Hintergrund

Östrogene, die in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden, können im Allgemeinen als natürlich oder synthetisch und als steroidal oder nichtsteroidal klassifiziert werden. Alle steroidalen Östrogene, sowohl natürliche (z. B. Östron) als auch synthetische (z. B. Ethinylestradiol und Moestranol) haben eine typische Mehrringstruktur, wie in Abbildung 6 dargestellt. Diethylstilboestrol (DES) und Dienoestrol sind Beispiele für nicht-steroidale Östrogene. Östrogene Verbindungen werden hauptsächlich in oralen Kontrazeptiva und Tabletten zur Östrogenersatztherapie verwendet. Die reinen Verbindungen (natürlich gewonnen oder synthetisiert) werden nicht mehr in den Vereinigten Staaten hergestellt, sondern importiert.

Abbildung 1. Beispiele für steroidale und nichtsteroidale Östrogenstrukturen

Fertigungsprozesse

Die folgende Beschreibung ist eine verallgemeinerte und zusammengesetzte Beschreibung des Herstellungsverfahrens, das in vielen US-Pharmaunternehmen verwendet wird. Bestimmte Produktprozesse folgen dem Fluss möglicherweise nicht genau wie unten beschrieben; einige Schritte können in einigen Prozessen fehlen, und in anderen Fällen können zusätzliche Schritte vorhanden sein, die hier nicht beschrieben werden.

Wie die meisten Trockenprodukte werden pharmazeutische Produkte aus östrogenen Verbindungen in einem schrittweisen Chargenbetrieb hergestellt (Abbildung 2). Die Herstellungsschritte beginnen mit der Zusammenstellung und Vorabwiegung sowohl der Wirkstoffe als auch der Hilfsstoffe (inaktive Inhaltsstoffe) in einem isolierten Raum mit lokaler Absaugung. Bei Bedarf werden die Zutaten in einen Mischraum gebracht, der mit mechanischen Mixern ausgestattet ist. Hilfsstoffe werden normalerweise trocken aus einem Trichter über dem Mischer geladen. Die Wirkstoffe werden fast immer zuerst in einem Alkohol gelöst und manuell hinzugefügt oder durch einen Schlauch durch die Seite des Mixers geleitet. Das anfängliche Mischen der Zutaten erfolgt in nassem Zustand. Am Ende des Nassmischprozesses wird das Granulat typischerweise zu einer Nassmühle transportiert, wo die Partikel in der Mischung auf eine bestimmte Größe reduziert werden. Das gemahlene Granulat wird dann unter Verwendung eines Fließbetttrockners getrocknet oder in Öfen, die für diesen Zweck ausgelegt sind, troggetrocknet. Das getrocknete Granulat kann vor dem Trockenmischen und/oder Trockenmahlen abhängig von dem spezifischen Produkt und Verfahren der Zugabe eines Schmiermittels unterzogen werden oder nicht. Das endgültige Granulat, bereit zur Herstellung von Tabletten, wird dann in verschlossenen Behältern gelagert. Die Rohmaterialien und das Granulat und manchmal die Zwischenprodukte werden typischerweise von Qualitätskontrollpersonal beprobt und untersucht, bevor sie zum nächsten Verfahrensschritt überführt werden.

Abbildung 2. Typischer Prozessablauf bei der Herstellung oraler Kontrazeptiva

Bei Bedarf wird das Granulat in einen Pressraum verbracht, wo es mittels einer Tablettenpresse zu Tabletten verarbeitet wird. Das Granulat wird typischerweise aus dem Vorratsbehälter (typischerweise eine mit Kunststoff ausgekleidete Fasertrommel oder ein ausgekleideter Edelstahlbehälter) in den Trichter der Tablettenpresse durch Schwerkraft oder pneumatisch mittels eines Vakuumstabs zugeführt. Geformte Tabletten verlassen die Maschine durch seitliche Schläuche und fallen in mit Kunststoff ausgekleidete Trommeln. Nach der Befüllung werden die Fässer beprobt und kontrolliert. Nach der Analyse durch Qualitätskontrollpersonal werden die Fässer versiegelt, gelagert und für Verpackungsvorgänge bereitgestellt. Einige Tabletten werden auch einem Beschichtungsprozess unterzogen, bei dem Schichten aus essbarem Wachs und manchmal Zucker verwendet werden, um die Tablette zu versiegeln.

