Exposición, dosis y respuesta

Toxicidad es la capacidad intrínseca de un agente químico para afectar negativamente a un organismo.

Xenobióticos es un término para “sustancias extrañas”, es decir, extrañas al organismo. Su opuesto son los compuestos endógenos. Los xenobióticos incluyen fármacos, productos químicos industriales, venenos naturales y contaminantes ambientales.

Peligro es el potencial para que la toxicidad se realice en un entorno o situación específica.

Riesgo es la probabilidad de que ocurra un efecto adverso específico. A menudo se expresa como el porcentaje de casos en una población determinada y durante un período de tiempo específico. Una estimación de riesgo puede basarse en casos reales o una proyección de casos futuros, basada en extrapolaciones.

Clasificación de toxicidad y clasificación de toxicidad puede ser utilizado para propósitos regulatorios. La calificación de toxicidad es una clasificación arbitraria de dosis o niveles de exposición que causan efectos tóxicos. La clasificación puede ser "supertóxica", "altamente tóxica", "moderadamente tóxica", etc. Las clasificaciones más comunes se refieren a la toxicidad aguda. La clasificación de toxicidad se refiere a la agrupación de productos químicos en categorías generales según su efecto tóxico más importante. Dichas categorías pueden incluir alergénicos, neurotóxicos, cancerígenos, etc. Esta clasificación puede tener valor administrativo como advertencia y como información.

La relación dosis-efecto es la relación entre la dosis y el efecto a nivel individual. Un aumento en la dosis puede aumentar la intensidad de un efecto, o puede resultar en un efecto más severo. Puede obtenerse una curva dosis-efecto a nivel del organismo completo, la célula o la molécula diana. Algunos efectos tóxicos, como la muerte o el cáncer, no se clasifican, pero son efectos de "todo o nada".

La relación dosis-respuesta es la relación entre la dosis y el porcentaje de individuos que muestran un efecto específico. Con el aumento de la dosis, normalmente se verá afectado un mayor número de individuos de la población expuesta.

Es esencial en toxicología establecer relaciones dosis-efecto y dosis-respuesta. En los estudios médicos (epidemiológicos), un criterio que se utiliza a menudo para aceptar una relación causal entre un agente y una enfermedad es que el efecto o la respuesta sean proporcionales a la dosis.

Se pueden trazar varias curvas dosis-respuesta para una sustancia química, una para cada tipo de efecto. La curva dosis-respuesta para la mayoría de los efectos tóxicos (cuando se estudia en grandes poblaciones) tiene forma sigmoidea. Por lo general, hay un rango de dosis bajas en el que no se detecta respuesta; a medida que aumenta la dosis, la respuesta sigue una curva ascendente que generalmente alcanzará una meseta con una respuesta del 100%. La curva dosis-respuesta refleja las variaciones entre los individuos de una población. La pendiente de la curva varía de químico a químico y entre diferentes tipos de efectos. Para algunas sustancias químicas con efectos específicos (carcinógenos, iniciadores, mutágenos), la curva dosis-respuesta puede ser lineal desde la dosis cero dentro de un cierto rango de dosis. Esto significa que no existe un umbral y que incluso las dosis pequeñas representan un riesgo. Por encima de ese rango de dosis, el riesgo puede aumentar a una tasa mayor que la lineal.

La variación en la exposición durante el día y la duración total de la exposición durante la vida de una persona pueden ser tan importantes para el resultado (respuesta) como el nivel de dosis medio o promedio o incluso integrado. Las exposiciones pico altas pueden ser más dañinas que un nivel de exposición más uniforme. Este es el caso de algunos disolventes orgánicos. Por otro lado, para algunos carcinógenos se ha demostrado experimentalmente que el fraccionamiento de una dosis única en varias exposiciones con la misma dosis total puede ser más eficaz en la producción de tumores.

