79. Pharmaindustrie
Kapitelherausgeber: Keith D. Tait
Pharmaindustrie
Keith D. Tait
Fallstudie: Auswirkungen synthetischer Östrogene auf pharmazeutische Arbeiter: Ein Beispiel aus den Vereinigten Staaten
Dennis D. Zaebst
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1. Hauptkategorien pharmazeutischer Wirkstoffe
2. Lösungsmittel, die in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden
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Definitionen
Diese Begriffe werden in der pharmazeutischen Industrie häufig verwendet:
Biologika sind bakterielle und virale Impfstoffe, Antigene, Antitoxine und analoge Produkte, Seren, Plasmen und andere Blutderivate zum therapeutischen Schutz oder zur Behandlung von Mensch und Tier.
Bulk sind Wirkstoffe, die zur Herstellung von Produkten in Darreichungsform, zur Verarbeitung von Arzneifuttermitteln oder zusammengesetzten verschreibungspflichtigen Medikamenten verwendet werden.
Diagnostika unterstützen die Diagnose von Krankheiten und Störungen bei Mensch und Tier. Diagnostische Mittel können anorganische Chemikalien zum Untersuchen des Gastrointestinaltrakts, organische Chemikalien zum Sichtbarmachen des Kreislaufsystems und der Leber und radioaktive Verbindungen zum Messen der Funktion des Organsystems sein.
Drogen sind Substanzen mit aktiven pharmakologischen Eigenschaften bei Mensch und Tier. Medikamente werden mit anderen Materialien, wie z. B. pharmazeutischen Bedarfsartikeln, gemischt, um ein Arzneimittel herzustellen.
Ethische Arzneimittel sind biologische und chemische Mittel zur Vorbeugung, Diagnose oder Behandlung von Krankheiten und Störungen bei Menschen oder Tieren. Diese Produkte werden auf Rezept oder Genehmigung eines Arztes, Apothekers oder Tierarztes abgegeben.
Sonstige Bestandteile sind inerte Inhaltsstoffe, die mit Arzneimittelsubstanzen kombiniert werden, um ein Produkt in Dosierungsform zu erzeugen. Hilfsstoffe können die Absorptions-, Auflösungs-, Metabolisierungs- und Verteilungsgeschwindigkeit bei Mensch und Tier beeinflussen.
Rezeptfreie Arzneimittel sind Arzneimittel, die in einem Einzelhandelsgeschäft oder einer Apotheke verkauft werden und kein Rezept oder die Genehmigung eines Arztes, Apothekers oder Tierarztes erfordern.
Apotheke ist die Kunst und Wissenschaft der Herstellung und Abgabe von Arzneimitteln zur Vorbeugung, Diagnose oder Behandlung von Krankheiten oder Störungen bei Menschen und Tieren.
Pharmacokinetics ist die Lehre von Stoffwechselvorgängen im Zusammenhang mit der Aufnahme, Verteilung, Biotransformation und Ausscheidung eines Arzneimittels bei Menschen oder Tieren.
Pharmakodynamik ist das Studium der Arzneimittelwirkung in Bezug auf ihre chemische Struktur, ihren Wirkungsort und die biochemischen und physiologischen Folgen bei Mensch und Tier.
Die pharmazeutische Industrie ist ein wichtiger Bestandteil der Gesundheitssysteme auf der ganzen Welt; Sie besteht aus vielen öffentlichen und privaten Organisationen, die Medikamente für die Gesundheit von Mensch und Tier entdecken, entwickeln, herstellen und vermarkten (Gennaro 1990). Die pharmazeutische Industrie basiert in erster Linie auf der wissenschaftlichen Forschung und Entwicklung (F&E) von Arzneimitteln zur Vorbeugung oder Behandlung von Krankheiten und Störungen. Arzneistoffe weisen ein breites Spektrum pharmakologischer Aktivität und toxikologischer Eigenschaften auf (Hardman, Gilman und Limbird 1996; Reynolds 1989). Moderne wissenschaftliche und technologische Fortschritte beschleunigen die Entdeckung und Entwicklung innovativer Arzneimittel mit verbesserter therapeutischer Aktivität und reduzierten Nebenwirkungen. Molekularbiologen, medizinische Chemiker und Apotheker verbessern den Nutzen von Arzneimitteln durch erhöhte Wirksamkeit und Spezifität. Diese Fortschritte schaffen neue Bedenken hinsichtlich des Schutzes der Gesundheit und Sicherheit von Arbeitnehmern in der pharmazeutischen Industrie (Agius 1989; Naumann et al. 1996; Sargent und Kirk 1988; Teichman, Fallon und Brandt-Rauf 1988).
Viele dynamische wissenschaftliche, soziale und wirtschaftliche Faktoren beeinflussen die pharmazeutische Industrie. Einige pharmazeutische Unternehmen sind sowohl auf nationalen als auch auf multinationalen Märkten tätig. Daher unterliegen ihre Aktivitäten Gesetzen, Vorschriften und Richtlinien in Bezug auf Arzneimittelentwicklung und -zulassung, Herstellung und Qualitätskontrolle, Marketing und Vertrieb (Spilker 1994). Akademische, Regierungs- und Industriewissenschaftler, praktizierende Ärzte und Apotheker sowie die Öffentlichkeit beeinflussen die pharmazeutische Industrie. Gesundheitsdienstleister (z. B. Ärzte, Zahnärzte, Krankenschwestern, Apotheker und Tierärzte) in Krankenhäusern, Kliniken, Apotheken und Privatpraxen können Medikamente verschreiben oder empfehlen, wie sie abgegeben werden sollten. Staatliche Vorschriften und Gesundheitspolitiken zu Arzneimitteln werden von der Öffentlichkeit, Interessengruppen und privaten Interessen beeinflusst. Diese komplexen Faktoren interagieren, um die Entdeckung und Entwicklung, Herstellung, Vermarktung und den Verkauf von Arzneimitteln zu beeinflussen.
Die pharmazeutische Industrie wird weitgehend von wissenschaftlichen Entdeckungen und Entwicklungen in Verbindung mit toxikologischen und klinischen Erfahrungen angetrieben (siehe Abbildung 1). Es bestehen große Unterschiede zwischen großen Organisationen, die sich in einem breiten Spektrum von Wirkstoffforschung und -entwicklung, Herstellung und Qualitätskontrolle, Marketing und Vertrieb engagieren, und kleineren Organisationen, die sich auf einen bestimmten Aspekt konzentrieren. Die meisten multinationalen Pharmaunternehmen sind an all diesen Aktivitäten beteiligt; Sie können sich jedoch je nach lokalen Marktfaktoren auf einen Aspekt spezialisieren. Akademische, öffentliche und private Organisationen führen wissenschaftliche Forschung durch, um neue Medikamente zu entdecken und zu entwickeln. Die biotechnologische Industrie leistet zunehmend einen wichtigen Beitrag zur innovativen pharmazeutischen Forschung (Swarbick und Boylan 1996). Häufig werden Kooperationsvereinbarungen zwischen Forschungsorganisationen und großen Pharmaunternehmen geschlossen, um das Potenzial neuer Wirkstoffe zu erforschen.
Abbildung 1. Arzneimittelentwicklung in der pharmazeutischen Industrie
Viele Länder haben spezielle gesetzliche Schutzmaßnahmen für proprietäre Arzneimittel und Herstellungsverfahren, die als geistige Eigentumsrechte bekannt sind. In Fällen, in denen der gesetzliche Schutz begrenzt ist oder nicht besteht, spezialisieren sich einige Unternehmen auf die Herstellung und Vermarktung von Generika (Medical Economics Co. 1995). Die pharmazeutische Industrie erfordert aufgrund der hohen Kosten im Zusammenhang mit Forschung und Entwicklung, behördlicher Zulassung, Herstellung, Qualitätssicherung und -kontrolle, Marketing und Vertrieb große Kapitalinvestitionen (Spilker 1994). Viele Länder haben umfangreiche staatliche Vorschriften, die die Entwicklung und Zulassung von Arzneimitteln für den kommerziellen Verkauf betreffen. Diese Länder haben strenge Anforderungen an gute Herstellungspraktiken, um die Integrität der Arzneimittelherstellung und die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit pharmazeutischer Produkte zu gewährleisten (Gennaro 1990).
Internationaler und inländischer Handel sowie Steuer- und Finanzpolitik und -praktiken beeinflussen, wie die pharmazeutische Industrie innerhalb eines Landes operiert (Swarbick und Boylan 1996). Hinsichtlich ihres Bedarfs an pharmazeutischen Substanzen bestehen erhebliche Unterschiede zwischen Industrie- und Entwicklungsländern. In Entwicklungsländern, wo Unterernährung und Infektionskrankheiten weit verbreitet sind, werden Nahrungsergänzungsmittel, Vitamine und Antiinfektiva am dringendsten benötigt. In den entwickelten Ländern, wo die mit dem Altern verbundenen Krankheiten und spezifische Beschwerden primäre Gesundheitsprobleme darstellen, besteht die größte Nachfrage nach Herz-Kreislauf-, Zentralnervensystem-, Magen-Darm-, Antiinfektiva-, Diabetes- und Chemotherapie-Medikamenten.
Human- und Tierarzneimittel teilen ähnliche F&E-Aktivitäten und Herstellungsprozesse; sie haben jedoch einzigartige therapeutische Vorteile und Mechanismen für ihre Zulassung, ihren Vertrieb, ihr Marketing und ihren Verkauf (Swarbick und Boylan 1996). Tierärzte verabreichen Arzneimittel zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten und parasitären Organismen bei Nutz- und Haustieren. Zu diesem Zweck werden üblicherweise Impfstoffe und Antiinfektiva und Antiparasitika verwendet. Nahrungsergänzungsmittel, Antibiotika und Hormone werden in der modernen Landwirtschaft in großem Umfang eingesetzt, um das Wachstum und die Gesundheit von Nutztieren zu fördern. Die Forschung und Entwicklung von Arzneimitteln für die Gesundheit von Mensch und Tier sind häufig verbunden, da gleichzeitig Infektionserreger und Krankheiten kontrolliert werden müssen.
Gefährliche Industriechemikalien und arzneimittelbezogene Substanzen
In der pharmazeutischen Industrie werden viele verschiedene biologische und chemische Wirkstoffe entdeckt, entwickelt und verwendet (Hardman, Gilman und Limbird 1996; Reynolds 1989). Einige Herstellungsprozesse in der pharmazeutischen, biochemischen und synthetisch-organischen Chemieindustrie sind ähnlich; Einzigartig sind jedoch die größere Vielfalt, der kleinere Maßstab und die spezifischen Anwendungen in der pharmazeutischen Industrie. Da der Hauptzweck darin besteht, Arzneimittel mit pharmakologischer Wirkung herzustellen, sind viele Wirkstoffe in der pharmazeutischen Forschung und Entwicklung sowie in der Herstellung gefährlich für die Arbeitnehmer. Zum Schutz der Arbeitnehmer vor Industriechemikalien und Arzneimittelsubstanzen müssen während vieler F&E-, Herstellungs- und Qualitätskontrollvorgänge angemessene Kontrollmaßnahmen ergriffen werden (ILO 1983; Naumann et al. 1996; Teichman, Fallon und Brandt-Rauf 1988).
Die pharmazeutische Industrie verwendet biologische Wirkstoffe (z. B. Bakterien und Viren) in vielen speziellen Anwendungen, wie z. B. der Impfstoffherstellung, Fermentationsprozessen, der Gewinnung von Produkten auf Blutbasis und der Biotechnologie. Biologische Wirkstoffe werden von diesem Profil aufgrund ihrer einzigartigen pharmazeutischen Anwendungen nicht angesprochen, aber andere Referenzen sind leicht verfügbar (Swarbick und Boylan 1996). Chemische Arbeitsstoffe können als Industriechemikalien und arzneimittelverwandte Substanzen kategorisiert werden (Gennaro 1990). Dies können Rohstoffe, Zwischenprodukte oder Fertigprodukte sein. Besondere Situationen entstehen, wenn Industriechemikalien oder Arzneimittelsubstanzen in Laborforschung und -entwicklung, Qualitätssicherungs- und Kontrolltests, Technik und Wartung verwendet werden oder wenn sie als Nebenprodukte oder Abfälle entstehen.
Industrielle Chemikalien
Industriechemikalien werden zur Erforschung und Entwicklung von Arzneimittelwirkstoffen sowie zur Herstellung von Bulksubstanzen und pharmazeutischen Fertigprodukten eingesetzt. Organische und anorganische Chemikalien sind Rohstoffe, die als Reaktanten, Reagenzien, Katalysatoren und Lösungsmittel dienen. Die Verwendung von Industriechemikalien wird durch den spezifischen Herstellungsprozess und -betrieb bestimmt. Viele dieser Materialien können für Arbeiter gefährlich sein. Da die Exposition von Arbeitern gegenüber Industriechemikalien gefährlich sein kann, wurden von Regierungen, Fach- und Berufsorganisationen (ACGIH 1995) berufsbedingte Expositionsgrenzwerte wie Schwellenwerte (TLVs) festgelegt.
Drogenverwandte Substanzen
Pharmakologisch aktive Substanzen können in Naturprodukte und synthetische Arzneimittel eingeteilt werden. Natürliche Produkte werden aus pflanzlichen und tierischen Quellen gewonnen, während synthetische Drogen durch mikrobiologische und chemische Technologien hergestellt werden. Antibiotika, Steroid- und Peptidhormone, Vitamine, Enzyme, Prostaglandine und Pheromone sind wichtige Naturstoffe. Die wissenschaftliche Forschung konzentriert sich aufgrund der jüngsten wissenschaftlichen Fortschritte in der Molekularbiologie, Biochemie, Pharmakologie und Computertechnologie zunehmend auf synthetische Drogen. Tabelle 1 listet die wichtigsten pharmazeutischen Wirkstoffe auf.
