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Toxicología regulatoria

La toxicología juega un papel importante en el desarrollo de regulaciones y otras políticas de salud ocupacional. Para prevenir lesiones y enfermedades ocupacionales, las decisiones se basan cada vez más en la información que se puede obtener antes o en ausencia de los tipos de exposición humana que producirían información definitiva sobre el riesgo, como los estudios epidemiológicos. Además, los estudios toxicológicos, tal como se describen en este capítulo, pueden brindar información precisa sobre la dosis y la respuesta en las condiciones controladas de la investigación de laboratorio; esta información suele ser difícil de obtener en el entorno no controlado de las exposiciones ocupacionales. Sin embargo, esta información debe evaluarse cuidadosamente para estimar la probabilidad de efectos adversos en humanos, la naturaleza de estos efectos adversos y la relación cuantitativa entre exposiciones y efectos.

Se ha prestado considerable atención en muchos países, desde la década de 1980, al desarrollo de métodos objetivos para utilizar la información toxicológica en la toma de decisiones reglamentarias. Métodos formales, frecuentemente denominados evaluación de riesgos, han sido propuestos y utilizados en estos países por entidades gubernamentales y no gubernamentales. La evaluación de riesgos se ha definido de diversas formas; fundamentalmente es un proceso evaluativo que incorpora información toxicológica, epidemiológica y de exposición para identificar y estimar la probabilidad de efectos adversos asociados con la exposición a sustancias o condiciones peligrosas. La evaluación de riesgos puede ser de naturaleza cualitativa, indicando la naturaleza de un efecto adverso y una estimación general de la probabilidad, o puede ser cuantitativa, con estimaciones del número de personas afectadas a niveles específicos de exposición. En muchos sistemas regulatorios, la evaluación de riesgos se lleva a cabo en cuatro etapas: identificación de peligros, la descripción de la naturaleza del efecto tóxico; evaluación dosis-respuesta, un análisis semicuantitativo o cuantitativo de la relación entre la exposición (o dosis) y la gravedad o probabilidad del efecto tóxico; Asesoramiento de exposición, la evaluación de la información sobre el rango de exposiciones que probablemente ocurran para las poblaciones en general o para los subgrupos dentro de las poblaciones; caracterización del riesgo, la compilación de toda la información anterior en una expresión de la magnitud del riesgo que se espera que ocurra bajo condiciones de exposición especificadas (ver NRC 1983 para una declaración de estos principios).

En esta sección, se presentan tres enfoques para la evaluación de riesgos a modo ilustrativo. Es imposible proporcionar un compendio completo de los métodos de evaluación de riesgos utilizados en todo el mundo, y estas selecciones no deben tomarse como prescriptivas. Cabe señalar que existen tendencias hacia la armonización de los métodos de evaluación de riesgos, en parte como respuesta a las disposiciones de los recientes acuerdos del GATT. Actualmente se encuentran en marcha dos procesos de armonización internacional de métodos de evaluación de riesgos, a través del Programa Internacional sobre Seguridad Química (IPCS) y la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE). Estas organizaciones también mantienen información actualizada sobre enfoques nacionales para la evaluación de riesgos.

 

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Como en muchos otros países, el riesgo debido a la exposición a sustancias químicas está regulado en Japón de acuerdo con la categoría de sustancias químicas en cuestión, como se indica en la tabla 1. El ministerio u organismo gubernamental a cargo varía. En el caso de los productos químicos industriales en general, la principal ley que se aplica es la Ley sobre el examen y la regulación de la fabricación, etc. de sustancias químicas, o Ley de control de sustancias químicas (CSCL) para abreviar. Los organismos a cargo son el Ministerio de Industria y Comercio Internacional y el Ministerio de Salud y Bienestar. Además, la Ley de Seguridad e Higiene Laboral (del Ministerio de Trabajo) establece que los productos químicos industriales deben ser examinados para detectar posibles efectos mutagénicos y, si se determina que el producto químico en cuestión es mutagénico, la exposición de los trabajadores al producto químico debe minimizarse mediante cerramiento de las instalaciones de producción, instalación de sistemas de escape locales, uso de equipos de protección, etc.

Tabla 1. Regulación de sustancias químicas por leyes, Japón

Categoría de derecho criminal Necesidades Especiales
Alimentos y aditivos alimentarios Ley de Higiene de los Alimentos MHW
Farmacéuticos Ley Farmacéutica MHW
Estupefacientes Ley de Control de Estupefacientes MHW
Los productos químicos agrícolas Ley de Control de Productos Químicos Agrícolas MAFF
Productos químicos industriales Ley de Control de Sustancias Químicas MHW y MITI
Todos los productos químicos excepto las sustancias radiactivas Ley de Regulación de
Productos domésticos que contienen
Sustancias peligrosas
Venenoso y Deletéreo
Ley de Control de Sustancias
Ley de Seguridad e Higiene en el Trabajo
MHW

MHW

MOL
Sustancias radioactivas Ley de Sustancias Radiactivas STA

Abreviaturas: MHW—Ministerio de Salud y Bienestar; MAFF—Ministerio de Agricultura, Silvicultura y Pesca; MITI—Ministerio de Industria y Comercio Internacional; MOL—Ministerio de Trabajo; STA—Agencia de Ciencia y Tecnología.

Debido a que las sustancias químicas industriales peligrosas serán identificadas principalmente por CSCL, en esta sección se describirá el marco de pruebas para la identificación de peligros bajo CSCL.

El Concepto de la Ley de Control de Sustancias Químicas

La CSCL original fue aprobada por la Dieta (el parlamento de Japón) en 1973 y entró en vigor el 16 de abril de 1974. La motivación básica de la Ley fue la prevención de la contaminación ambiental y los efectos resultantes en la salud humana por los PCB y las sustancias similares a los PCB. Los PCB se caracterizan por (1) persistencia en el medio ambiente (poco biodegradable), (2) concentración creciente a medida que se asciende en la cadena alimentaria (o red alimentaria) (bioacumulación) y (3) toxicidad crónica en humanos. En consecuencia, la Ley ordenaba que cada producto químico industrial fuera examinado en busca de tales características antes de su comercialización en Japón. Paralelamente a la aprobación de la Ley, la Dieta decidió que la Agencia de Medio Ambiente debería monitorear el medio ambiente general para detectar una posible contaminación química. Posteriormente, la Ley fue modificada por la Dieta en 1986 (la modificación entró en vigor en 1987) para armonizarla con las acciones de la OCDE en materia de salud y medio ambiente, la reducción de las barreras no arancelarias en el comercio internacional y, especialmente, el establecimiento de un mínimo conjunto de datos previos a la comercialización (MPD) y pautas de prueba relacionadas. La enmienda también fue un reflejo de la observación en ese momento, a través del monitoreo del medio ambiente, de que los productos químicos como el tricloroetileno y el tetracloroetileno, que no son altamente bioacumulativos aunque son poco biodegradables y crónicamente tóxicos, pueden contaminar el medio ambiente; estas sustancias químicas fueron detectadas en aguas subterráneas a nivel nacional.

La Ley clasifica los productos químicos industriales en dos categorías: productos químicos existentes y productos químicos nuevos. Los productos químicos existentes son los que figuran en el "Inventario de productos químicos existentes" (establecido con la aprobación de la Ley original) y ascienden a unos 20,000, dependiendo el número de la forma en que se nombran algunos productos químicos en el inventario. Los productos químicos que no están en el inventario se denominan nuevos productos químicos. El gobierno es responsable de la identificación de peligros de los productos químicos existentes, mientras que la empresa u otra entidad que desee introducir un nuevo producto químico en el mercado de Japón es responsable de la identificación de peligros del nuevo producto químico. Dos ministerios gubernamentales, el Ministerio de Salud y Bienestar (MHW) y el Ministerio de Industria y Comercio Internacional (MITI), están a cargo de la Ley, y la Agencia de Medio Ambiente puede expresar su opinión cuando sea necesario. Se excluyen las sustancias radiactivas, los venenos especificados, los estimulantes y los estupefacientes porque están regulados por otras leyes.

Sistema de prueba bajo CSCL

El esquema de flujo del examen se representa en la figura 1, que en principio es un sistema paso a paso. Todos los productos químicos (para excepciones, ver más abajo) deben examinarse para biodegradabilidad in vitro. En caso de que el producto químico sea fácilmente biodegradable, se considera "seguro". De lo contrario, se examina la bioacumulación del producto químico. Si se determina que es "altamente acumulable", se solicitan datos completos de toxicidad, en base a los cuales el producto químico se clasificará como una "sustancia química especificada de Clase 1" cuando se confirme la toxicidad, o como "seguro" en caso contrario. El producto químico con poca o ninguna acumulación estará sujeto a pruebas de detección de toxicidad, que consisten en pruebas de mutagenicidad y dosis repetidas de 28 días a animales de experimentación (para obtener detalles, consulte la tabla 2). Después de una evaluación exhaustiva de los datos de toxicidad, la sustancia química se clasificará como una "sustancia química designada" si los datos indican toxicidad. De lo contrario, se considera "seguro". Cuando otros datos sugieran que existe una gran posibilidad de contaminación ambiental con el químico en cuestión, se solicitan datos de toxicidad completos, de los cuales el químico designado se reclasificará como "sustancia química especificada de Clase 2" cuando sea positivo. De lo contrario, se considera "seguro". Las características toxicológicas y ecotoxicológicas de las “sustancias químicas específicas de Clase 1”, “sustancias químicas específicas de Clase 2” y “sustancias químicas designadas” se enumeran en la tabla 3 junto con los lineamientos de las medidas reglamentarias.

Figura 1. Esquema de examen

TOX260F1

Tabla 2. Artículos de prueba bajo la Ley de Control de Sustancias Químicas, Japón

Asunto Diseño de prueba
Biodegradacion Durante 2 semanas en principio, in vitro, con activado
lodo
Bioacumulación Durante 8 semanas en principio, con carpa
Detección de toxicidad
Ensayos de mutagenicidad
sistema bacteriano
aberración cromosómica


Prueba de Ames y prueba con E. coli, mezcla ± S9
Células CHL, etc., mezcla ±S9
dosificación repetida de 28 días Ratas, 3 niveles de dosis más control para NOEL,
Prueba de recuperación de 2 semanas con el nivel de dosis más alto además

Tabla 3. Características de las sustancias químicas clasificadas y regulaciones bajo la Ley de Control de Sustancias Químicas de Japón

Sustancia química Características Regulación
Clase 1
sustancias químicas especificadas
No biodegradable
Alta bioacumulación
Toxicidad crónica
Autorización para fabricar o importar necesaria1
Restricción de uso
Clase 2
sustancias químicas especificadas
No biodegradable
Bioacumulación nula o baja Toxicidad crónica
Sospecha de contaminación ambiental
Notificación sobre la fabricación programada o la cantidad de importación
Directriz técnica para prevenir la contaminación/efectos sobre la salud
Sustancias químicas designadas No biodegradable
Bioacumulación nula o baja
Sospecha de toxicidad crónica
Informe sobre la cantidad de fabricación o importación
Encuesta de estudio y literatura

1 Sin autorización en la práctica.

No se requieren pruebas para una sustancia química nueva con una cantidad de uso limitada (es decir, menos de 1,000 kg/empresa/año y menos de 1,000 kg/año para todo Japón). Los polímeros se examinan siguiendo el esquema de flujo de compuestos de alto peso molecular, que se desarrolla con la suposición de que las posibilidades de absorción en el cuerpo son remotas cuando la sustancia química tiene un peso molecular superior a 1,000 y es estable en el medio ambiente.

Resultados de la Clasificación de Químicos Industriales, a partir de 1996

En los 26 años transcurridos desde la entrada en vigor de la CSCL en 1973 hasta finales de 1996, se examinaron 1,087 elementos químicos existentes bajo la CSCL original y enmendada. Entre los 1,087, nueve elementos (algunos están identificados con nombres genéricos) se clasificaron como "sustancia química especificada de Clase 1". Entre las restantes, 36 fueron clasificadas como “designadas”, de las cuales 23 fueron reclasificadas como “sustancia química especificada de Clase 2” y otras 13 quedaron como “designadas”. Los nombres de las sustancias químicas especificadas de las Clases 1 y 2 se enumeran en la figura 2. Está claro en la tabla que la mayoría de las sustancias químicas de la Clase 1 son pesticidas organoclorados además de los PCB y su sustituto, a excepción de un asesino de algas. La mayoría de los productos químicos de Clase 2 son asesinos de algas, con la excepción de tres solventes de hidrocarburo clorado que alguna vez fueron ampliamente utilizados.

