La evaluación de la exposición en el lugar de trabajo se ocupa de identificar y evaluar los agentes con los que un trabajador puede entrar en contacto, y los índices de exposición pueden construirse para reflejar la cantidad de un agente presente en el ambiente general o en el aire inhalado, así como para reflejar la cantidad de agente que realmente se inhala, se ingiere o se absorbe de otra manera (la ingesta). Otros índices incluyen la cantidad de agente que se reabsorbe (la captación) y la exposición en el órgano diana. Dosis es un término farmacológico o toxicológico utilizado para indicar la cantidad de una sustancia administrada a un sujeto. La tasa de dosis es la cantidad administrada por unidad de tiempo. La dosis de una exposición en el lugar de trabajo es difícil de determinar en una situación práctica, ya que los procesos físicos y biológicos, como la inhalación, la absorción y la distribución de un agente en el cuerpo humano hacen que la exposición y la dosis tengan relaciones complejas y no lineales. La incertidumbre sobre el nivel real de exposición a los agentes también dificulta la cuantificación de las relaciones entre la exposición y los efectos sobre la salud.

Para muchas exposiciones ocupacionales existe una ventana de tiempo durante el cual la exposición o dosis es más relevante para el desarrollo de un problema o síntoma particular relacionado con la salud. Por lo tanto, la exposición o dosis biológicamente relevante sería la exposición que ocurre durante la ventana de tiempo relevante. Se cree que algunas exposiciones a carcinógenos ocupacionales tienen una ventana de tiempo de exposición tan relevante. El cáncer es una enfermedad con un largo período de latencia y, por lo tanto, podría ser que la exposición relacionada con el desarrollo final de la enfermedad tuviera lugar muchos años antes de que el cáncer se manifestara realmente. Este fenómeno es contrario a la intuición, ya que cabría esperar que la exposición acumulada a lo largo de la vida laboral fuera el parámetro relevante. La exposición en el momento de la manifestación de la enfermedad puede no ser de particular importancia.

El patrón de exposición (exposición continua, exposición intermitente y exposición con o sin picos agudos) también puede ser relevante. Tener en cuenta los patrones de exposición es importante tanto para los estudios epidemiológicos como para las mediciones ambientales que pueden utilizarse para monitorear el cumplimiento de las normas sanitarias o para el control ambiental como parte de los programas de control y prevención. Por ejemplo, si un efecto en la salud es causado por exposiciones máximas, tales niveles máximos deben ser monitoreables para poder controlarlos. El monitoreo que proporciona datos solo sobre exposiciones promedio a largo plazo no es útil ya que los valores máximos de excursión pueden quedar enmascarados por el promedio y ciertamente no pueden controlarse a medida que ocurren.

La exposición o dosis biológicamente relevante para un determinado punto final a menudo no se conoce porque los patrones de ingesta, absorción, distribución y eliminación, o los mecanismos de biotransformación, no se conocen con suficiente detalle. Tanto la velocidad a la que un agente entra y sale del cuerpo (la cinética) como los procesos bioquímicos para manipular la sustancia (biotransformación) ayudarán a determinar las relaciones entre exposición, dosis y efecto.

El monitoreo ambiental es la medición y evaluación de agentes en el lugar de trabajo para evaluar la exposición ambiental y los riesgos para la salud relacionados. El monitoreo biológico es la medición y evaluación de los agentes del lugar de trabajo o sus metabolitos en tejidos, secreciones o excretas para evaluar la exposición y evaluar los riesgos para la salud. Algunas veces biomarcadores, como los aductos de ADN, se utilizan como medidas de exposición. Los biomarcadores también pueden ser indicativos de los mecanismos del proceso de la enfermedad en sí, pero este es un tema complejo, que se trata con más detalle en el capítulo Monitoreo biológico y más adelante en la discusión aquí.