Tabelle 1. Hauptkategorien pharmazeutischer Wirkstoffe
Zentralnervös |
Nieren u |
Magen-Darm- |
Antiinfektiva |
Immunsystem |
Chemotherapie |
Blut und |
Hormonsystem |
Analgetika Psychotherapeutika |
Antidiabetika |
Magen-Darm-Mittel |
Systemisch |
Analgetika Immundilatatoren und Immun- |
Antineoplastika |
Blutmodifikatoren anregend |
Diagnose Prostaglandine |
Bei der pharmazeutischen Herstellung werden Wirkstoffe und Hilfsstoffe zu Darreichungsformen von Arzneimitteln (z. B. Tabletten, Kapseln, Flüssigkeiten, Pulver, Cremes und Salben) kombiniert (Gennaro 1990). Arzneimittel können nach ihrem Herstellungsverfahren und ihrem therapeutischen Nutzen kategorisiert werden (EPA 1995). Medikamente werden medizinisch durch streng vorgeschriebene Mittel (z. B. oral, Injektion, Haut) und Dosierungen verabreicht, während Arbeiter Medikamentensubstanzen ausgesetzt sein können, indem sie versehentlich Staub oder Dämpfe in der Luft einatmen oder versehentlich kontaminierte Lebensmittel oder Getränke schlucken. Arbeitsplatzgrenzwerte (OELs) werden von Toxikologen und Arbeitshygienikern entwickelt, um eine Anleitung zur Begrenzung der Exposition von Arbeitnehmern gegenüber Arzneimittelsubstanzen zu geben (Naumann et al. 1996; Sargent und Kirk 1988).
Pharmazeutische Notwendigkeiten (z. B. Bindemittel, Füllstoffe, Geschmacks- und Füllstoffe, Konservierungsstoffe und Antioxidantien) werden mit aktiven Arzneimittelsubstanzen gemischt, wodurch die gewünschten physikalischen und pharmakologischen Eigenschaften in den Darreichungsformprodukten bereitgestellt werden (Gennaro 1990). Viele pharmazeutische Notwendigkeiten haben keinen oder nur einen begrenzten therapeutischen Wert und sind für Arbeiter während der Arzneimittelentwicklung und -herstellung relativ ungefährlich. Diese Materialien sind Antioxidantien und Konservierungsmittel, Färbe-, Geschmacks- und Verdünnungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Salbengrundlagen, pharmazeutische Lösungsmittel und Hilfsstoffe.
Pharmazeutischer Betrieb, damit verbundene Gefahren und Kontrollmaßnahmen am Arbeitsplatz
Pharmazeutische Herstellungsbetriebe können kategorisiert werden als Grundproduktion von Massenarzneimitteln und Pharmazeutische Herstellung von Produkten in Darreichungsform. Abbildung 2 veranschaulicht den Herstellungsprozess.
Abbildung 2. Herstellungsprozess in der pharmazeutischen Industrie
Die Grundproduktion von Massenarzneimitteln kann drei Haupttypen von Prozessen verwenden: Fermentation, organisch-chemische Synthese und biologische und natürliche Extraktion (Theodore und McGuinn 1992). Diese Herstellungsvorgänge können diskontinuierlich, kontinuierlich oder eine Kombination dieser Prozesse sein. Antibiotika, Steroide und Vitamine werden durch Fermentation hergestellt, während viele neue Wirkstoffe durch organische Synthese hergestellt werden. Historisch wurden die meisten Arzneimittelsubstanzen aus natürlichen Quellen wie Pflanzen, Tieren, Pilzen und anderen Organismen gewonnen. Naturheilmittel sind pharmakologisch vielfältig und aufgrund ihrer komplexen Chemie und begrenzten Wirksamkeit kommerziell schwer herzustellen.
Fermentation
Die Fermentation ist ein biochemischer Prozess, der ausgewählte Mikroorganismen und mikrobiologische Technologien einsetzt, um ein chemisches Produkt herzustellen. Batch-Fermentationsverfahren umfassen drei grundlegende Schritte: Inokulum und Samenvorbereitung, Fermentation und Produktrückgewinnung or Isolierung (Theodore und McGuinn 1992). Abbildung 3 zeigt ein schematisches Diagramm eines Fermentationsprozesses. Die Inokulumpräparation beginnt mit einer Sporenprobe eines mikrobiellen Stamms. Der Stamm wird selektiv kultiviert, gereinigt und unter Verwendung einer Reihe von mikrobiologischen Techniken gezüchtet, um das gewünschte Produkt herzustellen. Die Sporen des mikrobiellen Stammes werden bei Wärme mit Wasser und Nährstoffen aktiviert. Zellen aus der Kultur werden unter kontrollierten Umgebungsbedingungen durch eine Reihe von Agarplatten, Reagenzgläsern und Flaschen gezüchtet, um eine dichte Suspension zu erzeugen.
Abbildung 3. Diagramm eines Fermentationsprozesses
Die Zellen werden in a überführt Samentank für weiteres Wachstum. Der Saattank ist ein kleines Fermentationsgefäß, das das Wachstum des Inokulums optimieren soll. Die Zellen aus dem Saattank werden einer dampfsterilisierten Produktion zugeführt Fermenter. Sterilisierte Nährstoffe und gereinigtes Wasser werden in das Gefäß gegeben, um die Fermentation zu beginnen. Während der aeroben Fermentation wird der Inhalt des Fermenters durch ein perforiertes Rohr erhitzt, gerührt und belüftet Sparger, wodurch ein optimaler Luftdurchsatz und eine optimale Temperatur aufrechterhalten werden. Nachdem die biochemischen Reaktionen abgeschlossen sind, wird die Fermentationsbrühe filtriert, um die Mikroorganismen zu entfernen, oder Myzelien. Das Arzneimittelprodukt, das im Filtrat oder in den Mycelien vorhanden sein kann, wird durch verschiedene Schritte, wie Lösungsmittelextraktion, Ausfällung, Ionenaustausch und Absorption, gewonnen.
Zur Extraktion des Produktes verwendete Lösungsmittel (Tabelle 2) können im Allgemeinen zurückgewonnen werden; jedoch verbleiben kleine Anteile im Prozessabwasser, abhängig von ihrer Löslichkeit und dem Design der Prozessausrüstung. Präzipitation ist eine Methode, um das Arzneimittelprodukt von der wässrigen Brühe zu trennen. Das Arzneimittelprodukt wird aus der Brühe filtriert und aus den festen Rückständen extrahiert. Kupfer und Zink sind übliche Fällungsmittel in diesem Verfahren. Ionenaustausch oder Adsorption entfernt das Produkt aus der Brühe durch chemische Reaktion mit festen Materialien wie Harzen oder Aktivkohle. Das Arzneimittelprodukt wird aus der festen Phase durch ein Lösungsmittel gewonnen, das durch Verdampfen gewonnen werden kann.
Table 2. In der pharmazeutischen Industrie verwendete Lösungsmittel
Lösungsmittel |
Prozesse |
||
Aceton |
C |
F |
B |
Acetonitril |
C |
F |
B |
Ammoniak (wässrig) |
C |
F |
B |
n-Amylacetat |
C |
F |
B |
Amylalkohol |
C |
F |
B |
Anilin |
C |
||
Benzol |
C |
||
2-Butanon (MEK) |
C |
||
n-Butylacetat |
C |
F |
|
n-Butylalkohol |
C |
F |
B |
Chlorbenzol |
C |
||
Chloroform |
C |
F |
B |
Chlormethan |
C |
||
Cyclohexan |
C |
||
o-Dichlorbenzol (1,2-Dichlorbenzol) |
C |
||
1,2-Dichlorethan |
C |
B |
|
Diethylamin |
C |
B |
|
Diethylether |
C |
B |
|
N,N-Dimethylacetamid |
C |
||
Dimethylamin |
C |
||
N, N-Dimethylanilin |
C |
||
N, N-Dimethylformamid |
C |
F |
B |
Dimethylsulfoxid |
C |
B |
|
1,4-Dioxan |
C |
B |
|
Ethanol |
C |
F |
B |
Ethylacetat |
C |
F |
B |
Ethylenglykol |
C |
B |
|
Formaldehyd |
C |
F |
B |
Formamid |
C |
||
Furfural |
C |
||
n-Heptan |
C |
F |
B |
n-Hexan |
C |
F |
B |
Isobutyraldehyd |
C |
||
Isopropanol |
C |
F |
B |
Isopropylacetat |
C |
F |
B |
Isopropylether |
C |
B |
|
Methanol |
C |
F |
B |
Methylamin |
C |
||
Methylcellosolve |
C |
F |
|
Methylenchlorid |
C |
F |
B |
Methylformiat |
C |
||
Methylisobutylketon (MIBK) |
C |
F |
B |
2-Methylpyridin |
C |
||
Petroleum Naphtha |
C |
F |
B |
Phenol |
C |
F |
B |
Polyethylenglykol 600 |
C |
||
n-Propanol |
C |
B |
|
Pyridin |
C |
B |
|
Tetrahydrofuran |
C |
||
Toluol |
C |
F |
B |
Trichlorfluormethan |
C |
||
Triethylamin |
C |
F |
|
Xylole |
C |
C = chemische Synthese, F = Fermentation, B = biologische oder natürliche Extraktion.
Quelle: EPA 1995.
Gesundheit und Sicherheit der Arbeitnehmer
Von sich bewegenden Maschinenteilen und Ausrüstungen können Gefahren für die Sicherheit der Arbeiter ausgehen; Hochdruckdampf, heißes Wasser, beheizte Oberflächen und heiße Arbeitsplatzumgebungen; ätzende und reizende Chemikalien; schwerer manueller Umgang mit Materialien und Ausrüstung; und hohe Geräuschpegel. Arbeiter können Lösungsmitteldämpfen ausgesetzt werden, wenn Produkte zurückgewonnen oder isoliert werden. Die Exposition der Arbeiter gegenüber Lösungsmitteln kann durch nicht eingeschlossene Filteranlagen und flüchtige Emissionen aus undichten Pumpen, Ventilen und Verteilerstationen während der Extraktions- und Reinigungsschritte entstehen. Da die Isolierung und das Wachstum von Mikroorganismen für die Fermentation wesentlich sind, werden biologische Gefahren verringert, indem nicht-pathogene Mikroben verwendet werden, eine geschlossene Verfahrensausrüstung aufrechterhalten wird und verbrauchte Brühe vor ihrem Ablassen behandelt wird.
Im Allgemeinen sind Prozesssicherheitsbedenken während der Fermentation weniger wichtig als während organischer Syntheseoperationen, da die Fermentation hauptsächlich auf wässriger Chemie basiert und einen Prozesseinschluss während der Impfvorbereitung und Fermentation erfordert. Bei Lösungsmittelextraktionen können Brand- und Explosionsgefahren entstehen; Die Entflammbarkeit von Lösungsmitteln wird jedoch durch Verdünnung mit Wasser in Filtrations- und Rückgewinnungsschritten verringert. Sicherheitsrisiken (dh thermische Verbrennungen und Verbrühungen) werden durch die großen Mengen an unter Druck stehendem Dampf und heißem Wasser im Zusammenhang mit Fermentationsvorgängen verursacht.
Chemische Synthese
Chemische Syntheseverfahren verwenden organische und anorganische Chemikalien im Chargenbetrieb, um Wirkstoffe mit einzigartigen physikalischen und pharmakologischen Eigenschaften herzustellen. Typischerweise werden eine Reihe chemischer Reaktionen in Mehrzweckreaktoren durchgeführt und die Produkte durch Extraktion, Kristallisation und Filtration isoliert (Kroschwitz 1992). Die fertigen Produkte werden in der Regel getrocknet, gemahlen und gemischt. Organische Syntheseanlagen, Prozessausrüstung und Betriebsmittel sind in der pharmazeutischen und feinchemischen Industrie vergleichbar. Ein schematisches Diagramm eines organischen Syntheseprozesses ist in Abbildung 4 dargestellt.
Abbildung 4. Diagramm eines organischen Syntheseprozesses
Die pharmazeutische Chemie wird durch mehrstufige Prozesse immer komplexer, bei denen das Produkt aus einem Schritt zum Ausgangsmaterial für den nächsten Schritt wird, bis das fertige Arzneimittel synthetisiert ist. Massenchemikalien, die Zwischenprodukte des Endprodukts sind, können aus verschiedenen technischen, finanziellen und rechtlichen Erwägungen zwischen organischen Syntheseanlagen transferiert werden. Die meisten Zwischenprodukte und Produkte werden in einer Reihe von Chargenreaktionen an einem hergestellt Kampagne Basis. Herstellungsprozesse laufen für diskrete Zeiträume, bevor Materialien, Ausrüstung und Betriebsmittel geändert werden, um einen neuen Prozess vorzubereiten. Viele organische Syntheseanlagen in der pharmazeutischen Industrie sind aufgrund der Vielfalt und Komplexität der modernen medizinischen Chemie auf maximale Betriebsflexibilität ausgelegt. Dies wird durch den Bau von Anlagen und die Installation von Prozessausrüstung erreicht, die zusätzlich zu ihren Nutzungsanforderungen für neue Herstellungsprozesse modifiziert werden kann.