A dosificar a menudo se expresa como la cantidad de un xenobiótico que ingresa a un organismo (en unidades como mg/kg de peso corporal). La dosis puede expresarse de diferentes formas (más o menos informativas): dosis de exposición, que es la concentración en el aire de contaminante inhalado durante un determinado período de tiempo (en higiene laboral suele ser de ocho horas), o la retenido or dosis absorbida (en higiene industrial también llamado el carga corporal), que es la cantidad presente en el cuerpo en un momento determinado durante o después de la exposición. Él dosis tisular es la cantidad de sustancia en un tejido específico y la dosis objetivo es la cantidad de sustancia (generalmente un metabolito) unida a la molécula crítica. La dosis objetivo se puede expresar como mg de enlace químico por mg de una macromolécula específica en el tejido. Para aplicar este concepto, se necesita información sobre el mecanismo de acción tóxica a nivel molecular. La dosis objetivo se asocia más exactamente con el efecto tóxico. La dosis de exposición o la carga corporal pueden estar más fácilmente disponibles, pero están relacionados con el efecto de manera menos precisa.

En el concepto de dosis se suele incluir un aspecto temporal, aunque no siempre se exprese. La dosis teórica según la ley de Haber es D = ct, donde D es dosis, c es la concentración del xenobiótico en el aire y t la duración de la exposición a la sustancia química. Si este concepto se utiliza a nivel molecular o de órgano diana, se puede utilizar la cantidad por mg de tejido o molécula durante un tiempo determinado. El aspecto del tiempo suele ser más importante para comprender las exposiciones repetidas y los efectos crónicos que para las exposiciones únicas y los efectos agudos.

Efectos aditivos ocurren como resultado de la exposición a una combinación de sustancias químicas, donde las toxicidades individuales simplemente se suman entre sí (1+1= 2). Cuando los productos químicos actúan a través del mismo mecanismo, se supone que sus efectos son aditivos, aunque no siempre es así en la realidad. La interacción entre productos químicos puede resultar en una inhibición (antagonismo), con un efecto menor que el esperado de la suma de los efectos de los productos químicos individuales (1+1 2). Alternativamente, una combinación de sustancias químicas puede producir un efecto más pronunciado de lo que se esperaría por adición (aumento de la respuesta entre los individuos o un aumento en la frecuencia de la respuesta en una población), esto se denomina sinergismo (1+1 >2).

Tiempo de latencia es el tiempo entre la primera exposición y la aparición de un efecto o respuesta detectable. El término se utiliza a menudo para los efectos cancerígenos, en los que los tumores pueden aparecer mucho tiempo después del inicio de la exposición y, a veces, mucho después de que cesa la exposición.

A umbral de dosis es un nivel de dosis por debajo del cual no se produce ningún efecto observable. Se cree que existen umbrales para ciertos efectos, como los efectos tóxicos agudos; pero no para otros, como los efectos cancerígenos (por iniciadores formadores de aductos de ADN). Sin embargo, la mera ausencia de una respuesta en una población determinada no debe tomarse como prueba de la existencia de un umbral. La ausencia de respuesta podría deberse a simples fenómenos estadísticos: un efecto adverso que ocurre con baja frecuencia puede no ser detectable en una población pequeña.

LD₅₀ (dosis efectiva) es la dosis que causa un 50% de letalidad en una población animal. el dl₅₀ se da a menudo en la literatura más antigua como una medida de la toxicidad aguda de los productos químicos. Cuanto mayor sea la LD₅₀, menor es la toxicidad aguda. Un químico altamente tóxico (con un bajo LD₅₀) se ha dicho intenso. No existe una correlación necesaria entre la toxicidad aguda y crónica. disfunción eréctil₅₀ (dosis efectiva) es la dosis que causa un efecto específico distinto de la letalidad en el 50% de los animales.

NOEL (NOAEL) significa el nivel sin efectos (adversos) observados, o la dosis más alta que no causa un efecto tóxico. Para establecer un NOEL se requieren múltiples dosis, una gran población e información adicional para garantizar que la ausencia de una respuesta no sea simplemente un fenómeno estadístico. LOÉL es la dosis efectiva más baja observada en una curva de dosis-respuesta, o la dosis más baja que causa un efecto.