Una simplificación del modelo básico en el modelado de exposición-respuesta es la siguiente:

exposición consumo distribución,

eliminación, transformacióndosis objetivofisiopatologíaefecto

Dependiendo del agente, las relaciones exposición-captación y exposición-captación pueden ser complejas. Para muchos gases, se pueden hacer aproximaciones simples basadas en la concentración del agente en el aire durante el transcurso de un día de trabajo y en la cantidad de aire que se inhala. Para el muestreo de polvo, los patrones de deposición también están relacionados con el tamaño de las partículas. Las consideraciones de tamaño también pueden conducir a una relación más compleja. El capítulo Sistema respiratorio proporciona más detalles sobre el aspecto de la toxicidad respiratoria.

La evaluación de la exposición y la dosis son elementos de la evaluación cuantitativa del riesgo. Los métodos de evaluación de riesgos para la salud a menudo forman la base sobre la cual se establecen los límites de exposición para los niveles de emisión de agentes tóxicos en el aire para los estándares ambientales y ocupacionales. El análisis de riesgos para la salud proporciona una estimación de la probabilidad (riesgo) de ocurrencia de efectos específicos para la salud o una estimación del número de casos con estos efectos para la salud. Mediante el análisis de riesgos para la salud se puede proporcionar una concentración aceptable de un tóxico en el aire, el agua o los alimentos, dada una a priori magnitud de riesgo aceptable elegida. El análisis de riesgo cuantitativo ha encontrado una aplicación en la epidemiología del cáncer, lo que explica el fuerte énfasis en la evaluación retrospectiva de la exposición. Pero las aplicaciones de estrategias de evaluación de la exposición más elaboradas se pueden encontrar tanto en la evaluación de la exposición retrospectiva como en la prospectiva, y los principios de evaluación de la exposición también han encontrado aplicaciones en estudios centrados en otros criterios de valoración, como la enfermedad respiratoria benigna (Wegman et al. 1992; Post et al. 1994). Dos direcciones en la investigación predominan en este momento. Uno usa estimaciones de dosis obtenidas de la información de monitoreo de exposición y el otro se basa en biomarcadores como medidas de exposición.

Monitoreo de exposición y predicción de dosis

Desafortunadamente, para muchas exposiciones hay pocos datos cuantitativos disponibles para predecir el riesgo de desarrollar un punto final determinado. Ya en 1924, Haber postuló que la gravedad del efecto sobre la salud (H) es proporcional al producto de la concentración de exposición (X) y el tiempo de exposición (T):

H=X×T

La ley de Haber, como se la llama, formó la base para el desarrollo del concepto de que las mediciones de exposición promedio ponderado en el tiempo (TWA), es decir, mediciones tomadas y promediadas durante un cierto período de tiempo, serían una medida útil para la exposición. Esta suposición sobre la adecuación del promedio ponderado en el tiempo ha sido cuestionada durante muchos años. En 1952, Adams y sus colaboradores afirmaron que “no existe una base científica para el uso del promedio ponderado en el tiempo para integrar exposiciones variables…” (en Atherly 1985). El problema es que muchas relaciones son más complejas que la relación que representa la ley de Haber. Hay muchos ejemplos de agentes en los que el efecto está más fuertemente determinado por la concentración que por el tiempo. Por ejemplo, evidencia interesante de estudios de laboratorio ha demostrado que en ratas expuestas al tetracloruro de carbono, el patrón de exposición (continua versus intermitente y con o sin picos), así como la dosis, pueden modificar el riesgo observado de que las ratas desarrollen cambios en el nivel de enzimas hepáticas. (Bogers et al. 1987). Otro ejemplo son los bioaerosoles, como la enzima α-amilasa, un mejorador de la masa, que puede causar enfermedades alérgicas en las personas que trabajan en la industria de la panadería (Houba et al. 1996). Se desconoce si el riesgo de desarrollar dicha enfermedad está determinado principalmente por las exposiciones máximas, la exposición promedio o el nivel acumulativo de exposición. (Wong 1987; Checkoway y Rice 1992). La información sobre los patrones temporales no está disponible para la mayoría de los agentes, especialmente para los agentes que tienen efectos crónicos.