Figura 2. Sustancias químicas especificadas y designadas bajo la Ley de Control de Sustancias Químicas de Japón

TOX260T4

En el mismo período de 1973 a finales de 1996, se presentaron para aprobación alrededor de 2,335 nuevos productos químicos, de los cuales 221 (alrededor del 9.5%) se identificaron como "designados", pero ninguno como productos químicos de Clase 1 o 2. Otros productos químicos se consideraron "seguros" y se aprobaron para su fabricación o importación.

 

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La neurotoxicidad y la toxicidad reproductiva son áreas importantes para la evaluación de riesgos, ya que los sistemas nervioso y reproductivo son muy sensibles a los efectos de los xenobióticos. Muchos agentes han sido identificados como tóxicos para estos sistemas en humanos (Barlow y Sullivan 1982; OTA 1990). Muchos pesticidas están diseñados deliberadamente para interrumpir la reproducción y la función neurológica en los organismos objetivo, como los insectos, a través de la interferencia con la bioquímica hormonal y la neurotransmisión.

Es difícil identificar sustancias potencialmente tóxicas para estos sistemas por tres razones interrelacionadas: en primer lugar, se encuentran entre los sistemas biológicos más complejos de los seres humanos, y los modelos animales de función reproductiva y neurológica generalmente se reconocen como inadecuados para representar eventos críticos como la cognición. o desarrollo embriofetal temprano; segundo, no existen pruebas simples para identificar posibles tóxicos reproductivos o neurológicos; y tercero, estos sistemas contienen múltiples tipos de células y órganos, de modo que no se puede usar un solo conjunto de mecanismos de toxicidad para inferir relaciones dosis-respuesta o predecir relaciones estructura-actividad (SAR). Además, se sabe que la sensibilidad de los sistemas nervioso y reproductivo varía con la edad y que las exposiciones en períodos críticos pueden tener efectos mucho más graves que en otros momentos.

Evaluación del riesgo de neurotoxicidad

La neurotoxicidad es un importante problema de salud pública. Como se muestra en la tabla 1, ha habido varios episodios de neurotoxicidad humana que involucraron a miles de trabajadores y otras poblaciones expuestas a través de emisiones industriales, alimentos y agua contaminados y otros vectores. Las exposiciones ocupacionales a neurotoxinas como plomo, mercurio, insecticidas organofosforados y solventes clorados están muy extendidas en todo el mundo (OTA 1990; Johnson 1978).

Tabla 1. Principales incidentes de neurotoxicidad seleccionados

Años) Ubicación Sustancia Comentarios
400 BC Roma Lidera Hipócrates reconoce la toxicidad del plomo en la industria minera.
Los 1930s Estados Unidos (sureste) TOCP El compuesto que se agrega a menudo a los aceites lubricantes contamina el "Ginger Jake", una bebida alcohólica; más de 5,000 paralizados, 20,000 a 100,000 afectados.
Los 1930s Europa Apiol (con TOCP) El fármaco abortivo que contiene TOCP provoca 60 casos de neuropatía.
1932 Estados Unidos (California) talio La cebada mezclada con sulfato de talio, utilizada como rodenticida, es robada y utilizada para hacer tortillas; 13 familiares hospitalizados con síntomas neurológicos; 6 muertes.
1937 Sudáfrica TOCP 60 sudafricanos desarrollan parálisis después de usar aceite de cocina contaminado.
1946 - Plomo tetraetilo Más de 25 individuos sufren efectos neurológicos tras limpiar tanques de gasolina.
Los 1950s Japón (Minimata) Mercurio Cientos ingieren pescados y mariscos contaminados con mercurio de planta química; 121 envenenados, 46 muertos, muchos infantes con serios daños en el sistema nervioso.
Los 1950s Francia Organotin La contaminación de Stallinon con trietilestaño provoca más de 100 muertes.
Los 1950s Marruecos Magnesio 150 mineros sufren intoxicación crónica por manganeso que implica graves problemas neurológicos.
1950s-1970s Estados Unidos AETT Componente de fragancias que se descubrió que es neurotóxico; retirado del mercado en 1978; efectos sobre la salud humana desconocidos.
1956 - Endrin 49 personas se enferman después de comer alimentos de panadería preparados con harina contaminada con el insecticida endrín; en algunos casos se producen convulsiones.
1956 Turquía HCB El hexaclorobenceno, un fungicida de grano de semilla, provoca el envenenamiento de 3,000 a 4,000; Tasa de mortalidad del 10 por ciento.
1956-1977 Japón clioquinol Medicamento utilizado para tratar la diarrea del viajero que causa neuropatía; hasta 10,000 afectados durante dos décadas.
1959 Marruecos TOCP El aceite de cocina contaminado con aceite lubricante afecta a unas 10,000 personas.
1960 Irak Mercurio Mercurio usado como fungicida para tratar granos de semilla usados ​​en pan; más de 1,000 personas afectadas.
1964 Japón Mercurio El metilmercurio afecta a 646 personas.
1968 Japón PCB Los bifenilos policlorados se filtraron en el aceite de arroz; 1,665 personas afectadas.
1969 Japón n-hexano Se producen 93 casos de neuropatía tras la exposición al n-hexano, utilizado para fabricar sandalias de vinilo.
1971 Estados Unidos Hexaclorofeno Después de años de bañar a los bebés en hexaclorofeno al 3 por ciento, se descubre que el desinfectante es tóxico para el sistema nervioso y otros sistemas.
1971 Irak Mercurio El mercurio utilizado como fungicida para tratar las semillas de grano se utiliza en el pan; más de 5,000 envenenamientos graves, 450 muertes en hospitales, efectos en muchos bebés expuestos prenatalmente no documentados.
1973 Estados Unidos (Ohio) MIBK Empleados de plantas de producción de telas expuestos a solventes; más de 80 trabajadores sufren neuropatía, 180 tienen efectos menos severos.
1974-1975 Estados Unidos (Hopewell, VA) Clordecona (Kepone) Empleados de plantas químicas expuestos a insecticidas; más de 20 sufren problemas neurológicos severos, más de 40 tienen problemas menos severos.
1976 Estados Unidos (Texas) Leptofos (Phosvel) Al menos 9 empleados sufren graves problemas neurológicos tras la exposición a insecticidas durante el proceso de fabricación.
1977 Estados Unidos (California) Dicloropropeno (Telone II) 24 personas hospitalizadas por exposición al plaguicida Telone tras accidente de tráfico.
1979-1980 Estados Unidos (Lancaster, TX) BHMH (Lucel-7) Siete empleados en la planta de fabricación de bañeras de plástico experimentan serios problemas neurológicos luego de la exposición al BHMH.
Los 1980s Estados Unidos MPTP Se descubrió que la impureza en la síntesis de una droga ilícita causa síntomas idénticos a los de la enfermedad de Parkinson.
1981 España Aceite tóxico contaminado 20,000 personas envenenadas por sustancia tóxica en el petróleo, resultando en más de 500 muertes; muchos sufren neuropatía severa.
1985 Estados Unidos y Canadá aldicarb Más de 1,000 personas en California y otros estados del oeste y Columbia Británica experimentan problemas neuromusculares y cardíacos luego de la ingestión de melones contaminados con el pesticida aldicarb.
1987 Canadá ácido domoico La ingestión de mejillones contaminados con ácido domoico provoca 129 enfermedades y 2 muertes; los síntomas incluyen pérdida de memoria, desorientación y convulsiones.

Fuente: OTA 1990.

Los productos químicos pueden afectar el sistema nervioso a través de acciones en cualquiera de varios objetivos celulares o procesos bioquímicos dentro del sistema nervioso central o periférico. Los efectos tóxicos en otros órganos también pueden afectar el sistema nervioso, como en el ejemplo de la encefalopatía hepática. Las manifestaciones de la neurotoxicidad incluyen efectos sobre el aprendizaje (incluyendo la memoria, la cognición y el rendimiento intelectual), los procesos somatosensoriales (incluyendo la sensación y la propiocepción), la función motora (incluyendo el equilibrio, la marcha y el control de los movimientos finos), el afecto (incluyendo el estado de la personalidad y la emotividad) y autonómico. función (control nervioso de la función endocrina y sistemas de órganos internos). Los efectos tóxicos de las sustancias químicas sobre el sistema nervioso a menudo varían en sensibilidad y expresión con la edad: durante el desarrollo, el sistema nervioso central puede ser especialmente susceptible a las agresiones tóxicas debido al prolongado proceso de diferenciación celular, migración y contacto entre células. que tiene lugar en los humanos (OTA 1990). Además, el daño citotóxico al sistema nervioso puede ser irreversible porque las neuronas no se reemplazan después de la embriogénesis. Si bien el sistema nervioso central (SNC) está algo protegido del contacto con los compuestos absorbidos a través de un sistema de células estrechamente unidas (la barrera hematoencefálica, compuesta de células endoteliales capilares que recubren la vasculatura del cerebro), los químicos tóxicos pueden acceder a el SNC por tres mecanismos: los solventes y los compuestos lipofílicos pueden atravesar las membranas celulares; algunos compuestos pueden unirse a proteínas transportadoras endógenas que sirven para suministrar nutrientes y biomoléculas al SNC; Si se inhalan, las pequeñas proteínas pueden ser captadas directamente por el nervio olfativo y transportadas al cerebro.

autoridades reguladoras de EE. UU.

La autoridad legal para regular las sustancias para la neurotoxicidad se asigna a cuatro agencias en los Estados Unidos: la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), la Agencia de Protección Ambiental (EPA), la Administración de Salud y Seguridad Ocupacional (OSHA) y la Comisión de Seguridad de Productos de Consumo. (CPSC). Mientras que OSHA generalmente regula las exposiciones ocupacionales a químicos neurotóxicos (y otros), la EPA tiene autoridad para regular las exposiciones ocupacionales y no ocupacionales a pesticidas bajo la Ley Federal de Insecticidas, Fungicidas y Rodenticidas (FIFRA). La EPA también regula los nuevos productos químicos antes de su fabricación y comercialización, lo que obliga a la agencia a considerar los riesgos ocupacionales y no ocupacionales.

Identificación de peligros

Los agentes que afectan adversamente la fisiología, la bioquímica o la integridad estructural del sistema nervioso o la función del sistema nervioso expresada en el comportamiento se definen como peligros neurotóxicos (EPA 1993). La determinación de la neurotoxicidad inherente es un proceso difícil, debido a la complejidad del sistema nervioso y las múltiples expresiones de la neurotoxicidad. Algunos efectos pueden tardar en aparecer, como la neurotoxicidad retardada de ciertos insecticidas organofosforados. Se requiere precaución y criterio para determinar el peligro neurotóxico, incluida la consideración de las condiciones de exposición, la dosis, la duración y el momento.

La identificación de peligros generalmente se basa en estudios toxicológicos de organismos intactos, en los que se evalúa la función conductual, cognitiva, motora y somatosensorial con una variedad de herramientas de investigación que incluyen bioquímica, electrofisiología y morfología (Tilson y Cabe 1978; Spencer y Schaumberg 1980). No se puede exagerar la importancia de la observación cuidadosa del comportamiento del organismo completo. La identificación de peligros también requiere la evaluación de la toxicidad en diferentes etapas de desarrollo, incluida la vida temprana (intrauterina y neonatal temprana) y la senescencia. En los seres humanos, la identificación de la neurotoxicidad implica la evaluación clínica utilizando métodos de evaluación neurológica de la función motora, la fluidez del habla, los reflejos, la función sensorial, la electrofisiología, las pruebas neuropsicológicas y, en algunos casos, técnicas avanzadas de imágenes cerebrales y electroencefalografía cuantitativa. La OMS ha desarrollado y validado una batería básica de pruebas neuroconductuales (NCTB, por sus siglas en inglés), que contiene pruebas de función motora, coordinación ojo-mano, tiempo de reacción, memoria inmediata, atención y estado de ánimo. Esta batería ha sido validada internacionalmente mediante un proceso coordinado (Johnson 1978).