Die Verpackung der Tabletten erfolgt je nach Art des Produktes durch Versiegeln in Blisterpackungen oder Flaschen. Dabei werden die Behälter mit Tabletten in den Verpackungsbereich gefahren. Die Tabletten können manuell in den Trichter der Verpackungsmaschine geschöpft oder mit einem Vakuumstab zugeführt werden. Die Tabletten werden dann entweder sofort zwischen Lagen aus Aluminiumfolie und Plastikfolie versiegelt (Blisterverpackung) oder in Flaschen abgefüllt. Die Blisterverpackungen oder Flaschen werden dann entlang einer Linie transportiert, auf der sie kontrolliert und in Beuteln oder Kartons mit geeigneten Einsätzen platziert werden.

Gesundheitliche Auswirkungen auf männliche und weibliche Pharmaarbeiter

Es gibt relativ wenige Berichte über berufliche Expositionen und die Auswirkungen auf Männer im Vergleich zu der umfangreichen Literatur, die über akute und chronische Wirkungen von Östrogenen bei Frauen als Folge nichtberuflicher Expositionen existiert. Die nicht berufsbezogene Literatur ist in erster Linie ein Ergebnis weit verbreiteter empfängnisverhütender und anderer medizinischer Verwendungen von östrogenen Arzneimitteln (aber auch Umweltschadstoffen mit östrogenen Eigenschaften, wie den Organochloren) und konzentriert sich insbesondere auf die Beziehungen zwischen dieser Exposition und einer Vielzahl von menschlichen Krebsarten, wie z B. des Endometriums, des Gebärmutterhalses und der Brust bei Frauen (Hoover 1980; Houghton und Ritter 1995). In der Berufsliteratur wurde das hyperöstrogene Syndrom sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Arbeitern mit Expositionen gegenüber DES und seinen Derivaten, natürlichen oder konjugierten Östrogenen, Hexoestrol und seinen Derivaten und synthetischen Steroiden wie Ethinylestradiol und Moestranol in Verbindung gebracht. Kurz nach Beginn der kommerziellen Produktion von Östrogenen tauchten Berichte über ihre Auswirkungen auf, wie Gynäkomastie (abnorme Vergrößerung der Brüste bei Männern) und verminderte Libido bei männlichen Arbeitern sowie Menstruationsstörungen (erhöhter Blutfluss oder Schmierblutungen). unter Arbeiterinnen (Scarff und Smith 1942; Fitzsimons 1944; Klavis 1953; Pagani 1953; Watrous 1947; Watrous und Olsen 1959; Pacynski et al. 1971; Burton und Shumnes 1973; Meyer, Peteet und Harrington 1978; Katzenellenbogen 1956; Dunn 1940; Stoppleman und van Valkenburg 1955; Goldzieher und Goldzieher 1949; Fisk 1950). Es gab auch einige Berichte über Toxizitätssyndrome im Zusammenhang mit einigen progoestogenen Verbindungen, einschließlich Acetoxyprogoesteron (Suciu et al. 1973) und Vinyloestrenolon in Kombination mit Ethinylestradiol (Gambini, Farine und Arbosti 1976).

Insgesamt 181 Fälle von Hyperöstrogenismus bei Männern und Frauen (aufgetreten im Zeitraum 1940–1978) wurden von Betriebsärzten in 10 pharmazeutischen Unternehmen (13 Betriebsstätten) in den Vereinigten Staaten registriert und gemeldet (Zaebst, Tanaka und Haring 1980). Zu den 13 Produktionsstandorten gehörten 9 Standorte, die hauptsächlich orale Kontrazeptiva mit verschiedenen synthetischen Östrogenen und Progestogenen herstellten, ein Unternehmen, das Östrogenersatzpräparate aus natürlichen konjugierten Östrogenen herstellte, und ein Unternehmen, das Arzneimittel aus DES herstellte (das in früheren Jahren auch DES synthetisiert hatte).

Forscher des US National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) führten 1984 eine industrielle Hygiene- und medizinische Pilotstudie an männlichen und weiblichen Arbeitern in zwei Werken durch (Tanaka und Zaebst 1984). Sowohl gegenüber Moestranol als auch gegenüber natürlichen konjugierten Östrogenen wurden sowohl innerhalb als auch außerhalb der verwendeten Atemschutzgeräte messbare Expositionen dokumentiert. Bei diesen Arbeitern wurden jedoch keine statistisch signifikanten Veränderungen der Östrogen-stimulierten Neurophysine (ESN), Corticosteroid-bindenden Globuline (CBG), Testosteron, Schilddrüsenfunktion, Blutgerinnungsfaktoren, Leberfunktion, Glukose, Blutfette oder gonadotropen Hormone festgestellt. Bei der körperlichen Untersuchung wurden weder bei männlichen noch bei weiblichen Arbeitern nachteilige körperliche Veränderungen festgestellt. In der Anlage, in der Moestranol und Norethindron zur Herstellung oraler Kontrazeptiva verwendet wurden, schienen die Ethinylestradiolspiegel im Serum jedoch trotz der Verwendung von Atemschutzgeräten auf eine mögliche Östrogenexposition und -absorption hinzuweisen. Luftproben aus Atemschutzgeräten, die in diesem Werk entnommen wurden, deuteten auf weniger wirksame Arbeitsplatzschutzfaktoren als erwartet hin.