Los primeros intentos de modelar patrones de exposición y estimar la dosis fueron publicados en los años 1960 y 1970 por Roach (1966; 1977). Demostró que la concentración de un agente alcanza un valor de equilibrio en el receptor después de una exposición de duración infinita porque la eliminación contrarresta la absorción del agente. En una exposición de ocho horas, se puede alcanzar un valor del 90% de este nivel de equilibrio si la vida media del agente en el órgano diana es inferior a aproximadamente dos horas y media. Esto ilustra que para agentes con una vida media corta, la dosis en el órgano diana está determinada por una exposición más corta que un período de ocho horas. La dosis en el órgano diana es una función del producto del tiempo de exposición y la concentración para agentes con una vida media prolongada. Rappaport (1985) ha aplicado un enfoque similar pero más elaborado. Demostró que la variabilidad intradía en la exposición tiene una influencia limitada cuando se trata de agentes con vidas medias largas. Introdujo el término amortiguamiento en el receptor.

La información presentada anteriormente se ha utilizado principalmente para sacar conclusiones sobre los tiempos promedio apropiados para las mediciones de exposición con fines de cumplimiento. Desde los artículos de Roach, es de conocimiento común que para los irritantes, se deben tomar muestras al azar con tiempos promedio cortos, mientras que para los agentes con vidas medias largas, como el asbesto, se debe aproximar el promedio a largo plazo de la exposición acumulada. Sin embargo, uno debe darse cuenta de que la dicotomización en estrategias de muestra aleatoria y estrategias de exposición promedio de tiempo de ocho horas, tal como se adopta en muchos países con fines de cumplimiento, es una traducción extremadamente cruda de los principios biológicos discutidos anteriormente.

Un ejemplo de cómo mejorar una estrategia de evaluación de la exposición basada en principios farmacocinéticos en epidemiología se puede encontrar en un artículo de Wegman et al. (1992). Aplicaron una interesante estrategia de evaluación de la exposición mediante el uso de dispositivos de monitoreo continuo para medir los niveles máximos de exposición personal al polvo y relacionarlos con los síntomas respiratorios agudos reversibles que ocurren cada 15 minutos. Un problema conceptual en este tipo de estudio, ampliamente discutido en su artículo, es la definición de una exposición máxima relevante para la salud. La definición de un pico dependerá, nuevamente, de consideraciones biológicas. Rappaport (1991) establece dos requisitos para que las exposiciones máximas tengan relevancia etiológica en el proceso de la enfermedad: (1) el agente se elimina rápidamente del cuerpo y (2) existe una tasa no lineal de daño biológico durante una exposición máxima. Las tasas no lineales de daño biológico pueden estar relacionadas con cambios en la captación, que a su vez están relacionados con los niveles de exposición, la susceptibilidad del huésped, la sinergia con otras exposiciones, la participación de otros mecanismos de enfermedad en exposiciones más altas o niveles de umbral para procesos de enfermedad.

Estos ejemplos también muestran que los enfoques farmacocinéticos pueden conducir a otros aspectos además de las estimaciones de dosis. Los resultados del modelado farmacocinético también se pueden utilizar para explorar la relevancia biológica de los índices de exposición existentes y para diseñar nuevas estrategias de evaluación de la exposición relevantes para la salud.

El modelado farmacocinético de la exposición también puede generar estimaciones de la dosis real en el órgano diana. Por ejemplo, en el caso del ozono, un gas irritante agudo, se han desarrollado modelos que predicen la concentración tisular en las vías respiratorias en función de la concentración media de ozono en el espacio aéreo del pulmón a cierta distancia de la tráquea, el radio de las vías respiratorias, la velocidad promedio del aire, la dispersión efectiva y el flujo de ozono del aire a la superficie pulmonar (Menzel 1987; Miller y Overton 1989). Dichos modelos se pueden usar para predecir la dosis de ozono en una región particular de las vías respiratorias, dependiendo de las concentraciones ambientales de ozono y los patrones de respiración.

