Die Untersuchung und Charakterisierung von Chemikalien und anderen Agenzien auf toxische Eigenschaften erfolgt häufig auf der Grundlage spezifischer Organe und Organsysteme. In diesem Kapitel wurden zwei Ziele für eine eingehende Diskussion ausgewählt: das Immunsystem und das Gen. Diese Beispiele wurden ausgewählt, um ein komplexes Zielorgansystem und ein molekulares Ziel innerhalb von Zellen darzustellen. Für eine umfassendere Diskussion der Toxikologie von Zielorganen wird der Leser auf toxikologische Standardtexte wie Casarett und Doull und Hayes verwiesen. Das International Programme on Chemical Safety (IPCS) hat ebenfalls mehrere Kriteriendokumente zur Zielorgantoxikologie nach Organsystemen veröffentlicht.
Zielorgantoxikologische Studien werden gewöhnlich auf der Grundlage von Informationen durchgeführt, die das Potenzial für spezifische toxische Wirkungen einer Substanz anzeigen, entweder aus epidemiologischen Daten oder aus allgemeinen akuten oder chronischen Toxizitätsstudien, oder auf der Grundlage besonderer Bedenken zum Schutz bestimmter Organfunktionen, wie z B. Fortpflanzung oder fötale Entwicklung. In einigen Fällen werden bestimmte Toxizitätstests für Zielorgane ausdrücklich von gesetzlichen Behörden vorgeschrieben, wie z Stoffkontrollgesetz (siehe „Prinzipien der Gefahrenerkennung: Der japanische Ansatz“).
Wie in „Zielorgan und kritische Wirkungen“ erörtert, basiert die Identifizierung eines kritischen Organs auf der Erkennung des Organs oder Organsystems, das zuerst negativ oder auf die niedrigsten Dosen oder Expositionen reagiert. Diese Informationen werden dann verwendet, um spezifische toxikologische Untersuchungen oder genauer definierte Toxizitätstests zu konzipieren, die darauf ausgelegt sind, empfindlichere Hinweise auf eine Vergiftung im Zielorgan hervorzurufen. Toxikologische Studien zu Zielorganen können auch verwendet werden, um Wirkungsmechanismen zu bestimmen und bei der Risikobewertung verwendet zu werden (siehe „The United States approach to risk assessment of reproduction toxicants and neurotoxic agents“).
Methoden der Zielorgantoxizitätsstudien
Zielorgane können durch Exposition intakter Organismen und detaillierte Analyse der Funktion und Histopathologie im Zielorgan oder durch In-vitro-Exposition von Zellen, Gewebeschnitten oder ganzen Organen untersucht werden, die für kurze oder lange Zeiträume in Kultur gehalten werden (siehe „Mechanismen der Toxikologie: Einführung und Konzepte“). In einigen Fällen stehen möglicherweise auch Gewebe menschlicher Probanden für Zielorgan-Toxizitätsstudien zur Verfügung, und diese können Gelegenheiten bieten, Annahmen über die artenübergreifende Extrapolation zu validieren. Allerdings muss bedacht werden, dass solche Studien keine Angaben zur relativen Toxikokinetik liefern.
Im Allgemeinen weisen Toxizitätsstudien auf Zielorgane die folgenden gemeinsamen Merkmale auf: detaillierte histopathologische Untersuchung des Zielorgans, einschließlich Post-Mortem-Untersuchung, Gewebegewicht und Untersuchung fixierter Gewebe; biochemische Studien kritischer Wege im Zielorgan, wie z. B. wichtige Enzymsysteme; Funktionsstudien zur Fähigkeit des Organs und der Zellbestandteile, erwartete Stoffwechsel- und andere Funktionen auszuführen; und Analyse von Biomarkern der Exposition und frühen Wirkungen in Zielorganzellen.
Detaillierte Kenntnisse der Zielorganphysiologie, Biochemie und Molekularbiologie können in Zielorganstudien eingebracht werden. Da zum Beispiel die Synthese und Sekretion von Proteinen mit kleinem Molekulargewicht ein wichtiger Aspekt der Nierenfunktion ist, beziehen Nephrotoxizitätsstudien häufig besondere Aufmerksamkeit auf diese Parameter (IPCS 1991). Da die Kommunikation von Zelle zu Zelle ein grundlegender Prozess der Funktion des Nervensystems ist, können Zielorganstudien zur Neurotoxizität detaillierte neurochemische und biophysikalische Messungen der Neurotransmittersynthese, -aufnahme, -speicherung, -freisetzung und -bindung sowie elektrophysiologische Messungen von Membranveränderungen umfassen Potenzial, das mit diesen Ereignissen verbunden ist.
Ein großer Schwerpunkt wird auf die Entwicklung von In-vitro-Methoden für die Zielorgantoxizität gelegt, um die Verwendung ganzer Tiere zu ersetzen oder zu reduzieren. Wesentliche Fortschritte bei diesen Methoden wurden für reproduktionstoxische Stoffe erzielt (Heindel und Chapin 1993).
Zusammenfassend werden Zielorgan-Toxizitätsstudien im Allgemeinen als höherwertiger Test zur Bestimmung der Toxizität durchgeführt. Die Auswahl spezifischer Zielorgane für die weitere Bewertung hängt von den Ergebnissen von Screening-Level-Tests ab, wie z. B. den akuten oder subchronischen Tests, die von der OECD und der Europäischen Union verwendet werden; Einige Zielorgane und Organsysteme können a priori Kandidaten für eine spezielle Untersuchung sein, da Bedenken bestehen, bestimmte Arten von nachteiligen Auswirkungen auf die Gesundheit zu verhindern.