Sonntag, Januar 16 2011 19: 52

Bewertung des Karzinogenrisikos

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Während die Prinzipien und Methoden der Risikobewertung für nicht krebserzeugende Chemikalien in verschiedenen Teilen der Welt ähnlich sind, fällt auf, dass die Ansätze zur Risikobewertung von krebserzeugenden Chemikalien sehr unterschiedlich sind. Es gibt nicht nur deutliche Unterschiede zwischen den Ländern, sondern sogar innerhalb eines Landes werden verschiedene Ansätze von verschiedenen Regulierungsbehörden, Gremien und Wissenschaftlern im Bereich der Risikobewertung angewandt oder befürwortet. Die Risikobewertung für Nicht-Karzinogene ist ziemlich konsistent und ziemlich gut etabliert, teilweise aufgrund der langen Geschichte und des besseren Verständnisses der Natur toxischer Wirkungen im Vergleich zu Karzinogenen und eines hohen Maßes an Konsens und Vertrauen sowohl bei Wissenschaftlern als auch in der Öffentlichkeit in Bezug auf die verwendeten Methoden und deren Ergebnis.

Für nicht krebserzeugende Chemikalien wurden Sicherheitsfaktoren eingeführt, um Unsicherheiten in den toxikologischen Daten (die größtenteils aus Tierversuchen stammen) und in ihrer Anwendbarkeit auf große, heterogene menschliche Populationen auszugleichen. Dabei wurden empfohlene oder erforderliche Grenzwerte für sichere Expositionen von Menschen in der Regel auf einen Bruchteil (Sicherheits- oder Unsicherheitsfaktoransatz) der Expositionsniveaus bei Tieren festgelegt, die eindeutig als NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effects Level) oder der niedrigste Wert dokumentiert werden konnten Beobachtetes Nebenwirkungsniveau (LOAEL). Es wurde dann davon ausgegangen, dass die gefährlichen Eigenschaften chemischer Stoffe nicht zum Tragen kommen würden, solange die Exposition des Menschen die empfohlenen Grenzwerte nicht überschreite. Für viele Arten von Chemikalien setzt sich diese Praxis in etwas verfeinerter Form bis heute in der toxikologischen Risikobewertung fort.

In den späten 1960er und frühen 1970er Jahren wurden die Aufsichtsbehörden, beginnend in den Vereinigten Staaten, mit einem zunehmend wichtigen Problem konfrontiert, für das viele Wissenschaftler den Sicherheitsfaktoransatz als ungeeignet und sogar gefährlich betrachteten. Das war das Problem mit Chemikalien, die unter bestimmten Bedingungen nachweislich das Krebsrisiko bei Menschen oder Versuchstieren erhöhen. Diese Stoffe wurden betrieblich als Karzinogene bezeichnet. Es gibt immer noch Debatten und Kontroversen über die Definition eines Karzinogens, und es gibt eine breite Palette von Meinungen über Techniken zur Identifizierung und Klassifizierung von Karzinogenen und den Prozess der Krebsentstehung durch Chemikalien.

Die anfängliche Diskussion begann viel früher, als Wissenschaftler in den 1940er Jahren entdeckten, dass chemische Karzinogene Schäden durch einen biologischen Mechanismus verursachten, der von völlig anderer Art war als diejenigen, die andere Formen der Toxizität hervorriefen. Diese Wissenschaftler stellten unter Verwendung von Prinzipien aus der Biologie strahleninduzierter Krebsarten die so genannte „Nicht-Schwellenwert“-Hypothese auf, die sowohl auf Strahlung als auch auf krebserregende Chemikalien anwendbar war. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass jede Exposition gegenüber einem Karzinogen, das sein kritisches biologisches Ziel, insbesondere das genetische Material, erreicht und mit ihm interagiert, die Wahrscheinlichkeit (das Risiko) der Krebsentstehung erhöhen kann.