La identificación de peligros utilizando animales también depende de métodos de observación cuidadosos. La US EPA ha desarrollado una batería de observación funcional como prueba de primer nivel diseñada para detectar y cuantificar los principales efectos neurotóxicos evidentes (Moser 1990). Este enfoque también está incorporado en los métodos de prueba de toxicidad crónica y subcrónica de la OCDE. Una batería típica incluye las siguientes medidas: postura; paso; movilidad; excitación general y reactividad; presencia o ausencia de temblor, convulsiones, lagrimeo, piloerección, salivación, exceso de orina o defecación, estereotipia, dar vueltas u otros comportamientos extraños. Los comportamientos provocados incluyen respuesta al manejo, pellizco de cola o clics; equilibrio, reflejo de enderezamiento y fuerza de agarre de las extremidades posteriores. Algunas pruebas representativas y agentes identificados con estas pruebas se muestran en la tabla 2.

Tabla 2. Ejemplos de pruebas especializadas para medir la neurotoxicidad

Función Procedimiento Agentes representantes
neuromuscular
Debilidad La fuerza de prensión; resistencia de natación; suspensión de varilla; función motora discriminativa; separación de las extremidades traseras n-hexano, metilbutilcetona, carbarilo
Incoordinación Rotorod, medidas de marcha 3-acetilpiridina, etanol
Temblor Escala de calificación, análisis espectral Clordecona, piretroides tipo I, DDT
Mioclonía, espasmos Escala de calificación, análisis espectral DDT, piretroides tipo II
Sensorial
Auditivo Condicionamiento discriminante, modificación refleja. tolueno, trimetilestaño
Toxicidad visual Condicionamiento discriminante Metil mercurio
Toxicidad somatosensorial Condicionamiento discriminante acrilamida
sensibilidad al dolor Condicionamiento discriminante (btration); batería de observación funcional Paratión
Toxicidad olfativa Condicionamiento discriminante metilbromuro de 3-metilindol
aprendizaje, memoria
habituación reflejo de sobresalto Fluorofosfato de diisopropilo (DFP)
Condicionamiento clásico Membrana nictitante, aversión condicionada al sabor, evitación pasiva, condicionamiento olfativo Aluminio, carbarilo, trimetilestaño, IDPN, trimetilestaño (neonatal)
Condicionamiento instrumental o operante Evitación unidireccional, evitación bidireccional, evitación del laberinto en Y, laberinto acuático de Biol, laberinto acuático de Morris, laberinto de brazos radiales, coincidencia retrasada con la muestra, adquisición repetida, aprendizaje de discriminación visual Clordecona, Plomo (neonatal), Hipervitaminosis A, Estireno, DFP, Trimetilestaño, DFP. carbarilo, plomo

Fuente: EPA 1993.

Estas pruebas pueden ir seguidas de evaluaciones más complejas que normalmente se reservan para estudios mecánicos en lugar de la identificación de peligros. Los métodos in vitro para la identificación de peligros de neurotoxicidad son limitados, ya que no proporcionan indicaciones de los efectos sobre funciones complejas, como el aprendizaje, pero pueden ser muy útiles para definir los sitios objetivo de toxicidad y mejorar la precisión de los estudios de dosis-respuesta del sitio objetivo (ver OMS 1986 y EPA 1993 para discusiones integrales de principios y métodos para identificar posibles neurotóxicos).

Evaluación de dosis-respuesta

La relación entre toxicidad y dosis puede basarse en datos humanos cuando estén disponibles o en pruebas con animales, como se describe anteriormente. En los Estados Unidos, generalmente se usa un enfoque de factor de seguridad o incertidumbre para los neurotóxicos. Este proceso implica determinar un “nivel sin efecto adverso observado” (NOAEL) o un “nivel con el efecto adverso más bajo observado” (LOAEL) y luego dividir este número por la incertidumbre o los factores de seguridad (generalmente múltiplos de 10) para permitir consideraciones tales como incompletitud de datos, sensibilidad potencialmente mayor de los humanos y variabilidad de la respuesta humana debido a la edad u otros factores del huésped. El número resultante se denomina dosis de referencia (RfD) o concentración de referencia (RfC). El efecto que se produce a la dosis más baja en las especies y géneros animales más sensibles se usa generalmente para determinar el LOAEL o NOAEL. La conversión de la dosis animal a la exposición humana se realiza mediante métodos estándar de dosimetría entre especies, teniendo en cuenta las diferencias en la vida útil y la duración de la exposición.

El uso del enfoque del factor de incertidumbre supone que existe un umbral o dosis por debajo del cual no se induce ningún efecto adverso. Los umbrales para neurotóxicos específicos pueden ser difíciles de determinar experimentalmente; se basan en supuestos en cuanto al mecanismo de acción que pueden o no ser válidos para todos los neurotóxicos (Silbergeld 1990).

Asesoramiento de exposición

En esta etapa, se evalúa la información sobre fuentes, rutas, dosis y duración de la exposición al neurotóxico para poblaciones humanas, subpoblaciones o incluso individuos. Esta información puede derivarse del monitoreo de los medios ambientales o del muestreo humano, o de estimaciones basadas en escenarios estándar (como las condiciones del lugar de trabajo y las descripciones del trabajo) o modelos de dispersión y destino ambiental (consulte EPA 1992 para conocer las pautas generales sobre métodos de evaluación de la exposición). En algunos casos limitados, se pueden usar marcadores biológicos para validar las inferencias y estimaciones de exposición; sin embargo, existen relativamente pocos biomarcadores utilizables de neurotóxicos.

Caracterización del riesgo

La combinación de identificación de peligros, dosis-respuesta y evaluación de la exposición se utiliza para desarrollar la caracterización del riesgo. Este proceso implica suposiciones en cuanto a la extrapolación de dosis altas a bajas, la extrapolación de animales a humanos y la idoneidad de las suposiciones de umbral y el uso de factores de incertidumbre.

Toxicología reproductiva—Métodos de evaluación de riesgos

Los peligros reproductivos pueden afectar múltiples criterios de valoración funcionales y objetivos celulares dentro de los seres humanos, con consecuencias para la salud del individuo afectado y de las generaciones futuras. Los peligros reproductivos pueden afectar el desarrollo del sistema reproductivo en hombres o mujeres, los comportamientos reproductivos, la función hormonal, el hipotálamo y la hipófisis, las gónadas y las células germinales, la fertilidad, el embarazo y la duración de la función reproductiva (OTA 1985). Además, los productos químicos mutagénicos también pueden afectar la función reproductiva al dañar la integridad de las células germinales (Dixon 1985).

La naturaleza y el alcance de los efectos adversos de las exposiciones químicas sobre la función reproductiva en las poblaciones humanas se desconocen en gran medida. Se dispone de relativamente poca información de vigilancia sobre criterios de valoración tales como la fertilidad de hombres o mujeres, la edad de la menopausia en mujeres o el recuento de espermatozoides en hombres. Sin embargo, tanto hombres como mujeres están empleados en industrias donde pueden ocurrir exposiciones a riesgos reproductivos (OTA 1985).

Esta sección no recapitula los elementos comunes a la evaluación de riesgos de tóxicos reproductivos y neurotóxicos, sino que se centra en cuestiones específicas de la evaluación de riesgos de tóxicos reproductivos. Al igual que con los neurotóxicos, la autoridad para regular los productos químicos para la toxicidad reproductiva está establecida por ley en la EPA, OSHA, la FDA y la CPSC. De estas agencias, solo la EPA tiene un conjunto establecido de pautas para la evaluación del riesgo de toxicidad reproductiva. Además, el estado de California ha desarrollado métodos para evaluar el riesgo de toxicidad reproductiva en respuesta a una ley estatal, la Proposición 65 (Pease et al. 1991).

Los tóxicos para la reproducción, como los neurotóxicos, pueden actuar afectando a cualquiera de varios órganos diana o sitios moleculares de acción. Su evaluación tiene una complejidad adicional debido a la necesidad de evaluar tres organismos distintos por separado y en conjunto: el macho, la hembra y la descendencia (Mattison y Thomford 1989). Si bien un punto final importante de la función reproductiva es la generación de un niño sano, la biología reproductiva también juega un papel en la salud de los organismos maduros y en desarrollo, independientemente de su participación en la procreación. Por ejemplo, la pérdida de la función ovulatoria a través del agotamiento natural o la extracción quirúrgica de ovocitos tiene efectos sustanciales sobre la salud de las mujeres, lo que implica cambios en la presión arterial, el metabolismo de los lípidos y la fisiología ósea. Los cambios en la bioquímica hormonal pueden afectar la susceptibilidad al cáncer.

Identificación de peligros

La identificación de un peligro para la reproducción puede hacerse sobre la base de datos humanos o animales. En general, los datos de humanos son relativamente escasos, debido a la necesidad de una vigilancia cuidadosa para detectar alteraciones en la función reproductiva, como el recuento o la calidad de los espermatozoides, la frecuencia ovulatoria y la duración del ciclo, o la edad de la pubertad. La detección de peligros reproductivos a través de la recopilación de información sobre tasas de fertilidad o datos sobre el resultado del embarazo puede confundirse con la supresión intencional de la fertilidad ejercida por muchas parejas a través de medidas de planificación familiar. El seguimiento cuidadoso de poblaciones seleccionadas indica que las tasas de fracaso reproductivo (aborto espontáneo) pueden ser muy altas cuando se evalúan los biomarcadores de embarazo temprano (Sweeney et al. 1988).

Los protocolos de prueba que utilizan animales de experimentación se utilizan ampliamente para identificar los tóxicos para la reproducción. En la mayoría de estos diseños, desarrollados en los Estados Unidos por la FDA y la EPA e internacionalmente por el programa de pautas de prueba de la OCDE, los efectos de los agentes sospechosos se detectan en términos de fertilidad después de la exposición masculina y/o femenina; observación de comportamientos sexuales relacionados con el apareamiento; y examen histopatológico de gónadas y glándulas sexuales accesorias, como las glándulas mamarias (EPA 1994). A menudo, los estudios de toxicidad para la reproducción implican la dosificación continua de animales durante una o más generaciones para detectar efectos en el proceso reproductivo integrado, así como para estudiar los efectos en órganos específicos de reproducción. Se recomiendan estudios multigeneracionales porque permiten detectar efectos que pueden ser inducidos por la exposición durante el desarrollo del sistema reproductivo en el útero. El Programa Nacional de Toxicología ha desarrollado en los Estados Unidos un protocolo de prueba especial, la Evaluación Reproductiva por Cría Continua (RACB). Esta prueba proporciona datos sobre los cambios en el espacio temporal de los embarazos (que refleja la función ovulatoria), así como el número y tamaño de las camadas durante todo el período de prueba. Cuando se extiende a la vida de la hembra, puede arrojar información sobre fallas reproductivas tempranas. Las medidas de esperma se pueden agregar al RACB para detectar cambios en la función reproductiva masculina. Una prueba especial para detectar pérdidas antes o después de la implantación es la prueba letal dominante, diseñada para detectar efectos mutagénicos en la espermatogénesis masculina.

También se han desarrollado pruebas in vitro como pantallas para la toxicidad reproductiva (y del desarrollo) (Heindel y Chapin 1993). Estas pruebas generalmente se usan para complementar los resultados de las pruebas in vivo al proporcionar más información sobre el sitio objetivo y el mecanismo de los efectos observados.

La Tabla 3 muestra los tres tipos de criterios de valoración en la evaluación de la toxicidad reproductiva: mediada por la pareja, específica para mujeres y específica para hombres. Los puntos finales mediados por parejas incluyen aquellos detectables en estudios multigeneracionales y de un solo organismo. Por lo general, también incluyen la evaluación de la descendencia. Cabe señalar que la medición de la fertilidad en roedores generalmente es insensible, en comparación con dicha medición en humanos, y que los efectos adversos sobre la función reproductiva pueden ocurrir con dosis más bajas que las que afectan significativamente la fertilidad (EPA 1994). Los criterios de valoración específicos para hombres pueden incluir pruebas de letalidad dominante, así como evaluación histopatológica de órganos y espermatozoides, medición de hormonas y marcadores de desarrollo sexual. La función del esperma también se puede evaluar mediante métodos de fertilización in vitro para detectar las propiedades de penetración y capacitación de las células germinales; estas pruebas son valiosas porque son directamente comparables con las evaluaciones in vitro realizadas en clínicas de fertilidad humana, pero por sí mismas no brindan información sobre la respuesta a la dosis. Los criterios de valoración específicos de las hembras incluyen, además de la histopatología de los órganos y las mediciones hormonales, la evaluación de las secuelas de la reproducción, incluida la lactancia y el crecimiento de la descendencia.

