Das Wort Biomarker ist die Abkürzung für biologischer Marker, ein Begriff, der sich auf ein messbares Ereignis bezieht, das in einem biologischen System wie dem menschlichen Körper auftritt. Dieses Ereignis wird dann als Widerspiegelung oder Marker eines allgemeineren Zustands des Organismus oder der Lebenserwartung interpretiert. In der Arbeitsmedizin wird ein Biomarker im Allgemeinen als Indikator für den Gesundheitszustand oder das Krankheitsrisiko verwendet.
Biomarker werden sowohl für In-vitro- als auch für In-vivo-Studien verwendet, die Menschen einschließen können. Üblicherweise werden drei spezifische Arten von biologischen Markern identifiziert. Obwohl einige Biomarker möglicherweise schwer zu klassifizieren sind, werden sie normalerweise in Biomarker der Exposition, Biomarker der Wirkung oder Biomarker der Empfindlichkeit unterteilt (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1. Beispiele für Biomarker der Exposition oder Wirkungsbiomarker, die in toxikologischen Studien im Arbeitsschutz verwendet werden
| Stichprobe | Messung | Zweck |
| Expositions-Biomarker | ||
| Fettgewebe | Dioxin | Dioxinbelastung |
| Blut | Führen (Lead) | Belastung durch Blei |
| Knochen | Aluminium | Aluminium-Exposition |
| Ausgeatmeter Atem | Toluol | Toluol-Exposition |
| Haarfarbe | Merkur | Exposition gegenüber Methylquecksilber |
| Serum | Benzol | Benzol-Exposition |
| Urin | Phenol | Benzol-Exposition |
| Effekt-Biomarker | ||
| Blut | Carboxyhämoglobin | Kohlenmonoxidbelastung |
| rote Blutkörperchen | Zink-Protoporphyrin | Belastung durch Blei |
| Serum | Cholinesterase | Organophosphat-Exposition |
| Urin | Mikroglobuline | Nephrotoxische Exposition |
| Weiße Blutkörperchen | DNA-Addukte | Mutagen-Exposition |
Bei einem akzeptablen Maß an Validität können Biomarker für mehrere Zwecke eingesetzt werden. Auf individueller Basis kann ein Biomarker verwendet werden, um eine Diagnose einer bestimmten Art von Vergiftung oder einer anderen chemisch induzierten nachteiligen Wirkung zu unterstützen oder zu widerlegen. Bei einem gesunden Probanden kann ein Biomarker auch die individuelle Überempfindlichkeit gegenüber bestimmten chemischen Expositionen widerspiegeln und kann daher als Grundlage für die Risikovorhersage und Beratung dienen. In Gruppen exponierter Arbeitnehmer können einige Expositions-Biomarker angewendet werden, um das Ausmaß der Einhaltung von Umweltschutzvorschriften oder die Wirksamkeit von Präventionsbemühungen im Allgemeinen zu bewerten.
Biomarker der Exposition
Ein Expositions-Biomarker kann eine exogene Verbindung (oder ein Metabolit) im Körper, ein interaktives Produkt zwischen der Verbindung (oder dem Metaboliten) und einer endogenen Komponente oder ein anderes Ereignis im Zusammenhang mit der Exposition sein. Am häufigsten umfassen Biomarker für Expositionen gegenüber stabilen Verbindungen wie Metallen Messungen der Metallkonzentrationen in geeigneten Proben wie Blut, Serum oder Urin. Bei flüchtigen Chemikalien kann deren Konzentration in der ausgeatmeten Luft (nach Inhalation von kontaminationsfreier Luft) beurteilt werden. Wenn die Verbindung im Körper metabolisiert wird, können ein oder mehrere Metaboliten als Biomarker der Exposition ausgewählt werden; Metaboliten werden häufig in Urinproben bestimmt.
Moderne Analysemethoden können die Trennung von Isomeren oder Kongeneren organischer Verbindungen und die Bestimmung der Speziation von Metallverbindungen oder Isotopenverhältnissen bestimmter Elemente ermöglichen. Anspruchsvolle Analysen ermöglichen die Bestimmung von Veränderungen in der Struktur von DNA oder anderen Makromolekülen, die durch die Bindung mit reaktiven Chemikalien verursacht werden. Solche fortschrittlichen Techniken werden zweifellos erheblich an Bedeutung für Anwendungen in Biomarkerstudien gewinnen, und niedrigere Nachweisgrenzen und eine bessere analytische Validität werden diese Biomarker wahrscheinlich noch nützlicher machen.