Parallel zur laufenden wissenschaftlichen Diskussion über Schwellenwerte gab es in der Öffentlichkeit eine wachsende Besorgnis über die nachteilige Rolle chemischer Karzinogene und die dringende Notwendigkeit, die Menschen vor einer Reihe von Krankheiten zu schützen, die zusammenfassend als Krebs bezeichnet werden. Krebs wurde mit seinem heimtückischen Charakter und seiner langen Latenzzeit zusammen mit Daten, die zeigten, dass die Krebsinzidenz in der allgemeinen Bevölkerung zunimmt, von der Öffentlichkeit und der Politik als ein Problem angesehen, das einen optimalen Schutz verdient. Die Regulierungsbehörden standen vor dem Problem, dass viele Menschen, manchmal fast die gesamte Bevölkerung, relativ geringen Mengen chemischer Substanzen (in Konsumgütern und Arzneimitteln, am Arbeitsplatz sowie in Luft, Wasser) ausgesetzt waren oder sein könnten , Lebensmittel und Böden), die bei Menschen oder Versuchstieren unter Bedingungen relativ intensiver Exposition als krebserzeugend identifiziert wurden.

Diese Regulierungsbeamten wurden mit zwei grundlegenden Fragen konfrontiert, die mit den verfügbaren wissenschaftlichen Methoden in den meisten Fällen nicht vollständig beantwortet werden konnten:

  1.  Welches Risiko für die menschliche Gesundheit besteht im Expositionsbereich gegenüber Chemikalien unterhalb des relativ intensiven und engen Expositionsbereichs, in dem ein Krebsrisiko direkt gemessen werden könnte?
  2.  Was ließe sich über Risiken für die menschliche Gesundheit sagen, wenn Versuchstiere die einzigen Versuchspersonen waren, bei denen Risiken für die Entstehung von Krebs festgestellt worden waren?

 

Die Regulierungsbehörden erkannten die Notwendigkeit von Annahmen an, die manchmal wissenschaftlich begründet, aber oft auch nicht durch experimentelle Beweise gestützt sind. Um Einheitlichkeit zu erreichen, wurden Definitionen und spezifische Annahmen angepasst, die allgemein auf alle Karzinogene angewendet würden.

Karzinogenese ist ein mehrstufiger Prozess

Mehrere Beweislinien stützen die Schlussfolgerung, dass die chemische Karzinogenese ein mehrstufiger Prozess ist, der durch genetische Schäden und epigenetische Veränderungen angetrieben wird, und diese Theorie ist in der wissenschaftlichen Gemeinschaft auf der ganzen Welt weithin akzeptiert (Barrett 1993). Obwohl der Prozess der chemischen Karzinogenese oft in drei Phasen unterteilt wird – Initiation, Promotion und Progression – ist die Anzahl der relevanten genetischen Veränderungen nicht bekannt.

Die Initiation beinhaltet die Induktion einer irreversibel veränderten Zelle und ist bei genotoxischen Kanzerogenen immer mit einem Mutationsereignis gleichzusetzen. Mutagenese als Mechanismus der Karzinogenese wurde bereits 1914 von Theodor Boveri vermutet, und viele seiner Annahmen und Vorhersagen haben sich später als wahr erwiesen. Da bereits kleinste Mengen eines DNA-modifizierenden Karzinogens irreversible und selbstreplizierende mutagene Wirkungen hervorrufen können, wird kein Schwellenwert angenommen. Promotion ist der Prozess, durch den sich die initiierte Zelle (klonal) durch eine Reihe von Teilungen ausdehnt und (prä)neoplastische Läsionen bildet. Ob während dieser Promotionsphase initiierte Zellen weitere genetische Veränderungen erfahren, ist umstritten.

Schließlich wird im Progressionsstadium die „Unsterblichkeit“ erreicht und es können sich durch Beeinflussung der Angiogenese vollwertige maligne Tumore entwickeln, die der Reaktion der Kontrollsysteme des Wirts entgehen. Sie ist durch invasives Wachstum und häufig metastasierende Ausbreitung des Tumors gekennzeichnet. Die Progression wird durch zusätzliche genetische Veränderungen aufgrund der Instabilität proliferierender Zellen und Selektion begleitet.

Daher gibt es drei allgemeine Mechanismen, durch die ein Stoff den mehrstufigen krebserzeugenden Prozess beeinflussen kann. Eine Chemikalie kann eine relevante genetische Veränderung induzieren, die klonale Expansion einer initiierten Zelle fördern oder erleichtern oder das Fortschreiten zu Malignität durch somatische und/oder genetische Veränderungen stimulieren.