Mehrzweckreaktoren sind die primäre Verarbeitungsausrüstung in chemischen Synthesevorgängen (siehe Abbildung 5). Sie sind verstärkte Druckbehälter mit Auskleidungen aus Edelstahl, Glas oder Metalllegierungen. Die Art der chemischen Reaktionen und physikalischen Eigenschaften von Materialien (z. B. reaktiv, korrosiv, brennbar) bestimmen das Design, die Merkmale und den Aufbau von Reaktoren. Mehrzweckreaktoren haben äußere Hüllen und innere Schlangen, die mit Kühlwasser, Dampf oder Chemikalien mit besonderen Wärmeübertragungseigenschaften gefüllt sind. Je nach Anforderung der chemischen Reaktionen wird der Reaktormantel beheizt oder gekühlt. Mehrzweckreaktoren haben Rührwerke, Leitbleche und viele Ein- und Auslässe, die sie mit anderen Prozessbehältern, Geräten und Massenchemikalien verbinden. Temperatur-, Druck- und Gewichtsmessinstrumente werden installiert, um den chemischen Prozess im Reaktor zu messen und zu steuern. Reaktoren können je nach ihrer technischen Auslegung und Merkmalen und den Anforderungen der Prozesschemie bei hohen Drücken oder niedrigem Vakuum betrieben werden.
Abbildung 5. Diagramm eines chemischen Reaktors in der organischen Synthese
Wärmetauscher sind mit Reaktoren verbunden, um die Reaktion zu erhitzen oder zu kühlen und Lösungsmitteldämpfe zu kondensieren, wenn sie über ihren Siedepunkt erhitzt werden, wodurch ein Rückfluss oder eine Rückführung der kondensierten Dämpfe erzeugt wird. Luftreinhaltungsgeräte (z. B. Scrubber und Impinger) können an die Abluftöffnungen von Prozessbehältern angeschlossen werden, wodurch Gas-, Dampf- und Staubemissionen reduziert werden (EPA 1993). Flüchtige Lösungsmittel und toxische Chemikalien können an den Arbeitsplatz oder in die Atmosphäre freigesetzt werden, es sei denn, sie werden während der Reaktion durch Wärmetauscher oder Luftkontrollvorrichtungen kontrolliert. Einige Lösungsmittel (siehe Tabelle 2) und Reaktanten sind aufgrund ihrer chemischen und physikalischen Eigenschaften in Luftkontrollgeräten schwer zu kondensieren, zu absorbieren oder zu adsorbieren (z. B. Methylenchlorid und Chloroform).
Chemische Massenprodukte werden durch Trenn-, Reinigungs- und Filtrationsvorgänge zurückgewonnen oder isoliert. Typischerweise sind diese Produkte enthalten in Mutterlaugen, als gelöste oder suspendierte Feststoffe in einem Lösungsmittelgemisch. Die Mutterlaugen können zwischen Prozessbehältern oder Ausrüstungen in temporären oder permanenten Rohren oder Schläuchen, durch Pumpen, unter Druck stehende Inertgase, Vakuum oder Schwerkraft überführt werden. Das Übertragen von Materialien ist aufgrund der Reaktionsgeschwindigkeiten, kritischen Temperaturen oder Drücke, Merkmale der Verarbeitungsausrüstung und der Möglichkeit von Lecks und Verschüttungen ein Problem. Besondere Vorsichtsmaßnahmen zur Minimierung statischer Elektrizität sind erforderlich, wenn Prozesse brennbare Gase und Flüssigkeiten verwenden oder erzeugen. Laden von brennbaren Flüssigkeiten durch Eintauchen Tauchrohre und Erdung und Kleben leitfähige Materialien und Wartung inerte Atmosphären innerhalb von Prozessanlagen verringern das Brand- oder Explosionsrisiko (Crowl und Louvar 1990).
Gesundheit und Sicherheit der Arbeitnehmer
Viele Gesundheits- und Sicherheitsrisiken für Arbeiter gehen von Synthesevorgängen aus. Dazu gehören Sicherheitsrisiken durch bewegliche Maschinenteile, unter Druck stehende Geräte und Rohrleitungen; schwerer manueller Umgang mit Materialien und Ausrüstung; Dampf, heiße Flüssigkeiten, erhitzte Oberflächen und heiße Arbeitsplatzumgebungen; beengte Räume und gefährliche Energiequellen (z. B. Elektrizität); und hohe Geräuschpegel.
Akute und chronische Gesundheitsrisiken können sich aus der Exposition von Arbeitern gegenüber gefährlichen Chemikalien während der Synthesevorgänge ergeben. Chemikalien mit akuten gesundheitlichen Auswirkungen können Augen und Haut schädigen, Körpergewebe ätzen oder reizen, Sensibilisierungen oder allergische Reaktionen hervorrufen oder sein erstickende, Erstickung oder Sauerstoffmangel verursachen. Chemikalien mit chronischen Auswirkungen auf die Gesundheit können Krebs verursachen, Leber, Nieren oder Lunge schädigen oder das Nerven-, Hormon-, Fortpflanzungs- oder andere Organsysteme beeinträchtigen. Gefahren für Gesundheit und Sicherheit können durch Umsetzung geeigneter Kontrollmaßnahmen kontrolliert werden (z. B. Prozessmodifikationen, technische Kontrollen, Verwaltungspraktiken, persönliche und Atemschutzausrüstung).
Organische Synthesereaktionen können durch hochgefährliche Materialien, Feuer, Explosionen oder unkontrollierte chemische Reaktionen zu erheblichen Prozesssicherheitsrisiken führen, die Auswirkungen auf die die Anlage umgebende Gemeinschaft haben. Prozesssicherheit kann in der organischen Synthese sehr komplex sein. Es wird auf verschiedene Weise angegangen: durch Untersuchung der Dynamik chemischer Reaktionen, Eigenschaften hochgefährlicher Materialien, Konstruktion, Betrieb und Wartung von Geräten und Versorgungseinrichtungen, Schulung von Betriebs- und Ingenieurpersonal sowie Notfallvorsorge und -maßnahmen der Einrichtung und der örtlichen Gemeinschaft. Es gibt technische Anleitungen zur Gefahrenanalyse und zum Management von Prozessen, um die Risiken chemischer Synthesevorgänge zu verringern (Crowl und Louvar 1990; Kroschwitz 1992).
Biologische und natürliche Extraktion
Große Mengen natürlicher Materialien, wie pflanzliches und tierisches Material, können verarbeitet werden, um Substanzen zu extrahieren, die pharmakologisch aktiv sind (Gennaro 1990; Swarbick und Boylan 1996). In jedem Schritt des Prozesses werden die Materialmengen durch eine Reihe von Chargenprozessen reduziert, bis das endgültige Arzneimittelprodukt erhalten wird. Typischerweise werden Prozesse in Kampagnen durchgeführt, die einige Wochen dauern, bis die gewünschte Menge an fertigem Produkt erreicht ist. Lösungsmittel werden verwendet, um unlösliche Fette und Öle zu entfernen und so die fertige Arzneisubstanz zu extrahieren. Der pH-Wert (Säuregrad) der Extraktionslösung und der Abfallprodukte kann eingestellt werden, indem sie mit starken Säuren und Basen neutralisiert werden. Metallverbindungen dienen häufig als Fällungsmittel und Phenolverbindungen als Desinfektionsmittel.
Gesundheit und Sicherheit der Arbeitnehmer
Einige Arbeiter können durch den Umgang mit bestimmten Pflanzen allergische Reaktionen und/oder Hautreizungen entwickeln. Tierisches Material kann mit infektiösen Organismen kontaminiert sein, wenn keine geeigneten Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Arbeiter können bei biologischen und natürlichen Extraktionsvorgängen Lösungsmitteln und ätzenden Chemikalien ausgesetzt sein. Brand- und Explosionsrisiken bestehen bei der Lagerung, Handhabung, Verarbeitung und Rückgewinnung von brennbaren Flüssigkeiten. Bewegliche mechanische Teile; heißer Dampf, Wasser, Oberflächen und Arbeitsplätze; und hohe Lärmpegel sind Risiken für die Arbeitssicherheit.
Prozesssicherheitsprobleme werden oft durch die großen Mengen an pflanzlichen oder tierischen Materialien und den kleineren Umfang der Lösungsmittelextraktionsaktivitäten verringert. Während der Extraktions- und Rückgewinnungsvorgänge können Feuer- und Explosionsgefahren und die Exposition der Arbeiter gegenüber Lösungsmitteln oder ätzenden oder reizenden Chemikalien auftreten, abhängig von der spezifischen Chemie und dem Containment der Prozessausrüstung.
Pharmazeutische Herstellung von Darreichungsformen
Arzneimittelsubstanzen werden in Produkte in Dosierungsform umgewandelt, bevor sie an Menschen oder Tiere abgegeben oder verabreicht werden. Wirkstoffe werden mit pharmazeutischen Notwendigkeiten wie Bindemitteln, Füllstoffen, Geschmacks- und Füllstoffen, Konservierungsmitteln und Antioxidantien gemischt. Diese Inhaltsstoffe können getrocknet, gemahlen, gemischt, komprimiert und granuliert werden, um die gewünschten Eigenschaften zu erzielen, bevor sie als Endformulierung hergestellt werden. Tabletten und Kapseln sind sehr verbreitete orale Darreichungsformen; eine weitere übliche Form sind sterile Flüssigkeiten zur Injektion oder ophthalmologischen Anwendung. Fig. 6 veranschaulicht typische Grundoperationen zur Herstellung von Produkten in pharmazeutischer Dosierungsform.
Abbildung 6. Pharmazeutische Herstellung von Produkten in Darreichungsform
Pharmazeutische Mischungen können vor ihrer Formulierung als fertiges Arzneimittelprodukt durch Feuchtgranulation, Direktkompression oder Slugging komprimiert werden, um die gewünschten physikalischen Eigenschaften zu erhalten. In Nassgranulationwerden die Wirkstoffe und Hilfsstoffe mit wässrigen oder Lösungsmittellösungen benetzt, um grobe Granulate mit vergrößerten Teilchengrößen herzustellen. Das Granulat wird getrocknet, mit Gleitmitteln (z. B. Magnesiumstearat) vermischt, Sprengmittel oder Bindemittel, dann zu Tabletten gepresst. Während direkte Kompression, hält ein Metallstempel eine abgemessene Menge der Arzneimittelmischung, während ein Stempel die Tablette komprimiert. Arzneistoffe, die für eine Feuchtgranulierung nicht ausreichend stabil sind oder sich nicht direkt verpressen lassen, werden geschlagen. Schlagen or trockene Granulation mischt und komprimiert relativ große Tabletten, die gemahlen und auf eine gewünschte Maschenweite gesiebt werden, und dann erneut zu der endgültigen Tablette komprimiert werden. Gemischte und granulierte Materialien können auch in Kapselform hergestellt werden. Auf Kapselfüllmaschinen werden Hartgelatinekapseln getrocknet, beschnitten, gefüllt und gefügt.
Flüssigkeiten können als sterile Lösungen zur Injektion in den Körper oder zur Verabreichung an die Augen hergestellt werden; Flüssigkeiten, Suspensionen und Sirupe zur oralen Einnahme; und Tinkturen zum Auftragen auf die Haut (Gennaro 1990). Für die Herstellung steriler Flüssigkeiten sind streng kontrollierte Umgebungsbedingungen, geschlossene Prozessausrüstung und gereinigte Rohstoffe erforderlich, um eine mikrobiologische und partikuläre Kontamination zu verhindern (Cole 1990; Swarbick und Boylan 1996). Betriebsmittel (z. B. Belüftung, Dampf und Wasser), Prozessausrüstung und Arbeitsplatzoberflächen müssen gereinigt und gewartet werden, um eine Kontamination zu verhindern und zu minimieren. Bei der Herstellung von Injektionslösungen wird Wasser mit hohen Temperaturen und Drücken verwendet, um Bakterien und andere Verunreinigungen aus der sterilen Wasserversorgung zu zerstören und herauszufiltern. Parenteral Flüssigkeiten werden durch intradermale, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung in den Körper injiziert. Diese Flüssigkeiten werden durch trockene oder feuchte Hitze unter hohem Druck mit Bakterien zurückhaltenden Filtern sterilisiert. Obwohl flüssige Lösungen zur oralen oder topischen Anwendung keine Sterilisation erfordern, müssen Lösungen, die in die Augen (ophthalmisch) verabreicht werden, sterilisiert werden. Orale Flüssigkeiten werden durch Mischen der Wirkstoffe mit einem Lösungsmittel oder Konservierungsmittel hergestellt, um Schimmel- und Bakterienwachstum zu hemmen. Flüssige Suspensionen und Emulsionen werden durch Kolloidmühlen bzw. Homogenisatoren hergestellt. Cremes und Salben werden durch Mischen oder Compoundieren von Wirkstoffen mit Petrolatum, schweren Fetten oder Weichmachern hergestellt, bevor sie in Metall- oder Kunststofftuben verpackt werden.
Gesundheit und Sicherheit der Arbeitnehmer
Gesundheits- und Sicherheitsrisiken für Arbeitnehmer während der pharmazeutischen Herstellung entstehen durch sich bewegende Maschinenteile (z. B. freiliegende Zahnräder, Riemen und Wellen) und gefährliche Energiequellen (z. B. elektrische, pneumatische, thermische usw.); manuelle Handhabung von Material und Ausrüstung; Hochdruckdampf, Heißwasser und beheizte Oberflächen; brennbare und ätzende Flüssigkeiten; und hohe Geräuschpegel. Arbeitnehmer können während des Dosierens, Trocknens, Mahlens und Mischens Staub in der Luft ausgesetzt werden. Die Exposition gegenüber pharmazeutischen Produkten ist besonders besorgniserregend, wenn Mischungen mit hohen Anteilen an Wirkstoffen gehandhabt oder verarbeitet werden. Nassgranulierungs-, Compoundierungs- und Beschichtungsvorgänge können zu einer hohen Exposition der Arbeiter gegenüber Lösungsmitteldämpfen führen.