Tabla 3. Criterios de valoración en toxicología reproductiva

  Puntos finales mediados por pareja
Estudios multigeneracionales Otros criterios de valoración reproductivos
Tasa de apareamiento, tiempo hasta el apareamiento (tiempo hasta el embarazo1)
Índice de embarazo1
Cargo de entrega1
Duración de la gestación1
Tamaño de la camada (total y viva)
Número de descendientes vivos y muertos (tasa de mortalidad fetal1)
sexo de la descendencia1
Peso de nacimiento1
Pesos posnatales1
Supervivencia de la descendencia1
Malformaciones y variaciones externas1
Reproducción de descendencia1
tasa de ovulación

Tasa de fertilización
Pérdida preimplantación
número de implantación
Pérdida postimplantación1
Malformaciones y variaciones internas1
Desarrollo estructural y funcional posnatal1
  Criterios de valoración específicos para hombres
Pesos de órganos

Examen visual e histopatología

Evaluación de esperma1

Niveles hormonales1

De desarrollo
Testículos, epidídimos, vesículas seminales, próstata, hipófisis
Testículos, epidídimos, vesículas seminales, próstata, hipófisis
Número de espermatozoides (recuento) y calidad (morfología, motilidad)
Hormona luteinizante, hormona estimulante del folículo, testosterona, estrógeno, prolactina
Descenso testicular1, separación prepucial, producción de espermatozoides1, distancia anogenital, normalidad de genitales externos1
  Criterios de valoración específicos para mujeres
Peso corporal
Pesos de órganos
Examen visual e histopatología

celo (menstrual1) normalidad del ciclo
Niveles hormonales1
Lactancia1
Desarrollo


Senescencia (menopausia1)

Ovario, útero, vagina, hipófisis
Ovario, útero, vagina, hipófisis, oviducto, glándula mamaria
Citología de frotis vaginal
LH, FSH, estrógeno, progesterona, prolactina
Crecimiento de la descendencia
Normalidad de los genitales externos1, abertura vaginal, citología de frotis vaginal, inicio de la conducta estral (menstruación1)
Citología de frotis vaginal, histología de ovario

1 Criterios de valoración que se pueden obtener de forma relativamente no invasiva con seres humanos.

Fuente: EPA 1994.

En los Estados Unidos, la identificación del peligro concluye con una evaluación cualitativa de los datos de toxicidad mediante la cual se juzga que los productos químicos tienen evidencia suficiente o insuficiente de peligro (EPA 1994). La evidencia "suficiente" incluye datos epidemiológicos que proporcionan evidencia convincente de una relación causal (o falta de ella), basada en estudios de casos y controles o de cohortes, o series de casos bien respaldados. Se pueden combinar suficientes datos en animales con datos humanos limitados para respaldar un hallazgo de un peligro para la reproducción: para que sean suficientes, los estudios experimentales generalmente deben utilizar las pautas de prueba de dos generaciones de la EPA y deben incluir un mínimo de datos que demuestren un efecto reproductivo adverso. en un estudio apropiado y bien realizado en una especie de prueba. Los datos humanos limitados pueden o no estar disponibles; no es necesario a los efectos de la identificación de peligros. Para descartar un peligro reproductivo potencial, los datos de los animales deben incluir una serie adecuada de criterios de valoración de más de un estudio que no muestre ningún efecto reproductivo adverso a dosis mínimamente tóxicas para el animal (EPA 1994).

Evaluación de dosis-respuesta

Al igual que con la evaluación de los neurotóxicos, la demostración de los efectos relacionados con la dosis es una parte importante de la evaluación de riesgos de los tóxicos para la reproducción. Surgen dos dificultades particulares en los análisis de dosis-respuesta debido a la complicada toxicocinética durante el embarazo y la importancia de distinguir la toxicidad reproductiva específica de la toxicidad general para el organismo. Los animales debilitados o los animales con toxicidad no específica sustancial (como pérdida de peso) pueden no ovular o aparearse. La toxicidad materna puede afectar la viabilidad del embarazo o el apoyo a la lactancia. Estos efectos, si bien son evidencia de toxicidad, no son específicos de la reproducción (Kimmel et al. 1986). La evaluación de la respuesta a la dosis para un criterio de valoración específico, como la fertilidad, debe realizarse en el contexto de una evaluación general de la reproducción y el desarrollo. Las relaciones dosis-respuesta para diferentes efectos pueden diferir significativamente, pero interfieren con la detección. Por ejemplo, los agentes que reducen el tamaño de la camada pueden no tener efectos sobre el peso de la camada debido a la reducción de la competencia por la nutrición intrauterina.

Asesoramiento de exposición

Un componente importante de la evaluación de la exposición para la evaluación del riesgo reproductivo se relaciona con la información sobre el momento y la duración de las exposiciones. Las medidas de exposición acumulativa pueden ser insuficientemente precisas, dependiendo del proceso biológico que se vea afectado. Se sabe que las exposiciones en diferentes etapas de desarrollo en machos y hembras pueden tener diferentes resultados tanto en humanos como en animales de experimentación (Gray et al. 1988). La naturaleza temporal de la espermatogénesis y la ovulación también afecta el resultado. Los efectos sobre la espermatogénesis pueden ser reversibles si cesan las exposiciones; sin embargo, la toxicidad de los ovocitos no es reversible ya que las hembras tienen un conjunto fijo de células germinales a las que recurrir para la ovulación (Mattison y Thomford 1989).

Caracterización del riesgo

Al igual que con los neurotóxicos, generalmente se asume la existencia de un umbral para los tóxicos reproductivos. Sin embargo, las acciones de los compuestos mutagénicos sobre las células germinales pueden considerarse una excepción a esta suposición general. Para otros criterios de valoración, se calcula una RfD o RfC como con los neurotóxicos mediante la determinación del NOAEL o LOAEL y la aplicación de los factores de incertidumbre apropiados. El efecto utilizado para determinar el NOAEL o LOAEL es el punto final reproductivo adverso más sensible de las especies de mamíferos más apropiadas o más sensibles (EPA 1994). Los factores de incertidumbre incluyen la consideración de la variación entre especies e intraespecies, la capacidad de definir un NOAEL verdadero y la sensibilidad del criterio de valoración detectado.

Las caracterizaciones de riesgo también deben centrarse en subpoblaciones específicas en riesgo, posiblemente especificando hombres y mujeres, estado de embarazo y edad. Las personas especialmente sensibles, como las mujeres lactantes, las mujeres con un número reducido de ovocitos o los hombres con un recuento reducido de espermatozoides, y los adolescentes prepuberales también pueden ser considerados.

 

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La identificación de riesgos cancerígenos para el ser humano ha sido el objetivo de la Monografías de la IARC sobre la evaluación de los riesgos cancerígenos para los seres humanos desde 1971. Hasta la fecha, se han publicado o están en prensa 69 volúmenes de monografías, con evaluaciones de carcinogenicidad de 836 agentes o circunstancias de exposición (ver Apéndice).

Estas evaluaciones cualitativas del riesgo carcinogénico para los seres humanos son equivalentes a la fase de identificación de peligros en el esquema ahora generalmente aceptado de evaluación de riesgos, que implica la identificación del peligro, la evaluación de la respuesta a la dosis (incluida la extrapolación fuera de los límites de las observaciones), la evaluación de la exposición y la caracterización del riesgo. .

El objetivo de la Monografías de la IARC programa ha consistido en publicar evaluaciones cualitativas críticas sobre la carcinogenicidad en seres humanos de agentes (productos químicos, grupos de productos químicos, mezclas complejas, factores físicos o biológicos) o circunstancias de exposición (exposiciones ocupacionales, hábitos culturales) a través de la cooperación internacional en forma de grupos de trabajo de expertos . Los grupos de trabajo preparan monografías sobre una serie de agentes o exposiciones individuales y cada volumen se publica y distribuye ampliamente. Cada monografía consta de una breve descripción de las propiedades físicas y químicas del agente; métodos para su análisis; una descripción de cómo se produce, cuánto se produce y cómo se usa; datos sobre ocurrencia y exposición humana; resúmenes de informes de casos y estudios epidemiológicos de cáncer en humanos; resúmenes de pruebas experimentales de carcinogenicidad; una breve descripción de otros datos biológicos relevantes, como toxicidad y efectos genéticos, que puedan indicar su posible mecanismo de acción; y una evaluación de su carcinogenicidad. La primera parte de este esquema general se ajusta adecuadamente cuando se trata de agentes distintos de los químicos o mezclas químicas.

Los principios rectores para evaluar los carcinógenos han sido elaborados por varios grupos ad hoc de expertos y se establecen en el Preámbulo del Monografías (CIIC 1994a).

Herramientas para la identificación cualitativa del riesgo carcinogénico (peligro)

Las asociaciones se establecen examinando los datos disponibles de estudios de humanos expuestos, los resultados de bioensayos en animales de experimentación y estudios de exposición, metabolismo, toxicidad y efectos genéticos tanto en humanos como en animales.

Estudios de cáncer en humanos.

Tres tipos de estudios epidemiológicos contribuyen a la evaluación de la carcinogenicidad: estudios de cohortes, estudios de casos y controles y estudios de correlación (o ecológicos). También se pueden revisar los informes de casos de cáncer.

Los estudios de cohortes y de casos y controles relacionan las exposiciones individuales en estudio con la aparición de cáncer en los individuos y proporcionan una estimación del riesgo relativo (proporción de la incidencia en los expuestos a la incidencia en los no expuestos) como principal medida de asociación.

En los estudios de correlación, la unidad de investigación suele ser poblaciones enteras (p. ej., áreas geográficas particulares) y la frecuencia del cáncer se relaciona con una medida resumida de la exposición de la población al agente. Debido a que la exposición individual no está documentada, es más difícil inferir una relación causal a partir de tales estudios que a partir de estudios de cohortes y de casos y controles. Los informes de casos generalmente surgen de la sospecha, basada en la experiencia clínica, de que la concurrencia de dos eventos, es decir, una exposición particular y la ocurrencia de un cáncer, ha ocurrido con bastante más frecuencia de lo que se esperaría por casualidad. Las incertidumbres que rodean la interpretación de los informes de casos y los estudios de correlación los hacen inadecuados, excepto en casos raros, para formar la única base para inferir una relación causal.

En la interpretación de estudios epidemiológicos, es necesario tener en cuenta los posibles roles de sesgo y confusión. Por sesgo se entiende la operación de factores en el diseño o ejecución del estudio que conducen erróneamente a una asociación más fuerte o más débil de la que en realidad existe entre la enfermedad y un agente. Por confusión se entiende una situación en la que la relación con la enfermedad parece más fuerte o más débil de lo que realmente es como resultado de una asociación entre el factor causal aparente y otro factor que está asociado con un aumento o una disminución en la incidencia de la enfermedad. la enfermedad.

En la evaluación de los estudios epidemiológicos, es más probable que una asociación fuerte (es decir, un riesgo relativo grande) indique causalidad que una asociación débil, aunque se reconoce que los riesgos relativos de pequeña magnitud no implican falta de causalidad y pueden ser importantes si la enfermedad es común. Las asociaciones que se replican en varios estudios del mismo diseño o que utilizan diferentes enfoques epidemiológicos o bajo diferentes circunstancias de exposición tienen más probabilidades de representar una relación causal que las observaciones aisladas de estudios únicos. Se considera que un aumento en el riesgo de cáncer con cantidades crecientes de exposición es una fuerte indicación de causalidad, aunque la ausencia de una respuesta graduada no es necesariamente evidencia en contra de una relación causal. La demostración de una disminución del riesgo después del cese o la reducción de la exposición en individuos o en poblaciones enteras también respalda una interpretación causal de los hallazgos.

Cuando varios estudios epidemiológicos muestran poca o ninguna indicación de una asociación entre una exposición y el cáncer, se puede juzgar que, en conjunto, muestran evidencia que sugiere falta de carcinogenicidad. La posibilidad de que el sesgo, la confusión o la clasificación errónea de la exposición o el resultado puedan explicar los resultados observados debe considerarse y excluirse con certeza razonable. La evidencia que sugiere la falta de carcinogenicidad obtenida de varios estudios epidemiológicos puede aplicarse solo a los tipos de cáncer, niveles de dosis e intervalos entre la primera exposición y la observación de la enfermedad que se estudiaron. Para algunos cánceres humanos, el período entre la primera exposición y el desarrollo de la enfermedad clínica rara vez es inferior a 20 años; los períodos de latencia sustancialmente más cortos que 30 años no pueden proporcionar evidencia que sugiera falta de carcinogenicidad.