Risikobewertungsprozess

Risiko kann definiert werden als die vorhergesagte oder tatsächliche Häufigkeit des Auftretens einer nachteiligen Wirkung auf Mensch oder Umwelt aufgrund einer gegebenen Exposition gegenüber einer Gefahr. Die Risikobewertung ist eine Methode zur systematischen Organisation der wissenschaftlichen Informationen und der damit verbundenen Unsicherheiten zur Beschreibung und Einstufung der mit gefährlichen Stoffen, Verfahren, Handlungen oder Ereignissen verbundenen Gesundheitsrisiken. Es erfordert die Bewertung relevanter Informationen und die Auswahl der Modelle, die verwendet werden sollen, um Schlussfolgerungen aus diesen Informationen zu ziehen. Darüber hinaus erfordert es die ausdrückliche Anerkennung von Unsicherheiten und die angemessene Anerkennung, dass eine alternative Interpretation der verfügbaren Daten wissenschaftlich plausibel sein kann. Die derzeit in der Risikobewertung verwendete Terminologie wurde 1984 von der US National Academy of Sciences vorgeschlagen. Die qualitative Risikobewertung wurde in Gefahrenbeschreibung/-identifikation geändert und die quantitative Risikobewertung wurde in die Komponenten Dosis-Wirkungs-Beziehung, Expositionsbewertung und Risikobeschreibung unterteilt.

Im Folgenden werden diese Komponenten im Hinblick auf unseren derzeitigen Kenntnisstand zum Prozess der (chemischen) Karzinogenese kurz diskutiert. Es wird deutlich, dass die vorherrschende Unsicherheit bei der Risikobewertung von Karzinogenen das Dosis-Wirkungs-Muster bei niedrigen Dosisniveaus ist, die für Umweltexposition charakteristisch sind.

Gefahrenerkennung

Dieser Prozess identifiziert, welche Verbindungen das Potenzial haben, beim Menschen Krebs zu verursachen – mit anderen Worten, es identifiziert ihre intrinsischen genotoxischen Eigenschaften. Die Kombination von Informationen aus verschiedenen Quellen und zu unterschiedlichen Eigenschaften dient als Grundlage für die Einstufung krebserzeugender Verbindungen. Im Allgemeinen werden die folgenden Informationen verwendet:

  • epidemiologische Daten (z. B. Vinylchlorid, Arsen, Asbest)
  • Daten zur Kanzerogenität bei Tieren
  • genotoxische Aktivität/DNA-Adduktbildung
  • Wirkmechanismen
  • pharmakokinetische Aktivität
  • Struktur-Aktivitäts-Beziehungen.

 

Die Einstufung von Chemikalien in Gruppen auf der Grundlage der Bewertung der Angemessenheit der Beweise für die Karzinogenese bei Tieren oder beim Menschen, wenn epidemiologische Daten verfügbar sind, ist ein Schlüsselprozess bei der Gefahrenidentifizierung. Die bekanntesten Schemata zur Kategorisierung krebserregender Chemikalien sind die von IARC (1987), EU (1991) und EPA (1986). Eine Übersicht über ihre Einstufungskriterien (z. B. Niedrigdosis-Extrapolationsverfahren) ist in Tabelle 1 gegeben.

Tabelle 1. Vergleich von Niedrigdosis-Extrapolationsverfahren

  Aktuelle US EPA Dänemark EWG UK Niederlande Norwegen
Genotoxisches Karzinogen Linearisiertes mehrstufiges Verfahren unter Verwendung des am besten geeigneten Niedrigdosismodells MLE von 1- und 2-Hit-Modellen plus Beurteilung des besten Ergebnisses Kein Verfahren angegeben Kein Modell, wissenschaftliche Expertise und Beurteilung aller verfügbaren Daten Lineares Modell mit TD50 (Peto-Methode) oder „Einfache niederländische Methode“, wenn kein TD50 Kein Verfahren angegeben
Nicht genotoxisches Karzinogen Das gleiche wie oben Biologisch basiertes Thorslund-Modell oder Mehrstufen- oder Mantel-Bryan-Modell, basierend auf Tumorursprung und Dosis-Wirkungs-Verhältnis Verwenden Sie NOAEL und Sicherheitsfaktoren Verwenden Sie NOEL und Sicherheitsfaktoren, um den ADI einzustellen Verwenden Sie NOEL und Sicherheitsfaktoren, um den ADI einzustellen  

 