En la mayoría de los casos, las estimaciones de la dosis objetivo se basan en la información sobre el patrón de exposición a lo largo del tiempo, el historial laboral y la información farmacocinética sobre la captación, distribución, eliminación y transformación del agente. Todo el proceso se puede describir mediante un conjunto de ecuaciones que se pueden resolver matemáticamente. A menudo, la información sobre los parámetros farmacocinéticos no está disponible para los seres humanos y se deben utilizar estimaciones de parámetros basadas en experimentos con animales. Actualmente existen varios ejemplos del uso de modelos farmacocinéticos de exposición para generar estimaciones de dosis. Las primeras referencias a la modelización de datos de exposición en estimaciones de dosis en la literatura se remontan al artículo de Jahr (1974).

Aunque las estimaciones de dosis generalmente no han sido validadas y han encontrado una aplicación limitada en estudios epidemiológicos, se espera que la nueva generación de exposición o índices de dosis resulte en análisis óptimos de exposición-respuesta en estudios epidemiológicos (Smith 1985, 1987). Un problema aún no abordado en el modelado farmacocinético es que existen grandes diferencias entre especies en la cinética de los agentes tóxicos y, por lo tanto, los efectos de la variación intraindividual en los parámetros farmacocinéticos son de interés (Droz 1992).

Biomonitoreo y biomarcadores de exposición

El monitoreo biológico ofrece una estimación de la dosis y, por lo tanto, a menudo se considera superior al monitoreo ambiental. Sin embargo, la variabilidad intraindividual de los índices de biomonitoreo puede ser considerable. Para derivar una estimación aceptable de la dosis de un trabajador, se deben realizar mediciones repetidas y, a veces, el esfuerzo de medición puede ser mayor que para el monitoreo ambiental.

Esto se ilustra con un interesante estudio sobre trabajadores que fabrican botes hechos de plástico reforzado con fibra de vidrio (Rappaport et al. 1995). La variabilidad de la exposición al estireno se evaluó midiendo repetidamente el estireno en el aire. Se controló el estireno en el aire exhalado de los trabajadores expuestos, así como los intercambios de cromátidas hermanas (SCE). Demostraron que un estudio epidemiológico usando estireno en el aire como medida de exposición sería más eficiente, en términos del número de mediciones requeridas, que un estudio usando los otros índices de exposición. Para el estireno en el aire, se requirieron tres repeticiones para estimar la exposición promedio a largo plazo con una precisión dada. Para el estireno en aire exhalado fueron necesarias cuatro repeticiones por trabajador, mientras que para las SCE fueron necesarias 20 repeticiones. La explicación de esta observación es la relación señal-ruido, determinada por la variabilidad de la exposición día a día y entre trabajadores, que fue más favorable para el estireno en el aire que para los dos biomarcadores de exposición. Por lo tanto, aunque la relevancia biológica de un determinado sustituto de la exposición puede ser óptima, el rendimiento en un análisis de exposición-respuesta aún puede ser deficiente debido a una relación señal-ruido limitada, lo que lleva a un error de clasificación.

Droz (1991) aplicó modelos farmacocinéticos para estudiar las ventajas de las estrategias de evaluación de la exposición basadas en muestras de aire en comparación con las estrategias de biomonitoreo que dependen de la vida media del agente. Mostró que el monitoreo biológico también se ve muy afectado por la variabilidad biológica, que no está relacionada con la variabilidad de la prueba toxicológica. Sugirió que no existe ninguna ventaja estadística en el uso de indicadores biológicos cuando la vida media del agente considerado es inferior a unas diez horas.