Fragen der Prozesssicherheit beziehen sich hauptsächlich auf Brand- oder Explosionsrisiken während der pharmazeutischen Herstellung von Darreichungsformen. Bei vielen dieser Vorgänge (z. B. Granulieren, Mischen, Compoundieren und Trocknen) werden brennbare Flüssigkeiten verwendet, die brennbare oder explosive Atmosphären erzeugen können. Da einige pharmazeutische Stäube hochexplosiv sind, sollten ihre physikalischen Eigenschaften vor der Verarbeitung untersucht werden. Fließbetttrocknung, Mahlen und Schlagen sind ein besonderes Anliegen, wenn es sich um potenziell explosive Materialien handelt. Technische Maßnahmen und sichere Arbeitspraktiken reduzieren die Risiken von explosiven Stäuben und brennbaren Flüssigkeiten (z. B. dampf- und staubdichte elektrische Geräte und Versorgungseinrichtungen, Erdung und Verbindung von Geräten, abgedichtete Behälter mit Druckentlastung und inerte Atmosphären).
Kontrollmaßnahmen
Brand- und Explosionsverhütung und -schutz; Eindämmung von gefährlichen Stoffen, Maschinengefahren und hohen Lärmpegeln; Verdünnung und lokale Absaugung (LEV); Verwendung von Atemschutzgeräten (z. B. Atemschutzmasken für Staub und organische Dämpfe und in einigen Fällen luftreinigende Atemschutzgeräte oder luftversorgte Masken und Anzüge) und persönlicher Schutzausrüstung (PSA); und Arbeiterschulungen zu Gefahren am Arbeitsplatz und sicheren Arbeitspraktiken sind Kontrollmaßnahmen am Arbeitsplatz, die während aller unten beschriebenen verschiedenen pharmazeutischen Herstellungsvorgänge anwendbar sind. Spezifische Probleme betreffen den Ersatz weniger gefährlicher Materialien, wann immer dies während der Arzneimittelentwicklung und -herstellung möglich ist. Auch die Minimierung von Materialtransfers, unversiegelten oder offenen Verarbeitungs- und Probenahmeaktivitäten verringert das Potenzial für Arbeitnehmerexpositionen.
Das technische Design und die Merkmale von Anlagen, Versorgungseinrichtungen und Prozessausrüstung können Umweltverschmutzung verhindern und die Exposition von Arbeitnehmern gegenüber gefährlichen Stoffen verringern. Moderne pharmazeutische Produktionsanlagen und Prozessanlagen reduzieren Umwelt-, Gesundheits- und Sicherheitsrisiken, indem sie Umweltverschmutzung verhindern und die Eindämmung von Gefahren verbessern. Die Arbeitsschutz- und Qualitätskontrollziele werden erreicht, indem die Isolierung, Eindämmung und Sauberkeit von pharmazeutischen Einrichtungen und Prozessgeräten verbessert werden. Die Verhinderung der Exposition von Arbeitnehmern gegenüber gefährlichen Stoffen und pharmazeutischen Produkten ist in hohem Maße vereinbar mit der gleichzeitigen Notwendigkeit, Arbeitnehmer daran zu hindern, Rohstoffe und Fertigprodukte versehentlich zu kontaminieren. Sichere Arbeitsverfahren und gute Herstellungspraxis ergänzen sich.
Anlagendesign und verfahrenstechnische Fragestellungen
Das technische Design und die Merkmale von pharmazeutischen Anlagen und Prozessausrüstungen beeinflussen die Gesundheit und Sicherheit der Arbeiter. Die Baumaterialien, die Prozessausrüstung und die Reinigungspraktiken haben großen Einfluss auf die Sauberkeit des Arbeitsplatzes. Verdünnungs- und LEV-Systeme kontrollieren flüchtige Dämpfe und Staubemissionen während des Herstellungsprozesses. Brand- und Explosionsverhütungs- und -schutzmaßnahmen (z. B. dampf- und staubdichte elektrische Geräte und Versorgungseinrichtungen, Löschsysteme, Feuer- und Rauchmelder und Notfallalarme) sind erforderlich, wenn brennbare Flüssigkeiten und Dämpfe vorhanden sind. Lager- und Handhabungssysteme (z. B. Lagerbehälter, tragbare Behälter, Pumpen und Rohrleitungen) werden installiert, um Flüssigkeiten innerhalb von pharmazeutischen Produktionsanlagen zu bewegen. Gefährliche Feststoffe können in geschlossenen Anlagen und Behältern, einzelnen Schüttgutcontainern (IBCs) und versiegelten Fässern und Säcken gehandhabt und verarbeitet werden. Die Isolierung oder Eindämmung von Einrichtungen, Prozessausrüstung und gefährlichen Materialien fördert die Gesundheit und Sicherheit der Arbeiter. Mechanische Gefahren werden durch die Installation von Absperrgittern an beweglichen Maschinenteilen kontrolliert.
Die Prozessausrüstung und Versorgungseinrichtungen können durch manuelle oder automatische Mittel gesteuert werden. Bei manuellen Anlagen chemische Operatoren Lesen Sie Instrumente ab und steuern Sie Prozessausrüstung und Versorgungseinrichtungen in der Nähe der Prozessausrüstung. In automatisierten Anlagen werden die Prozessausrüstung, Versorgungseinrichtungen und Steuergeräte von verteilten Systemen gesteuert, wodurch sie von einem entfernten Ort wie einem Kontrollraum aus bedient werden können. Manuelle Vorgänge werden häufig eingesetzt, wenn Materialien geladen oder transferiert werden, Produkte entladen und verpackt werden und wenn Wartungsarbeiten durchgeführt werden oder nicht routinemäßige Bedingungen auftreten. Schriftliche Anweisungen sollten vorbereitet werden, um zu beschreiben Standardablauf sowie Gefahren für die Gesundheit und Sicherheit der Arbeitnehmer und Kontrollmaßnahmen.
Überprüfung der Arbeitsplatzkontrollen
Kontrollmaßnahmen am Arbeitsplatz werden regelmäßig evaluiert, um die Arbeiter vor Gesundheits- und Sicherheitsgefahren zu schützen und die Umweltverschmutzung zu minimieren. Viele Herstellungsprozesse und Ausrüstungsteile werden in der pharmazeutischen Industrie validiert, um die Qualität der Produkte sicherzustellen (Cole 1990; Gennaro 1990; Swarbick und Boylan 1996). Ähnliche Validierungspraktiken können für Kontrollmaßnahmen am Arbeitsplatz implementiert werden, um sicherzustellen, dass sie wirksam und zuverlässig sind. Prozessanweisungen und sichere Arbeitspraktiken werden regelmäßig überarbeitet. Vorbeugende Wartungsaktivitäten identifizieren, wenn Prozess- und technische Anlagen ausfallen könnten, und beugen so Problemen vor. Schulung und Beaufsichtigung informiert und schult Arbeitnehmer über Umwelt-, Gesundheits- und Sicherheitsgefahren, verstärkt sichere Arbeitspraktiken und die Verwendung von Atemschutzgeräten und persönlicher Schutzausrüstung. Inspektionsprogramme prüfen, ob sichere Arbeitsplatzbedingungen und Arbeitspraktiken eingehalten werden. Dazu gehört die Inspektion von Atemschutzmasken und die Sicherstellung, dass sie von den Arbeitern richtig ausgewählt, getragen und gewartet werden. Auditprogramme überprüfen die Managementsysteme zur Identifizierung, Bewertung und Kontrolle von Umwelt-, Gesundheits- und Sicherheitsgefahren.
Betrieb von pharmazeutischen Einheiten
Wiegen und Dosieren
Das Wiegen und Dosieren von Feststoffen und Flüssigkeiten ist eine weit verbreitete Tätigkeit in der pharmazeutischen Industrie (Gennaro 1990). Normalerweise geben Arbeiter Materialien aus, indem sie Feststoffe von Hand schöpfen und Flüssigkeiten gießen oder pumpen. Wiegen und Ausgeben werden oft in einem Lager während der Massenproduktion von Chemikalien oder in einer Apotheke während der Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen durchgeführt. Aufgrund der Wahrscheinlichkeit von Verschüttungen, Lecks und flüchtigen Emissionen während des Wiegens und Dosierens sind geeignete Kontrollmaßnahmen am Arbeitsplatz zum Schutz der Arbeitnehmer erforderlich. Das Wiegen und Dosieren sollte in einem abgetrennten Arbeitsbereich mit guter Verdünnungsbelüftung erfolgen. Die Arbeitsflächen in Bereichen, in denen Materialien gewogen und ausgegeben werden, sollten glatt und versiegelt sein, um eine ordnungsgemäße Reinigung zu ermöglichen. LEV mit Backdraft- oder Sidedraft-Hauben verhindert die Freisetzung von Luftverunreinigungen beim Wiegen und Dosieren von staubigen Feststoffen oder flüchtigen Flüssigkeiten (Cole 1990). Das Wiegen und Ausgeben hochgiftiger Materialien kann zusätzliche Kontrollmaßnahmen wie laminare Belüftungshauben oder Isoliervorrichtungen (z. B. Handschuhboxen oder Handschuhbeutel) erfordern (Naumann et al. 1996).
Laden und Entladen von Feststoffen und Flüssigkeiten
Feststoffe und Flüssigkeiten werden in pharmazeutischen Herstellungsbetrieben häufig in Behälter und Prozessanlagen ein- und ausgetragen (Gennaro 1990). Das Laden und Entladen von Materialien wird oft manuell von Arbeitern durchgeführt; es werden jedoch andere Verfahren eingesetzt (z. B. Schwerkraft, mechanische oder pneumatische Transfersysteme). Eingeschlossene Prozessausrüstung, Transfersysteme und technische Kontrollen verhindern, dass Arbeiter während des Ladens und Entladens von hochgefährlichen Materialien exponiert werden. Die Schwerkraftladung aus geschlossenen Behältern und Vakuum-, Druck- und Pumpsystemen eliminiert flüchtige Emissionen während des Lade- und Entladevorgangs. LEV mit Flanscheinlässen fängt flüchtige Stäube und Dämpfe auf, die an offenen Übergabestellen freigesetzt werden.
Flüssige Trennungen
Flüssigkeiten werden aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften (z. B. Dichte, Löslichkeit und Mischbarkeit) getrennt (Kroschwitz 1992). Flüssigkeitstrennungen werden üblicherweise während der Massenproduktion von Chemikalien und pharmazeutischen Herstellungsvorgängen durchgeführt. Gefährliche Flüssigkeiten sollten in geschlossenen Behältern und Rohrleitungssystemen umgefüllt, verarbeitet und getrennt werden, um die Exposition der Arbeiter gegenüber verschütteten Flüssigkeiten und Dämpfen in der Luft zu verringern. Augenduschen und Notduschen sollten sich in der Nähe von Betrieben befinden, in denen gefährliche Flüssigkeiten umgefüllt, verarbeitet oder abgeschieden werden. Bei der Verwendung von brennbaren Flüssigkeiten sind Maßnahmen zur Verhütung von Verschüttungen sowie Brand- und Explosionsverhütung und -schutz erforderlich.
Übertragen von Flüssigkeiten
Während pharmazeutischer Herstellungsvorgänge werden häufig Flüssigkeiten zwischen Lagerbehältern, Behältern und Prozessanlagen umgefüllt. Im Idealfall sind die Anlagen- und Herstellungsprozesse so konzipiert, dass die Notwendigkeit des Transports gefährlicher Materialien minimiert wird, wodurch die Wahrscheinlichkeit von Verschüttungen und der Exposition von Arbeitern verringert wird. Flüssigkeiten können zwischen Prozessbehältern und Ausrüstung durch transferiert werden vielfältige Stationen, Bereiche, in denen viele Rohrflansche eng beieinander liegen (Kroschwitz 1992). Dadurch können temporäre Verbindungen zwischen Rohrleitungssystemen hergestellt werden. An vielen Stationen kann es zu Verschüttungen, Lecks und Dampfemissionen kommen; Daher sind geeignete Dichtungen und dichte Verschlüsse an Schläuchen und Rohren erforderlich, um Umweltverschmutzung und Freisetzungen am Arbeitsplatz zu verhindern. Entwässerungssysteme mit versiegelten Tanks oder Sümpfen fangen verschüttete Flüssigkeiten auf, damit sie zurückgewonnen und zurückgewonnen werden können. Abgedichtete Gefäße und Behälter und Rohrleitungssysteme sind äußerst wünschenswert, wenn große Flüssigkeitsmengen übertragen werden. Bei der Verwendung von Inertgasen zur Druckbeaufschlagung von Transferleitungen oder Prozessanlagen sind besondere Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, da dies die Freisetzung flüchtiger organischer Verbindungen (VOCs) und gefährlicher Luftschadstoffe erhöhen kann. Die Rückführung oder Kondensation von Abgasen und Dämpfen reduziert die Luftverschmutzung.
Filtration
Bei der Filtration werden Feststoffe und Flüssigkeiten getrennt. Filter haben unterschiedliche Konstruktionen und Merkmale mit unterschiedlicher Eindämmung und Kontrolle von Flüssigkeiten und Dämpfen (Kroschwitz 1992; Perry 1984). Wenn offene Filter für Gefahrstoffe verwendet werden, können Arbeiter während des Be- und Entladevorgangs Flüssigkeiten, nassen Feststoffen, Dämpfen und Aerosolen ausgesetzt sein. Geschlossene Prozessanlagen können verwendet werden, um hochgefährliche Materialien zu filtern, Dampfemissionen zu reduzieren und die Exposition von Arbeitern zu verhindern (siehe Abbildung 7). Die Filtration sollte in Bereichen mit Überlaufkontrolle und guter Verdünnung und LEV durchgeführt werden. Flüchtige Lösungsmitteldämpfe können durch Entlüftungen an abgedichteten Prozessanlagen abgeführt und durch Luftemissionsvorrichtungen (z. B. Kondensatoren, Wäscher und Adsorber) kontrolliert werden.