Zu den in diesen Studien berichteten hyperöstrogenen Symptomen bei Männern gehörten Brustwarzenempfindlichkeit (manifestiert als Kribbeln oder Empfindlichkeit der Brustwarze) oder ein Druckgefühl im Brustbereich und in einigen Fällen Brusthyperplasie und Gynäkomastie. Zusätzliche subjektive Symptome, die von einigen der männlichen Arbeiter berichtet wurden, umfassten auch eine verminderte Libido und/oder sexuelle Potenz. Zu den Befunden bei Frauen gehörten unregelmäßige Menstruation, Übelkeit, Kopfschmerzen, Brustschmerzen, Leukorrhoe (dicker, weißlicher Ausfluss aus der Vagina oder dem Zervikalkanal) und Knöchelödem. Es liegen keine Langzeit-Follow-up-Studien bei Personen vor, die beruflich Östrogenen oder Progestogenen ausgesetzt waren.

Gefahren und Kontrolle der Exposition

Eine der schwerwiegendsten Gefahren bei der Herstellung von östrogenen Arzneimitteln ist die Inhalation (und in gewissem Umfang die orale Einnahme) des reinen östrogenen Wirkstoffs während des Wiegens, Zusammenbaus und der Qualitätssicherungsprüfung. Arbeiter können jedoch auch während des Granulierens, Pressens und Verpackens erheblichen Anteil des trockenen, gemischten Staubs (der einen geringen Prozentsatz an Wirkstoff enthält) einatmen. Auch eine Hautresorption kann auftreten, insbesondere während der Nassphasen der Granulation, da alkoholische Lösungen verwendet werden. Auch Mitarbeiter der Qualitätskontrolle und des Labors sind bei der Probenahme, Analyse oder sonstigen Handhabung von reinen östrogenen Substanzen, Granulaten oder Tabletten einem Expositionsrisiko ausgesetzt. Wartungspersonal kann beim Reinigen, Reparieren oder Inspizieren von Mischern, Trichtern, Mühlen, Vakuumleitungen und Belüftungssystemen oder beim Filterwechsel exponiert sein. NIOSH-Untersucher haben eine gründliche Bewertung von technischen Kontrollen durchgeführt, die während der Herstellung oraler Kontrazeptiva-Tabletten verwendet wurden (Anastas 1984). Dieser Bericht bietet einen detaillierten Überblick über die Kontrollen und eine Bewertung ihrer Wirksamkeit für Granulierung, Mahlen, Materialtransfers, Pulver- und Tablettenzuführungsgeräte sowie allgemeine und lokale Abluftsysteme.

Die vier Hauptelemente der Gefahrenkontrolle, die in Betrieben eingesetzt werden, in denen östrogene Arzneimittel verwendet werden, sind:  