A factor de seguridad es un número arbitrario formal con el que se divide el NOEL o LOEL derivado de experimentos con animales para obtener una dosis permisible tentativa para humanos. Esto se usa a menudo en el área de toxicología alimentaria, pero también se puede usar en toxicología ocupacional. También se puede usar un factor de seguridad para la extrapolación de datos de poblaciones pequeñas a poblaciones más grandes. Los factores de seguridad van desde 10⁰ al 10³. Por lo general, un factor de seguridad de dos puede ser suficiente para proteger de un efecto menos grave (como la irritación) y se puede usar un factor de hasta 1,000 para efectos muy graves (como el cáncer). El termino factor de seguridad podría ser mejor reemplazado por el término Protección factor o incluso, factor de incertidumbre. El uso de este último término refleja incertidumbres científicas, como si los datos exactos de dosis-respuesta se pueden traducir de animales a humanos para el químico, efecto tóxico o situación de exposición en particular.

Extrapolaciones son estimaciones cualitativas o cuantitativas teóricas de la toxicidad (extrapolaciones de riesgo) derivadas de la traducción de datos de una especie a otra o de un conjunto de datos de respuesta a la dosis (típicamente en el rango de dosis alta) a regiones de respuesta a la dosis donde no existen datos. Por lo general, se deben hacer extrapolaciones para predecir respuestas tóxicas fuera del rango de observación. El modelado matemático se utiliza para extrapolaciones basadas en la comprensión del comportamiento del químico en el organismo (modelado toxicocinético) o en la comprensión de las probabilidades estadísticas de que ocurran eventos biológicos específicos (modelos basados ​​en la biología o el mecanismo). Algunas agencias nacionales han desarrollado sofisticados modelos de extrapolación como un método formalizado para predecir riesgos con fines regulatorios. (Consulte la discusión sobre la evaluación de riesgos más adelante en el capítulo).

Efectos sistémicos son efectos tóxicos en tejidos distantes de la vía de absorción.

El organo objetivo es el órgano primario o más sensible afectado después de la exposición. El mismo químico que ingresa al cuerpo por diferentes vías de exposición, dosis, tasa de dosis, sexo y especie puede afectar diferentes órganos diana. La interacción entre productos químicos, o entre productos químicos y otros factores, también puede afectar a diferentes órganos diana.

Efectos agudos ocurren después de una exposición limitada y poco tiempo (horas, días) después de la exposición y pueden ser reversibles o irreversibles.

Efectos crónicos ocurren después de una exposición prolongada (meses, años, décadas) y/o persisten después de que ha cesado la exposición.

Agudo exposición es una exposición de corta duración, mientras que exposición crónica es una exposición a largo plazo (a veces de por vida).

Tolerancia a una sustancia química puede ocurrir cuando las exposiciones repetidas dan como resultado una respuesta más baja de lo que se hubiera esperado sin un tratamiento previo.

Captación y Disposición

Procesos de transporte

Difusión. Para entrar en el organismo y llegar a un sitio donde se produce el daño, una sustancia extraña tiene que atravesar varias barreras, incluidas las células y sus membranas. La mayoría de las sustancias tóxicas atraviesan las membranas de forma pasiva por difusión. Esto puede ocurrir para moléculas pequeñas solubles en agua al pasar a través de canales acuosos o, para moléculas solubles en grasa, por disolución y difusión a través de la parte lipídica de la membrana. El etanol, una molécula pequeña que es tanto soluble en agua como en grasa, se difunde rápidamente a través de las membranas celulares.

Difusión de ácidos y bases débiles.. Los ácidos y bases débiles pueden atravesar fácilmente las membranas en su forma liposoluble no ionizada, mientras que las formas ionizadas son demasiado polares para pasar. El grado de ionización de estas sustancias depende del pH. Si existe un gradiente de pH a través de una membrana, se acumularán en un lado. La excreción urinaria de ácidos y bases débiles depende en gran medida del pH urinario. El pH fetal o embrionario es algo más alto que el pH materno, lo que provoca una ligera acumulación de ácidos débiles en el feto o el embrión.

