El objetivo prioritario de la toxicología ocupacional y ambiental es mejorar la prevención o limitación sustancial de los efectos en la salud de la exposición a agentes peligrosos en los ambientes generales y ocupacionales. Con este fin se han desarrollado sistemas para la evaluación cuantitativa del riesgo relacionado con una determinada exposición (ver la sección “Toxicología reglamentaria”).

Los efectos de una sustancia química en determinados sistemas y órganos están relacionados con la magnitud de la exposición y si la exposición es aguda o crónica. En vista de la diversidad de efectos tóxicos incluso dentro de un sistema u órgano, se ha propuesto una filosofía uniforme sobre el órgano crítico y el efecto crítico con el fin de evaluar el riesgo y desarrollar límites de concentración recomendados para la salud de sustancias tóxicas en diferentes medios ambientales. .

Desde el punto de vista de la medicina preventiva, es de particular importancia identificar los efectos adversos tempranos, con base en la suposición general de que prevenir o limitar los efectos tempranos puede prevenir que se desarrollen efectos más severos para la salud.

Este enfoque se ha aplicado a los metales pesados. Aunque los metales pesados, como el plomo, el cadmio y el mercurio, pertenecen a un grupo específico de sustancias tóxicas en las que el efecto crónico de la actividad depende de su acumulación en los órganos, las definiciones que se presentan a continuación fueron publicadas por el Task Group on Metal Toxicity (Nordberg 1976).

Se ha adoptado la definición de órgano crítico propuesta por el Task Group on Metal Toxicity con una ligera modificación: la palabra metal ha sido reemplazada por la expresión sustancia potencialmente toxica (Duffus 1993).

El hecho de que un órgano o sistema determinado se considere crítico depende no solo de la toxicomecánica del agente peligroso, sino también de la vía de absorción y de la población expuesta.

• Concentración crítica para una célula.: la concentración a la que se producen cambios funcionales adversos, reversibles o irreversibles, en la célula.
• Concentración de órganos críticos: la concentración media en el órgano en el momento en que el tipo de células más sensibles del órgano alcanza la concentración crítica.
• órgano crítico: ese órgano particular que primero alcanza la concentración crítica de metal bajo circunstancias específicas de exposición y para una población dada.
• Efecto crítico: punto definido en la relación entre dosis y efecto en el individuo, es decir, el punto en el que se produce un efecto adverso en la función celular del órgano crítico. A un nivel de exposición inferior al que da una concentración crítica de metal en el órgano crítico, pueden ocurrir algunos efectos que no perjudican la función celular per se, pero que son detectables por medio de pruebas bioquímicas y de otro tipo. Tales efectos se definen como efectos subcríticos.

A veces se desconoce el significado biológico del efecto subcrítico; puede significar biomarcador de exposición, índice de adaptación o un precursor de efecto crítico (consulte “Métodos de prueba de toxicología: biomarcadores”). La última posibilidad puede ser particularmente significativa en vista de las actividades profilácticas.

La Tabla 1 muestra ejemplos de órganos críticos y efectos para diferentes productos químicos. En la exposición ambiental crónica al cadmio, donde la vía de absorción es de menor importancia (las concentraciones de cadmio en el aire oscilan entre 10 y 20 μg/m³ en la urbana y de 1 a 2 μg/m³ en las zonas rurales), el órgano crítico es el riñón. En el entorno laboral donde el TLV alcanza los 50 μg/m³ y la inhalación constituye la principal vía de exposición, dos órganos, pulmón y riñón, se consideran críticos.

Tabla 1. Ejemplos de órganos críticos y efectos críticos

Para el plomo, los órganos críticos en adultos son los sistemas hematopoyético y nervioso periférico, donde los efectos críticos (p. ej., concentración elevada de protoporfirina eritrocítica libre (FEP), aumento de la excreción de ácido delta-aminolevulínico en la orina o alteración de la conducción nerviosa periférica) se manifiestan cuando el nivel de plomo en sangre (un índice de absorción de plomo en el sistema) se acerca a 200 a 300 μg/l. En los niños pequeños el órgano crítico es el sistema nervioso central (SNC), y se ha encontrado que los síntomas de disfunción detectados con el uso de una batería de pruebas psicológicas aparecen en las poblaciones examinadas incluso en concentraciones en el rango de alrededor de 100 μg/l Pb en sangre.

Se han formulado otras definiciones que pueden reflejar mejor el significado de la noción. Según la OMS (1989), el efecto crítico ha sido definido como “el primer efecto adverso que aparece cuando se alcanza la concentración o dosis umbral (crítica) en el órgano crítico. Los efectos adversos, como el cáncer, sin un umbral de concentración definido, a menudo se consideran críticos. La decisión sobre si un efecto es crítico es una cuestión de juicio experto”. En las directrices del Programa Internacional sobre Seguridad Química (IPCS) para desarrollar Documentos de Criterios de Salud Ambiental, el efecto crítico se describe como “el efecto adverso que se considera más apropiado para determinar la ingesta tolerable”. La última definición ha sido formulada directamente con el propósito de evaluar los límites de exposición basados ​​en la salud en el ambiente general. En este contexto, lo más esencial parece ser determinar qué efecto puede considerarse como un efecto adverso. Siguiendo la terminología actual, el efecto adverso es el “cambio en la morfología, fisiología, crecimiento, desarrollo o vida útil de un organismo que da como resultado el deterioro de la capacidad para compensar el estrés adicional o el aumento de la susceptibilidad a los efectos nocivos de otras influencias ambientales. La decisión sobre si algún efecto es o no adverso requiere el juicio de expertos”.

