Sonntag, Januar 16 2011 19: 15

Ansätze zur Gefahrenidentifizierung: IARC

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Die Identifizierung krebserzeugender Risiken für den Menschen war das Ziel der IARC-Monographien zur Bewertung krebserzeugender Risiken für den Menschen seit 1971. Bis heute sind 69 Bände Monographien mit Bewertungen zur Kanzerogenität von 836 Stoffen oder Expositionsumständen erschienen oder im Druck (siehe Anhang).

Diese qualitativen Bewertungen des krebserzeugenden Risikos für den Menschen entsprechen der Phase der Gefahrenidentifizierung im inzwischen allgemein anerkannten Schema der Risikobewertung, die die Identifizierung der Gefahren, die Dosis-Wirkungs-Bewertung (einschließlich Extrapolation außerhalb der Beobachtungsgrenzen), die Expositionsbewertung und die Risikobeschreibung umfasst .

Das Ziel der IARC-Monographien Ziel war es, durch internationale Zusammenarbeit in Form von Expertenarbeitskreisen kritische qualitative Bewertungen zur Kanzerogenität von Arbeitsstoffen (Chemikalien, Chemikaliengruppen, komplexe Gemische, physikalische oder biologische Faktoren) oder Expositionsumständen (berufliche Expositionen, kulturelle Gewohnheiten) für den Menschen zu veröffentlichen . Die Arbeitsgruppen erstellen Monographien über eine Reihe von einzelnen Agenten oder Expositionen, und jeder Band wird veröffentlicht und weit verbreitet. Jede Monographie besteht aus einer kurzen Beschreibung der physikalischen und chemischen Eigenschaften des Mittels; Methoden zu seiner Analyse; eine Beschreibung, wie es produziert wird, wie viel produziert wird und wie es verwendet wird; Daten zu Vorkommen und menschlicher Exposition; Zusammenfassungen von Fallberichten und epidemiologischen Studien zu Krebs beim Menschen; Zusammenfassungen experimenteller Kanzerogenitätstests; eine kurze Beschreibung anderer relevanter biologischer Daten, wie z. B. Toxizität und genetische Wirkungen, die auf einen möglichen Wirkungsmechanismus hinweisen können; und eine Bewertung seiner Karzinogenität. Der erste Teil dieses allgemeinen Schemas wird entsprechend angepasst, wenn es sich um andere Stoffe als Chemikalien oder Chemikaliengemische handelt.

Die Leitprinzipien für die Bewertung von Karzinogenen wurden von verschiedenen Ad-hoc-Expertengruppen erarbeitet und sind in der Präambel des Monographien (IARC 1994a).

Werkzeuge zur qualitativen Identifizierung krebserzeugender Risiken (Gefahren).

Assoziationen werden hergestellt, indem die verfügbaren Daten aus Studien an exponierten Menschen, die Ergebnisse von Bioassays an Versuchstieren und Studien zu Exposition, Metabolismus, Toxizität und genetischen Wirkungen sowohl bei Menschen als auch bei Tieren untersucht werden.

Studien zu Krebs beim Menschen

Drei Arten von epidemiologischen Studien tragen zur Beurteilung der Karzinogenität bei: Kohortenstudien, Fall-Kontroll-Studien und Korrelationsstudien (oder ökologische Studien). Fallberichte über Krebs können ebenfalls überprüft werden.

Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien setzen die untersuchten individuellen Expositionen mit dem Auftreten von Krebs bei Einzelpersonen in Beziehung und liefern eine Schätzung des relativen Risikos (Verhältnis der Inzidenz bei den Exponierten zur Inzidenz bei den Nicht-Exponierten) als Hauptmaß für den Zusammenhang.

In Korrelationsstudien ist die Untersuchungseinheit normalerweise ganze Bevölkerungsgruppen (z. B. bestimmte geografische Gebiete) und die Krebshäufigkeit wird mit einem zusammenfassenden Maß der Exposition der Bevölkerung gegenüber dem Wirkstoff in Beziehung gesetzt. Da die individuelle Exposition nicht dokumentiert wird, lässt sich aus solchen Studien weniger leicht auf einen kausalen Zusammenhang schließen als aus Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien. Fallberichte entstehen in der Regel aus dem auf klinischer Erfahrung basierenden Verdacht, dass das Zusammentreffen zweier Ereignisse – also eine bestimmte Exposition und das Auftreten einer Krebserkrankung – eher häufiger vorgekommen ist, als zufällig zu erwarten wäre. Die Unsicherheiten bei der Interpretation von Fallberichten und Korrelationsstudien machen sie, außer in seltenen Fällen, ungeeignet, um die alleinige Grundlage für den Schluss auf einen kausalen Zusammenhang zu bilden.