Difusión facilitada. Los portadores de la membrana pueden facilitar el paso de una sustancia. La difusión facilitada es similar a los procesos enzimáticos en que está mediada por proteínas, es altamente selectiva y saturable. Otras sustancias pueden inhibir el transporte facilitado de xenobióticos.

Transporte activo. Algunas sustancias se transportan activamente a través de las membranas celulares. Este transporte está mediado por proteínas transportadoras en un proceso análogo al de las enzimas. El transporte activo es similar a la difusión facilitada, pero puede ocurrir contra un gradiente de concentración. Requiere aporte de energía y un inhibidor metabólico puede bloquear el proceso. La mayoría de los contaminantes ambientales no se transportan activamente. Una excepción es la secreción tubular activa y la reabsorción de metabolitos ácidos en los riñones.

Fagocitosis es un proceso en el que células especializadas, como los macrófagos, engullen partículas para su posterior digestión. Este proceso de transporte es importante, por ejemplo, para la eliminación de partículas en los alvéolos.

Flujo a granel. Las sustancias también se transportan en el cuerpo junto con el movimiento del aire en el sistema respiratorio durante la respiración y los movimientos de la sangre, la linfa o la orina.

Filtración. Debido a la presión hidrostática u osmótica, el agua fluye a granel a través de los poros del endotelio. Cualquier soluto que sea lo suficientemente pequeño se filtrará junto con el agua. La filtración se produce hasta cierto punto en el lecho capilar de todos los tejidos, pero es particularmente importante en la formación de la orina primaria en los glomérulos renales.

Absorción

La absorción es la captación de una sustancia del medio ambiente en el organismo. El término generalmente incluye no solo la entrada al tejido de barrera sino también el transporte posterior a la sangre circulante.

Absorción pulmonar. Los pulmones son la vía principal de depósito y absorción de pequeñas partículas, gases, vapores y aerosoles transportados por el aire. Para los gases y vapores altamente solubles en agua, una parte significativa de la captación se produce en la nariz y el árbol respiratorio, pero para las sustancias menos solubles se produce principalmente en los alvéolos pulmonares. Los alvéolos tienen una superficie muy grande (alrededor de 100 m² Inhumanos). Además, la barrera de difusión es extremadamente pequeña, con solo dos capas de células delgadas y una distancia del orden de micrómetros desde el aire alveolar hasta la circulación sanguínea sistémica. Esto hace que los pulmones sean muy eficientes no solo en el intercambio de oxígeno y dióxido de carbono, sino también de otros gases y vapores. En general, la difusión a través de la pared alveolar es tan rápida que no limita la captación. En cambio, la tasa de absorción depende del flujo (ventilación pulmonar, gasto cardíaco) y la solubilidad (sangre: coeficiente de partición de aire). Otro factor importante es la eliminación metabólica. La importancia relativa de estos factores para la absorción pulmonar varía mucho para diferentes sustancias. La actividad física da como resultado un aumento de la ventilación pulmonar y el gasto cardíaco, y una disminución del flujo sanguíneo hepático (y, por lo tanto, de la tasa de biotransformación). Para muchas sustancias inhaladas esto conduce a un marcado aumento en la absorción pulmonar.

Absorción percutánea. La piel es una barrera muy eficaz. Además de su papel termorregulador, está diseñado para proteger al organismo de los microorganismos, la radiación ultravioleta y otros agentes nocivos, así como de la pérdida excesiva de agua. La distancia de difusión en la dermis es del orden de décimas de milímetro. Además, la capa de queratina tiene una resistencia a la difusión muy alta para la mayoría de las sustancias. Sin embargo, puede ocurrir una absorción dérmica significativa que resulte en toxicidad para algunas sustancias—sustancias liposolubles altamente tóxicas como los insecticidas organofosforados y los solventes orgánicos, por ejemplo. Es probable que ocurra una absorción significativa después de la exposición a sustancias líquidas. La absorción percutánea de vapor puede ser importante para solventes con muy baja presión de vapor y alta afinidad por el agua y la piel.