Ein wichtiger Punkt bei der Einstufung von Kanzerogenen mit zum Teil weitreichenden Konsequenzen für deren Regulierung ist die Unterscheidung zwischen genotoxischen und nicht-genotoxischen Wirkmechanismen. Die Standardannahme der US-Umweltschutzbehörde (EPA) für alle Substanzen, die in Tierversuchen krebserzeugende Aktivität zeigen, ist, dass es keinen Schwellenwert gibt (oder zumindest keiner nachgewiesen werden kann), sodass bei jeder Exposition ein gewisses Risiko besteht. Dies wird gemeinhin als Annahme ohne Schwellenwert für genotoxische (DNA-schädigende) Verbindungen bezeichnet. Die EU und viele ihrer Mitglieder, wie das Vereinigte Königreich, die Niederlande und Dänemark, unterscheiden zwischen Karzinogenen, die genotoxisch sind, und solchen, von denen angenommen wird, dass sie durch nicht-genotoxische Mechanismen Tumore erzeugen. Für genotoxische Karzinogene werden quantitative Dosis-Wirkungs-Abschätzungsverfahren angewendet, die keinen Schwellenwert annehmen, obwohl die Verfahren von denen der EPA abweichen können. Bei nicht genotoxischen Stoffen wird davon ausgegangen, dass ein Schwellenwert existiert, und es werden Dosis-Wirkungs-Verfahren verwendet, die einen Schwellenwert annehmen. Im letzteren Fall basiert die Risikobewertung im Allgemeinen auf einem Sicherheitsfaktoransatz, ähnlich dem Ansatz für nicht karzinogene Stoffe.

Es ist wichtig zu bedenken, dass diese verschiedenen Schemata entwickelt wurden, um mit Risikobewertungen in unterschiedlichen Kontexten und Umgebungen umzugehen. Das IARC-Schema wurde nicht für Regulierungszwecke erstellt, obwohl es als Grundlage für die Entwicklung von Regulierungsrichtlinien verwendet wurde. Das EPA-System wurde entwickelt, um als Entscheidungspunkt für die Eingabe einer quantitativen Risikobewertung zu dienen, während das EU-System derzeit verwendet wird, um dem Etikett der Chemikalie ein Gefahrensymbol (Einstufung) und Risikosätze zuzuweisen. Eine ausführlichere Diskussion zu diesem Thema findet sich in einer kürzlich erschienenen Übersicht (Moolenaar 1994), die Verfahren abdeckt, die von acht Regierungsbehörden und zwei oft zitierten unabhängigen Organisationen, der International Agency for Research on Cancer (IARC) und der American Conference of Governmental, verwendet werden Industriehygieniker (ACGIH).

Die Klassifikationsschemata berücksichtigen im Allgemeinen nicht die umfangreichen negativen Beweise, die möglicherweise verfügbar sind. Außerdem hat sich in den letzten Jahren ein besseres Verständnis des Wirkungsmechanismus von Karzinogenen herausgebildet. Es häufen sich Hinweise darauf, dass einige Mechanismen der Karzinogenität artspezifisch und für den Menschen nicht relevant sind. Die folgenden Beispiele veranschaulichen dieses wichtige Phänomen. Erstens wurde kürzlich in Studien zur Kanzerogenität von Dieselpartikeln gezeigt, dass Ratten auf eine starke Belastung der Lunge mit Partikeln mit Lungentumoren reagieren. Bei Kohlebergleuten mit sehr starker Partikelbelastung der Lunge wird Lungenkrebs jedoch nicht beobachtet. Zweitens gibt es die Behauptung der Nichtrelevanz von Nierentumoren bei der männlichen Ratte auf der Grundlage, dass das Schlüsselelement der tumorgenen Reaktion die Akkumulation von α-2-Mikroglobulin in der Niere ist, einem Protein, das beim Menschen nicht vorkommt (Borghoff, Kurz und Swenberg 1990). Zu nennen sind in diesem Zusammenhang auch Störungen der Schilddrüsenfunktion von Nagern und der Peroxisomenproliferation bzw. -mitogenese in der Mausleber.

Dieses Wissen ermöglicht eine differenziertere Interpretation der Ergebnisse eines Karzinogenitäts-Bioassays. Forschungen zum besseren Verständnis der Wirkungsmechanismen der Karzinogenität werden gefördert, da dies zu einer geänderten Einstufung und zur Hinzufügung einer Kategorie führen kann, in der Chemikalien als nicht krebserzeugend für den Menschen eingestuft werden.