Bei der Interpretation epidemiologischer Studien ist es notwendig, die mögliche Rolle von Bias und Confounding zu berücksichtigen. Unter Voreingenommenheit versteht man das Wirken von Faktoren im Studiendesign oder in der Durchführung, die fälschlicherweise zu einer stärkeren oder schwächeren Assoziation führen, als tatsächlich zwischen einer Krankheit und einem Agens besteht. Mit Confounding ist eine Situation gemeint, in der die Beziehung zu einer Krankheit als Ergebnis einer Assoziation zwischen dem offensichtlichen kausalen Faktor und einem anderen Faktor, der entweder mit einer Zunahme oder Abnahme der Inzidenz verbunden ist, stärker oder schwächer erscheint, als sie tatsächlich ist die Krankheit.

Bei der Bewertung der epidemiologischen Studien deutet eine starke Assoziation (dh ein großes relatives Risiko) eher auf eine Kausalität hin als eine schwache Assoziation, obwohl anerkannt wird, dass relative Risiken geringer Größenordnung keine fehlende Kausalität implizieren und wichtig sein können wenn die Krankheit häufig ist. Assoziationen, die in mehreren Studien mit gleichem Design oder mit unterschiedlichen epidemiologischen Ansätzen oder unter unterschiedlichen Expositionsbedingungen repliziert werden, stellen eher einen kausalen Zusammenhang dar als isolierte Beobachtungen aus einzelnen Studien. Ein Anstieg des Krebsrisikos mit zunehmender Exposition gilt als starker Hinweis auf Kausalität, obwohl das Fehlen einer abgestuften Reaktion nicht unbedingt gegen einen kausalen Zusammenhang spricht. Auch der Nachweis eines Risikorückgangs nach Beendigung oder Reduktion der Exposition bei einzelnen Personen oder ganzen Populationen unterstützt eine kausale Interpretation der Befunde.

Wenn mehrere epidemiologische Studien wenig oder keinen Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen einer Exposition und Krebs zeigen, kann gefolgert werden, dass sie insgesamt Hinweise auf eine fehlende Karzinogenität liefern. Die Möglichkeit, dass Verzerrungen, Verwechslungen oder Fehlklassifizierungen der Exposition oder des Ergebnisses die beobachteten Ergebnisse erklären könnten, muss in Betracht gezogen und mit hinreichender Sicherheit ausgeschlossen werden. Belege aus mehreren epidemiologischen Studien, die auf mangelnde Karzinogenität hindeuten, können nur für die untersuchte(n) Krebsart(en), Dosisniveaus und Intervalle zwischen der ersten Exposition und der Beobachtung der Erkrankung gelten. Bei einigen Krebsarten beim Menschen beträgt der Zeitraum zwischen der ersten Exposition und der Entwicklung einer klinischen Erkrankung selten weniger als 20 Jahre; Latenzzeiten, die wesentlich kürzer als 30 Jahre sind, können keinen Hinweis auf fehlende Kanzerogenität liefern.

Die für die Kanzerogenität relevanten Hinweise aus Studien am Menschen werden in eine der folgenden Kategorien eingeordnet:

Ausreichende Hinweise auf Karzinogenität. Es wurde ein kausaler Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber dem Stoff, dem Gemisch oder den Expositionsumständen und Krebs beim Menschen festgestellt. Das heißt, in Studien, in denen Zufall, Bias und Confounding mit hinreichender Sicherheit ausgeschlossen werden konnten, wurde ein positiver Zusammenhang zwischen der Exposition und Krebs beobachtet.

Begrenzter Hinweis auf Karzinogenität. Es wurde ein positiver Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber dem Wirkstoff, dem Gemisch oder den Expositionsumständen und Krebs beobachtet, für den eine kausale Interpretation als glaubwürdig erachtet wird, aber Zufall, Verzerrung oder Verwechslung kann nicht mit hinreichender Sicherheit ausgeschlossen werden.