Absorción gastrointestinal ocurre después de la ingestión accidental o intencional. Las partículas más grandes originalmente inhaladas y depositadas en las vías respiratorias pueden tragarse después del transporte mucociliar a la faringe. Prácticamente todas las sustancias solubles se absorben eficientemente en el tracto gastrointestinal. El bajo pH del intestino puede facilitar la absorción, por ejemplo, de metales.

Otras rutas. En las pruebas de toxicidad y otros experimentos, a menudo se usan vías especiales de administración por conveniencia, aunque son raras y, por lo general, no son relevantes en el entorno laboral. Estas rutas incluyen inyecciones intravenosas (IV), subcutáneas (sc), intraperitoneales (ip) e intramusculares (im). En general, las sustancias se absorben a un ritmo mayor y más completo por estas vías, especialmente después de la inyección IV. Esto conduce a picos de concentración de corta duración pero altos que pueden aumentar la toxicidad de una dosis.

Distribución

La distribución de una sustancia dentro del organismo es un proceso dinámico que depende de las tasas de absorción y eliminación, así como del flujo sanguíneo a los diferentes tejidos y sus afinidades por la sustancia. Las moléculas pequeñas, sin carga, solubles en agua, los cationes univalentes y la mayoría de los aniones se difunden fácilmente y eventualmente alcanzarán una distribución relativamente uniforme en el cuerpo.

Volumen de distribucion es la cantidad de una sustancia en el cuerpo en un momento dado, dividida por la concentración en sangre, plasma o suero en ese momento. El valor no tiene significado como volumen físico, ya que muchas sustancias no están uniformemente distribuidas en el organismo. Un volumen de distribución inferior a un l/kg de peso corporal indica una distribución preferencial en la sangre (o suero o plasma), mientras que un valor superior a uno indica una preferencia por los tejidos periféricos como el tejido adiposo por las sustancias liposolubles.

Acumulación es la acumulación de una sustancia en un tejido u órgano a niveles más altos que en la sangre o el plasma. También puede referirse a una acumulación gradual con el tiempo en el organismo. Muchos xenobióticos son altamente liposolubles y tienden a acumularse en el tejido adiposo, mientras que otros tienen especial afinidad por el hueso. Por ejemplo, el calcio en los huesos puede intercambiarse por cationes de plomo, estroncio, bario y radio, y los grupos hidroxilo en los huesos pueden intercambiarse por fluoruro.

Barreras. Los vasos sanguíneos del cerebro, los testículos y la placenta tienen características anatómicas especiales que inhiben el paso de moléculas grandes como las proteínas. Estas características, a menudo denominadas barreras sangre-cerebro, sangre-testículos y sangre-placenta, pueden dar la falsa impresión de que impiden el paso de cualquier sustancia. Estas barreras tienen poca o ninguna importancia para los xenobióticos que pueden difundirse a través de las membranas celulares.

Unión de sangre. Las sustancias pueden estar unidas a los glóbulos rojos oa los componentes del plasma, o estar sueltas en la sangre. El monóxido de carbono, el arsénico, el mercurio orgánico y el cromo hexavalente tienen una alta afinidad por los glóbulos rojos, mientras que el mercurio inorgánico y el cromo trivalente muestran preferencia por las proteínas plasmáticas. Varias otras sustancias también se unen a las proteínas plasmáticas. Solo la fracción no unida está disponible para filtración o difusión en los órganos de eliminación. Por lo tanto, la unión a la sangre puede aumentar el tiempo de residencia en el organismo pero disminuir la absorción por los órganos diana.

Eliminación

Eliminación es la desaparición de una sustancia en el organismo. La eliminación puede implicar la excreción del organismo o la transformación en otras sustancias no captadas por un método de medición específico. La velocidad de desaparición puede expresarse mediante la constante de velocidad de eliminación, el tiempo medio biológico o el aclaramiento.