La evidencia relevante para la carcinogenicidad de estudios en humanos se clasifica en una de las siguientes categorías:

Evidencia suficiente de carcinogenicidad. Se ha establecido una relación causal entre la exposición al agente, mezcla o circunstancia de exposición y el cáncer humano. Es decir, se ha observado una relación positiva entre la exposición y el cáncer en estudios en los que el azar, el sesgo y la confusión se pudieron descartar con una confianza razonable.

Evidencia limitada de carcinogenicidad. Se ha observado una asociación positiva entre la exposición al agente, la mezcla o las circunstancias de exposición y el cáncer, para lo cual se considera creíble una interpretación causal, pero no se puede descartar con una confianza razonable el azar, el sesgo o la confusión.

Pruebas inadecuadas de carcinogenicidad. Los estudios disponibles son de calidad, consistencia o poder estadístico insuficientes para permitir una conclusión sobre la presencia o ausencia de una asociación causal, o no hay datos disponibles sobre el cáncer en humanos.

Evidencia que sugiere falta de carcinogenicidad. Hay varios estudios adecuados que cubren la gama completa de niveles de exposición que se sabe que enfrentan los seres humanos, que son mutuamente consistentes en no mostrar una asociación positiva entre la exposición al agente y el cáncer estudiado en cualquier nivel de exposición observado. Una conclusión de “evidencia que sugiere falta de carcinogenicidad” se limita inevitablemente a los sitios de cáncer, condiciones y niveles de exposición y duración de la observación cubiertos por los estudios disponibles.

La aplicabilidad de una evaluación de la carcinogenicidad de una mezcla, proceso, ocupación o industria sobre la base de pruebas de estudios epidemiológicos depende del tiempo y el lugar. Se debe buscar la exposición, el proceso o la actividad específicos que se consideren más probables como responsables de cualquier exceso de riesgo y enfocar la evaluación de la manera más restringida posible. El largo período de latencia del cáncer humano complica la interpretación de los estudios epidemiológicos. Otra complicación es el hecho de que los seres humanos están expuestos simultáneamente a una variedad de productos químicos, que pueden interactuar para aumentar o disminuir el riesgo de neoplasia.

Estudios de carcinogenicidad en animales de experimentación

Hace unos 50 años se introdujeron estudios en los que animales de experimentación (por lo general, ratones y ratas) se exponen a carcinógenos potenciales y se examinan en busca de evidencia de cáncer con el objetivo de introducir un enfoque científico para el estudio de la carcinogénesis química y evitar algunas de las desventajas de utilizando únicamente datos epidemiológicos en humanos. En el Monografías de la IARC Se resumen todos los estudios disponibles y publicados sobre carcinogenicidad en animales, y el grado de evidencia de carcinogenicidad se clasifica en una de las siguientes categorías:

Evidencia suficiente de carcinogenicidad. Se ha establecido una relación causal entre el agente o la mezcla y una mayor incidencia de neoplasias malignas o de una combinación apropiada de neoplasias benignas y malignas en dos o más especies de animales o en dos o más estudios independientes en una especie realizados en momentos diferentes. o en diferentes laboratorios o bajo diferentes protocolos. Excepcionalmente, se podría considerar que un solo estudio en una especie proporciona evidencia suficiente de carcinogenicidad cuando las neoplasias malignas ocurren en un grado inusual con respecto a la incidencia, el sitio, el tipo de tumor o la edad de aparición.

Evidencia limitada de carcinogenicidad. Los datos sugieren un efecto carcinogénico pero están limitados para hacer una evaluación definitiva porque, por ejemplo, (a) la evidencia de carcinogenicidad está restringida a un solo experimento; o (b) hay algunas preguntas sin resolver con respecto a la idoneidad del diseño, la realización o la interpretación del estudio; o (c) el agente o mezcla aumenta la incidencia solo de neoplasias benignas o lesiones de potencial neoplásico incierto, o de ciertas neoplasias que pueden ocurrir espontáneamente en altas incidencias en ciertas cepas.

Pruebas inadecuadas de carcinogenicidad. Los estudios no pueden interpretarse como que muestran la presencia o ausencia de un efecto cancerígeno debido a limitaciones cualitativas o cuantitativas importantes, o porque no hay datos disponibles sobre el cáncer en animales de experimentación.

Evidencia que sugiere falta de carcinogenicidad. Se dispone de estudios adecuados con al menos dos especies que muestran que, dentro de los límites de las pruebas utilizadas, el agente o la mezcla no son cancerígenos. Una conclusión de evidencia que sugiere la falta de carcinogenicidad se limita inevitablemente a las especies, los sitios del tumor y los niveles de exposición estudiados.

Otros datos relevantes para una evaluación de la carcinogenicidad

Los datos sobre efectos biológicos en humanos que son de particular relevancia incluyen consideraciones toxicológicas, cinéticas y metabólicas y evidencia de unión al ADN, persistencia de lesiones en el ADN o daño genético en humanos expuestos. La información toxicológica, como la de citotoxicidad y regeneración, la unión al receptor y los efectos hormonales e inmunológicos, y los datos sobre la cinética y el metabolismo en animales de experimentación se resumen cuando se consideran relevantes para el posible mecanismo de acción carcinogénica del agente. Los resultados de las pruebas de efectos genéticos y relacionados se resumen para mamíferos completos, incluido el hombre, células de mamíferos cultivadas y sistemas no mamíferos. Las relaciones estructura-actividad se mencionan cuando son relevantes.

Para el agente, mezcla o circunstancia de exposición que se está evaluando, los datos disponibles sobre puntos finales u otros fenómenos relevantes para los mecanismos de carcinogénesis de estudios en humanos, animales de experimentación y sistemas de prueba de tejidos y células se resumen dentro de una o más de las siguientes dimensiones descriptivas :

  •  evidencia de genotoxicidad (es decir, cambios estructurales a nivel del gen): por ejemplo, consideraciones estructura-actividad, formación de aductos, mutagenicidad (efecto sobre genes específicos), mutación cromosómica o aneuploidía
  •  evidencia de efectos sobre la expresión de genes relevantes (es decir, cambios funcionales a nivel intracelular): por ejemplo, alteraciones en la estructura o cantidad del producto de un protooncogén o gen supresor de tumores, alteraciones en la activación metabólica, inactivación o ADN reparar
  •  evidencia de efectos relevantes en el comportamiento celular (es decir, cambios morfológicos o de comportamiento a nivel celular o tisular): por ejemplo, inducción de mitogénesis, proliferación celular compensatoria, preneoplasia e hiperplasia, supervivencia de células premalignas o malignas (inmortalización, inmunosupresión), efectos sobre el potencial metastásico
  •  evidencia de las relaciones de dosis y tiempo de efectos cancerígenos e interacciones entre agentes: por ejemplo, etapa temprana versus tardía, como se infiere de estudios epidemiológicos; iniciación, promoción, progresión o conversión maligna, tal como se define en los experimentos de carcinogenicidad en animales; toxicocinética.

 

Estas dimensiones no son mutuamente excluyentes y un agente puede estar dentro de más de una. Así, por ejemplo, la acción de un agente sobre la expresión de genes relevantes podría resumirse tanto en la primera como en la segunda dimensión, incluso si se supiera con certeza razonable que esos efectos resultan de la genotoxicidad.

Evaluaciones generales

Finalmente, el cuerpo de evidencia se considera como un todo, con el fin de llegar a una evaluación global de la carcinogenicidad para los humanos de un agente, mezcla o circunstancia de exposición. Se puede hacer una evaluación para un grupo de productos químicos cuando los datos de respaldo indican que otros compuestos relacionados para los cuales no hay evidencia directa de la capacidad de inducir cáncer en humanos o en animales también pueden ser cancerígenos, una declaración que describe el fundamento de esta conclusión es agregado a la descripción de la evaluación.

El agente, mezcla o circunstancia de exposición se describe de acuerdo con la redacción de una de las siguientes categorías, y se da el grupo designado. La categorización de un agente, mezcla o circunstancia de exposición es una cuestión de juicio científico, que refleja la solidez de la evidencia derivada de estudios en humanos y en animales de experimentación y de otros datos relevantes.

Grupo 1

El agente (mezcla) es cancerígeno para los seres humanos. La circunstancia de exposición implica exposiciones que son cancerígenas para los seres humanos.

Esta categoría se utiliza cuando existe suficiente evidencia de carcinogenicidad en humanos. Excepcionalmente, un agente (mezcla) puede colocarse en esta categoría cuando la evidencia en humanos es menos que suficiente pero hay suficiente evidencia de carcinogenicidad en animales de experimentación y fuerte evidencia en humanos expuestos de que el agente (mezcla) actúa a través de un mecanismo relevante de carcinogenicidad. .

Grupo 2

Esta categoría incluye agentes, mezclas y circunstancias de exposición para los que, en un extremo, el grado de evidencia de carcinogenicidad en humanos es casi suficiente, así como aquellos para los que, en el otro extremo, no hay datos en humanos pero para los que no hay evidencia de carcinogenicidad en animales de experimentación. Los agentes, las mezclas y las circunstancias de exposición se asignan al grupo 2A (probablemente cancerígeno para los humanos) o al grupo 2B (posiblemente cancerígeno para los humanos) sobre la base de evidencia epidemiológica y experimental de carcinogenicidad y otros datos relevantes.

Grupo 2A. El agente (mezcla) es probablemente cancerígeno para los seres humanos. La circunstancia de exposición implica exposiciones que probablemente sean cancerígenas para los seres humanos. Esta categoría se utiliza cuando existe evidencia limitada de carcinogenicidad en humanos y suficiente evidencia de carcinogenicidad en animales de experimentación. En algunos casos, un agente (mezcla) puede clasificarse en esta categoría cuando hay evidencia inadecuada de carcinogenicidad en humanos y suficiente evidencia de carcinogenicidad en animales de experimentación y fuerte evidencia de que la carcinogénesis está mediada por un mecanismo que también opera en humanos. Excepcionalmente, un agente, una mezcla o una circunstancia de exposición pueden clasificarse en esta categoría únicamente sobre la base de pruebas limitadas de carcinogenicidad en humanos.

Grupo 2B. El agente (mezcla) es posiblemente cancerígeno para los seres humanos. La circunstancia de exposición implica exposiciones que posiblemente sean cancerígenas para los seres humanos. Esta categoría se utiliza para agentes, mezclas y circunstancias de exposición para los cuales existe evidencia limitada de carcinogenicidad en humanos y evidencia menos que suficiente de carcinogenicidad en animales de experimentación. También se puede usar cuando no hay evidencia adecuada de carcinogenicidad en humanos pero hay suficiente evidencia de carcinogenicidad en animales de experimentación. En algunos casos, un agente, una mezcla o una circunstancia de exposición para los que no hay pruebas suficientes de carcinogenicidad en humanos pero pruebas limitadas de carcinogenicidad en animales de experimentación, junto con pruebas de apoyo de otros datos pertinentes, pueden incluirse en este grupo.

Grupo 3

El agente (mezcla o circunstancia de exposición) no es clasificable en cuanto a su carcinogenicidad en humanos. Esta categoría se usa más comúnmente para agentes, mezclas y circunstancias de exposición para los cuales la evidencia de carcinogenicidad es inadecuada en humanos e inadecuada o limitada en animales de experimentación.

Excepcionalmente, los agentes (mezclas) para los cuales la evidencia de carcinogenicidad en humanos es inadecuada pero suficiente en animales de experimentación pueden incluirse en esta categoría cuando hay evidencia fuerte de que el mecanismo de carcinogenicidad en animales de experimentación no opera en humanos.

Grupo 4

El agente (mezcla) probablemente no es cancerígeno para los humanos. Esta categoría se usa para agentes o mezclas para los cuales hay evidencia que sugiere falta de carcinogenicidad en humanos y en animales de experimentación. En algunos casos, los agentes o mezclas para los que no hay evidencia adecuada de carcinogenicidad en humanos pero evidencia que sugiere falta de carcinogenicidad en animales de experimentación, consistente y fuertemente respaldada por una amplia gama de otros datos relevantes, pueden clasificarse en este grupo.