Unzureichender Nachweis der Karzinogenität. Die verfügbaren Studien sind von unzureichender Qualität, Konsistenz oder statistischer Aussagekraft, um auf das Vorliegen oder Fehlen eines kausalen Zusammenhangs schließen zu können, oder es liegen keine Daten zu Krebserkrankungen beim Menschen vor.

Hinweise auf mangelnde Karzinogenität. Es gibt mehrere adäquate Studien, die das gesamte Spektrum der Expositionsniveaus abdecken, denen Menschen bekanntermaßen ausgesetzt sind, die übereinstimmend darin sind, dass sie bei keinem beobachteten Expositionsniveau einen positiven Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber dem Wirkstoff und dem untersuchten Krebs zeigen. Die Schlussfolgerung „Hinweise auf fehlende Karzinogenität“ beschränkt sich zwangsläufig auf die von den verfügbaren Studien abgedeckten Krebsorte, -bedingungen und -niveaus sowie die Beobachtungsdauer.

Die Anwendbarkeit einer Bewertung der Kanzerogenität eines Gemisches, Verfahrens, Berufes oder Industriezweiges auf der Grundlage von Erkenntnissen aus epidemiologischen Studien ist zeit- und ortsabhängig. Es sollte nach der spezifischen Exposition, dem Prozess oder der Aktivität gesucht werden, die am wahrscheinlichsten für ein übermäßiges Risiko verantwortlich ist, und die Bewertung sollte so eng wie möglich ausgerichtet werden. Die lange Latenzzeit von Krebs beim Menschen erschwert die Interpretation epidemiologischer Studien. Eine weitere Komplikation ist die Tatsache, dass Menschen gleichzeitig einer Vielzahl von Chemikalien ausgesetzt sind, die miteinander interagieren können, um das Risiko für Neoplasien entweder zu erhöhen oder zu verringern.

Untersuchungen zur Kanzerogenität bei Versuchstieren

Studien, in denen Versuchstiere (normalerweise Mäuse und Ratten) potenziellen Karzinogenen ausgesetzt und auf Anzeichen von Krebs untersucht wurden, wurden vor etwa 50 Jahren mit dem Ziel eingeführt, einen wissenschaftlichen Ansatz für die Untersuchung der chemischen Karzinogenese einzuführen und einige der Nachteile zu vermeiden unter ausschließlicher Verwendung epidemiologischer Daten beim Menschen. Im IARC-Monographien alle verfügbaren, veröffentlichten Studien zur Kanzerogenität an Tieren werden zusammengefasst und der Grad der Evidenz der Kanzerogenität wird dann in eine der folgenden Kategorien eingeteilt:

Ausreichende Hinweise auf Karzinogenität. Es wurde ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Mittel oder dem Gemisch und einem erhöhten Auftreten von bösartigen Neubildungen oder einer geeigneten Kombination von gutartigen und bösartigen Neubildungen bei zwei oder mehr Tierarten oder in zwei oder mehr unabhängigen Studien bei einer Art, die zu unterschiedlichen Zeiten durchgeführt wurden, festgestellt oder in verschiedenen Labors oder unter verschiedenen Protokollen. Ausnahmsweise kann eine einzelne Studie an einer Tierart als ausreichender Beweis für die Karzinogenität angesehen werden, wenn bösartige Neubildungen in ungewöhnlichem Ausmaß in Bezug auf Inzidenz, Ort, Art des Tumors oder Alter bei Ausbruch auftreten.

Begrenzter Hinweis auf Karzinogenität. Die Daten deuten auf eine krebserzeugende Wirkung hin, sind jedoch für eine endgültige Bewertung begrenzt, da beispielsweise (a) der Nachweis der krebserzeugenden Wirkung auf einen einzigen Versuch beschränkt ist; oder (b) es gibt einige ungelöste Fragen bezüglich der Angemessenheit des Designs, der Durchführung oder der Interpretation der Studie; oder (c) das Mittel oder Gemisch erhöht nur das Auftreten von gutartigen Neoplasmen oder Läsionen mit ungewissem neoplastischem Potenzial oder von bestimmten Neoplasmen, die bei bestimmten Stämmen spontan mit hoher Inzidenz auftreten können.

Unzureichender Nachweis der Karzinogenität. Die Studien können aufgrund erheblicher qualitativer oder quantitativer Einschränkungen nicht dahingehend interpretiert werden, dass sie eine krebserzeugende Wirkung zeigen oder nicht, oder es liegen keine Daten zu Krebs bei Versuchstieren vor.

