmechanismen vermitteln.
Subchronische und chronische Toxizitätsmechanismen
Wenn sie als einzelne hohe Dosis verabreicht werden, haben einige Chemikalien nicht den gleichen Toxizitätsmechanismus wie wenn sie wiederholt als niedrigere, aber immer noch toxische Dosis verabreicht werden. Wenn eine einzelne hohe Dosis verabreicht wird, besteht immer die Möglichkeit, dass die Fähigkeit der Person, die Chemikalie zu entgiften oder auszuscheiden, überschritten wird, und dies kann zu einer anderen toxischen Reaktion führen als wenn niedrigere wiederholte Dosen verabreicht werden. Alkohol ist ein gutes Beispiel. Hohe Alkoholdosen führen zu primären Wirkungen auf das Zentralnervensystem, während niedrigere wiederholte Dosen zu Leberschäden führen.
Anticholinesterase-Hemmung. Die meisten Organophosphat-Pestizide haben zum Beispiel eine geringe Toxizität für Säugetiere, bis sie metabolisch aktiviert werden, hauptsächlich in der Leber. Der primäre Wirkungsmechanismus von Organophosphaten ist die Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) im Gehirn und im peripheren Nervensystem. AChE ist das normale Enzym, das die Stimulation des Neurotransmitters Acetylcholin beendet. Eine leichte Hemmung der AChE über einen längeren Zeitraum wurde nicht mit Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. Bei hohen Expositionsniveaus führt die Unfähigkeit, diese neuronale Stimulation zu beenden, zu einer Überstimulation des cholinergen Nervensystems. Eine cholinerge Überstimulation führt letztendlich zu einer Vielzahl von Symptomen, einschließlich Atemstillstand, gefolgt vom Tod, wenn sie nicht behandelt wird. Die primäre Behandlung ist die Verabreichung von Atropin, das die Wirkung von Acetylcholin blockiert, und die Verabreichung von Pralidoximchlorid, das die gehemmte AChE reaktiviert. Daher werden sowohl die Ursache als auch die Behandlung der Organophosphattoxizität angesprochen, indem die biochemischen Grundlagen der Toxizität verstanden werden.
Stoffwechselaktivierung. Viele Chemikalien, einschließlich Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Acetylaminofluoren, Nitrosamine und Paraquat, werden metabolisch zu freien Radikalen oder anderen reaktiven Zwischenprodukten aktiviert, die die normale Zellfunktion hemmen und stören. Bei hoher Exposition führt dies zum Zelltod (siehe „Zellschädigung und Zelltod“). Während die spezifischen Wechselwirkungen und zellulären Ziele unbekannt bleiben, sind die Organsysteme, die die Fähigkeit haben, diese Chemikalien zu aktivieren, wie Leber, Niere und Lunge, alle potenzielle Ziele für Verletzungen. Insbesondere haben bestimmte Zellen innerhalb eines Organs eine größere oder geringere Fähigkeit, diese Zwischenprodukte zu aktivieren oder zu entgiften, und diese Fähigkeit bestimmt die intrazelluläre Anfälligkeit innerhalb eines Organs. Der Stoffwechsel ist ein Grund, warum ein Verständnis der Pharmakokinetik, die diese Arten von Umwandlungen und die Verteilung und Eliminierung dieser Zwischenprodukte beschreibt, wichtig ist, um den Wirkungsmechanismus dieser Chemikalien zu erkennen.
Krebsmechanismen. Krebs ist eine Vielzahl von Krankheiten, und obwohl das Verständnis bestimmter Krebsarten aufgrund der vielen molekularbiologischen Techniken, die seit 1980 entwickelt wurden, schnell zunimmt, gibt es noch viel zu lernen. Es ist jedoch klar, dass die Krebsentstehung ein mehrstufiger Prozess ist und kritische Gene der Schlüssel zu verschiedenen Krebsarten sind. Veränderungen in der DNA (somatische Mutationen) in einer Reihe dieser kritischen Gene können eine erhöhte Anfälligkeit oder kanzeröse Läsionen verursachen (siehe „Gentoxikologie“). Die Exposition gegenüber natürlichen Chemikalien (in gekochten Lebensmitteln wie Rindfleisch und Fisch) oder synthetischen Chemikalien (wie Benzidin, das als Farbstoff verwendet wird) oder physikalischen Einwirkungen (ultraviolettes Licht von der Sonne, Radon aus dem Boden, Gammastrahlung aus medizinischen Verfahren oder industriellen Aktivitäten) sind alle Mitwirkende an somatischen Genmutationen. Es gibt jedoch natürliche und synthetische Substanzen (z. B. Antioxidantien) und DNA-Reparaturprozesse, die schützen und die Homöostase aufrechterhalten. Es ist klar, dass die Genetik ein wichtiger Faktor bei Krebs ist, da genetische Krankheitssyndrome wie Xeroderma pigmentosum, bei denen eine normale DNA-Reparatur fehlt, die Anfälligkeit für Hautkrebs durch UV-Licht der Sonne dramatisch erhöhen.
Fortpflanzungsmechanismen. Ähnlich wie bei Krebs sind viele Mechanismen der Reproduktions- und/oder Entwicklungstoxizität bekannt, aber es gibt noch viel zu lernen. Es ist bekannt, dass bestimmte Viren (wie Röteln), bakterielle Infektionen und Medikamente (wie Thalidomid und Vitamin A) die Entwicklung beeinträchtigen. Kürzlich zeigten Arbeiten von Khera (1991), die von Carney (1994) überprüft wurden, gute Beweise dafür, dass die abnormen Entwicklungseffekte in Tierversuchen mit Ethylenglykol auf saure Stoffwechselprodukte der Mutter zurückzuführen sind. Dies tritt auf, wenn Ethylenglykol zu Säuremetaboliten, einschließlich Glykol- und Oxalsäure, metabolisiert wird. Die Folgewirkungen auf Plazenta und Fötus scheinen auf diesen metabolischen Vergiftungsprozess zurückzuführen zu sein.
Fazit
Die Absicht dieses Artikels ist es, einen Überblick über mehrere bekannte Toxizitätsmechanismen und die Notwendigkeit zukünftiger Studien zu geben. Es ist wichtig zu verstehen, dass mechanistisches Wissen nicht unbedingt notwendig ist, um die Gesundheit von Mensch und Umwelt zu schützen. Dieses Wissen wird die Fähigkeit des Fachmanns verbessern, die Toxizität besser vorherzusagen und zu handhaben. Die tatsächlichen Techniken, die zur Aufklärung eines bestimmten Mechanismus verwendet werden, hängen vom kollektiven Wissen der Wissenschaftler und dem Denken derjenigen ab, die Entscheidungen über die menschliche Gesundheit treffen.