Los sistemas de clasificación hechos por humanos no son lo suficientemente perfectos para abarcar todas las entidades complejas de la biología. Sin embargo, son útiles como principios rectores y pueden modificarse a medida que se establezcan con mayor firmeza nuevos conocimientos sobre la carcinogénesis. En la categorización de un agente, mezcla o circunstancia de exposición, es fundamental apoyarse en juicios científicos formulados por el grupo de expertos.

Resultados hasta la fecha

Hasta la fecha, 69 volúmenes de Monografías de la IARC han sido publicados o están en prensa, en los que se han realizado evaluaciones de carcinogenicidad en humanos para 836 agentes o circunstancias de exposición. Setenta y cuatro agentes o exposiciones han sido evaluados como cancerígenos para humanos (Grupo 1), 56 como probablemente cancerígenos para humanos (Grupo 2A), 225 como posiblemente cancerígenos para humanos (Grupo 2B) y uno como probablemente no cancerígeno para humanos (Grupo 4 ). Para 480 agentes o exposiciones, los datos epidemiológicos y experimentales disponibles no permitieron una evaluación de su carcinogenicidad en humanos (Grupo 3).

Importancia de los datos mecanísticos

El Preámbulo revisado, que apareció por primera vez en el volumen 54 del Monografías IARC, permite la posibilidad de que un agente para el cual la evidencia epidemiológica de cáncer es menos que suficiente pueda colocarse en el Grupo 1 cuando hay suficiente evidencia de carcinogenicidad en animales de experimentación y fuerte evidencia en humanos expuestos de que el agente actúa a través de un mecanismo relevante de carcinogenicidad. Por el contrario, un agente para el cual no hay evidencia adecuada de carcinogenicidad en humanos junto con evidencia suficiente en animales de experimentación y evidencia fuerte de que el mecanismo de carcinogénesis no opera en humanos puede ubicarse en el Grupo 3 en lugar del Grupo 2B normalmente asignado—posiblemente cancerígeno a los humanos—categoría.

El uso de tales datos sobre mecanismos se ha discutido en tres ocasiones recientes:

Si bien en general se acepta que la radiación solar es cancerígena para los humanos (Grupo 1), los estudios epidemiológicos sobre el cáncer en humanos para la radiación UVA y UVB de las lámparas solares solo proporcionan evidencia limitada de carcinogenicidad. Se han observado sustituciones especiales de bases en tándem (GCTTT) en genes de supresión de tumores p53 en tumores de células escamosas en sitios expuestos al sol en humanos. Aunque la UVR puede inducir transiciones similares en algunos sistemas experimentales y las UVB, UVA y UVC son cancerígenas en animales de experimentación, los datos mecánicos disponibles no se consideraron lo suficientemente sólidos como para permitir que el grupo de trabajo clasificara las UVB, UVA y UVC por encima del Grupo 2A (IARC 1992). ). En un estudio publicado después de la reunión (Kress et al. 1992), se demostraron transiciones CCTTT en p53 en tumores de piel inducidos por UVB en ratones, lo que podría sugerir que los UVB también deberían clasificarse como cancerígenos para los humanos (Grupo 1).

El segundo caso en el que se consideró la posibilidad de encuadrar un agente en el Grupo 1 en ausencia de evidencia epidemiológica suficiente fue el 4,4´-metileno-bis(2-cloroanilina) (MOCA). MOCA es cancerígeno en perros y roedores y es ampliamente genotóxico. Se une al ADN a través de la reacción con N-hidroxi MOCA y los mismos aductos que se forman en los tejidos diana para la carcinogenicidad en animales se han encontrado en células uroteliales de un pequeño número de humanos expuestos. Después de largas discusiones sobre la posibilidad de una mejora, el grupo de trabajo finalmente hizo una evaluación general del Grupo 2A, probablemente cancerígeno para los humanos (IARC 1993).

Durante una evaluación reciente del óxido de etileno (IARC 1994b), los estudios epidemiológicos disponibles proporcionaron evidencia limitada de carcinogenicidad en humanos, y los estudios en animales de experimentación proporcionaron evidencia suficiente de carcinogenicidad. Teniendo en cuenta los demás datos pertinentes de que (1) el óxido de etileno induce un aumento sensible, persistente y relacionado con la dosis en la frecuencia de aberraciones cromosómicas e intercambios de cromátidas hermanas en linfocitos periféricos y micronúcleos en células de médula ósea de trabajadores expuestos; (2) se ha asociado con malignidades del sistema linfático y hematopoyético tanto en humanos como en animales de experimentación; (3) induce un aumento relacionado con la dosis en la frecuencia de aductos de hemoglobina en humanos expuestos y aumentos relacionados con la dosis en el número de aductos tanto en ADN como en hemoglobina en roedores expuestos; (4) induce mutaciones genéticas y translocaciones hereditarias en células germinales de roedores expuestos; y (5) es un poderoso mutágeno y clastógeno en todos los niveles filogenéticos; el óxido de etileno se clasificó como cancerígeno para los humanos (Grupo 1).

En el caso en que el Preámbulo permita la posibilidad de que un agente para el que exista suficiente evidencia de carcinogenicidad en animales pueda ubicarse en el Grupo 3 (en lugar del Grupo 2B, en el que normalmente se clasificaría) cuando exista una fuerte evidencia de que el mecanismo de carcinogenicidad en animales no opera en humanos, esta posibilidad aún no ha sido utilizada por ningún grupo de trabajo. Tal posibilidad podría haberse previsto en el caso de d-limoneno si hubiera suficiente evidencia de su carcinogenicidad en animales, ya que hay datos que sugieren que α2-La producción de microglobulina en riñón de rata macho está relacionada con los tumores renales observados.

Entre los muchos productos químicos designados como prioritarios por un grupo de trabajo ad-hoc en diciembre de 1993, aparecieron algunos mecanismos de acción intrínsecos comunes postulados o se identificaron ciertas clases de agentes en función de sus propiedades biológicas. El grupo de trabajo recomendó que antes de realizar evaluaciones sobre agentes tales como proliferadores de peroxisomas, fibras, polvos y agentes tirostáticos dentro del Monografías programa, se deben convocar grupos especiales ad-hoc para discutir el último estado del arte sobre sus mecanismos de acción particulares.

 

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Grupo 1: cancerígeno para los seres humanos (74)

Agentes y grupos de agentes

Aflatoxinas [1402-68-2] (1993)

4-aminobifenilo [92-67-1]

Arsénico [7440-38-2] y compuestos de arsénico2

Amianto [1332-21-4]

Azatioprina [446-86-6]

Benceno [71-43-2]

Bencidina [92-87-5]

Berilio [7440-41-7] y compuestos de berilio (1993)3

Bis(2-chloroethyl)-2-naphthylamine (Chlornaphazine)[494-03-1]

Éter bis(clorometílico) [542-88-1] y éter metílico de clorometilo [107-30-2] (grado técnico)

Dimetanosulfonato de 1,4-butanodiol (Myleran) [55-98-1]

Cadmio [7440-43-9] y compuestos de cadmio (1993)3

clorambucilo [305-03-3]

1-(2-Chloroethyl)-3-(4-methylcyclohexyl)-1-nitrosourea (Methyl-CCNU; Semustine) [13909-09-6]

Compuestos de cromo[VI] (1990)3

Ciclosporina [79217-60-0] (1990)

Cyclophosphamide [50-18-0] [6055-19-2]

Dietilestilboestrol [56-53-1]

Erionita [66733-21-9]

Óxido de etileno4 [75-21-8] (1994)

Helicobacter pylori (infección con) (1994)

Virus de la hepatitis B (infección crónica por) (1993)

Virus de la hepatitis C (infección crónica por) (1993)

Virus del papiloma humano tipo 16 (1995)

Virus del papiloma humano tipo 18 (1995)

Virus linfotrópico de células T humanas tipo I (1996)

Melfalán [148-82-3]

8-metoxipsoraleno (Methoxsalen) [298-81-7] más radiación ultravioleta A

MOPP y otra quimioterapia combinada que incluye agentes alquilantes

Gas mostaza (mostaza de azufre) [505-60-2]

2-naftilamina [91-59-8]

Compuestos de níquel (1990)3

Terapia de reemplazo de estrógeno

Estrógenos, no esteroideos2

Estrógenos, esteroides2

Opisthorchis viverrini (infección con) (1994)

Anticonceptivos orales, combinados5

Anticonceptivos orales, secuenciales

Radón [10043-92-2] y sus productos de descomposición (1988)

esquistosoma haematobio (infección con) (1994)

Sílice [14808-60-7] cristalina (inhalada en forma de cuarzo o cristobalita de fuentes ocupacionales)

Radiación solar (1992)

Talco que contiene fibras asbestiformes

Tamoxifeno [10540-29-1]6

Tiotepa [52-24-4] (1990)

treosulfano [299-75-2]

Cloruro de vinilo [75-01-4]

Mezclas

Bebidas alcohólicas (1988)

Mezclas analgésicas que contienen fenacetina

Betel quid con tabaco

Breas de alquitrán de hulla [65996-93-2]

Alquitranes de hulla [8007-45-2]

Aceites minerales, sin tratar y ligeramente tratados

Pescado salado (estilo chino) (1993)

Aceites de esquisto [68308-34-9]

hollín

Productos de tabaco, sin humo

Humo de tabaco

Polvo de madera

Circunstancias de exposición

Producción de aluminio

Auramina, fabricación de

Fabricación y reparación de botas y calzado.

Gasificación de carbón

producción de coque

Fabricación de muebles y ebanistería

Extracción de hematites (subterránea) con exposición a radón

Fundición de hierro y acero.

Fabricación de isopropanol (proceso de ácido fuerte)

Magenta, fabricación de (1993)

Pintor (exposición ocupacional como) (1989)

Industria del caucho

Nieblas de ácidos inorgánicos fuertes que contienen ácido sulfúrico (exposición ocupacional a) (1992)

Grupo 2A: probablemente cancerígeno para los humanos (56)

Agentes y grupos de agentes

Acrilamida [79-06-1] (1994)8

Acrilonitrilo [107-13-1]

Adriamicina8 [23214-92 8-]

Esteroides androgénicos (anabólicos)

azacitidina8 [320-67-2] (1990)

Benz[a]antraceno8 [56-55 3-]

Tintes a base de bencidina8

Benzo [a]pireno8 [50-32 8-]

Biscloroetil nitrosourea (BCNU) [154-93-8]

1,3-Butadiene [106-99-0] (1992)

Captafol [2425-06-1] (1991)

Cloranfenicol [56-75-7] (1990)

1-(2-cloroetil)-3-ciclohexil-1-nitrosourea8 (CCNU)[13010-47-4]

p-Cloroo-toluidina [95-69-2] y sus sales de ácidos fuertes (1990)3

Clorozotocina8 [54749-90-5] (1990)

Cisplatino8 [15663-27 1-]

Clonorchis sinensis (infección con)8 (1994)

Dibenzo[un, h]antraceno8 [53-70 3-]

Sulfato de dietilo [64-67-5] (1992)

Cloruro de dimetilcarbamoilo8 [79-44 7-]

Sulfato de dimetilo8 [77-78 1-]

Epiclorhidrina8 [106-89 8-]

Dibromuro de etileno8 [106-93 4-]

N-etil-N-nitrosourea8 [759-73 9-]

formaldehído [50-00-0])

IQ8 (2-amino-3-metilimidazo[4,5-f]quinolina) [76180-96-6] (1993)

5-metoxipsoraleno8 [484-20 8-]

4,4´-Metileno bis(2-cloroanilina) (MOCA)8 [101-14-4] (1993)

N-Metil-N´-nitro-N-nitrosoguanidina8 (MNNG) [70-25-7]

N-metil-N-nitrosourea8 [684-93 5-]

Mostaza nitrogenada [51-75-2]

N-nitrosodietilamina8 [55-18 5-]

N-nitrosodimetilamina 8 [62-75 9-]

Fenacetina [62-44-2]

Clorhidrato de procarbazina8 [366-70 1-]

Tetracloroetileno [127-18-4]

Tricloroetileno [79-01-6]

Estireno-7,8-óxido8 [96-09-3] (1994)

Fosfato de tris(2,3-dibromopropilo)8 [126-72 7-]