Besonders vielversprechende Entwicklungen sind bei Biomarkern für die Exposition gegenüber mutagenen Chemikalien aufgetreten. Diese Verbindungen sind reaktiv und können Addukte mit Makromolekülen wie Proteinen oder DNA bilden. DNA-Addukte können in weißen Blutkörperchen oder Gewebebiopsien nachgewiesen werden, und spezifische DNA-Fragmente können mit dem Urin ausgeschieden werden. Beispielsweise führt die Exposition gegenüber Ethylenoxid zu Reaktionen mit DNA-Basen, und nach Entfernung der beschädigten Base wird N-7-(2-Hydroxyethyl)guanin im Urin ausgeschieden. Einige Addukte beziehen sich möglicherweise nicht direkt auf eine bestimmte Exposition. Beispielsweise spiegelt 8-Hydroxy-2´-desoxyguanosin eine oxidative Schädigung der DNA wider, und diese Reaktion kann durch mehrere chemische Verbindungen ausgelöst werden, von denen die meisten auch eine Lipidperoxidation induzieren.
Auch andere Makromoleküle können durch Adduktbildung oder Oxidation verändert werden. Von besonderem Interesse ist, dass solche reaktiven Verbindungen Hämoglobin-Addukte erzeugen können, die als Biomarker der Exposition gegenüber den Verbindungen bestimmt werden können. Der Vorteil besteht darin, dass aus einer Blutprobe reichlich Hämoglobin gewonnen werden kann und angesichts der viermonatigen Lebensdauer der roten Blutkörperchen die mit den Aminosäuren des Proteins gebildeten Addukte die Gesamtbelastung während dieses Zeitraums anzeigen.
Addukte können durch empfindliche Techniken wie Hochleistungs-Lipidchromatographie bestimmt werden, und einige immunologische Methoden sind ebenfalls verfügbar. Im Allgemeinen sind die Analysemethoden neu, teuer und müssen weiterentwickelt und validiert werden. Eine bessere Empfindlichkeit kann durch die Verwendung von erreicht werden 32P Post-Labeling-Assay, was ein unspezifischer Hinweis darauf ist, dass eine DNA-Schädigung stattgefunden hat. Alle diese Techniken sind potenziell nützlich für die biologische Überwachung und wurden in einer wachsenden Zahl von Studien angewendet. Es werden jedoch einfachere und empfindlichere analytische Methoden benötigt. Angesichts der begrenzten Spezifität einiger Methoden bei geringer Exposition können Tabakrauchen oder andere Faktoren die Messergebnisse erheblich beeinflussen und somit zu Interpretationsschwierigkeiten führen.
Die Exposition gegenüber mutagenen Verbindungen oder gegenüber Verbindungen, die zu Mutagenen metabolisiert werden, kann auch durch Beurteilung der Mutagenität des Urins einer exponierten Person bestimmt werden. Die Urinprobe wird mit einem Bakterienstamm inkubiert, in dem eine bestimmte Punktmutation leicht messbar exprimiert ist. Wenn in der Urinprobe mutagene Chemikalien vorhanden sind, kommt es zu einer erhöhten Mutationsrate in den Bakterien.
Expositionsbiomarker müssen im Hinblick auf die zeitliche Variation der Exposition und den Bezug zu verschiedenen Kompartimenten bewertet werden. Daher müssen der/die durch den Biomarker repräsentierte(n) Zeitrahmen, d. h. das Ausmaß, in dem die Biomarkermessung frühere Exposition(en) und/oder akkumulierte Körperbelastung widerspiegelt, aus toxikokinetischen Daten bestimmt werden, um das Ergebnis zu interpretieren. Insbesondere sollte berücksichtigt werden, inwieweit der Biomarker auf eine Retention in bestimmten Zielorganen hinweist. Obwohl Blutproben häufig für Biomarkerstudien verwendet werden, wird peripheres Blut im Allgemeinen nicht als Kompartiment angesehen, obwohl es als Transportmedium zwischen Kompartimenten fungiert. Das Ausmaß, in dem die Konzentration im Blut die Spiegel in verschiedenen Organen widerspiegelt, variiert stark zwischen verschiedenen Chemikalien und hängt normalerweise auch von der Dauer der Exposition sowie der Zeit seit der Exposition ab.