1. Steuereinheit. Dazu gehören die Isolierung von Verarbeitungsanlagenräumen, die Steuerung des Luftstroms innerhalb einer Anlage von den am wenigsten kontaminierten Bereichen zu den am stärksten kontaminierten Bereichen, lokale Absaugung an allen offenen Übergabepunkten, Einhausung von Maschinen, abgedichtete Prozessströme und geschlossene Pulverzufuhrsysteme. Häufig wird die Implementierung von technischen Kontrollen, wie allgemeine oder lokale Absaugung, durch die Tatsache erschwert, dass gute Herstellungsvorschriften (wie sie von der US-amerikanischen Food and Drug Administration gefordert werden), die darauf ausgelegt sind, ein sicheres und wirksames Produkt zu gewährleisten, im Widerspruch stehen mit den besten Gesundheits- und Sicherheitspraktiken. Zum Beispiel stehen Druckdifferenzen, die durch allgemeine Belüftungssysteme erzielt werden, die Arbeiter außerhalb des gefährlichen Prozesses schützen sollen, im Konflikt mit der behördlichen Anforderung, eine Kontamination des Produkts durch Staub oder Verunreinigungen außerhalb des Prozesses zu verhindern. Da der direkte Kontakt zwischen Menschen und den gefährlichen Schadstoffen eliminiert wird, ist die Einhausung von Prozessen oder Geräten oft die beste Option.  
2. Gute Arbeitspraktiken. Dazu gehören getrennte saubere und kontaminierte Umkleideräume, die durch Duschen, Wechseln der Kleidung, Waschen oder Duschen vor dem Verlassen kontaminierter Bereiche getrennt sind, und, wo dies möglich und angemessen ist, systematische Rotationen aller Arbeitnehmer zwischen exponierten und nicht exponierten Bereichen. Angemessene Schulungen und Schulungen in Bezug auf die Gefahren von Östrogenen und gute Arbeitspraktiken sind ein wesentlicher Bestandteil eines wirksamen Arbeitsschutzprogramms. Die besten technischen Kontrollen und persönlichen Schutzausrüstungen können zunichte gemacht werden, wenn die Bediener die Gefahren und Kontrollen nicht kennen und nicht ausreichend geschult sind, um die Kontrollen zu nutzen und die bereitgestellte persönliche Schutzausrüstung zu verwenden.  
3. Aggressive Umwelt- und medizinische Überwachung von exponierten Arbeitern. Zusätzlich zu den normalerweise durchgeführten körperlichen Untersuchungen sollte das routinemäßige Screening mindestens eine Überprüfung auf Symptome (Brustspannen, Libidoveränderung usw.), Untersuchungen der Brust und der Achselknoten und die Messung der Warzenhöfe umfassen. Die Screening-Häufigkeit variiert je nach Schwere der Expositionsgefahr. Natürlich sollten medizinische Untersuchungen und Überwachungen (z. B. körperliche Untersuchungen, Gesundheitsfragebögen oder Tests von Körperflüssigkeiten) mit äußerster Sensibilität für das allgemeine Wohlergehen der Arbeitnehmer, ihre Gesundheit und ihre Privatsphäre durchgeführt werden, da ihre Mitarbeit und Unterstützung in einem solchen Programm erforderlich sind entscheidend für seinen Erfolg. Die Überwachung der Arbeitnehmerexposition gegenüber den aktiven östrogenen oder progoestogenen Stoffen sollte regelmäßig durchgeführt werden und sollte nicht nur die Probenahme aus dem Atembereich auf Luftschadstoffe umfassen, sondern auch Bewertungen der Hautkontamination und der Wirksamkeit der persönlichen Schutzausrüstung.
4. Verwendung geeigneter persönlicher Schutzausrüstung: Zur persönlichen Schutzausrüstung gehören typischerweise Einweg- oder waschbare Overalls; separate Schuhe, Socken, Unterwäsche und Gummihandschuhe im Steroidbereich; und effektive Atemschutzgeräte, die auf den Grad der Gefährdung abgestimmt sind. In den gefährlichsten Bereichen können luftversorgte Atemschutzgeräte und undurchlässige (gegen Staub und/oder organische Lösungsmittel) Anzüge erforderlich sein.

Aufgrund der Potenz der östrogenen Substanzen, insbesondere der synthetischen wie Moestranol und Ethinylestradiol, sind all diese Maßnahmen erforderlich, um die Exposition angemessen zu kontrollieren. Die Verwendung von persönlicher Schutzausrüstung allein bietet möglicherweise keinen vollständigen Schutz. Das Hauptaugenmerk sollte auf der Kontrolle der Exposition an der Quelle, durch Verfahrenseindämmung und Isolierung liegen.

Überwachungsmethoden

Sowohl Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie- als auch Radioimmunoassay-Verfahren wurden verwendet, um Östrogene oder Progoestogene in Umweltproben zu bestimmen. Serumproben wurden auf den exogenen Wirkstoff, seinen Metaboliten (z. B. Ethinylestradiol ist der Hauptmetabolit von Moestranol), Östrogen-stimulierte Neurophysine oder eine Reihe anderer Hormone (z. B. gonadotrope Hormone und CBGs) analysiert, die für den spezifischen Fall als geeignet erachtet werden Prozess und Gefahr. Die luftgestützte Überwachung umfasst normalerweise die persönliche Überwachung des Atembereichs, aber die Bereichsprobenahme kann nützlich sein, um Abweichungen von den erwarteten Werten im Laufe der Zeit zu erkennen. Die Personenüberwachung hat den Vorteil, Ausfälle oder Probleme mit Verarbeitungsgeräten, persönlicher Schutzausrüstung oder Belüftungssystemen zu erkennen und kann eine frühere Warnung vor einer Exposition liefern. Die biologische Überwachung hingegen kann Expositionen erkennen, die bei der Umweltüberwachung möglicherweise übersehen werden (z. B. Aufnahme durch die Haut oder Verschlucken). Im Allgemeinen kombiniert bewährte Praxis zum Schutz der Arbeitnehmer sowohl umweltbezogene als auch biologische Probenahmen.

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