Radiación ultravioleta A8 (1992)

Radiación ultravioleta B8 (1992)

Radiación ultravioleta C8 (1992)

Bromuro de vinilo6 [593-60-2]

Fluoruro de vinilo [75-02-5]

Mezclas

Creosota [8001-58-9]

Escape de motor diesel (1989)

Compañero caliente (1991)

Insecticidas sin arsénico (exposiciones ocupacionales en fumigación y aplicación) (1991)

Bifenilos policlorados [1336-36-3]

Circunstancias de exposición

Vidrio artístico, recipientes de vidrio y artículos prensados ​​(fabricación de) (1993)

Peluquero o barbero (exposición ocupacional como a) (1993)

Refinación de petróleo (exposiciones ocupacionales en) (1989)

Lámparas solares y tumbonas (uso de) (1992)

Grupo 2B: posiblemente cancerígeno para los humanos (225)

Agentes y grupos de agentes

A–α–C (2-Amino-9H-pirido[2,3-b]indol) [26148-68-5]

Acetaldehído [75-07-0]

Acetamida [60-35-5]

AF-2 [2-(2-Furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamide] [3688-53-7]

Aflatoxina M1 [6795-23-9] (1993)

p-Aminoazobenceno [60-09-3]

o-Aminoazotolueno [97-56-3]

2-Amino-5-(5-nitro-2-furyl)-1,3,4-thiadiazole [712-68-5]

Amitrol [61-82-5]

o-Anisidina [90-04-0]

Trióxido de antimonio [1309-64-4] (1989)

Aramita [140-57-8]

Atrazina9 [1912-24-9] (1991)

Auramina [492-80-8] (grado técnico)

Azaserina [115-02-6]

Benzo [b]fluoranteno [205-99-2]

Benzo [j]fluoranteno [205-82-3]

Benzo [k]fluoranteno [207-08-9]

Violeta de bencilo 4B [1694-09-3]

Bleomicinas [11056-06-7]

helecho helecho

Bromodiclorometano [75-27-4] (1991)

Butilhidroxianisol (BHA) [25013-16-5]

β-butirolactona [3068-88-0]

Ácido cafeico [331-39-5] (1993)

Extractos de negro de humo

tetracloruro de carbono [56-23-5]

Fibras cerámicas

Clordano [57-74-9] (1991)

Clordecona (Kepone) [143-50-0]

Ácido cloréndico [115-28-6] (1990)

Toluenos α-clorados (cloruro de bencilo, cloruro de benzal, tricloruro de benzo)

p-Cloroanilina [106-47-8] (1993)

cloroformo [67-66-3]

1-Chloro-2-methylpropene [513-37-1]

Clorofenoles

herbicidas clorofenoxi

4-Cloro-o-fenilendiamina [95-83-0]

Rojo ácido CI 114 [6459-94-5] (1993)

CI Básico Rojo 9 [569-61-9] (1993)

CI azul directo 15 [2429-74-5] (1993)

Rojo Cítrico No. 2 [6358-53-8]

Cobalto [7440-48-4] y compuestos de cobalto3 (1991)

p-Cresidina [120-71-8]

Cicasina [14901-08-7]

Dacarbazina [4342-03-4]

Dantron (crisacina; 1,8-dihidroxiantraquinona) [117-10-2] (1990)

Daunomicina [20830-81-3]

DDT´-DDT, 50-29-3] (1991)

N,N´-Diacetilbencidina [613-35-4]

2,4-diaminoanisol [615-05-4]

4,4´-Diaminodifenil éter [101-80-4]

2,4-diaminotolueno [95-80-7]

Dibenzo[un, h]acridina [226-36-8]

Dibenzo[aj]acridina [224-42-0]

7H-Dibenzo[c, g]carbazol [194-59-2]

Dibenzo[una,e]pireno [192-65-4]

Dibenzo[un, h]pireno [189-64-0]

Dibenzo[ai]pireno [189-55-9]

Dibenzo[Alabama]pireno [191-30-0]

1,2-Dibromo-3-chloropropane [96-12-8]

p-diclorobenceno [106-46-7]

3,3´-diclorobencidina [91-94-1]

3,3´-Dichloro-4,4´-diaminodiphenyl ether [28434-86-8]

1,2-dicloroetano [107-06-2]

Diclorometano (cloruro de metileno) [75-09-2]

1,3-dicloropropeno [542-75-6] (grado técnico)

Diclorvos [62-73-7] (1991)

Diepoxibutano [1464-53-5]

Ftalato de di(2-etilhexilo) [117-81-7]

1,2-dietilhidrazina [1615-80-1]

Éter de diglicidil resorcinol [101-90-6]

dihidrosafrol [94-58-6]

Sulfato de diisopropilo [2973-10-6] (1992)

3,3´-Dimetoxibencidina (o-Dianisidina) [119-90-4]

p-Dimetilaminoazobenceno [60-11-7]

trans-2-[(Dimethylamino)methylimino]-5-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-1,3,4-oxadiazole [25962-77-0]

2,6-dimetilanilina (2,6-xilidina) [87-62-7] (1993)

3,3´-Dimetilbencidina (o-tolidina) [119-93-7]

Dimetilformamida [68-12-2] (1989)

1,1-dimetilhidrazina [57-14-7]

1,2-dimetilhidrazina [540-73-8]

3,7-dinitrofluoranteno [105735-71-5]

3,9-dinitrofluoranteno [22506-53-2]

1,6-Dinitropyrene [42397-64-8] (1989)

1,8-Dinitropyrene [42397-65-9] (1989)

2,4-dinitrotolueno [121-14-2]

2,6-dinitrotolueno [606-20-2]

1,4-dioxano [123-91-1]

Azul disperso 1 [2475-45-8] (1990)

acrilato de etilo [140-88-5]

Tiourea de etileno [96-45-7]

metanosulfonato de etilo [62-50-0]

2-(2-Formylhydrazino)-4-(5-nitro-2-furyl)thiazole [3570-75-0]

Lana de vidrio (1988)

Glu-P-1 (2-amino-6-metildipirido[1,2-a:3´,2´-d]imidazol)[67730-11-4]

Glu-P-2 (2-aminodipirido[1,2-a:3´,2´-d]imidazol) [67730-10-3]

Glicidaldehido [765-34-4]

Griseofulvina [126-07-8]

HC Azul No. 1 [2784-94-3] (1993)

Heptacloro [76-44-8] (1991)

hexaclorobenceno [118-74-1]

hexaclorociclohexanos

hexametilfosforamida [680-31-9]

Virus de la inmunodeficiencia humana tipo 2 (infección por) (1996)

Virus del papiloma humano: algunos tipos distintos del 16, 18, 31 y 33 (1995)

Hidracina [302-01-2]

Indeno[1,2,3-cd]pireno [193-39-5]

Complejo de hierro-dextrano [9004-66-4]

Isopreno [78-79-5] (1994)

Lasiocarpina [303-34-4]

Plomo [7439-92-1] y compuestos de plomo, inorgánicos3

Magenta [632-99-5] (que contiene CI Basic Red 9) (1993)

MeA-α-C (2-Amino-3-metil-9H-pirido[2,3-b]indol)[68006-83-7]

Acetato de medroxiprogesterona [71-58-9]

MeIQ (2-Amino-3,4-dimetilimidazo[4,5-f]quinolina)[77094-11-2] (1993)

MeIQx (2-Amino-3,8-dimethylimidazo[4,5-f]quinoxaline) [77500-04-0] (1993)

Merfalán [531-76-0]

2-metilaziridina (propilenimina) [75-55-8]

Acetato de metilazoximetanol [592-62-1]

5-metilcriseno [3697-24-3]

4,4´-Methylene bis(2-methylaniline) [838-88-0]

4,4´-Metilendianilina [101-77-9]

Compuestos de metilmercurio (1993)3

metanosulfonato de metilo [66-27-3]

2-metil-1-nitroantraquinona [129-15-7] (pureza incierta)

N-metil-N-nitrosuretano [615-53-2]

Metiltiouracilo [56-04-2]

Metronidazol [443-48-1]

Mirex [2385-85-5]

Mitomicina C [50-07-7]

Monocrotalina [315-22-0]

5-(Morpholinomethyl)-3-[(5-nitrofurfurylidene)amino]-2-oxazolidinone [3795-88-8]

nafenopina [3771-19-5]

Níquel, metálico [7440-02-0] (1990)

Niridazol [61-57-4]

Ácido nitrilotriacético [139-13-9] y sus sales (1990)3

5-nitroacenafteno [602-87-9]

2-Nitroanisole [91-23-6] (1996)

Nitrobenceno [98-95-3] (1996)

6-Nitrochrysene [7496-02-8] (1989)

Nitrofeno [1836-75-5], grado técnico

2-Nitrofluorene [607-57-8] (1989)

1-[(5-Nitrofurfurylidene)amino]-2-imidazolidinone [555-84-0]

N-[4-(5-Nitro-2-furyl)-2-thiazolyl]acetamide [531-82-8]

N-óxido de mostaza nitrogenada [126-85-2]

2-nitropropano [79-46-9]

1-Nitropyrene [5522-43-0] (1989)

4-Nitropyrene [57835-92-4] (1989)

N-nitrosodi-n-butilamina [924-16-3]

N-nitrosodietanolamina [1116-54-7]

N-nitrosodi-n-propilamina [621-64-7]

3-(N-nitrosometilamino)propionitrilo [60153-49-3]

4-(N-Nitrosomethylamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) [64091-91-4]

N-nitrosometiletilamina [10595-95-6]

N-nitrosometilvinilamina [4549-40-0]

N-nitrosomorfolina [59-89-2]

N'-nitrosonornicotina [16543-55-8]

N-nitrosopiperidina [100-75-4]

N-nitrosopirrolidina [930-55-2]

N-nitrososarcosina [13256-22-9]

Ocratoxina A [303-47-9] (1993)

Aceite Naranja SS [2646-17-5]

Oxazepam [604-75-1] (1996)

Palygorskite (atapulgita) [12174-11-7] (fibras largas, >>5 micrómetros) (1997)

Panfuran S (que contiene dihidroximetilfuratrizina [794-93-4])

Pentaclorofenol [87-86-5] (1991)

Clorhidrato de fenazopiridina [136-40-3]

Fenobarbital [50-06-6]

Clorhidrato de fenoxibenzamina [63-92-3]

Fenil glicidil éter [122-60-1] (1989)

Fenitoína [57-41-0]

PhIP (2-Amino-1-metil-6-fenilimidazo[4,5-b]piridina) [105650-23-5] (1993)

Ponceau MX [3761-53-3]

Ponceau 3R [3564-09-8]

Bromato de potasio [7758-01-2]

Progestinas

1,3-propano sultona [1120-71-4]

β-propiolactona [57-57-8]

Óxido de propileno [75-56-9] (1994)

Propiltiouracilo [51-52-5]

Lana de roca (1988)

sacarina [81-07-2]

Safrol [94-59-7]

Schistosoma japonicum (infección con) (1994)

Lana de escoria (1988)

Sodio (sal) o-fenilfenato [132-27-4]

esterigmatocistina [10048-13-2]

Estreptozotocina [18883-66-4]

Estireno [100-42-5] (1994)

Sulfalato [95-06-7]

Tetranitrometano [509-14-8] (1996)

Tioacetamida [62-55-5]

4,4´-tiodianilina [139-65-1]

Tiourea [62-56-6]

Diisocianatos de tolueno [26471-62-5]

o-Toluidina [95-53-4]

Triclorometina (clorhidrato de trimustina) [817-09-4] (1990)

Trp-P-1 (3-Amino-1,4-dimetil-5H-pirido [4,3-b]indol) [62450-06-0]

Trp-P-2 (3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole) [62450-07-1]

Azul tripán [72-57-1]

Mostaza de uracilo [66-75-1]

Uretano [51-79-6]

Acetato de vinilo [108-05-4] (1995)

4-Vinylcyclohexene [100-40-3] (1994)

Diepóxido de 4-vinilciclohexeno [107-87-6] (1994)

Mezclas

Betunes [8052-42-4], extractos de agua refinados con vapor y aire

Carragenano [9000-07-1], degradado

Parafinas cloradas de longitud de cadena de carbono promedio C12 y grado de cloración promedio de aproximadamente 60% (1990)

Café (vejiga urinaria)9 (1991)