Manchmal wird diese Art von Nachweis verwendet, um einen Biomarker als Indikator für die (gesamte) absorbierte Dosis oder als Indikator für die effektive Dosis (dh die Menge, die das Zielgewebe erreicht hat) zu klassifizieren. Beispielsweise kann die Exposition gegenüber einem bestimmten Lösungsmittel anhand von Daten über die tatsächliche Konzentration des Lösungsmittels im Blut zu einem bestimmten Zeitpunkt nach der Exposition bewertet werden. Diese Messung spiegelt die Menge des Lösungsmittels wider, die in den Körper aufgenommen wurde. Ein Teil der absorbierten Menge wird aufgrund des Dampfdrucks des Lösungsmittels ausgeatmet. Während das Lösungsmittel im Blut zirkuliert, interagiert es mit verschiedenen Komponenten des Körpers und wird schließlich durch Enzyme abgebaut. Das Ergebnis der Stoffwechselvorgänge kann durch die Bestimmung spezifischer Mercaptursäuren, die durch Konjugation mit Glutathion entstehen, beurteilt werden. Die kumulative Ausscheidung von Mercaptursäuren kann die effektive Dosis besser widerspiegeln als die Blutkonzentration.
Lebensereignisse wie Reproduktion und Alterung können die Verteilung einer Chemikalie beeinflussen. Die Verteilung von Chemikalien im Körper wird durch eine Schwangerschaft erheblich beeinflusst, und viele Chemikalien können die Plazentaschranke passieren und so zu einer Exposition des Fötus führen. Laktation kann zur Ausscheidung von fettlöslichen Chemikalien führen, was zu einer verringerten Retention bei der Mutter zusammen mit einer erhöhten Aufnahme durch den Säugling führt. Bei Gewichtsabnahme oder Entwicklung einer Osteoporose können gespeicherte Chemikalien freigesetzt werden, was dann zu einer erneuten und langwierigen „körpereigenen“ Belastung von Zielorganen führen kann. Andere Faktoren können die individuelle Absorption, den Metabolismus, die Retention und Verteilung chemischer Verbindungen beeinflussen, und einige Biomarker für die Empfindlichkeit sind verfügbar (siehe unten).
Biomarker der Wirkung
Ein Wirkungsmarker kann eine endogene Komponente oder ein Maß für die Funktionsfähigkeit oder ein anderer Indikator für den Zustand oder das Gleichgewicht des Körpers oder Organsystems sein, das durch die Exposition beeinflusst wird. Solche Effektmarker sind im Allgemeinen präklinische Indikatoren für Anomalien.
Diese Biomarker können spezifisch oder unspezifisch sein. Die spezifischen Biomarker sind nützlich, da sie auf eine biologische Wirkung einer bestimmten Exposition hinweisen und somit Hinweise liefern, die potenziell für präventive Zwecke verwendet werden können. Die unspezifischen Biomarker weisen nicht auf eine einzelne Wirkungsursache hin, sondern können aufgrund einer Mischexposition die gesamte, integrierte Wirkung widerspiegeln. Beide Arten von Biomarkern können daher im Arbeitsschutz von erheblichem Nutzen sein.
Es gibt keine klare Unterscheidung zwischen Expositions-Biomarkern und Wirkungs-Biomarkern. Beispielsweise könnte man sagen, dass die Adduktbildung eher eine Wirkung als die Exposition widerspiegelt. Wirkungsbiomarker weisen jedoch meist auf Veränderungen der Funktionen von Zellen, Geweben oder des gesamten Körpers hin. Einige Forscher zählen grobe Veränderungen wie eine Zunahme des Lebergewichts von exponierten Labortieren oder ein vermindertes Wachstum bei Kindern als Biomarker für die Wirkung. Wirkungsbiomarker sollten im Sinne des Arbeitsschutzes auf solche beschränkt werden, die auf subklinische oder reversible biochemische Veränderungen, wie z. B. Hemmung von Enzymen, hinweisen. Der wohl am häufigsten verwendete Wirkungsbiomarker ist die Hemmung der Cholinesterase durch bestimmte Insektizide, also Organophosphate und Carbamate. In den meisten Fällen ist dieser Effekt vollständig reversibel, und die Enzymhemmung spiegelt die Gesamtexposition gegenüber dieser speziellen Gruppe von Insektiziden wider.