Expositionsabschätzung

Die Expositionsbeurteilung wird oft als die Komponente der Risikobeurteilung mit der geringsten inhärenten Unsicherheit angesehen, da in einigen Fällen Expositionen überwacht werden können und relativ gut validierte Expositionsmodelle zur Verfügung stehen. Dies trifft jedoch nur teilweise zu, da die meisten Expositionsbeurteilungen nicht so durchgeführt werden, dass die Bandbreite der verfügbaren Informationen voll ausgeschöpft wird. Aus diesem Grund gibt es viel Raum für die Verbesserung der Schätzungen der Expositionsverteilung. Dies gilt sowohl für externe als auch für interne Expositionsbeurteilungen. Insbesondere bei Karzinogenen würde die Verwendung von Zielgewebedosen anstelle externer Expositionsniveaus bei der Modellierung von Dosis-Wirkungs-Beziehungen zu relevanteren Risikovorhersagen führen, obwohl viele Annahmen zu Standardwerten erforderlich sind. Physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modelle zur Bestimmung der Menge an reaktiven Metaboliten, die das Zielgewebe erreichen, sind möglicherweise von großem Wert, um diese Gewebedosen abzuschätzen.

Risikocharakterisierung

Aktuelle Ansätze

Die Dosishöhe oder Expositionshöhe, die in einer Tierstudie eine Wirkung hervorruft, und die wahrscheinliche Dosis, die eine ähnliche Wirkung beim Menschen verursacht, sind eine Schlüsselüberlegung bei der Risikocharakterisierung. Dies umfasst sowohl die Dosis-Wirkungs-Beurteilung von hoher zu niedriger Dosis als auch die Interspezies-Extrapolation. Die Extrapolation stellt ein logisches Problem dar, nämlich dass Daten durch empirische Modelle, die die zugrunde liegenden Mechanismen der Karzinogenität nicht widerspiegeln, viele Größenordnungen unter die experimentellen Expositionswerte extrapoliert werden. Dies verstößt gegen ein Grundprinzip bei der Anpassung empirischer Modelle, nämlich nicht außerhalb des Bereichs der beobachtbaren Daten zu extrapolieren. Daher führt diese empirische Hochrechnung sowohl aus statistischer als auch aus biologischer Sicht zu großen Unsicherheiten. Gegenwärtig wird kein einzelnes mathematisches Verfahren als das geeignetste für die Low-Dose-Extrapolation in der Karzinogenese anerkannt. Die mathematischen Modelle, die verwendet wurden, um die Beziehung zwischen der verabreichten externen Dosis, der Zeit und der Tumorinzidenz zu beschreiben, basieren entweder auf Toleranzverteilungs- oder mechanistischen Annahmen und manchmal auf beiden. Eine Zusammenfassung der am häufigsten zitierten Modelle (Kramer et al. 1995) ist in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2. Häufig zitierte Modelle zur Charakterisierung des Karzinogenrisikos

Toleranzverteilungsmodelle Mechanistische Modelle  
  Hit-Modelle Biobasierte Modelle
Logit Ein Treffer Moolgavkar (MVK)1
Probit Mehrfachtreffer Cohen und Ellwein
Mantel-Bryan Weibull (Hecht)1  
Weibull Mehrstufig (Armitage-Puppe)1  
Gamma-Multihit Linearisiert mehrstufig,  

1 Time-to-Tumor-Modelle.

Diese Dosis-Wirkungs-Modelle werden normalerweise auf Daten zum Auftreten von Tumoren angewendet, die nur einer begrenzten Anzahl von experimentellen Dosen entsprechen. Dies ist auf das Standarddesign des angewandten Bioassays zurückzuführen. Anstatt die vollständige Dosis-Wirkungs-Kurve zu bestimmen, ist eine Karzinogenitätsstudie im Allgemeinen auf drei (oder zwei) relativ hohe Dosen beschränkt, wobei die maximal tolerierte Dosis (MTD) als höchste Dosis verwendet wird. Diese hohen Dosen werden verwendet, um die inhärente geringe statistische Empfindlichkeit (10 bis 15 % über dem Hintergrund) solcher Bioassays zu überwinden, die darauf zurückzuführen ist, dass (aus praktischen und anderen Gründen) eine relativ kleine Anzahl von Tieren verwendet wird. Da Daten für den Niedrigdosisbereich nicht verfügbar sind (dh nicht experimentell bestimmt werden können), ist eine Extrapolation außerhalb des Beobachtungsbereichs erforderlich. Für fast alle Datensätze passen die meisten der oben aufgeführten Modelle aufgrund der begrenzten Anzahl von Dosen und Tieren gleich gut in den beobachteten Dosisbereich. Im Niedrigdosisbereich weichen diese Modelle jedoch um mehrere Größenordnungen voneinander ab, wodurch große Unsicherheiten in das Risiko eingeführt werden, das für diese niedrigen Expositionsniveaus geschätzt wird.