Abbildung 7. Ein Wunderkerzenfilter
Compounding
Beim Compoundieren werden Feststoffe und Flüssigkeiten zu Lösungen, Suspensionen, Sirupen, Salben und Pasten vermischt. Beim Compoundieren hochgefährlicher Materialien werden geschlossene Prozessanlagen und Transfersysteme empfohlen (Kroschwitz 1992; Perry 1984). Puffermittel, Reinigungsmittel und keimtötende Mittel, die Neutralisations-, Reinigungs- und Biozidmittel sind, können für Arbeiter gefährlich sein. Augenspülungen und Notduschen reduzieren Verletzungen, wenn Arbeiter versehentlich mit ätzenden oder reizenden Stoffen in Kontakt kommen. Aufgrund der nassen Oberflächen in Compounding-Bereichen müssen Arbeiter vor elektrischen Gefahren durch Geräte und Versorgungseinrichtungen geschützt werden. Thermische Gefahren gehen von Dampf und heißem Wasser bei Compoundier- und Reinigungstätigkeiten aus. Verletzungen von Arbeitern durch Verbrennungen und Stürze werden durch die Installation von Isolierungen auf heißen Oberflächen und die Aufrechterhaltung trockener, rutschfester Böden verhindert.
Abbildung 8. Ein Hochdampfgranulator
Figur FEHLT
Granulation
Trockene und nasse Feststoffe werden granuliert, um ihre physikalischen Eigenschaften zu ändern. Granulatoren haben unterschiedliche Konstruktionen und Merkmale mit unterschiedlicher Eindämmung und Kontrolle mechanischer Gefahren und luftgetragener Stäube und Dämpfe (Perry 1984; Swarbick und Boylan 1996). Geschlossene Granulatoren können zu Luftregelgeräten entlüftet werden, wodurch die Emissionen von Lösungsmitteldämpfen oder -stäuben an den Arbeitsplatz und in die Atmosphäre reduziert werden (siehe Abbildung 8). Beim Be- und Entladen von Granulatoren treten Bedenken hinsichtlich der Materialhandhabung auf. Mechanische Ausrüstung (z. B. erhöhte Plattformen, Hubtische und Palettenheber) unterstützt Arbeiter bei der Durchführung schwerer manueller Aufgaben. Augenspülungen und Sicherheitsduschen sind erforderlich, wenn Arbeiter versehentlich mit Lösungsmitteln oder reizenden Stäuben in Kontakt kommen.
Abbildung 9. Ein rotierender Vakuumtrockner
Figur FEHLT
Trocknen
Bei vielen pharmazeutischen Herstellungsvorgängen werden wasser- oder lösungsmittelfeuchte Feststoffe getrocknet. Trockner haben unterschiedliche Konstruktionen und Merkmale mit unterschiedlicher Eindämmung und Kontrolle von Dämpfen und Stäuben (siehe Abbildung 9). Entflammbare Lösungsmitteldämpfe und explosive Stäube in der Luft können entflammbare oder explosive Atmosphären erzeugen; Explosionsentlastungsentlüftung ist besonders wichtig bei geschlossenen Trocknern. Verdünnung und LEV reduzieren das Brand- oder Explosionsrisiko und kontrollieren zusätzlich die Exposition der Arbeiter gegenüber Lösungsmitteldämpfen beim Umgang mit nassen Kuchen oder gegenüber Staub in der Luft beim Entladen getrockneter Produkte. Beim Be- und Entladen von Trockensieben, Behältern oder Behältern kann die Handhabung schwerer Materialien erforderlich sein (siehe Abbildung 10). Mechanische Geräte (z. B. Fassheber, Hebebühnen und Arbeitsplattformen) unterstützen diese manuellen Aufgaben. Augenduschen und Sicherheitsduschen sollten sich in der Nähe befinden, falls Arbeiter versehentlich mit Lösungsmitteln und Stäuben in Kontakt kommen.
Abbildung 10. Ein Vakuumregaltrockner
Figur FEHLT
Fräsen
Trockene Feststoffe werden gemahlen, um ihre Partikeleigenschaften zu ändern und rieselfähige Pulver herzustellen. Mühlen haben unterschiedliche Konstruktionen und Merkmale mit unterschiedlicher Eindämmung und Kontrolle mechanischer Gefahren und luftgetragener Stäube (Kroschwitz 1992; Perry 1984). Vor dem Mahlen von Materialien sollten ihre physikalischen Eigenschaften und Gefahren überprüft oder getestet werden. Explosionsverhütungs- und -schutzmaßnahmen umfassen die Installation staubdichter elektrischer Geräte und Versorgungsleitungen, die Erdung und Verbindung von Geräten und Zubehör zur Beseitigung elektrostatischer Funkenbildung, die Installation von Sicherheitsventilen an geschlossenen Mühlen und den Bau von Explosionsschutzplatten in Wänden. Diese Maßnahmen können aufgrund der Explosivität einiger Arznei- und Hilfsstoffe, der hohen Staubbelastung und der mit Mahlvorgängen verbundenen Energien erforderlich sein.
Vermischung
Trockene Feststoffe werden gemischt, um homogene Mischungen herzustellen. Mischer haben unterschiedliche Konstruktionen und Merkmale mit unterschiedlicher Eindämmung und Kontrolle mechanischer Gefahren und luftgetragener Stäube (Kroschwitz 1992; Perry 1984). Arbeitnehmer können beim Be- und Entladen von Mischgeräten Arzneimittelsubstanzen, Hilfsstoffen und Mischungen ausgesetzt werden. LEV mit geflanschten Einlässen reduziert flüchtige Staubemissionen während des Mischens. Bei der Beschickung und Entnahme von Feststoffen aus Mischern kann die Handhabung schwerer Materialien erforderlich sein. Mechanische Ausrüstung (z. B. Arbeitsplattformen, Hebezeuge und Fass- und Palettenheber) reduziert die körperlichen Anforderungen beim Transport schwerer Materialien.
Kompression
Trockene Feststoffe werden komprimiert oder geschlagen, um sie zu verdichten, wodurch ihre Partikeleigenschaften verändert werden. Kompressionsausrüstung hat unterschiedliche Konstruktionen und Merkmale mit unterschiedlicher Eindämmung und Kontrolle mechanischer Gefahren und luftgetragener Stäube (Gennaro 1990; Swarbick und Boylan 1996). Von Kompressionsgeräten können ernsthafte mechanische Gefahren ausgehen, wenn sie unzureichend geschützt sind. Hohe Geräuschpegel können auch durch Kompressions- und Schlagvorgänge erzeugt werden. Das Einschließen von Stoßquellen, das Isolieren von vibrierenden Geräten, das Rotieren von Arbeitern und die Verwendung von Gehörschutzgeräten (z. B. Ohrenschützer und Stöpsel) verringern die Auswirkungen von Lärmbelastungen.
Abbildung 11. Tablettenpresse mit Ladetrichter und Spiralentstauber zur Produktrückgewinnung
Figur FEHLT
Herstellung fester Darreichungsformen
Tabletten und Kapseln sind die häufigsten oralen Darreichungsformen. Komprimierte oder geformte Tabletten enthalten Mischungen von Wirkstoffen und Hilfsstoffen. Diese Tabletten können unbeschichtet oder mit Lösungsmittelmischungen oder wässrigen Lösungen beschichtet sein. Kapseln sind weiche oder harte Gelatinehüllen. Tablettenpressen (siehe Abbildung 11), Tablettenbeschichtungsanlagen und Kapselfüllmaschinen haben unterschiedliche Konstruktionen und Merkmale mit unterschiedlicher Eindämmung und Kontrolle mechanischer Gefahren und luftgetragener Stäube (Cole 1990). Arbeiter können beim Sprühbeschichten von Tabletten Lösungsmitteldämpfen ausgesetzt sein. Moderne Tablettenbeschichtungsanlagen sind sehr zurückhaltend; LEV kann jedoch in älteren offenen Beschichtungspfannen installiert werden, um flüchtige Lösungsmitteldämpfe zu kontrollieren. Tablettenbeschichtungsanlagen können zu Luftemissionsvorrichtungen entlüftet werden, um VOCs aus dem Prozess zu kontrollieren (siehe Abbildung 12). Wann immer möglich, sollten zurückgewonnene Lösungsmittel durch das Verfahren wiederverwendet oder Lösungsmittelgemische für die Tablettenbeschichtung durch wässrige Mischungen ersetzt werden. Moderne Tablettenpressen und Kapselfüllmaschinen sind von ineinandergreifenden Paneelen umschlossen, wodurch die Gefahren durch sich schnell bewegende Teile, hohe Geräuschpegel und Staubemissionen während ihres Betriebs verringert werden. Gehörschutzgeräte können die Lärmbelastung der Arbeiter während des Tablet- und Kapselbetriebs reduzieren.
Abbildung 12. Eine Tablettenbeschichtungsmaschine
Figur FEHLT
Sterile Herstellung
Sterile Produkte werden in pharmazeutischen Produktionsanlagen mit modularem Design (siehe Abbildung 13), sauberen Arbeitsplatz- und Ausrüstungsoberflächen und hocheffizienten, mit Partikelluft (HEPA) gefilterten Belüftungssystemen hergestellt (Cole 1990; Gennaro 1990). Die Prinzipien und Praktiken zur Kontaminationskontrolle bei der Herstellung von sterilen Flüssigkeiten ähneln denen in der Mikroelektronikindustrie. Arbeiter tragen Schutzkleidung, um zu verhindern, dass sie Produkte während steriler Herstellungsvorgänge kontaminieren. Sterile pharmazeutische Technologien zur Kontaminationskontrolle umfassen die Gefriertrocknung von Produkten, die Verwendung von flüssigen Germiziden und sterilisierenden Gasen, die Installation von Laminar-Flow-Belüftung, die Isolierung von Modulen mit unterschiedlichen Luftdrücken und die Aufnahme von Fertigungs- und Abfüllanlagen.
Abbildung 13. Diagramm einer Produktionsanlage für sterile Flüssigkeiten
Chemische Gefahren gehen von toxischen Germiziden (z. B. Formaldehyd und Glutaraldehyd) und sterilisierenden Gasen (z. B. Ethylenoxid) aus. Wo immer möglich, sollten ungefährlichere Mittel ausgewählt werden (z. B. Alkohole, Ammoniumverbindungen). Die Sterilisation von Rohmaterialien und Ausrüstung kann durch Hochdruckdampf oder toxische Gase (dh verdünnte Ethylenoxid-Gasgemische) durchgeführt werden (Swarbick und Boylan 1996). Sterilisationsgefäße können in separaten Bereichen mit entfernten Instrumenten- und Steuersystemen, nicht umgewälzter Luft und LEV zum Absaugen von toxischen Gasemissionen aufgestellt werden. Arbeiter sollten in Standard-Betriebsanweisungen, sicheren Arbeitspraktiken und angemessenen Notfallmaßnahmen geschult werden. Gassterilisationskammern sollten vollständig unter Vakuum evakuiert und mit Luft gespült werden, um flüchtige Emissionen am Arbeitsplatz zu minimieren, bevor sterilisierte Güter entfernt werden. Gasemissionen aus Sterilisationskammern können zu Luftsteuerungsvorrichtungen (z. B. Kohlenstoffadsorption oder Katalysatoren) abgelassen werden, um atmosphärische Emissionen zu reduzieren. Die Überwachung der Arbeitshygiene misst die Exposition von Arbeitern gegenüber chemischen Germiziden und sterilisierenden Gasen und hilft bei der Beurteilung der Angemessenheit von Kontrollmaßnahmen. Zu den Sicherheitsrisiken gehören Hochdruckdampf und heißes Wasser, bewegliche Maschinenteile in Wasch-, Abfüll-, Verschließ- und Verpackungsanlagen, hohe Geräuschpegel und sich wiederholende manuelle Aufgaben.
Reinigungs- und Wartungstätigkeiten
Nicht routinemäßige Aufgaben können beim Reinigen, Reparieren und Warten von Geräten, Versorgungseinrichtungen und Arbeitsplätzen anfallen. Obwohl bei nicht routinemäßigen Aufgaben einzigartige Gefahren auftreten können, treten wiederkehrende Gesundheits- und Sicherheitsbedenken auf. Arbeitsplatz- und Geräteoberflächen können durch gefährliche Materialien und Drogensubstanzen kontaminiert sein und müssen gereinigt werden, bevor ungeschützte Arbeiter Wartungs- oder Instandhaltungsarbeiten durchführen. Die Reinigung erfolgt durch Waschen oder Wischen von Flüssigkeiten und Kehren oder Saugen von Stäuben. Trockenes Kehren und Ausblasen von Feststoffen mit Druckluft werden nicht empfohlen, da sie eine hohe Exposition der Arbeiter gegenüber luftgetragenen Stäuben verursachen. Nasswischen und Staubsaugen reduzieren die Exposition der Arbeiter gegenüber Stäuben während der Reinigungstätigkeiten. Bei der Reinigung gefährlicher Substanzen und hochwirksamer Medikamente können Staubsauger mit HEPA-Filtern erforderlich sein. In Vakuumsystemen für explosive Stäube können explosionsgeschützte Geräte und leitfähige Materialien erforderlich sein. Augenduschen und Notduschen sowie PSA verringern die Auswirkungen eines versehentlichen Kontakts der Arbeitnehmer mit ätzenden und reizenden Reinigungsmitteln und Reinigungsflüssigkeiten.