Einige Expositionen führen nicht zu einer Enzymhemmung, sondern zu einer erhöhten Aktivität eines Enzyms. Dies ist bei mehreren Enzymen der P450-Familie der Fall (siehe „Genetische Determinanten der toxischen Reaktion“). Sie können durch den Kontakt mit bestimmten Lösungsmitteln und polyaromatischen Kohlenwasserstoffen (PAKs) induziert werden. Da diese Enzyme hauptsächlich in Geweben exprimiert werden, aus denen eine Biopsie möglicherweise schwierig zu gewinnen ist, wird die Enzymaktivität indirekt in vivo bestimmt, indem eine Verbindung verabreicht wird, die von diesem bestimmten Enzym metabolisiert wird, und dann das Abbauprodukt im Urin oder Plasma gemessen wird.
Andere Expositionen können die Synthese eines schützenden Proteins im Körper induzieren. Bestes Beispiel ist wohl Metallothionein, das Cadmium bindet und die Ausscheidung dieses Metalls fördert; Cadmiumexposition ist einer der Faktoren, die zu einer erhöhten Expression des Metallothionein-Gens führen. Ähnliche Schutzproteine könnten existieren, wurden aber noch nicht ausreichend erforscht, um als Biomarker akzeptiert zu werden. Zu den Kandidaten für einen möglichen Einsatz als Biomarker gehören die sogenannten Stressproteine, ursprünglich als Hitzeschockproteine bezeichnet. Diese Proteine werden von einer Reihe verschiedener Organismen als Reaktion auf eine Vielzahl von nachteiligen Expositionen erzeugt.
Oxidative Schäden können durch Bestimmung der Konzentration von Malondialdehyd im Serum oder der Exhalation von Ethan bewertet werden. Ebenso kann die Urinausscheidung von Proteinen mit geringem Molekulargewicht, wie Albumin, als Biomarker für frühe Nierenschäden verwendet werden. Mehrere in der klinischen Praxis routinemäßig verwendete Parameter (z. B. Serumhormon- oder Enzymspiegel) können ebenfalls als Biomarker nützlich sein. Viele dieser Parameter sind jedoch möglicherweise nicht ausreichend empfindlich, um eine frühzeitige Beeinträchtigung zu erkennen.
Eine weitere Gruppe von Wirkungsparametern betrifft genotoxische Wirkungen (Veränderungen in der Chromosomenstruktur). Solche Wirkungen können durch Mikroskopie von weißen Blutkörperchen nachgewiesen werden, die eine Zellteilung durchlaufen. Schwerwiegende Schäden an den Chromosomen – Chromosomenaberrationen oder die Bildung von Mikrokernen – können im Mikroskop gesehen werden. Schäden können auch durch Hinzufügen eines Farbstoffs zu den Zellen während der Zellteilung aufgedeckt werden. Die Exposition gegenüber einem genotoxischen Agens kann dann als verstärkter Austausch des Farbstoffs zwischen den beiden Chromatiden jedes Chromosoms (Schwesterchromatidenaustausch) sichtbar gemacht werden. Chromosomenaberrationen sind mit einem erhöhten Krebsrisiko verbunden, aber die Bedeutung einer erhöhten Schwesterchromatidaustauschrate ist weniger klar.
Eine differenziertere Bewertung der Genotoxizität basiert auf bestimmten Punktmutationen in somatischen Zellen, dh weißen Blutkörperchen oder Epithelzellen, die aus der Mundschleimhaut gewonnen werden. Eine Mutation an einem bestimmten Ort kann die Zellen in die Lage versetzen, in einer Kultur zu wachsen, die eine ansonsten toxische Chemikalie enthält (z. B. 6-Thioguanin). Alternativ kann ein spezifisches Genprodukt bewertet werden (z. B. Serum- oder Gewebekonzentrationen von Onkoproteinen, die von bestimmten Onkogenen kodiert werden). Offensichtlich spiegeln diese Mutationen den gesamten entstandenen genotoxischen Schaden wider und sagen nicht unbedingt etwas über die ursächliche Exposition aus. Diese Methoden sind noch nicht praxisreif für den Arbeitsschutz, aber schnelle Fortschritte in dieser Forschungsrichtung lassen darauf schließen, dass solche Methoden in wenigen Jahren verfügbar sein werden.