La Figura 1 muestra curvas hipotéticas de dosis-respuesta para diferentes efectos. En caso de exposición al plomo, A puede representar un efecto subcrítico (inhibición de la ALA-deshidratasa de los eritrocitos), B el efecto crítico (aumento de la protoporfirina de zinc en los eritrocitos o aumento de la excreción de ácido delta-aminolevulínico, C el efecto clínico (anemia) y D el efecto fatal (muerte). Para la exposición al plomo, existe abundante evidencia que ilustra cómo los efectos particulares de la exposición dependen de la concentración de plomo en la sangre (equivalente práctico de la dosis), ya sea en forma de relación dosis-respuesta o en relación con diferentes variables (sexo, edad, etc.). .). La determinación de los efectos críticos y la relación dosis-respuesta para tales efectos en humanos permite predecir la frecuencia de un efecto dado para una dosis dada o su contrapartida (concentración en material biológico) en una determinada población.

Figura 1. Curvas hipotéticas de dosis-respuesta para varios efectos

Los efectos críticos pueden ser de dos tipos: los que se considera que tienen un umbral y aquellos para los que puede haber algún riesgo en cualquier nivel de exposición (sin umbral, carcinógenos genotóxicos y mutágenos germinales). Siempre que sea posible, se deben utilizar datos humanos apropiados como base para la evaluación de riesgos. Para determinar los efectos de umbral para la población en general, se deben hacer suposiciones sobre el nivel de exposición (ingesta tolerable, biomarcadores de exposición) de modo que la frecuencia del efecto crítico en la población expuesta a un agente peligroso determinado corresponda a la frecuencia de ese efecto en la población general. En la exposición al plomo, la concentración máxima recomendada de plomo en sangre para la población general (200 μg/l, mediana por debajo de 100 μg/l) (OMS 1987) está prácticamente por debajo del valor umbral para el supuesto efecto crítico: el nivel elevado de protoporfirina libre en eritrocitos, aunque no está por debajo del nivel asociado con los efectos sobre el SNC en niños o la presión arterial en adultos. En general, si los datos de estudios de población humana bien realizados que definen un nivel de efecto adverso no observado son la base para la evaluación de la seguridad, entonces se ha considerado apropiado el factor de incertidumbre de diez. En el caso de exposición ocupacional, los efectos críticos pueden referirse a una determinada parte de la población (por ejemplo, el 10%). En consecuencia, en la exposición ocupacional al plomo, se ha adoptado que la concentración de plomo en sangre recomendada en función de la salud es de 400 mg/l en hombres, donde se produjo un nivel de respuesta del 10 % para ALA-U de 5 mg/l con concentraciones de PbB de aproximadamente 300 a 400 mg/l. . Para la exposición ocupacional a cadmio (suponiendo que el efecto crítico sea el aumento de la excreción urinaria de proteínas de bajo peso), se ha considerado como valor admisible el nivel de 200 ppm de cadmio en la corteza renal, ya que este efecto se ha observado en el 10% de los pacientes. la población expuesta. Ambos valores están bajo consideración para bajar, en muchos países, en el momento actual (es decir, 1996).

No existe un consenso claro sobre la metodología adecuada para la evaluación del riesgo de productos químicos cuyo efecto crítico puede no tener un umbral, como los carcinógenos genotóxicos. Se han adoptado varios enfoques basados ​​en gran parte en la caracterización de la relación dosis-respuesta para la evaluación de tales efectos. Debido a la falta de aceptación sociopolítica del riesgo para la salud causado por carcinógenos en documentos como el Directrices de calidad del aire para Europa (OMS 1987), solo los valores como el riesgo unitario de por vida (es decir, el riesgo asociado con la exposición de por vida a 1 μg/m³ del agente peligroso) se presentan para efectos sin umbral (ver “Toxicología reglamentaria”).

En la actualidad, el paso básico para emprender actividades de evaluación de riesgos es determinar el órgano crítico y los efectos críticos. Las definiciones de efecto crítico y adverso reflejan la responsabilidad de decidir cuál de los efectos dentro de un órgano o sistema determinado debe considerarse crítico, y esto está directamente relacionado con la determinación posterior de los valores recomendados para un producto químico determinado en el medio ambiente general. -por ejemplo, Directrices de calidad del aire para Europa (OMS 1987) o límites de exposición ocupacional basados ​​en la salud (OMS 1980). Determinar el efecto crítico dentro del rango de efectos subcríticos puede conducir a una situación en la que los límites recomendados de concentración de sustancias químicas tóxicas en el ambiente general o laboral pueden ser imposibles de mantener en la práctica. Considerar como crítico un efecto que puede superponerse a los efectos clínicos tempranos puede llevar a la adopción de los valores para los cuales pueden desarrollarse efectos adversos en alguna parte de la población. La decisión de si un efecto dado debe considerarse crítico o no sigue siendo responsabilidad de grupos de expertos que se especializan en toxicidad y evaluación de riesgos.

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