Hinweise auf mangelnde Karzinogenität. Es liegen geeignete Studien mit mindestens zwei Arten vor, die zeigen, dass der Stoff oder das Gemisch im Rahmen der verwendeten Tests nicht krebserzeugend ist. Eine Schlussfolgerung aus Hinweisen auf mangelnde Karzinogenität ist zwangsläufig auf die untersuchten Arten, Tumorstellen und Expositionsniveaus beschränkt.

Andere Daten, die für eine Bewertung der Karzinogenität relevant sind

Daten zu biologischen Wirkungen beim Menschen, die von besonderer Relevanz sind, umfassen toxikologische, kinetische und metabolische Überlegungen sowie Hinweise auf DNA-Bindung, Persistenz von DNA-Läsionen oder genetische Schäden bei exponierten Menschen. Toxikologische Informationen, wie die zur Zytotoxizität und Regeneration, zur Rezeptorbindung und zu hormonellen und immunologischen Wirkungen, sowie Daten zur Kinetik und zum Metabolismus bei Versuchstieren werden zusammengefasst, wenn sie für den möglichen Mechanismus der krebserzeugenden Wirkung des Mittels relevant sind. Die Ergebnisse der Tests auf genetische und verwandte Wirkungen werden für ganze Säugetiere einschließlich Menschen, kultivierte Säugetierzellen und Nicht-Säugetiersysteme zusammengefasst. Struktur-Wirkungs-Beziehungen werden erwähnt, wenn relevant.

Für den zu bewertenden Stoff, das Gemisch oder die Expositionssituation werden die verfügbaren Daten zu Endpunkten oder anderen Phänomenen, die für Mechanismen der Karzinogenese relevant sind, aus Studien an Menschen, Versuchstieren und Gewebe- und Zelltestsystemen innerhalb einer oder mehrerer der folgenden beschreibenden Dimensionen zusammengefasst :

  •  Hinweise auf Genotoxizität (dh strukturelle Veränderungen auf der Ebene des Gens): zum Beispiel Struktur-Aktivitäts-Erwägungen, Adduktbildung, Mutagenität (Wirkung auf bestimmte Gene), Chromosomenmutation oder Aneuploidie
  •  Hinweise auf Auswirkungen auf die Expression relevanter Gene (dh funktionelle Veränderungen auf intrazellulärer Ebene): zum Beispiel Veränderungen der Struktur oder Menge des Produkts eines Proto-Onkogens oder Tumorsuppressorgens, Veränderungen der metabolischen Aktivierung, Inaktivierung oder DNA Reparatur
  •  Hinweise auf relevante Wirkungen auf das Zellverhalten (d. h. morphologische oder Verhaltensänderungen auf Zell- oder Gewebeebene): z. B. Induktion von Mitogenese, kompensatorische Zellproliferation, Präneoplasie und Hyperplasie, Überleben von prämalignen oder malignen Zellen (Immortalisierung, Immunsuppression), Wirkungen auf Metastasierungspotential
  •  Hinweise aus Dosis- und Zeitverhältnissen auf krebserzeugende Wirkungen und Wechselwirkungen zwischen Wirkstoffen: z. B. frühes versus spätes Stadium, wie aus epidemiologischen Studien abgeleitet; Einleitung, Förderung, Progression oder maligne Umwandlung, wie in Tierversuchen zur Karzinogenität definiert; Toxikokinetik.

 

Diese Dimensionen schließen sich nicht gegenseitig aus, und ein Agent kann unter mehr als eine fallen. So könnte beispielsweise die Wirkung eines Agens auf die Expression relevanter Gene sowohl unter der ersten als auch der zweiten Dimension zusammengefasst werden, selbst wenn mit hinreichender Sicherheit bekannt wäre, dass diese Wirkungen auf Genotoxizität zurückzuführen sind.

Gesamtbewertungen

Schließlich wird die Beweislage als Ganzes betrachtet, um zu einer Gesamtbewertung der Karzinogenität eines Stoffes, einer Mischung oder eines Expositionsumstands für den Menschen zu gelangen. Eine Bewertung kann für eine Gruppe von Chemikalien vorgenommen werden, wenn unterstützende Daten darauf hindeuten, dass andere, verwandte Verbindungen, für die es keine direkten Beweise dafür gibt, dass sie bei Menschen oder Tieren Krebs hervorrufen können, ebenfalls karzinogen sein können, wobei eine Begründung für diese Schlussfolgerung enthalten ist der Bewertungserzählung hinzugefügt.