Curva de concentración-tiempo. La curva de concentración en sangre (o plasma) frente al tiempo es una forma conveniente de describir la absorción y disposición de un xenobiótico.

Área bajo la curva (AUC) es la integral de la concentración en sangre (plasma) a lo largo del tiempo. Cuando la saturación metabólica y otros procesos no lineales están ausentes, el AUC es proporcional a la cantidad de sustancia absorbida.

Medio tiempo biológico (o vida media) es el tiempo necesario después del final de la exposición para reducir la cantidad en el organismo a la mitad. Como suele ser difícil evaluar la cantidad total de una sustancia, se utilizan medidas como la concentración en sangre (plasma). El tiempo medio debe usarse con precaución, ya que puede cambiar, por ejemplo, con la dosis y la duración de la exposición. Además, muchas sustancias tienen curvas de descomposición complejas con varios semitiempos.

Biodisponibilidad es la fracción de una dosis administrada que ingresa a la circulación sistémica. En ausencia de aclaramiento presistémico, o metabolismo de primer paso, la fracción es uno. En la exposición oral, la eliminación presistémica puede deberse al metabolismo dentro del contenido gastrointestinal, la pared intestinal o el hígado. El metabolismo de primer paso reducirá la absorción sistémica de la sustancia y, en cambio, aumentará la absorción de metabolitos. Esto puede conducir a un patrón de toxicidad diferente.

Outlet es el volumen de sangre (plasma) por unidad de tiempo completamente eliminado de una sustancia. Para distinguirlo del aclaramiento renal, por ejemplo, a menudo se agrega el prefijo total, metabólico o sanguíneo (plasma).

Aclaramiento intrínseco es la capacidad de las enzimas endógenas para transformar una sustancia, y también se expresa en volumen por unidad de tiempo. Si el aclaramiento intrínseco en un órgano es mucho más bajo que el flujo sanguíneo, se dice que el metabolismo tiene una capacidad limitada. Por el contrario, si el aclaramiento intrínseco es mucho mayor que el flujo sanguíneo, el metabolismo está limitado por el flujo.

Excreción

La excreción es la salida del organismo de una sustancia y sus productos de biotransformación.

Excreción en orina y bilis. Los riñones son los órganos excretores más importantes. Algunas sustancias, especialmente los ácidos de alto peso molecular, se excretan con la bilis. Una fracción de las sustancias excretadas por vía biliar puede reabsorberse en los intestinos. Este proceso, circulación enterohepática, es común para las sustancias conjugadas después de la hidrólisis intestinal del conjugado.

Otras vías de excreción. Algunas sustancias, como los disolventes orgánicos y los productos de descomposición, como la acetona, son lo suficientemente volátiles como para excretar una fracción considerable por exhalación después de la inhalación. Las moléculas pequeñas solubles en agua, así como las solubles en grasa, se secretan fácilmente al feto a través de la placenta y a la leche en los mamíferos. Para la madre, la lactancia puede ser una vía de excreción cuantitativamente importante para las sustancias químicas liposolubles persistentes. La descendencia puede estar expuesta secundariamente a través de la madre durante el embarazo así como durante la lactancia. Los compuestos solubles en agua pueden excretarse hasta cierto punto en el sudor y la saliva. Estas rutas son generalmente de menor importancia. Sin embargo, como se produce y traga un gran volumen de saliva, la excreción de saliva puede contribuir a la reabsorción del compuesto. Algunos metales, como el mercurio, se excretan uniéndose permanentemente a los grupos sulfhidrilo de la queratina del cabello.