Da die tatsächliche Form der Dosis-Wirkungs-Kurve im Niedrigdosisbereich experimentell nicht erzeugt werden kann, ist ein mechanistischer Einblick in den Prozess der Kanzerogenität entscheidend, um in diesem Aspekt zwischen den verschiedenen Modellen diskriminieren zu können. Umfassende Übersichtsarbeiten zu den verschiedenen Aspekten der verschiedenen mathematischen Extrapolationsmodelle finden sich in Kramer et al. (1995) und Park und Hawkins (1993).

Andere Ansätze

Neben der derzeitigen Praxis der mathematischen Modellierung wurden kürzlich mehrere alternative Ansätze vorgeschlagen.

Biologisch motivierte Modelle

Derzeit sind die biologisch basierten Modelle wie die Moolgavkar-Venzon-Knudson (MVK)-Modelle sehr vielversprechend, aber derzeit sind diese für den routinemäßigen Einsatz noch nicht weit genug fortgeschritten und erfordern viel spezifischere Informationen, als sie derzeit in Bioassays gewonnen werden. Große Studien (4,000 Ratten), wie sie mit N-Nitrosoalkylaminen durchgeführt wurden, weisen auf die für die Erhebung solcher Daten erforderliche Studiengröße hin, obwohl eine Extrapolation auf niedrige Dosen noch nicht möglich ist. Bis zur Weiterentwicklung dieser Modelle können sie nur im Einzelfall angewendet werden.

Bewertungsfaktoransatz

Die Verwendung mathematischer Modelle zur Extrapolation unterhalb des experimentellen Dosisbereichs entspricht tatsächlich einem Sicherheitsfaktoransatz mit einem großen und schlecht definierten Unsicherheitsfaktor. Die einfachste Alternative wäre die Anwendung eines Bewertungsfaktors auf den scheinbaren „No-Effect-Level“ oder den „niedrigsten getesteten Level“. Der für diesen Bewertungsfaktor verwendete Wert sollte von Fall zu Fall unter Berücksichtigung der Art der Chemikalie und der exponierten Bevölkerung bestimmt werden.

Benchmarkdosis (BMD)

Grundlage dieses Ansatzes ist ein mathematisches Modell, das an die experimentellen Daten innerhalb des beobachtbaren Bereichs angepasst wird, um eine Dosis zu schätzen oder zu interpolieren, die einem definierten Wirkungsniveau entspricht, wie z01, Ed05, Ed10). Da eine Erhöhung um zehn Prozent ungefähr die kleinste Änderung ist, die statistisch in einem Standard-Bioassay, dem ED, bestimmt werden kann10 ist für Krebsdaten geeignet. Die Verwendung einer BMD, die innerhalb des beobachtbaren Bereichs des Experiments liegt, vermeidet die mit der Dosisextrapolation verbundenen Probleme. Schätzungen der BMD oder ihrer unteren Vertrauensgrenze spiegeln die Dosen wider, bei denen Änderungen in der Tumorinzidenz auftraten, sind jedoch ziemlich unempfindlich gegenüber dem verwendeten mathematischen Modell. Eine Benchmark-Dosis kann bei der Risikobewertung als Maß für die Tumorwirksamkeit verwendet und mit geeigneten Bewertungsfaktoren kombiniert werden, um akzeptable Werte für die Exposition des Menschen festzulegen.