Der Stoff, das Gemisch oder die Expositionssituation wird gemäß dem Wortlaut einer der folgenden Kategorien beschrieben und die bezeichnete Gruppe angegeben. Die Kategorisierung eines Stoffs, Gemischs oder einer Expositionssituation ist eine Frage der wissenschaftlichen Beurteilung, die die Stärke der Beweise widerspiegelt, die aus Studien am Menschen und an Versuchstieren sowie aus anderen relevanten Daten stammen.

Gruppe 1

Der Stoff (das Gemisch) ist für den Menschen krebserzeugend. Der Expositionsfall beinhaltet Expositionen, die für den Menschen krebserzeugend sind.

Diese Kategorie wird verwendet, wenn ausreichende Hinweise auf Karzinogenität beim Menschen vorliegen. Ausnahmsweise kann ein Stoff (Gemisch) in diese Kategorie eingestuft werden, wenn der Nachweis beim Menschen nicht ausreicht, aber ausreichende Hinweise auf Karzinogenität bei Versuchstieren vorliegen und starke Hinweise bei exponierten Menschen vorliegen, dass der Stoff (das Gemisch) über einen relevanten Mechanismus der Karzinogenität wirkt .

Gruppe 2

In diese Kategorie fallen Arbeitsstoffe, Gemische und Expositionssituationen, für die einerseits der Beweisgrad der Kanzerogenität beim Menschen nahezu ausreichend ist, und andererseits solche, für die es keine Humandaten gibt, für die es aber Daten gibt Hinweise auf Karzinogenität bei Versuchstieren. Stoffe, Gemische und Expositionsumstände werden aufgrund epidemiologischer und experimenteller Hinweise auf Kanzerogenität und anderer relevanter Daten entweder der Gruppe 2A (wahrscheinlich krebserzeugend für den Menschen) oder der Gruppe 2B (möglicherweise krebserzeugend für den Menschen) zugeordnet.

Gruppe 2A. Der Stoff (das Gemisch) ist wahrscheinlich krebserzeugend für den Menschen. Der Expositionsfall bringt Expositionen mit sich, die wahrscheinlich krebserzeugend für den Menschen sind. Diese Kategorie wird verwendet, wenn begrenzte Hinweise auf Karzinogenität beim Menschen und ausreichende Hinweise auf Karzinogenität bei Versuchstieren vorliegen. In einigen Fällen kann ein Stoff (Gemisch) in diese Kategorie eingestuft werden, wenn es unzureichende Beweise für die Karzinogenität beim Menschen und ausreichende Beweise für die Karzinogenität bei Versuchstieren und starke Beweise dafür gibt, dass die Karzinogenese durch einen Mechanismus vermittelt wird, der auch beim Menschen funktioniert. Ausnahmsweise kann ein Stoff, ein Gemisch oder eine Expositionssituation nur aufgrund begrenzter Hinweise auf Karzinogenität beim Menschen in diese Kategorie eingestuft werden.

Gruppe 2B. Der Stoff (das Gemisch) ist möglicherweise krebserzeugend für den Menschen. Der Expositionsfall bringt Expositionen mit sich, die möglicherweise krebserzeugend für den Menschen sind. Diese Kategorie wird für Stoffe, Mischungen und Expositionsumstände verwendet, für die es begrenzte Hinweise auf eine Karzinogenität beim Menschen und weniger als ausreichende Hinweise auf eine Karzinogenität bei Versuchstieren gibt. Es kann auch verwendet werden, wenn es keine ausreichenden Beweise für die Karzinogenität beim Menschen gibt, aber ausreichende Beweise für die Karzinogenität bei Versuchstieren. In einigen Fällen können Stoffe, Gemische oder Expositionsumstände, für die unzureichende Beweise für die Karzinogenität beim Menschen, aber begrenzte Beweise für die Karzinogenität bei Versuchstieren zusammen mit unterstützenden Beweisen aus anderen relevanten Daten vorliegen, in diese Gruppe eingeordnet werden.

Gruppe 3

Der Stoff (Gemisch oder Expositionssituation) ist hinsichtlich seiner Karzinogenität für den Menschen nicht einstufbar. Diese Kategorie wird am häufigsten für Stoffe, Gemische und Expositionsumstände verwendet, für die der Nachweis der Karzinogenität beim Menschen unzureichend und bei Versuchstieren unzureichend oder begrenzt ist.