Gefährliche mechanische, elektrische, pneumatische oder thermische Energie muss möglicherweise freigesetzt oder kontrolliert werden, bevor Geräte und Versorgungseinrichtungen gewartet, repariert oder gewartet werden. Vertragsarbeiter können in pharmazeutischen Betrieben spezielle Produktions- oder Ingenieuraufgaben ohne angemessene Schulung zu Sicherheitsvorkehrungen ausführen. Eine sorgfältige Beaufsichtigung von Vertragsarbeitern ist wichtig, damit sie keine Sicherheitsvorschriften verletzen oder Arbeiten ausführen, die zu Bränden, Explosionen oder anderen ernsthaften Gesundheits- und Sicherheitsrisiken führen. Spezielle Sicherheitsprogramme für Auftragnehmer sind erforderlich, wenn mit hochgefährlichen Materialien (z. B. giftig, reaktiv, brennbar oder explosiv) und Prozessen (z. B. exotherm oder Hochdruck) in Produktionsanlagen für pharmazeutische Massengüter und Dosierungsformen gearbeitet wird.
Verpackung
Pharmazeutische Verpackungsvorgänge werden mit einer Reihe von integrierten Maschinen und sich wiederholenden manuellen Aufgaben durchgeführt (Gennaro 1990; Swarbick und Boylan 1996). Fertige Produkte in Dosierungsform können in viele verschiedene Arten von Behältern verpackt werden (z. B. Plastik- oder Glasflaschen, Folienblisterpackungen, Beutel oder Sachets, Tuben und sterile Fläschchen). Die maschinelle Ausrüstung füllt, verschließt, etikettiert, kartoniert und verpackt die fertigen Produkte in Versandbehälter. Die Nähe der Arbeiter zu Verpackungsanlagen erfordert Barriereschutz an beweglichen Maschinenteilen, zugängliche Steuerschalter und Not-Aus-Kabel sowie Mitarbeiterschulungen zu Maschinengefahren und sicheren Arbeitspraktiken. Die Einhausung und Isolierung von Geräten reduziert Schall- und Vibrationspegel in Verpackungsbereichen. Die Verwendung von Gehörschutzvorrichtungen (z. B. Ohrenschützer und Stöpsel) verringert die Lärmbelastung der Arbeitnehmer. Gutes Industriedesign fördert die Produktivität, den Komfort und die Sicherheit der Mitarbeiter, indem ergonomische Gefahren durch schlechte Körperhaltungen, Materialhandhabung und sich häufig wiederholende Aufgaben angegangen werden.
Laborbetrieb
Laborbetriebe in der pharmazeutischen Industrie sind vielfältig. Sie können biologische, chemische und physikalische Gefahren darstellen, abhängig von den spezifischen Mitteln, Vorgängen, Ausrüstungen und Arbeitspraktiken, die verwendet werden. Es bestehen große Unterschiede zwischen Labors, die wissenschaftliche Forschung und Produkt- und Prozessentwicklung durchführen, und solchen, die Qualitätssicherungs- und Kontrollaktivitäten bewerten (Swarbick und Boylan 1996). Labormitarbeiter können wissenschaftliche Forschungen durchführen, um Arzneimittelsubstanzen zu entdecken, Herstellungsverfahren für Massenchemikalien und Produkte in Dosierungsform zu entwickeln oder Rohmaterialien, Zwischenprodukte und Endprodukte zu analysieren. Laboraktivitäten sollten individuell bewertet werden, obwohl gute Laborpraktiken für viele Situationen gelten (National Research Council 1981). Klar definierte Verantwortlichkeiten, Schulungen und Informationen, sichere Arbeitspraktiken und Kontrollmaßnahmen sowie Notfallpläne sind wichtige Mittel für ein effektives Management von Umwelt-, Gesundheits- und Sicherheitsgefahren.
Die Gesundheits- und Sicherheitsrisiken von brennbaren und giftigen Materialien werden reduziert, indem ihre Bestände in Labors minimiert und in separaten Schränken gelagert werden. Laboruntersuchungen und -vorgänge, die Luftverunreinigungen freisetzen können, können zum Schutz der Arbeiter in belüfteten Abzugshauben durchgeführt werden. Biologische Sicherheitshauben sorgen für eine laminare Strömung nach unten und innen und verhindern so die Freisetzung von Mikroorganismen (Gennaro 1990; Swarbick und Boylan 1996). Mitarbeiterschulungen und -informationen beschreiben die Gefahren der Laborarbeit, sichere Arbeitspraktiken und angemessene Notfallmaßnahmen bei Bränden und Verschüttungen. Speisen und Getränke sollten nicht in Laborbereichen verzehrt werden. Die Laborsicherheit wird erhöht, indem Vorgesetzte aufgefordert werden, hochgefährliche Vorgänge zu genehmigen und zu verwalten. Gute Laborpraktiken trennen, behandeln und entsorgen biologische und chemische Abfälle. Physikalische Gefahrenquellen (z. B. Strahlung und elektromagnetische Energiequellen) werden häufig gemäß spezifischen Vorschriften zertifiziert und betrieben.
Allgemeine Gefahren für Gesundheit und Sicherheit
Ergonomie und Materialhandhabung
Die Materialien, die in der pharmazeutischen Industrie transportiert, gelagert, gehandhabt, verarbeitet und verpackt werden, reichen von großen Mengen an Rohstoffen bis hin zu kleinen Verpackungen mit pharmazeutischen Produkten. Rohstoffe für die chemische Massenproduktion werden in Massencontainern (z. B. Tankwagen, Eisenbahnwaggons), Metall- und Faserfässern, verstärktem Papier und Plastiktüten versandt. Die pharmazeutische Produktion verwendet aufgrund des reduzierten Betriebsumfangs geringere Mengen an Rohstoffen. Flurförderzeuge (z. B. Gabelstapler, Palettenheber, Vakuumheber und Fassheber) unterstützen den Materialtransport im Lager- und Produktionsbetrieb. Schwere manuelle Arbeit kann zu ergonomischen Risiken führen, wenn Materialien und Geräte bewegt werden, wenn keine mechanischen Geräte verfügbar sind. Gute Verfahrensweisen in den Bereichen Industrial Engineering und Facility Management reduzieren Verletzungen durch Materialhandhabung, indem sie das Design und die Merkmale der Ausrüstung und des Arbeitsplatzes verbessern und die Größe und das Gewicht von Containern verringern (Cole 1990). Technische Kontrollmaßnahmen (z. B. ergonomisches Design von Werkzeugen, Materialien und Ausrüstung) und Verwaltungspraktiken (z. B. Rotation von Arbeitern, Bereitstellen von Arbeiterschulungen) verringern das Risiko kumulativer Traumaverletzungen während sich stark wiederholender Produktions- und Verpackungsvorgänge.
Maschinenschutz und Steuerung von gefährlicher Energie
Ungeschützte bewegliche Maschinenteile in pharmazeutischen Produktions- und Verpackungsanlagen erzeugen mechanische Gefahren. Freiliegende „Quetsch- und Quetschstellen“ in offenen Anlagen können Arbeiter schwer verletzen. Mechanische Gefahren werden durch die große Anzahl und unterschiedlichen Konstruktionen von Geräten, überfüllte Arbeitsplatzbedingungen und häufige Interaktionen zwischen Arbeitern und Geräten verschärft. Verriegelte Schutzeinrichtungen, Steuerschalter, Not-Aus-Einrichtungen und Bedienerschulungen sind wichtige Mittel zur Reduzierung mechanischer Gefahren. Lose Haare, langärmlige Kleidung, Schmuck oder andere Gegenstände können sich im Gerät verfangen. Routinemäßige Inspektions- und Reparaturaktivitäten identifizieren und kontrollieren mechanische Gefahren während der Produktions- und Verpackungsvorgänge. Gefährliche elektrische, pneumatische und thermische Energie muss freigesetzt oder kontrolliert werden, bevor an aktiven Geräten und Versorgungseinrichtungen gearbeitet wird. Arbeitnehmer werden vor gefährlichen Energiequellen geschützt, indem Lockout/Tagout-Verfahren implementiert werden.
Lärmbelastungen
Hohe Schallpegel können durch Fertigungsanlagen und Betriebsmittel (z. B. Druckluft, Vakuumquellen und Lüftungssysteme) erzeugt werden. Aufgrund der geschlossenen Bauweise von Pharma-Arbeitsplatzmodulen befinden sich die Mitarbeiter bei Herstellungs- und Verpackungsvorgängen oft in der Nähe von Maschinen. Arbeiter beobachten und interagieren mit Produktions- und Verpackungsanlagen und erhöhen dadurch ihre Lärmbelastung. Ingenieurmethoden reduzieren Schallpegel, indem sie Geräuschquellen modifizieren, einschließen und dämpfen. Die Mitarbeiterrotation und die Verwendung von Gehörschutzgeräten (z. B. Ohrenschützer und Stöpsel) verringern die Belastung der Mitarbeiter durch hohe Lärmpegel. Umfassende Programme zum Schutz des Gehörs identifizieren Lärmquellen, reduzieren den Schallpegel am Arbeitsplatz und schulen die Arbeiter in Bezug auf die Gefahren der Lärmbelastung und die ordnungsgemäße Verwendung von Gehörschutzgeräten. Lärmüberwachung und medizinische Überwachung (dh Audiometrie) bewerten die Lärmbelastung der Arbeitnehmer und den daraus resultierenden Hörverlust. Dies hilft, Lärmprobleme zu identifizieren und die Angemessenheit von Korrekturmaßnahmen zu bewerten.
Exposition gegenüber Lösungsmitteldämpfen und potenten Verbindungen
Besondere Bedenken können entstehen, wenn Arbeiter giftigen Lösungsmitteldämpfen und hochwirksamen Arzneimitteln als Staub in der Luft ausgesetzt sind. Arbeitnehmer können während verschiedener Herstellungsvorgänge Lösungsmitteldämpfen und starken Verbindungen ausgesetzt werden, die identifiziert, bewertet und kontrolliert werden müssen, um sicherzustellen, dass die Arbeitnehmer geschützt sind. Technische Kontrollen sind aufgrund ihrer inhärenten Wirksamkeit und Zuverlässigkeit das bevorzugte Mittel zur Kontrolle dieser Expositionen (Cole 1990; Naumann et al. 1996). Geschlossene Prozessausrüstung und Materialhandhabungssysteme verhindern die Exposition der Arbeiter, während LEV und PSA diese Maßnahmen ergänzen. Zur Kontrolle hochgiftiger Lösungsmittel (z. B. Benzol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Ketone) und starker Verbindungen ist eine verstärkte Eindämmung von Anlagen und Prozessen erforderlich. Überdruck-Atemschutzgeräte (z. B. Druckluftreiniger und Druckluft) und PSA sind erforderlich, wenn hochgiftige Lösungsmittel und hochwirksame Verbindungen gehandhabt und verarbeitet werden. Besondere Bedenken ergeben sich aus Vorgängen, bei denen große Mengen an Lösungsmitteldämpfen (z. B. Compoundieren, Granulieren und Tablettenbeschichten) und Stäube (z. B. Trocknen, Mahlen und Mischen) erzeugt werden. Umkleide- und Duschräume, Dekontaminationspraktiken und gute Hygienepraktiken (z. B. Waschen und Duschen) sind erforderlich, um die Auswirkungen der Exposition von Arbeitnehmern innerhalb und außerhalb des Arbeitsplatzes zu verhindern oder zu minimieren.
Prozesssicherheitsmanagement
Prozesssicherheitsprogramme werden in der pharmazeutischen Industrie aufgrund der komplexen Chemie, der gefährlichen Materialien und der Betriebsabläufe bei der Herstellung von Massenchemikalien implementiert (Crowl und Louvar 1990). Hochgefährliche Materialien und Verfahren können in mehrstufigen organischen Synthesereaktionen eingesetzt werden, um die gewünschte Arzneimittelsubstanz herzustellen. Die Thermodynamik und Kinetik dieser chemischen Reaktionen muss bewertet werden, da sie hochgiftige und reaktive Materialien, Tränenflussmittel und brennbare oder explosive Verbindungen beinhalten können.
Das Prozesssicherheitsmanagement umfasst die Durchführung physikalischer Gefahrentests von Materialien und Reaktionen, die Durchführung von Gefahrenanalysestudien zur Überprüfung der Prozesschemie und der technischen Praktiken, die Untersuchung der vorbeugenden Wartung und der mechanischen Integrität der Prozessausrüstung und -versorgung, die Durchführung von Arbeiterschulungen und die Entwicklung von Betriebsanweisungen und Notfallmaßnahmen . Zu den besonderen technischen Merkmalen für die Prozesssicherheit gehören die Auswahl geeigneter druckfester Behälter, die Installation von Absperr- und Unterdrückungssystemen und die Bereitstellung von Druckentlastungsentlüftungen mit Auffangbehältern. Prozesssicherheitsmanagement-Praktiken sind in der pharmazeutischen und chemischen Industrie bei der Herstellung von Massenpharmazeutika als organische Spezialchemikalien ähnlich (Crowl und Louvar 1990; Kroschwitz 1992).
Umweltprobleme
Die verschiedenen pharmazeutischen Herstellungsverfahren haben jeweils ihre eigenen Umweltprobleme, wie unten diskutiert.
Fermentation
Die Fermentation erzeugt große Mengen an festem Abfall, der Mycelien und verbrauchte Filterkuchen enthält (EPA 1995; Theodore und McGuinn 1992). Filterkuchen enthalten Mycelien, Filtermedien und geringe Mengen an Nährstoffen, Zwischen- und Restprodukten. Diese festen Abfälle sind typischerweise ungefährlich, können jedoch abhängig von der spezifischen Chemie des Fermentationsprozesses Lösungsmittel und geringe Mengen an Restchemikalien enthalten. Umweltprobleme können entstehen, wenn Fermentationschargen mit einem viralen Phagen infiziert werden, der die Mikroorganismen im Fermentationsprozess angreift. Obwohl Phageninfektionen selten sind, verursachen sie ein erhebliches Umweltproblem, indem sie große Mengen an Abfallbrühe erzeugen.