Regulierungsschwelle

Krewskiet al. (1990) haben das Konzept einer „Regulierungsschwelle“ für chemische Karzinogene überprüft. Basierend auf Daten aus der Karzinogen-Potenz-Datenbank (CPDB) für 585 Experimente, die Dosis entspricht 10-6 Das Risiko war ungefähr log-normal verteilt um einen Median von 70 bis 90 ng/kg/d. Die Exposition gegenüber Dosisniveaus, die diesen Bereich überschreiten, würde als inakzeptabel angesehen. Die Dosis wurde durch lineare Extrapolation aus der TD geschätzt50 (die Dosis, die Toxizität induziert, beträgt 50 % der getesteten Tiere) und lag innerhalb eines Faktors von fünf bis zehn der Zahl, die aus dem linearisierten Mehrstufenmodell erhalten wurde. Leider ist der TD50 Werte werden auf die MTD bezogen, was wiederum Zweifel an der Validität der Messung aufkommen lässt. Aber der TD50 liegt oft innerhalb oder sehr nahe am experimentellen Datenbereich.

Ein solcher Ansatz wie die Verwendung einer Regulierungsschwelle würde viel mehr Berücksichtigung biologischer, analytischer und mathematischer Fragen und eine viel breitere Datenbank erfordern, bevor er in Betracht gezogen werden könnte. Eine weitere Untersuchung der Potenzen verschiedener Karzinogene könnte dieses Gebiet weiter beleuchten.

Ziele und Zukunft der KarzinogenRisikobewertung

Rückblickend auf die ursprünglichen Erwartungen an die Regulierung von (Umwelt-)Karzinogenen, nämlich eine deutliche Reduzierung von Krebs zu erreichen, erscheinen die Ergebnisse derzeit enttäuschend. Im Laufe der Jahre wurde deutlich, dass die geschätzte Anzahl von Krebsfällen, die durch regulierbare Karzinogene verursacht wurden, beunruhigend gering war. In Anbetracht der hohen Erwartungen, mit denen die Regulierungsbemühungen in den 1970er Jahren in Gang gesetzt wurden, wurde eine große erwartete Verringerung der Krebstodesrate im Hinblick auf die geschätzten Auswirkungen von Umweltkarzinogenen nicht erreicht, nicht einmal mit ultrakonservativen quantitativen Bewertungsverfahren. Das Hauptmerkmal der EPA-Verfahren besteht darin, dass Niedrigdosis-Extrapolationen für jede Chemikalie auf die gleiche Weise durchgeführt werden, unabhängig vom Mechanismus der Tumorbildung in experimentellen Studien. Es sollte jedoch beachtet werden, dass dieser Ansatz in scharfem Kontrast zu Ansätzen anderer Regierungsbehörden steht. Wie oben angegeben, unterscheiden die EU und mehrere europäische Regierungen – Dänemark, Frankreich, Deutschland, Italien, die Niederlande, Schweden, die Schweiz und das Vereinigte Königreich – zwischen genotoxischen und nicht-genotoxischen Karzinogenen und gehen bei der Risikoabschätzung für die beiden Kategorien unterschiedlich vor. Im Allgemeinen werden nicht genotoxische Karzinogene als Schwellengifte behandelt. Es werden keine Wirkungsstärken bestimmt und Unsicherheitsfaktoren werden verwendet, um einen ausreichenden Sicherheitsspielraum zu bieten. Ob eine Chemikalie als nicht genotoxisch einzustufen ist oder nicht, ist Gegenstand wissenschaftlicher Debatten und erfordert eine klare Expertenmeinung.

Die grundlegende Frage lautet: Was ist die Ursache von Krebs beim Menschen und welche Rolle spielen umweltbedingte Karzinogene bei dieser Verursachung? Die erblichen Aspekte von Krebs beim Menschen sind viel wichtiger als bisher angenommen. Der Schlüssel zu signifikanten Fortschritten bei der Risikobewertung von Karzinogenen ist ein besseres Verständnis der Ursachen und Mechanismen von Krebs. Die Krebsforschung betritt ein sehr spannendes Gebiet. Die Molekularforschung kann die Art und Weise, wie wir die Auswirkungen von Umweltkarzinogenen und die Ansätze zur Kontrolle und Prävention von Krebs sehen, radikal verändern, sowohl für die breite Öffentlichkeit als auch für den Arbeitsplatz. Die Risikobewertung von Karzinogenen muss auf Konzepten der Wirkungsmechanismen beruhen, die tatsächlich gerade erst entstehen. Einer der wichtigen Aspekte ist der Mechanismus von erblichem Krebs und die Wechselwirkung von Karzinogenen mit diesem Prozess. Dieses Wissen muss in die bereits bestehende systematische und kohärente Methodik für die Risikobewertung von Karzinogenen einfließen.

 

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