Ausnahmsweise können Stoffe (Gemische), deren Karzinogenität beim Menschen unzureichend, bei Versuchstieren jedoch ausreichend nachgewiesen ist, in diese Kategorie eingestuft werden, wenn starke Hinweise darauf vorliegen, dass der Mechanismus der Karzinogenität bei Versuchstieren beim Menschen nicht funktioniert.

Gruppe 4

Das Mittel (Gemisch) ist wahrscheinlich nicht krebserzeugend für den Menschen. Diese Kategorie wird für Stoffe oder Gemische verwendet, für die Hinweise auf mangelnde Karzinogenität beim Menschen und bei Versuchstieren vorliegen. In einigen Fällen können Stoffe oder Gemische, für die unzureichende Beweise für die Karzinogenität beim Menschen vorliegen, die jedoch Hinweise auf eine fehlende Karzinogenität bei Versuchstieren vermuten lassen, die durchgängig und stark durch eine breite Palette anderer relevanter Daten gestützt werden, in diese Gruppe eingeordnet werden.

Von Menschen gemachte Klassifikationssysteme sind nicht perfekt genug, um alle komplexen Entitäten der Biologie zu erfassen. Sie sind jedoch als Leitprinzipien nützlich und können modifiziert werden, wenn sich neue Erkenntnisse über die Karzinogenese fester etablieren. Bei der Einstufung eines Stoffs, Gemischs oder Expositionsfalls ist es unerlässlich, sich auf wissenschaftliche Urteile der Expertengruppe zu stützen.

Bisherige Ergebnisse

Bisher 69 Bände von IARC-Monographien erschienen oder im Druck sind, in denen für 836 Stoffe oder Expositionssituationen Bewertungen der Kanzerogenität für den Menschen vorgenommen wurden. 1 Stoffe oder Expositionen wurden als krebserzeugend für den Menschen (Gruppe 56), 2 als wahrscheinlich krebserzeugend für den Menschen (Gruppe 225A), 2 als möglicherweise krebserzeugend für den Menschen (Gruppe 4B) und einer als wahrscheinlich nicht krebserzeugend für den Menschen (Gruppe 480) bewertet ). Für 3 Stoffe oder Expositionen erlaubten die verfügbaren epidemiologischen und experimentellen Daten keine Bewertung ihrer Karzinogenität für den Menschen (Gruppe XNUMX).

Bedeutung mechanistischer Daten

Die überarbeitete Präambel, die erstmals in Band 54 der IARC-Monographien, lässt die Möglichkeit zu, dass ein Stoff, für den epidemiologische Beweise für Krebs weniger als ausreichend sind, in Gruppe 1 eingestuft werden kann, wenn es ausreichende Hinweise auf Karzinogenität bei Versuchstieren und starke Hinweise bei exponierten Menschen gibt, dass der Stoff über einen relevanten Mechanismus der Karzinogenität wirkt. Umgekehrt kann ein Stoff, für den unzureichende Beweise für die Karzinogenität beim Menschen zusammen mit ausreichenden Beweisen bei Versuchstieren und starken Beweisen dafür vorliegen, dass der Mechanismus der Karzinogenese beim Menschen nicht funktioniert, in Gruppe 3 anstelle der normalerweise zugewiesenen Gruppe 2B eingestuft werden – möglicherweise krebserregend für Menschen – Kategorie.

Die Verwendung solcher Daten zu Mechanismen wurde kürzlich bei drei Gelegenheiten diskutiert:

Während allgemein anerkannt ist, dass Sonnenstrahlung für den Menschen krebserzeugend ist (Gruppe 1), liefern epidemiologische Studien zu Krebs beim Menschen für UVA- und UVB-Strahlung von Höhensonnen nur begrenzte Hinweise auf eine krebserzeugende Wirkung. Spezielle Tandem-Basensubstitutionen (GCTTT) wurden in p53-Tumorsuppressionsgenen in Plattenepitheltumoren an sonnenexponierten Stellen beim Menschen beobachtet. Obwohl UVR in einigen experimentellen Systemen ähnliche Übergänge induzieren kann und UVB, UVA und UVC bei Versuchstieren karzinogen sind, wurden die verfügbaren mechanistischen Daten als nicht stark genug erachtet, um es der Arbeitsgruppe zu ermöglichen, UVB, UVA und UVC höher als Gruppe 2A einzustufen (IARC 1992 ). In einer nach dem Treffen veröffentlichten Studie (Kress et al. 1992) wurden CCTTT-Übergänge in p53 in UVB-induzierten Hauttumoren bei Mäusen nachgewiesen, was darauf hindeuten könnte, dass UVB auch als krebserzeugend für den Menschen einzustufen ist (Gruppe 1).