Biomarker der Anfälligkeit
Ein Marker für Anfälligkeit, ob ererbt oder induziert, ist ein Indikator dafür, dass das Individuum besonders empfindlich auf die Wirkung eines Xenobiotikums oder auf die Wirkung einer Gruppe solcher Verbindungen reagiert. Die meiste Aufmerksamkeit wurde auf die genetische Anfälligkeit gerichtet, obwohl andere Faktoren mindestens ebenso wichtig sein können. Überempfindlichkeit kann auf eine erbliche Eigenschaft, die Konstitution des Individuums oder Umweltfaktoren zurückzuführen sein.
Die Fähigkeit, bestimmte Chemikalien zu metabolisieren, ist variabel und genetisch bedingt (siehe „Genetische Determinanten der toxischen Reaktion“). Mehrere relevante Enzyme scheinen von einem einzigen Gen kontrolliert zu werden. Beispielsweise wird die Oxidation von Fremdchemikalien hauptsächlich durch eine Familie von Enzymen durchgeführt, die zur P450-Familie gehören. Andere Enzyme machen die Metaboliten durch Konjugation wasserlöslicher (z. B. N-Acetyltransferase und μ-Glutathion-S-Transferase). Die Aktivität dieser Enzyme ist genetisch gesteuert und variiert erheblich. Wie oben erwähnt, kann die Aktivität bestimmt werden, indem eine kleine Dosis eines Arzneimittels verabreicht wird und dann die Menge des Metaboliten im Urin bestimmt wird. Einige der Gene wurden inzwischen charakterisiert, und es stehen Techniken zur Bestimmung des Genotyps zur Verfügung. Wichtige Studien deuten darauf hin, dass das Risiko, bestimmte Krebsformen zu entwickeln, mit der Fähigkeit zusammenhängt, Fremdstoffe zu metabolisieren. Viele Fragen bleiben noch unbeantwortet, was derzeit die Verwendung dieser potenziellen Anfälligkeits-Biomarker in der Arbeitsmedizin einschränkt.
Andere vererbte Merkmale wie Alpha1-Antitrypsin-Mangel oder Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel, führen ebenfalls zu mangelhaften Abwehrmechanismen im Körper, wodurch eine Überempfindlichkeit gegenüber bestimmten Expositionen entsteht.
Die meisten Forschungen zur Anfälligkeit haben sich mit der genetischen Veranlagung befasst. Andere Faktoren spielen ebenfalls eine Rolle und wurden teilweise vernachlässigt. Zum Beispiel können Personen mit einer chronischen Krankheit empfindlicher auf eine berufliche Exposition reagieren. Auch wenn ein Krankheitsprozess oder eine frühere Exposition gegenüber toxischen Chemikalien subklinische Organschäden verursacht hat, ist die Fähigkeit, einer neuen toxischen Exposition standzuhalten, wahrscheinlich geringer. Als Suszeptibilitäts-Biomarker können dabei biochemische Indikatoren der Organfunktion verwendet werden. Das vielleicht beste Beispiel für Überempfindlichkeit bezieht sich auf allergische Reaktionen. Wenn eine Person für eine bestimmte Exposition sensibilisiert wurde, können spezifische Antikörper im Serum nachgewiesen werden. Selbst wenn die Person nicht sensibilisiert wurde, können andere aktuelle oder frühere Expositionen das Risiko einer unerwünschten Wirkung im Zusammenhang mit einer beruflichen Exposition erhöhen.
Ein großes Problem besteht darin, die gemeinsame Wirkung von Mischbelastungen bei der Arbeit zu bestimmen. Darüber hinaus können persönliche Gewohnheiten und Drogenkonsum zu einer erhöhten Anfälligkeit führen. Beispielsweise enthält Tabakrauch normalerweise eine beträchtliche Menge Cadmium. Ein starker Raucher, der erhebliche Mengen dieses Metalls im Körper angesammelt hat, ist daher bei beruflicher Exposition gegenüber Cadmium einem erhöhten Risiko ausgesetzt, eine cadmiumbedingte Nierenerkrankung zu entwickeln.
Anwendung in der Arbeitsmedizin
Biomarker sind in der toxikologischen Forschung äußerst nützlich, und viele können in der biologischen Überwachung eingesetzt werden. Allerdings müssen auch die Grenzen anerkannt werden. Viele Biomarker wurden bisher nur an Versuchstieren untersucht. Toxikokinetische Muster bei anderen Arten spiegeln möglicherweise nicht unbedingt die Situation beim Menschen wider, und die Extrapolation kann bestätigende Studien an freiwilligen Versuchspersonen erfordern. Auch individuelle Variationen aufgrund genetischer oder konstitutioneller Faktoren müssen berücksichtigt werden.