Si bien se puede tender a decidir medir la exposición ambiental en lugar de un indicador biológico de un efecto debido a la variabilidad en la variable medida, se pueden encontrar argumentos adicionales para elegir un biomarcador, aun cuando esto suponga un mayor esfuerzo de medición, como por ejemplo: cuando existe una exposición dérmica considerable. Para agentes como pesticidas y algunos solventes orgánicos, la exposición dérmica puede ser de mayor relevancia que la exposición a través del aire. Un biomarcador de exposición incluiría esta ruta de exposición, mientras que la medición de la exposición dérmica es compleja y los resultados no son fáciles de interpretar (Boleij et al. 1995). Los primeros estudios entre trabajadores agrícolas que usaron "almohadillas" para evaluar la exposición dérmica mostraron distribuciones notables de pesticidas sobre la superficie del cuerpo, según las tareas del trabajador. Sin embargo, debido a que hay poca información disponible sobre la absorción por la piel, los perfiles de exposición aún no se pueden usar para estimar una dosis interna.

Los biomarcadores también pueden tener ventajas considerables en la epidemiología del cáncer. Cuando un biomarcador es un marcador temprano del efecto, su uso podría resultar en una reducción del período de seguimiento. Aunque se requieren estudios de validación, los biomarcadores de exposición o susceptibilidad individual podrían resultar en estudios epidemiológicos más poderosos y estimaciones de riesgo más precisas.

Análisis de ventana de tiempo

Paralelamente al desarrollo de modelos farmacocinéticos, los epidemiólogos han explorado nuevos enfoques en la fase de análisis de datos, como el "análisis de marco de tiempo" para relacionar los períodos de exposición relevantes con los puntos finales, y para implementar los efectos de los patrones temporales en la exposición o las exposiciones máximas en la epidemiología del cáncer ocupacional. (Checkoway y Rice 1992). Conceptualmente, esta técnica está relacionada con el modelado farmacocinético, ya que la relación entre la exposición y el resultado se optimiza ponderando diferentes períodos de exposición, patrones de exposición y niveles de exposición. En el modelado farmacocinético, se cree que estos pesos tienen un significado fisiológico y se estiman de antemano. En el análisis de marco de tiempo, los pesos se estiman a partir de los datos sobre la base de criterios estadísticos. Hodgson y Jones (1990), que analizaron la relación entre la exposición al gas radón y el cáncer de pulmón en una cohorte de mineros de estaño del Reino Unido, dan ejemplos de este enfoque, y Seixas, Robins y Becker (1993), que analizaron la relación entre la exposición al polvo exposición y salud respiratoria en una cohorte de mineros de carbón de EE. UU. Un estudio muy interesante que subraya la relevancia del análisis de ventana de tiempo es el de Peto et al. (mil novecientos ochenta y dos).

Demostraron que las tasas de mortalidad por mesotelioma parecían ser proporcionales a alguna función del tiempo transcurrido desde la primera exposición y la exposición acumulada en una cohorte de trabajadores de aislamiento. El tiempo desde la primera exposición fue de particular relevancia porque esta variable era una aproximación del tiempo requerido para que una fibra migrara desde su lugar de depósito en los pulmones a la pleura. Este ejemplo muestra cómo la cinética de deposición y migración determina en gran medida la función de riesgo. Un problema potencial con el análisis del marco de tiempo es que requiere información detallada sobre los períodos de exposición y los niveles de exposición, lo que dificulta su aplicación en muchos estudios de resultados de enfermedades crónicas.

Observaciones finales

En conclusión, los principios subyacentes del modelado farmacocinético y el análisis de marcos de tiempo o ventanas de tiempo son ampliamente reconocidos. El conocimiento en esta área se ha utilizado principalmente para desarrollar estrategias de evaluación de la exposición. Sin embargo, el uso más elaborado de estos enfoques requiere un esfuerzo de investigación considerable y debe desarrollarse. Por lo tanto, el número de solicitudes sigue siendo limitado. Las aplicaciones relativamente simples, como el desarrollo de estrategias de evaluación de la exposición más óptimas que dependen del punto final, han encontrado un uso más amplio. Un tema importante en el desarrollo de biomarcadores de exposición o efecto es la validación de estos índices. A menudo se supone que un biomarcador medible puede predecir el riesgo para la salud mejor que los métodos tradicionales. Sin embargo, desafortunadamente, muy pocos estudios de validación corroboran esta suposición.

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