Der zweite Fall, in dem die Möglichkeit in Erwägung gezogen wurde, einen Wirkstoff in Gruppe 1 einzustufen, wenn keine ausreichenden epidemiologischen Beweise vorliegen, war 4,4´-Methylen-bis(2-Chloranilin) ​​(MOCA). MOCA ist bei Hunden und Nagetieren krebserregend und umfassend genotoxisch. Es bindet an DNA durch Reaktion mit N-Hydroxy-MOCA, und die gleichen Addukte, die in Zielgeweben für Karzinogenität bei Tieren gebildet werden, wurden in Urothelzellen einer kleinen Anzahl exponierter Menschen gefunden. Nach langen Diskussionen über die Möglichkeit einer Hochstufung hat die Arbeitsgruppe schließlich eine Gesamtbewertung der Gruppe 2A, wahrscheinlich krebserzeugend für den Menschen, vorgenommen (IARC 1993).

Während einer kürzlich durchgeführten Bewertung von Ethylenoxid (IARC 1994b) lieferten die verfügbaren epidemiologischen Studien begrenzte Hinweise auf eine Karzinogenität beim Menschen, und Studien an Versuchstieren lieferten ausreichende Hinweise auf eine Karzinogenität. Unter Berücksichtigung der anderen relevanten Daten, dass (1) Ethylenoxid einen empfindlichen, anhaltenden, dosisabhängigen Anstieg der Häufigkeit von Chromosomenaberrationen und Schwesterchromatid-Austauschen in peripheren Lymphozyten und Mikronuklei in Knochenmarkszellen von exponierten Arbeitern induziert; (2) es wurde sowohl bei Menschen als auch bei Versuchstieren mit bösartigen Erkrankungen des lymphatischen und hämatopoetischen Systems in Verbindung gebracht; (3) es induziert eine dosisabhängige Zunahme der Häufigkeit von Hämoglobin-Addukten bei exponierten Menschen und eine dosisabhängige Zunahme der Anzahl von Addukten sowohl in DNA als auch in Hämoglobin bei exponierten Nagetieren; (4) es induziert Genmutationen und vererbbare Translokationen in Keimzellen exponierter Nagetiere; und (5) es ist ein starkes Mutagen und Klastogen auf allen phylogenetischen Ebenen; Ethylenoxid wurde als krebserzeugend für den Menschen (Gruppe 1) eingestuft.

In dem Fall, in dem die Präambel die Möglichkeit zulässt, dass ein Stoff, für den es ausreichende Beweise für die Karzinogenität bei Tieren gibt, in Gruppe 3 eingestuft werden kann (anstelle von Gruppe 2B, in die er normalerweise eingestuft würde), wenn es starke Beweise dafür gibt, dass die Mechanismus der Kanzerogenität bei Tieren beim Menschen nicht funktioniert, wurde diese Möglichkeit bisher noch von keiner Arbeitsgruppe genutzt. Eine solche Möglichkeit hätte im Fall von in Betracht gezogen werden können d-Limonen hätte es genügend Beweise für seine Karzinogenität bei Tieren gegeben, da es Daten gibt, die darauf hindeuten, dass α2-Mikroglobulin-Produktion in männlichen Rattennieren ist mit den beobachteten Nierentumoren verbunden.

Unter den vielen Chemikalien, die im Dezember 1993 von einer Ad-hoc-Arbeitsgruppe als Prioritäten nominiert wurden, tauchten einige allgemein postulierte intrinsische Wirkungsmechanismen auf oder bestimmte Klassen von Wirkstoffen wurden auf der Grundlage ihrer biologischen Eigenschaften identifiziert. Die Arbeitsgruppe empfahl, dass vorab Bewertungen zu Wirkstoffen wie Peroxisom-Proliferatoren, Fasern, Stäuben und thyreostatischen Wirkstoffen vorgenommen werden Monographien Programms sollten spezielle Ad-hoc-Gruppen einberufen werden, um den neuesten Stand der Technik zu ihren besonderen Wirkungsmechanismen zu erörtern.

 

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