Modelos toxicocinéticos

Los modelos matemáticos son herramientas importantes para comprender y describir la absorción y disposición de sustancias extrañas. La mayoría de los modelos son compartimentales, es decir, el organismo está representado por uno o más compartimentos. Un compartimento es un volumen teóricamente físico y químico en el que se supone que la sustancia se distribuye de forma homogénea e instantánea. Los modelos simples pueden expresarse como una suma de términos exponenciales, mientras que los más complicados requieren procedimientos numéricos en una computadora para su solución. Los modelos se pueden subdividir en dos categorías, descriptivos y fisiológicos.

In descriptivo modelos, el ajuste a los datos medidos se realiza cambiando los valores numéricos de los parámetros del modelo o incluso la propia estructura del modelo. La estructura del modelo normalmente tiene poco que ver con la estructura del organismo. Las ventajas del enfoque descriptivo son que se hacen pocas suposiciones y que no hay necesidad de datos adicionales. Una desventaja de los modelos descriptivos es su utilidad limitada para las extrapolaciones.

Modelos fisiológicos se construyen a partir de datos fisiológicos, anatómicos y otros datos independientes. Luego, el modelo se refina y se valida comparándolo con datos experimentales. Una ventaja de los modelos fisiológicos es que se pueden utilizar con fines de extrapolación. Por ejemplo, la influencia de la actividad física en la captación y eliminación de sustancias inhaladas puede predecirse a partir de ajustes fisiológicos conocidos en la ventilación y el gasto cardíaco. Una desventaja de los modelos fisiológicos es que requieren una gran cantidad de datos independientes.

Biotransformación

Biotransformación es un proceso que conduce a una conversión metabólica de compuestos extraños (xenobióticos) en el cuerpo. El proceso a menudo se denomina metabolismo de xenobióticos. Como regla general, el metabolismo convierte los xenobióticos solubles en lípidos en metabolitos grandes solubles en agua que pueden excretarse de manera efectiva.

El hígado es el sitio principal de biotransformación. Todos los xenobióticos tomados del intestino son transportados al hígado por un solo vaso sanguíneo (Vena porta). Si se ingiere en pequeñas cantidades, una sustancia extraña puede metabolizarse por completo en el hígado antes de llegar a la circulación general y a otros órganos (efecto de primer paso). Los xenobióticos inhalados se distribuyen a través de la circulación general al hígado. En ese caso, solo una fracción de la dosis se metaboliza en el hígado antes de llegar a otros órganos.

Las células del hígado contienen varias enzimas que oxidan los xenobióticos. Esta oxidación generalmente activa el compuesto: se vuelve más reactivo que la molécula original. En la mayoría de los casos, el metabolito oxidado es metabolizado por otras enzimas en una segunda fase. Estas enzimas conjugan el metabolito con un sustrato endógeno, de modo que la molécula se vuelve más grande y más polar. Esto facilita la excreción.

Las enzimas que metabolizan los xenobióticos también están presentes en otros órganos como los pulmones y los riñones. En estos órganos pueden jugar papeles específicos y cualitativamente importantes en el metabolismo de ciertos xenobióticos. Los metabolitos formados en un órgano pueden metabolizarse más en un segundo órgano. Las bacterias en el intestino también pueden participar en la biotransformación.

Los metabolitos de los xenobióticos pueden excretarse por los riñones o por la bilis. También se pueden exhalar a través de los pulmones o unirse a moléculas endógenas en el cuerpo.

La relación entre biotransformación y toxicidad es compleja. La biotransformación puede verse como un proceso necesario para la supervivencia. Protege al organismo contra la toxicidad evitando la acumulación de sustancias nocivas en el organismo. Sin embargo, en la biotransformación se pueden formar metabolitos intermediarios reactivos, y estos son potencialmente dañinos. Esto se llama activación metabólica. Por lo tanto, la biotransformación también puede inducir toxicidad. Los metabolitos intermediarios oxidados que no están conjugados pueden unirse y dañar las estructuras celulares. Si, por ejemplo, un metabolito xenobiótico se une al ADN, se puede inducir una mutación (ver “Toxicología genética”). Si el sistema de biotransformación está sobrecargado, puede ocurrir una destrucción masiva de proteínas esenciales o membranas lipídicas. Esto puede provocar la muerte celular (consulte “Lesión celular y muerte celular”).