Verbrauchte Fermentationsbrühe enthält Zucker, Stärke, Proteine, Stickstoff, Phosphate und andere Nährstoffe mit hohem biochemischen Sauerstoffbedarf (BSB), chemischem Sauerstoffbedarf (CSB) und Gesamtschwebstoffen (TSS) mit pH-Werten im Bereich von 4 bis 8. Fermentationsbrühen können durch mikrobiologische Abwassersysteme behandelt werden, nachdem das Abwasser ausgeglichen wurde, um den stabilen Betrieb des Behandlungssystems zu fördern. Dampf und kleine Mengen Industriechemikalien (z. B. Phenole, Reinigungs- und Desinfektionsmittel) halten die Sterilität der Geräte und Produkte während der Fermentation aufrecht. Große Mengen an feuchter Luft werden aus Fermentern abgelassen, die Kohlendioxid und Gerüche enthalten, die behandelt werden können, bevor sie an die Atmosphäre abgegeben werden.
Organische Synthese
Abfälle aus der chemischen Synthese sind aufgrund der Vielfalt gefährlicher Materialien, Reaktionen und Grundoperationen komplex (Kroschwitz 1992; Theodore und McGuinn 1992). Organische Syntheseverfahren können Säuren, Basen, wässrige oder Lösungsmittellaugen, Cyanide und Metallabfälle in flüssiger oder Aufschlämmungsform erzeugen. Feste Abfälle können Filterkuchen enthalten, die anorganische Salze, organische Nebenprodukte und Metallkomplexe enthalten. Abfalllösungsmittel in der organischen Synthese werden normalerweise durch Destillation und Extraktion zurückgewonnen. Dadurch können die Lösungsmittel in anderen Prozessen wiederverwendet und die Menge an zu entsorgenden flüssigen Sonderabfällen reduziert werden. Rückstände aus der Destillation (noch Böden) müssen behandelt werden, bevor sie entsorgt werden. Typische Behandlungssysteme umfassen das Dampfstrippen zum Entfernen von Lösungsmitteln, gefolgt von einer mikrobiologischen Behandlung anderer organischer Substanzen. Emissionen flüchtiger organischer und gefährlicher Substanzen während organischer Synthesevorgänge sollten durch Luftreinhaltungsvorrichtungen (z. B. Kondensatoren, Wäscher, Venturi-Impinger) kontrolliert werden.
Abwasser aus Synthesevorgängen kann wässrige Laugen, Waschwasser, Abwässer aus Pumpen, Wäschern und Kühlsystemen sowie flüchtige Lecks und Verschüttungen enthalten (EPA 1995). Dieses Abwasser kann viele organische und anorganische Substanzen mit unterschiedlicher chemischer Zusammensetzung, Toxizität und biologischer Abbaubarkeit enthalten. Spuren von Rohmaterialien, Lösungsmitteln und Nebenprodukten können in wässrigen Mutterlaugen aus Kristallisationen und Waschschichten aus Extraktionen und Gerätereinigung vorhanden sein. Diese Abwässer sind reich an BSB, CSB und TSS, mit unterschiedlichem Säure- oder Alkaligehalt und pH-Werten im Bereich von 1 bis 11.
Biologische und natürliche Extraktion
Verbrauchte Rohstoffe und Lösungsmittel, Waschwasser und Verschüttungen sind die Hauptquellen für feste und flüssige Abfälle (Theodore und McGuinn 1992). In diesen Abfallströmen können organische und anorganische Chemikalien als Rückstände vorhanden sein. Üblicherweise haben Abwässer einen niedrigen BSB, CSB und TSS, mit relativ neutralen pH-Werten im Bereich von 6 bis 8.
Pharmazeutische Herstellung von Darreichungsformen
Die pharmazeutische Herstellung von Produkten in Dosierungsform erzeugt feste und flüssige Abfälle während der Reinigung und Sterilisation sowie durch Lecks und Verschüttungen und zurückgewiesene Produkte (Theodore und McGuinn 1992). Trocknungs-, Mahl- und Mischvorgänge erzeugen atmosphärische und flüchtige Staubemissionen. Diese Emissionen können kontrolliert und zur Herstellung von Produkten in Dosierungsform zurückgeführt werden; Dies kann jedoch durch Qualitätskontrollpraktiken verhindert werden, wenn andere Rückstände vorhanden sind. Wenn Lösungsmittel während der Nassgranulierung, Compoundierung und Tablettenbeschichtung verwendet werden, können VOCs und gefährliche Luftschadstoffe als Prozess- oder flüchtige Emissionen in die Atmosphäre oder am Arbeitsplatz freigesetzt werden. Abwässer können anorganische Salze, Zucker, Sirupe und Spuren von Arzneimittelsubstanzen enthalten. Diese Abwässer haben normalerweise niedrige BSB-, CSB- und TSS-Werte bei neutralen pH-Werten. Einige Antiparasitika oder Antiinfektiva für Menschen und Tiere können für Wasserorganismen toxisch sein und erfordern eine besondere Behandlung flüssiger Abfälle.
Vermeidung von Umweltverschmutzung
Abfallminimierung und Vermeidung von Umweltverschmutzung
Gute technische und administrative Praktiken minimieren die Umweltauswirkungen der Massenproduktion von Chemikalien und der pharmazeutischen Herstellung. Zur Vermeidung von Umweltverschmutzung werden Verfahren und Ausrüstung modifiziert, Materialien recycelt und wiedergewonnen und gute Haushaltsführungs- und Betriebspraktiken aufrechterhalten (Theodore und McGuinn 1992). Diese Aktivitäten verbessern das Management von Umweltproblemen sowie die Gesundheit und Sicherheit der Arbeitnehmer.
Prozessänderungen
Prozesse können modifiziert werden, um Produkte neu zu formulieren, indem Materialien verwendet werden, die weniger gefährlich oder langlebig sind, oder Herstellungsverfahren geändert werden, um Luftemissionen, flüssige Abwässer und feste Abfälle zu reduzieren. Es ist sinnvoll, die Menge und Toxizität von Abfällen zu reduzieren, da dies die Effizienz von Herstellungsprozessen verbessert und die Kosten und Auswirkungen der Abfallentsorgung reduziert. Staatliche Arzneimittelzulassungsvorschriften können die Fähigkeit von pharmazeutischen Herstellern einschränken, gefährliche Materialien, Herstellungsverfahren, Ausrüstung und Einrichtungen zu ändern (Spilker 1994). Arzneimittelhersteller müssen die Umwelt-, Gesundheits- und Sicherheitsauswirkungen der Auswahl gefährlicher Materialien und der Gestaltung des Herstellungsprozesses in einem frühen Stadium vorhersehen. Es wird immer schwieriger, Änderungen in den späteren Phasen der Arzneimittelentwicklung und der behördlichen Zulassung ohne erheblichen Zeit- und Kostenverlust vorzunehmen.
Es ist sehr wünschenswert, Herstellungsverfahren mit weniger gefährlichen Lösungsmitteln zu entwickeln. Ethylacetat, Alkohole und Aceton sind hochgiftigen Lösungsmitteln wie Benzol, Chloroform und Trichlorethylen vorzuziehen. Einige Materialien sollten nach Möglichkeit aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften, Ökotoxizität oder Persistenz in der Umwelt vermieden werden (z. B. Schwermetalle, Methylenchlorid) (Crowl und Louvar 1990). Der Ersatz von Lösungsmitteln durch wässrige Waschlösungen während der Filtration in der Massenproduktion von Chemikalien reduziert flüssige Abfälle und Dampfemissionen. Auch das Ersetzen wässriger Lösungen auf Lösungsmittelbasis während der Tablettenbeschichtung verringert Umwelt-, Gesundheits- und Sicherheitsbedenken. Die Vermeidung von Umweltverschmutzung wird durch die Verbesserung und Automatisierung der Prozessausrüstung sowie durch die Durchführung von routinemäßiger Kalibrierung, Wartung und vorbeugender Wartung gefördert. Die Optimierung organischer Synthesereaktionen erhöht die Produktausbeute und verringert häufig die Erzeugung von Abfällen. Falsche oder ineffiziente Temperatur-, Druck- und Materialkontrollsysteme verursachen ineffiziente chemische Reaktionen und erzeugen zusätzliche gasförmige, flüssige und feste Abfälle.
Im Folgenden finden Sie Beispiele für Prozessmodifikationen in der pharmazeutischen Massenproduktion (Theodore und McGuinn 1992):
Ressourcenrückgewinnung und Recycling
Die Ressourcenrückgewinnung verwendet Abfallprodukte und gewinnt Materialien während der Verarbeitung zurück, indem Abfallverunreinigungen von gewünschten Materialien getrennt werden. Feste Abfälle aus der Fermentation (z. B. Mycelien) können Tierfutter als Nahrungsergänzung oder als Bodenverbesserer und Düngemittel zugesetzt werden. Anorganische Salze können aus chemischen Flüssigkeiten wiedergewonnen werden, die während organischer Synthesevorgänge erzeugt werden. Verbrauchte Lösungsmittel werden häufig durch Trennung und Destillation recycelt. Luftemissionskontrollgeräte (z. B. Kondensatoren, Kompressions- und Kühlgeräte) reduzieren die Emissionen flüchtiger organischer Verbindungen in die Atmosphäre erheblich (EPA 1993). Diese Geräte fangen Lösungsmitteldämpfe durch Kondensation auf und ermöglichen die Wiederverwendung von Lösungsmitteln als Rohstoffe oder zum Reinigen von Behältern und Geräten. Wäscher neutralisieren oder absorbieren saure, ätzende und lösliche Gase und Dämpfe und leiten ihre Abwässer an Abfallbehandlungssysteme ab.
Wiederverwertete Lösungsmittel können als Medien zur Durchführung von Reaktionen und Extraktionen sowie Reinigungsvorgängen wiederverwendet werden. Verschiedenartige Lösungsmittel sollten nicht gemischt werden, da dies die Wiederverwertbarkeit verringert. Einige Lösungsmittel sollten während der Verarbeitung getrennt werden (z. B. chlorierte und nicht chlorierte, aliphatische und aromatische, wässrige und brennbare Lösungsmittel). Gelöste und suspendierte Feststoffe werden extrahiert oder von den Lösungsmitteln abgetrennt, bevor die Lösungsmittel zurückgewonnen werden. Laboranalysen identifizieren die Zusammensetzung und Eigenschaften von Abfalllösungsmitteln und recycelten Rohstoffen. Viele neue Abfallvermeidungs- und Kontrolltechnologien werden für feste, flüssige und gasförmige Abfälle entwickelt.
Allgemeine Haushalts- und Betriebspraktiken
Schriftliche Arbeitsanweisungen, Anweisungen zur Materialhandhabung und Abfallmanagementpraktiken reduzieren die Erzeugung und verbessern die Behandlung von Abfällen (Theodore und McGuinn 1992). Gute Betriebs- und Ordnungspraktiken legen spezifische Verantwortlichkeiten für die Erzeugung, Handhabung und Behandlung von Abfällen fest. Die Schulung und Beaufsichtigung des Betriebspersonals erhöht dessen Fähigkeit, effiziente Produktions- und Abfallmanagementvorgänge zu verbessern und aufrechtzuerhalten. Arbeiter sollten über die Gefahren der Abfallbewirtschaftungspraktiken und die richtigen Mittel zur Reaktion auf verschüttete Flüssigkeiten, Lecks und flüchtige Emissionen geschult werden. Die Arbeiterschulung sollte sich mit der Materialhandhabung, der Reinigung oder Neutralisierung von Abfällen und dem Tragen von Atemschutzgeräten und PSA befassen. Verschüttungs- und Leckerkennungsgeräte verhindern Umweltverschmutzung, indem sie Produktionsanlagen und Versorgungseinrichtungen routinemäßig überwachen und flüchtige Emissionen und Lecks identifizieren und kontrollieren. Diese Aktivitäten können erfolgreich in vorbeugende Wartungspraktiken integriert werden, um Geräte zu reinigen, zu kalibrieren, auszutauschen und zu reparieren, die Verschmutzung verursachen.
Schriftliche Anweisungen, die normale Betriebsverfahren sowie Anfahr-, Abschalt- und Notfallverfahren beschreiben, verhindern Umweltverschmutzung und verringern Risiken für die Gesundheit und Sicherheit der Arbeitnehmer. Eine sorgfältige Verwaltung der Materialbestände verringert den übermäßigen Einkauf von Rohstoffen und die Erzeugung von Abfällen. Computersysteme können die effektive Verwaltung des Anlagenbetriebs, der Wartungspraktiken und der Materialbestände unterstützen. Automatische Wäge-, Überwachungs- und Alarmsysteme können installiert werden, um die Verwaltung von Materialien und Ausrüstung (z. B. Lagertanks, Prozessausrüstung und Abfallbehandlungssysteme) zu verbessern. Moderne Instrumenten- und Steuerungssysteme steigern häufig die Produktivität des Betriebs, indem sie Umweltverschmutzung sowie Gesundheits- und Sicherheitsrisiken reduzieren. Umfassende Programme zur Vermeidung von Umweltverschmutzung untersuchen alle in einer Anlage erzeugten Abfälle und prüfen die Möglichkeiten, sie zu beseitigen, zu reduzieren oder zu behandeln. Umweltprüfungen untersuchen die Stärken und Schwächen von Programmen zur Vermeidung von Umweltverschmutzung und zur Abfallbewirtschaftung, um deren Leistung zu optimieren.