In manchen Fällen sind Expositions-Biomarker überhaupt nicht durchführbar (z. B. bei Chemikalien, die in vivo nur von kurzer Dauer sind). Andere Chemikalien können in Organen gespeichert sein oder diese beeinträchtigen, die für Routineverfahren nicht zugänglich sind, wie z. B. das Nervensystem. Auch der Expositionsweg kann das Verteilungsmuster und damit auch die Biomarkermessung und deren Interpretation beeinflussen. Beispielsweise entgeht die direkte Exposition des Gehirns über den Geruchsnerv wahrscheinlich der Erkennung durch Messung von Expositions-Biomarkern. Viele der Wirkungsbiomarker sind überhaupt nicht spezifisch, und die Veränderung kann auf eine Vielzahl von Ursachen zurückzuführen sein, einschließlich Lebensstilfaktoren. Vielleicht muss gerade bei den Suszeptibilitäts-Biomarkern die Interpretation derzeit sehr vorsichtig sein, da viele Unsicherheiten über die gesundheitliche Gesamtbedeutung einzelner Genotypen bestehen.
Im Arbeitsschutz sollte der ideale Biomarker mehrere Anforderungen erfüllen. Zunächst einmal müssen die Probennahme und -analyse einfach und zuverlässig sein. Für eine optimale analytische Qualität ist eine Standardisierung erforderlich, aber die spezifischen Anforderungen sind sehr unterschiedlich. Zu den wichtigsten Problembereichen gehören: Vorbereitung des Individuums, Probenahmeverfahren und Probenhandhabung sowie Messverfahren; Letzteres umfasst technische Faktoren, wie Kalibrierungs- und Qualitätssicherungsverfahren, und personenbezogene Faktoren, wie Ausbildung und Training der Bediener.
Zur Dokumentation der analytischen Gültigkeit und Rückverfolgbarkeit sollten Referenzmaterialien auf relevanten Matrizes und mit angemessenen Konzentrationen toxischer Substanzen oder relevanter Metaboliten in angemessenen Mengen basieren. Damit Biomarker für die biologische Überwachung oder für diagnostische Zwecke verwendet werden können, müssen die verantwortlichen Labors über gut dokumentierte Analyseverfahren mit definierten Leistungsmerkmalen und zugänglichen Aufzeichnungen verfügen, um eine Überprüfung der Ergebnisse zu ermöglichen. Gleichzeitig muss jedoch die Ökonomie der Charakterisierung und Verwendung von Referenzmaterialien zur Ergänzung von Qualitätssicherungsverfahren im Allgemeinen berücksichtigt werden. Daher müssen die erreichbare Qualität der Ergebnisse und die Verwendungen, für die sie eingesetzt werden, gegen die zusätzlichen Kosten der Qualitätssicherung, einschließlich Referenzmaterialien, Personal und Instrumentierung, abgewogen werden.
Eine weitere Anforderung besteht darin, dass der Biomarker zumindest unter den Umständen der Studie für eine bestimmte Art der Exposition spezifisch sein sollte und eine eindeutige Beziehung zum Grad der Exposition aufweisen sollte. Andernfalls kann das Ergebnis der Biomarkermessung zu schwer zu interpretieren sein. Für die richtige Interpretation des Messergebnisses eines Expositionsbiomarkers muss die diagnostische Validität bekannt sein (dh die Übersetzung des Biomarkerwerts in die Größenordnung möglicher Gesundheitsrisiken). In diesem Bereich dienen Metalle als Paradigma für die Biomarkerforschung. Jüngste Forschungen haben die Komplexität und Subtilität von Dosis-Wirkungs-Beziehungen gezeigt, mit erheblichen Schwierigkeiten bei der Identifizierung von Nicht-Effekt-Konzentrationen und daher auch bei der Definition tolerierbarer Expositionen. Diese Art der Forschung hat jedoch auch die Arten der Untersuchung und die Verfeinerung veranschaulicht, die erforderlich sind, um die relevanten Informationen aufzudecken. Für die meisten organischen Verbindungen liegen noch keine quantitativen Zusammenhänge zwischen Expositionen und den entsprechenden gesundheitsschädlichen Wirkungen vor; in vielen Fällen sind sogar die primären Zielorgane nicht sicher bekannt. Darüber hinaus wird die Bewertung von Toxizitätsdaten und Biomarkerkonzentrationen häufig durch die Exposition gegenüber Stoffgemischen und nicht durch die Exposition gegenüber einer einzelnen Verbindung zu diesem Zeitpunkt erschwert.