Metabolismo es una palabra que a menudo se usa indistintamente con biotransformación. Denota reacciones químicas de descomposición o síntesis catalizadas por enzimas en el cuerpo. Los nutrientes de los alimentos, los compuestos endógenos y los xenobióticos se metabolizan en el cuerpo.

Activación metabólica significa que un compuesto menos reactivo se convierte en una molécula más reactiva. Esto suele ocurrir durante las reacciones de la Fase 1.

Inactivación metabólica significa que una molécula activa o tóxica se convierte en un metabolito menos activo. Esto suele ocurrir durante las reacciones de fase 2. En ciertos casos, un metabolito inactivado puede reactivarse, por ejemplo, mediante escisión enzimática.

Reacción de fase 1 se refiere al primer paso en el metabolismo xenobiótico. Por lo general, significa que el compuesto está oxidado. La oxidación generalmente hace que el compuesto sea más soluble en agua y facilita otras reacciones.

Enzimas del citocromo P450 son un grupo de enzimas que oxidan preferentemente xenobióticos en reacciones de Fase 1. Las diferentes enzimas están especializadas para el manejo de grupos específicos de xenobióticos con ciertas características. Las moléculas endógenas también son sustratos. Las enzimas del citocromo P450 son inducidas por xenobióticos de una manera específica. La obtención de datos de inducción sobre el citocromo P450 puede brindar información sobre la naturaleza de las exposiciones previas (consulte “Determinantes genéticos de la respuesta tóxica”).

Reacción de fase 2 se refiere al segundo paso en el metabolismo xenobiótico. Por lo general, significa que el compuesto oxidado está conjugado con (acoplado a) una molécula endógena. Esta reacción aumenta aún más la solubilidad en agua. Muchos metabolitos conjugados se excretan activamente a través de los riñones.

Transferasas son un grupo de enzimas que catalizan reacciones de fase 2. Conjugan xenobióticos con compuestos endógenos como glutatión, aminoácidos, ácido glucurónico o sulfato.

El glutatión es una molécula endógena, un tripéptido, que se conjuga con xenobióticos en reacciones de fase 2. Está presente en todas las células (y en las células del hígado en altas concentraciones) y generalmente protege de los xenobióticos activados. Cuando se agota el glutatión, pueden ocurrir reacciones tóxicas entre los metabolitos xenobióticos activados y las proteínas, los lípidos o el ADN.

Inducción significa que las enzimas involucradas en la biotransformación aumentan (en actividad o cantidad) como respuesta a la exposición a xenobióticos. En algunos casos, en unos pocos días, la actividad enzimática puede aumentar varias veces. La inducción a menudo se equilibra para que las reacciones de la Fase 1 y la Fase 2 aumenten simultáneamente. Esto puede conducir a una biotransformación más rápida y puede explicar la tolerancia. Por el contrario, la inducción desequilibrada puede aumentar la toxicidad.

Inhibición de biotransformación puede ocurrir si dos xenobióticos son metabolizados por la misma enzima. Los dos sustratos tienen que competir y normalmente se prefiere uno de los sustratos. En ese caso, el segundo sustrato no se metaboliza o solo se metaboliza lentamente. Al igual que con la inducción, la inhibición puede aumentar y disminuir la toxicidad.

activación de oxígeno puede ser desencadenada por metabolitos de ciertos xenobióticos. Pueden autooxidarse bajo la producción de especies de oxígeno activado. Estas especies derivadas del oxígeno, que incluyen superóxido, peróxido de hidrógeno y el radical hidroxilo, pueden dañar el ADN, los lípidos y las proteínas de las células. La activación del oxígeno también está involucrada en los procesos inflamatorios.

Variabilidad genética entre individuos se ve en muchos genes que codifican enzimas de Fase 1 y Fase 2. La variabilidad genética puede explicar por qué ciertos individuos son más susceptibles a los efectos tóxicos de los xenobióticos que otros.

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