Hintergrund
Östrogene, die in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden, können im Allgemeinen als natürlich oder synthetisch und als steroidal oder nichtsteroidal klassifiziert werden. Alle steroidalen Östrogene, sowohl natürliche (z. B. Östron) als auch synthetische (z. B. Ethinylestradiol und Moestranol) haben eine typische Mehrringstruktur, wie in Abbildung 6 dargestellt. Diethylstilboestrol (DES) und Dienoestrol sind Beispiele für nicht-steroidale Östrogene. Östrogene Verbindungen werden hauptsächlich in oralen Kontrazeptiva und Tabletten zur Östrogenersatztherapie verwendet. Die reinen Verbindungen (natürlich gewonnen oder synthetisiert) werden nicht mehr in den Vereinigten Staaten hergestellt, sondern importiert.
Abbildung 1. Beispiele für steroidale und nichtsteroidale Östrogenstrukturen
Fertigungsprozesse
Die folgende Beschreibung ist eine verallgemeinerte und zusammengesetzte Beschreibung des Herstellungsverfahrens, das in vielen US-Pharmaunternehmen verwendet wird. Bestimmte Produktprozesse folgen dem Fluss möglicherweise nicht genau wie unten beschrieben; einige Schritte können in einigen Prozessen fehlen, und in anderen Fällen können zusätzliche Schritte vorhanden sein, die hier nicht beschrieben werden.
Wie die meisten Trockenprodukte werden pharmazeutische Produkte aus östrogenen Verbindungen in einem schrittweisen Chargenbetrieb hergestellt (Abbildung 2). Die Herstellungsschritte beginnen mit der Zusammenstellung und Vorabwiegung sowohl der Wirkstoffe als auch der Hilfsstoffe (inaktive Inhaltsstoffe) in einem isolierten Raum mit lokaler Absaugung. Bei Bedarf werden die Zutaten in einen Mischraum gebracht, der mit mechanischen Mixern ausgestattet ist. Hilfsstoffe werden normalerweise trocken aus einem Trichter über dem Mischer geladen. Die Wirkstoffe werden fast immer zuerst in einem Alkohol gelöst und manuell hinzugefügt oder durch einen Schlauch durch die Seite des Mixers geleitet. Das anfängliche Mischen der Zutaten erfolgt in nassem Zustand. Am Ende des Nassmischprozesses wird das Granulat typischerweise zu einer Nassmühle transportiert, wo die Partikel in der Mischung auf eine bestimmte Größe reduziert werden. Das gemahlene Granulat wird dann unter Verwendung eines Fließbetttrockners getrocknet oder in Öfen, die für diesen Zweck ausgelegt sind, troggetrocknet. Das getrocknete Granulat kann vor dem Trockenmischen und/oder Trockenmahlen abhängig von dem spezifischen Produkt und Verfahren der Zugabe eines Schmiermittels unterzogen werden oder nicht. Das endgültige Granulat, bereit zur Herstellung von Tabletten, wird dann in verschlossenen Behältern gelagert. Die Rohmaterialien und das Granulat und manchmal die Zwischenprodukte werden typischerweise von Qualitätskontrollpersonal beprobt und untersucht, bevor sie zum nächsten Verfahrensschritt überführt werden.
Abbildung 2. Typischer Prozessablauf bei der Herstellung oraler Kontrazeptiva
Bei Bedarf wird das Granulat in einen Pressraum verbracht, wo es mittels einer Tablettenpresse zu Tabletten verarbeitet wird. Das Granulat wird typischerweise aus dem Vorratsbehälter (typischerweise eine mit Kunststoff ausgekleidete Fasertrommel oder ein ausgekleideter Edelstahlbehälter) in den Trichter der Tablettenpresse durch Schwerkraft oder pneumatisch mittels eines Vakuumstabs zugeführt. Geformte Tabletten verlassen die Maschine durch seitliche Schläuche und fallen in mit Kunststoff ausgekleidete Trommeln. Nach der Befüllung werden die Fässer beprobt und kontrolliert. Nach der Analyse durch Qualitätskontrollpersonal werden die Fässer versiegelt, gelagert und für Verpackungsvorgänge bereitgestellt. Einige Tabletten werden auch einem Beschichtungsprozess unterzogen, bei dem Schichten aus essbarem Wachs und manchmal Zucker verwendet werden, um die Tablette zu versiegeln.
Die Verpackung der Tabletten erfolgt je nach Art des Produktes durch Versiegeln in Blisterpackungen oder Flaschen. Dabei werden die Behälter mit Tabletten in den Verpackungsbereich gefahren. Die Tabletten können manuell in den Trichter der Verpackungsmaschine geschöpft oder mit einem Vakuumstab zugeführt werden. Die Tabletten werden dann entweder sofort zwischen Lagen aus Aluminiumfolie und Plastikfolie versiegelt (Blisterverpackung) oder in Flaschen abgefüllt. Die Blisterverpackungen oder Flaschen werden dann entlang einer Linie transportiert, auf der sie kontrolliert und in Beuteln oder Kartons mit geeigneten Einsätzen platziert werden.
Gesundheitliche Auswirkungen auf männliche und weibliche Pharmaarbeiter
Es gibt relativ wenige Berichte über berufliche Expositionen und die Auswirkungen auf Männer im Vergleich zu der umfangreichen Literatur, die über akute und chronische Wirkungen von Östrogenen bei Frauen als Folge nichtberuflicher Expositionen existiert. Die nicht berufsbezogene Literatur ist in erster Linie ein Ergebnis weit verbreiteter empfängnisverhütender und anderer medizinischer Verwendungen von östrogenen Arzneimitteln (aber auch Umweltschadstoffen mit östrogenen Eigenschaften, wie den Organochloren) und konzentriert sich insbesondere auf die Beziehungen zwischen dieser Exposition und einer Vielzahl von menschlichen Krebsarten, wie z B. des Endometriums, des Gebärmutterhalses und der Brust bei Frauen (Hoover 1980; Houghton und Ritter 1995). In der Berufsliteratur wurde das hyperöstrogene Syndrom sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Arbeitern mit Expositionen gegenüber DES und seinen Derivaten, natürlichen oder konjugierten Östrogenen, Hexoestrol und seinen Derivaten und synthetischen Steroiden wie Ethinylestradiol und Moestranol in Verbindung gebracht. Kurz nach Beginn der kommerziellen Produktion von Östrogenen tauchten Berichte über ihre Auswirkungen auf, wie Gynäkomastie (abnorme Vergrößerung der Brüste bei Männern) und verminderte Libido bei männlichen Arbeitern sowie Menstruationsstörungen (erhöhter Blutfluss oder Schmierblutungen). unter Arbeiterinnen (Scarff und Smith 1942; Fitzsimons 1944; Klavis 1953; Pagani 1953; Watrous 1947; Watrous und Olsen 1959; Pacynski et al. 1971; Burton und Shumnes 1973; Meyer, Peteet und Harrington 1978; Katzenellenbogen 1956; Dunn 1940; Stoppleman und van Valkenburg 1955; Goldzieher und Goldzieher 1949; Fisk 1950). Es gab auch einige Berichte über Toxizitätssyndrome im Zusammenhang mit einigen progoestogenen Verbindungen, einschließlich Acetoxyprogoesteron (Suciu et al. 1973) und Vinyloestrenolon in Kombination mit Ethinylestradiol (Gambini, Farine und Arbosti 1976).
Insgesamt 181 Fälle von Hyperöstrogenismus bei Männern und Frauen (aufgetreten im Zeitraum 1940–1978) wurden von Betriebsärzten in 10 pharmazeutischen Unternehmen (13 Betriebsstätten) in den Vereinigten Staaten registriert und gemeldet (Zaebst, Tanaka und Haring 1980). Zu den 13 Produktionsstandorten gehörten 9 Standorte, die hauptsächlich orale Kontrazeptiva mit verschiedenen synthetischen Östrogenen und Progestogenen herstellten, ein Unternehmen, das Östrogenersatzpräparate aus natürlichen konjugierten Östrogenen herstellte, und ein Unternehmen, das Arzneimittel aus DES herstellte (das in früheren Jahren auch DES synthetisiert hatte).
Forscher des US National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) führten 1984 eine industrielle Hygiene- und medizinische Pilotstudie an männlichen und weiblichen Arbeitern in zwei Werken durch (Tanaka und Zaebst 1984). Sowohl gegenüber Moestranol als auch gegenüber natürlichen konjugierten Östrogenen wurden sowohl innerhalb als auch außerhalb der verwendeten Atemschutzgeräte messbare Expositionen dokumentiert. Bei diesen Arbeitern wurden jedoch keine statistisch signifikanten Veränderungen der Östrogen-stimulierten Neurophysine (ESN), Corticosteroid-bindenden Globuline (CBG), Testosteron, Schilddrüsenfunktion, Blutgerinnungsfaktoren, Leberfunktion, Glukose, Blutfette oder gonadotropen Hormone festgestellt. Bei der körperlichen Untersuchung wurden weder bei männlichen noch bei weiblichen Arbeitern nachteilige körperliche Veränderungen festgestellt. In der Anlage, in der Moestranol und Norethindron zur Herstellung oraler Kontrazeptiva verwendet wurden, schienen die Ethinylestradiolspiegel im Serum jedoch trotz der Verwendung von Atemschutzgeräten auf eine mögliche Östrogenexposition und -absorption hinzuweisen. Luftproben aus Atemschutzgeräten, die in diesem Werk entnommen wurden, deuteten auf weniger wirksame Arbeitsplatzschutzfaktoren als erwartet hin.
Zu den in diesen Studien berichteten hyperöstrogenen Symptomen bei Männern gehörten Brustwarzenempfindlichkeit (manifestiert als Kribbeln oder Empfindlichkeit der Brustwarze) oder ein Druckgefühl im Brustbereich und in einigen Fällen Brusthyperplasie und Gynäkomastie. Zusätzliche subjektive Symptome, die von einigen der männlichen Arbeiter berichtet wurden, umfassten auch eine verminderte Libido und/oder sexuelle Potenz. Zu den Befunden bei Frauen gehörten unregelmäßige Menstruation, Übelkeit, Kopfschmerzen, Brustschmerzen, Leukorrhoe (dicker, weißlicher Ausfluss aus der Vagina oder dem Zervikalkanal) und Knöchelödem. Es liegen keine Langzeit-Follow-up-Studien bei Personen vor, die beruflich Östrogenen oder Progestogenen ausgesetzt waren.
Gefahren und Kontrolle der Exposition
Eine der schwerwiegendsten Gefahren bei der Herstellung von östrogenen Arzneimitteln ist die Inhalation (und in gewissem Umfang die orale Einnahme) des reinen östrogenen Wirkstoffs während des Wiegens, Zusammenbaus und der Qualitätssicherungsprüfung. Arbeiter können jedoch auch während des Granulierens, Pressens und Verpackens erheblichen Anteil des trockenen, gemischten Staubs (der einen geringen Prozentsatz an Wirkstoff enthält) einatmen. Auch eine Hautresorption kann auftreten, insbesondere während der Nassphasen der Granulation, da alkoholische Lösungen verwendet werden. Auch Mitarbeiter der Qualitätskontrolle und des Labors sind bei der Probenahme, Analyse oder sonstigen Handhabung von reinen östrogenen Substanzen, Granulaten oder Tabletten einem Expositionsrisiko ausgesetzt. Wartungspersonal kann beim Reinigen, Reparieren oder Inspizieren von Mischern, Trichtern, Mühlen, Vakuumleitungen und Belüftungssystemen oder beim Filterwechsel exponiert sein. NIOSH-Untersucher haben eine gründliche Bewertung von technischen Kontrollen durchgeführt, die während der Herstellung oraler Kontrazeptiva-Tabletten verwendet wurden (Anastas 1984). Dieser Bericht bietet einen detaillierten Überblick über die Kontrollen und eine Bewertung ihrer Wirksamkeit für Granulierung, Mahlen, Materialtransfers, Pulver- und Tablettenzuführungsgeräte sowie allgemeine und lokale Abluftsysteme.
Die vier Hauptelemente der Gefahrenkontrolle, die in Betrieben eingesetzt werden, in denen östrogene Arzneimittel verwendet werden, sind:
Aufgrund der Potenz der östrogenen Substanzen, insbesondere der synthetischen wie Moestranol und Ethinylestradiol, sind all diese Maßnahmen erforderlich, um die Exposition angemessen zu kontrollieren. Die Verwendung von persönlicher Schutzausrüstung allein bietet möglicherweise keinen vollständigen Schutz. Das Hauptaugenmerk sollte auf der Kontrolle der Exposition an der Quelle, durch Verfahrenseindämmung und Isolierung liegen.
Überwachungsmethoden
Sowohl Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie- als auch Radioimmunoassay-Verfahren wurden verwendet, um Östrogene oder Progoestogene in Umweltproben zu bestimmen. Serumproben wurden auf den exogenen Wirkstoff, seinen Metaboliten (z. B. Ethinylestradiol ist der Hauptmetabolit von Moestranol), Östrogen-stimulierte Neurophysine oder eine Reihe anderer Hormone (z. B. gonadotrope Hormone und CBGs) analysiert, die für den spezifischen Fall als geeignet erachtet werden Prozess und Gefahr. Die luftgestützte Überwachung umfasst normalerweise die persönliche Überwachung des Atembereichs, aber die Bereichsprobenahme kann nützlich sein, um Abweichungen von den erwarteten Werten im Laufe der Zeit zu erkennen. Die Personenüberwachung hat den Vorteil, Ausfälle oder Probleme mit Verarbeitungsgeräten, persönlicher Schutzausrüstung oder Belüftungssystemen zu erkennen und kann eine frühere Warnung vor einer Exposition liefern. Die biologische Überwachung hingegen kann Expositionen erkennen, die bei der Umweltüberwachung möglicherweise übersehen werden (z. B. Aufnahme durch die Haut oder Verschlucken). Im Allgemeinen kombiniert bewährte Praxis zum Schutz der Arbeitnehmer sowohl umweltbezogene als auch biologische Probenahmen.
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