Bevor der Biomarker für arbeitsmedizinische Zwecke eingesetzt wird, sind einige zusätzliche Überlegungen notwendig. Erstens darf der Biomarker nur eine subklinische und reversible Veränderung widerspiegeln. Zweitens, da die Biomarker-Ergebnisse im Hinblick auf Gesundheitsrisiken interpretiert werden können, sollten vorbeugende Maßnahmen verfügbar sein und als realistisch angesehen werden, falls die Biomarker-Daten darauf hindeuten, dass die Exposition reduziert werden muss. Drittens muss die praktische Nutzung des Biomarkers allgemein als ethisch vertretbar angesehen werden.
Arbeitshygienemessungen können mit geltenden Expositionsgrenzwerten verglichen werden. Ebenso können Ergebnisse zu Expositions-Biomarkern oder Wirkungs-Biomarkern mit biologischen Aktionsgrenzen verglichen werden, die manchmal als biologische Expositionsindizes bezeichnet werden. Solche Grenzwerte sollten auf den besten Ratschlägen von Klinikern und Wissenschaftlern aus geeigneten Disziplinen beruhen, und verantwortliche Administratoren als „Risikomanager“ sollten dann relevante ethische, soziale, kulturelle und wirtschaftliche Faktoren berücksichtigen. Die wissenschaftliche Grundlage sollte nach Möglichkeit Dosis-Wirkungs-Beziehungen umfassen, ergänzt durch Informationen über unterschiedliche Empfindlichkeiten innerhalb der Risikopopulation. In einigen Ländern sind Arbeitnehmer und Mitglieder der breiten Öffentlichkeit am Standardsetzungsprozess beteiligt und leisten wichtige Beiträge, insbesondere wenn die wissenschaftliche Unsicherheit beträchtlich ist. Eine der größten Unsicherheiten besteht darin, wie eine gesundheitsschädigende Wirkung definiert werden soll, die verhindert werden sollte – zum Beispiel, ob die Adduktbildung als Expositions-Biomarker an sich eine schädigende Wirkung (dh Wirkungs-Biomarker) darstellt, die verhindert werden sollte. Schwierige Fragen stellen sich wahrscheinlich bei der Entscheidung, ob es ethisch vertretbar ist, für dieselbe Verbindung unterschiedliche Grenzwerte für zufällige Exposition einerseits und berufliche Exposition andererseits zu haben.
Die durch den Einsatz von Biomarkern generierten Informationen sollten den untersuchten Personen grundsätzlich im Rahmen der Arzt-Patienten-Beziehung übermittelt werden. Ethische Bedenken sind insbesondere im Zusammenhang mit sehr experimentellen Biomarkeranalysen zu berücksichtigen, die derzeit nicht im Detail im Hinblick auf tatsächliche Gesundheitsrisiken interpretiert werden können. Für die Allgemeinbevölkerung gibt es beispielsweise derzeit nur begrenzte Leitlinien zur Interpretation von anderen Expositions-Biomarkern als der Blutbleikonzentration. Ebenfalls von Bedeutung ist das Vertrauen in die generierten Daten (dh ob eine angemessene Probenahme durchgeführt wurde und ob in dem beteiligten Labor solide Qualitätssicherungsverfahren angewendet wurden). Ein weiterer Bereich besonderer Sorge betrifft die individuelle Überempfindlichkeit. Diese Aspekte müssen bei der Bereitstellung des Feedbacks aus der Studie berücksichtigt werden.
Alle Bereiche der Gesellschaft, die von einer Biomarker-Studie betroffen sind oder an deren Durchführung beteiligt sind, müssen in den Entscheidungsprozess über den Umgang mit den durch die Studie generierten Informationen einbezogen werden. Spezifische Verfahren zur Vermeidung oder Überwindung unvermeidlicher ethischer Konflikte sollten innerhalb der rechtlichen und sozialen Rahmenbedingungen der Region oder des Landes entwickelt werden. Jede Situation stellt jedoch eine andere Reihe von Fragen und Fallstricken dar, und es kann kein einziges Verfahren zur Beteiligung der Öffentlichkeit entwickelt werden, das alle Anwendungen von Expositions-Biomarkern abdeckt.