Combustible diésel, marino (1989)

Escape del motor, gasolina (1989)

Aceites combustibles, residuales (pesados) (1989)

Gasolina (1989)

Verduras en escabeche (tradicional en Asia) (1993)

Bifenilos polibromados [Firemaster BP-6, 59536-65-1]

Toxafeno (canfenos policlorados) [8001-35-2]

Toxinas derivadas de Fusarium moniliforme (1993)

Humos de soldadura (1990)

Circunstancias de exposición

Carpintería y ebanistería

Limpieza en seco (exposiciones ocupacionales en) (1995)

Procesos de impresión (exposiciones ocupacionales en) (1996)

Industria manufacturera textil (trabajo en) (1990)

Grupo 3—Inclasificable en cuanto a carcinogenicidad para humanos (480)

Agentes y grupos de agentes

Naranja de acridina [494-38-2]

Cloruro de acriflavinio [8018-07-3]

Acroleína [107-02-8]

Ácido acrílico [79-10-7]

Fibras acrílicas

Copolímeros de acrilonitrilo-butadieno-estireno

Actinomicina D [50-76-0]

Aldicarb [116-06-3] (1991)

Aldrín [309-00-2]

Cloruro de alilo [107-05-1]

isotiocianato de alilo [57-06-7]

isovalerato de alilo [2835-39-4]

Amaranto [915-67-3]

5-aminoacenafteno [4657-93-6]

2-aminoantraquinona [117-79-3]

p-Ácido aminobenzoico [150-13-0]

1-Amino-2-methylanthraquinone [82-28-0]

2-Amino-4-nitrophenol [99-57-0] (1993)

2-Amino-5-nitrophenol [121-88-0] (1993)

4-Amino-2-nitrophenol [119-34-6]

2-Amino-5-nitrothiazole [121-66-4]

Ácido 11-aminoundecanoico [2432-99-7]

Ampicilina [69-53-4] (1990)

Anestésicos, volátiles

Angelicina [523-50-2] más radiación ultravioleta A

Anilina [62-53-3]

p-Anisidina [104-94-9]

Antantreno [191-26-4]

Antraceno [120-12-7]

Ácido antranílico [118-92-3]

Trisulfuro de antimonio [1345-04-6] (1989)

Afolato [52-46-0]

p-Fibrillas de aramida [24938-64-5] (1997)

Aurotioglucosa [12192-57-3]

Aziridina [151-56-4]

2-(1-Aziridinyl)ethanol [1072-52-2]

Aziridil benzoquinona [800-24-8]

azobenceno [103-33-3]

Benz[a]acridina [225-11-6]

Benz[c]acridina [225-51-4]

Benzo [ghi]fluoranteno [203-12-3]

Benzo [a]fluoreno [238-84-6]

Benzo [b]fluoreno [243-17-4]

Benzo [c]fluoreno [205-12-9]

Benzo [ghi]perileno [191-24-2]

Benzo [c]fenantreno [195-19-7]

Benzo [e]pireno [192-97-2]

p-Dioxima de benzoquinona [105-11-3]

Cloruro de benzoilo [98-88-4]

Peróxido de benzoilo [94-36-0]

Acetato de bencilo [140-11-4]

Sulfuro de bis(1-aziridinil)morfolinofosfina [2168-68-5]

Bis(2-cloroetilo)éter [111-44-4]

1,2-bis(clorometoxi)etano [13483-18-6]

1,4-bis(clorometoximetil)benceno [56894-91-8]

Bis(2-chloro-1-methylethyl)ether [108-60-1]

Bis(2,3-epoxycyclopentyl)ether [2386-90-5] (1989)

Bisfenol A diglicidil éter [1675-54-3] (1989)

Bisulfitos (1992)

VRS azul [129-17-9]

Azul brillante FCF, sal disódica [3844-45-9]

Bromocloroacetonitrilo [83463-62-1] (1991)

Bromoetano [74-96-4] (1991)

Bromoformo [75-25-2] (1991)

n-Acrilato de butilo [141-32-2]

Butilhidroxitolueno (BHT) [128-37-0]

ftalato de butilo y bencilo [85-68-7]

γ-butirolactona [96-48-0]

Cafeína [58-08-2] (1991)

cantaridina [56-25-7]

Capitán [133-06-2]

carbarilo [63-25-2]

Carbazol [86-74-8]

3-Carbetoxipsoraleno [20073-24-9]

carmoisina [3567-69-9]

Carragenano [9000-07-1], nativo

Catecol [120-80-9]

Cloral [75-87-6] (1995)

Hidrato de cloral [302-17-0] (1995)

clordimeformo [6164-98-3]

Dibenzodioxinas cloradas (que no sean TCDD)

Agua potable clorada (1991)

Cloroacetonitrilo [107-14-2] (1991)

clorobencilato [510-15-6]

Clorodibromometano [124-48-1] (1991)

clorodifluorometano [75-45-6]

Cloroetano [75-00-3] (1991)

clorofluorometano [593-70-4]

3-Chloro-2-methylpropene [563-47-3] (1995)

4-Cloro-m-fenilendiamina [5131-60 2-]

Chloronitrobenzenes [88-73-3; 121-73-3; 100-00-5] (1996)

Cloropreno [126-99 8-]

Cloroprofam [101-21-3]

Cloroquina [54-05-7]

Clorotalonil [1897-45-6]

2-Chloro-1,1,1-trifluoroethane [75-88-7]

Colesterol [57-88-5]

Compuestos de cromo[III] (1990)

Cromo [7440-47-3], metálico (1990)

Criseno [218-01-9]

Crisoidina [532-82-1]

CI naranja ácida 3 [6373-74-6] (1993)

Cimetidina [51481-61-9] (1990)

Antranilato de cinamilo [87-29-6]

CI Pigmento rojo 3 [2425-85-6] (1993)

Citrinina [518-75-2]

Clofibrato [637-07-0]

Citrato de clomifeno [50-41-9]

Polvo de carbón (1997)

Cobre 8-hidroxiquinolina [10380-28-6]

Coronene [191-07-1]

Cumarina [91-64-5]

m-Cresidina [102-50-1]

Crotonaldehído [4170-30-3] (1995)

Ciclamatos [ciclamato de sodio, 139-05-9]

cicloclorotina [12663-46-6]

Ciclohexanona [108-94-1] (1989)

ciclopenta[cd]pireno [27208-37-3]

D & C Rojo No. 9 [5160-02-1] (1993)

Dapsona [80-08-0]

Óxido de decabromodifenilo [1163-19-5] (1990)

Deltametrina [52918-63-5] (1991)

Diacetilaminoazotolueno [83-63-6]

Marcar [2303-16-4]

1,2-Diamino-4-nitrobenzene [99-56-9]

1,4-Diamino-2-nitrobenzene [5307-14-2] (1993)

2,5-diaminotolueno [95-70-5]

Diazepam [439-14-5]

Diazometano [334-88-3]

Dibenzo[C.A]antraceno [215-58-7]

Dibenzo[aj]antraceno [224-41-9]

dibenzo-p-dioxina (1997)

Dibenzo[una,e]fluoranteno [5385-75-1]

Dibenzo[h, primero]pentafeno [192-47-2]

Dibromoacetonitrilo [3252-43-5] (1991)

Ácido dicloroacético [79-43-6] (1995)

Dicloroacetonitrilo [3018-12-0] (1991)

dicloroacetileno [7572-29-4]

o-Diclorobenceno [95-50-1]

trans-1,4-diclorobuteno [110-57-6]

2,6-dicloro-para-fenilendiamina [609-20-1]

1,2-dicloropropano [78-87-5]

dicofol [115-32-2]

Dieldrín [60-57-1]

Di(2-etilhexil)adipato [103-23-1]

Dihidroximetilfuratrizina [794-93-4]

dimetoxano [828-00-2]

3,3´-Dimethoxybenzidine-4,4´-diisocyanate [91-93-0]

p-Dimetilaminoazobencenodiazosulfonato sódico[140-56-7]

4,4´-Dimetilangelicina [22975-76-4] más radiación ultravioleta

4,5´-Dimetilangelicina [4063-41-6] más ultravioleta A

N,N-dimetilanilina [121-69-7] (1993)

Fosfito de dimetil hidrógeno [868-85-9] (1990)

1,4-dimetilfenantreno [22349-59-3]

1,3-Dinitropyrene [75321-20-9] (1989)

Dinitrosopentametilentetramina [101-25-7]

2,4´-difenildiamina [492-17-1]

Amarillo disperso 3 [2832-40-8] (1990)

Disulfiram [97-77-8]

Ditranol [1143-38-0]

Doxefazepam [40762-15-0] (1996)

Droloxifeno [82413-20-5] (1996)

Dulcín [150-69-6]

Endrín [72-20-8]

eosina [15086-94-9]

1,2-Epoxybutane [106-88-7] (1989)

3,4-Epoxy-6-methylcyclohexylmethyl-3,4-epoxy-6-methylcyclohexane carboxylate [141-37-7]

cis-9,10-Ácido epoxiesteárico [2443-39-2]

Estazolam [29975-16-4] (1996)

Etionamida [536-33-4]

Etileno [74-85-1] (1994)

Sulfuro de etileno [420-12-2]

Acrilato de 2-etilhexilo [103-11-7] (1994)

Selenaco etílico [5456-28-0]

Etil telurac [20941-65-5]

Eugenol [97-53-0]

Azul de Evans [314-13-6]

Verde rápido FCF [2353-45-9]

Fenvalerato [51630-58-1] (1991)

Ferbam [14484-64-1]

Óxido férrico [1309-37-1]

fluometurón [2164-17-2]

Fluoranteno [206-44-0]

fluoreno [86-73-7]

Iluminación fluorescente (1992)

Fluoruros (inorgánicos, utilizados en el agua de bebida)

5-fluorouracilo [51-21-8]

furazolidona [67-45-8]

Furfural [98-01-1] (1995)

Furosemida (Frusemida) [54-31-9] (1990)

Gemfibrozilo [25812-30-0] (1996)

Filamentos de vidrio (1988)

Oleato de glicidilo [5431-33-4]

Estearato de glicidilo [7460-84-6]

Verde Guinea B [4680-78-8]

giromitrina [16568-02-8]

Hematites [1317-60-8]

HC Azul No. 2 [33229-34-4] (1993)

HC Rojo No. 3 [2871-01-4] (1993)

HC Amarillo No. 4 [59820-43-8] (1993)

Virus de la hepatitis D (1993)

Hexaclorobutadieno [87-68-3]

Hexacloroetano [67-72-1]

Hexaclorofeno [70-30-4]

Virus linfotrópico de células T humanas tipo II (1996)

Mesilato de hicantona [23255-93-8]

Hidralazina [86-54-4]

Ácido clorhídrico [7647-01-0] (1992)

Hidroclorotiazida [58-93-5] (1990)

Peróxido de hidrógeno [7722-84-1]

hidroquinona [123-31-9]

4-hidroxiazobenceno [1689-82-3]

8-hidroxiquinolina [148-24-3]

Hidroxisenkirkina [26782-43-4]

Sales de hipoclorito (1991)

Complejo hierro-dextrina [9004-51-7]

Complejo de hierro sorbitol-ácido cítrico [1338-16-5]

Isatidina [15503-86-3]

Hidracida de ácido isonicotínico (Isoniazida) [54-85-3]

Isofosfamida [3778-73-2]

isopropanol [67-63-0]

Aceites isopropílicos

Isosafrol [120-58-1]

jacobina [6870-67-3]

Kaempferol [520-18-3]

Peróxido de lauroilo [105-74-8]

Plomo, órgano [75-74-1], [78-00-2]

Verde claro SF [5141-20-8]

d-Limoneno [5989-27-5] (1993)

Luteoskyrina [21884-44-6]

Malatión [121-75-5]

Hidrazida maleica [123-33-1]

Malonaldehído [542-78-9]

maneb [12427-38-2]

Dihidrocloruro de manomustina [551-74-6]

Medfalán [13045-94-8]

Melamina [108-78-1]

6-mercaptopurina [50-44-2]

Mercurio [7439-97-6] y compuestos inorgánicos de mercurio (1993)

Metabisulfitos (1992)

Metotrexato [59-05-2]

Metoxicloro [72-43-5]

acrilato de metilo [96-33-3]

5-Metilangelicina [73459-03-7] más radiación ultravioleta A

bromuro de metilo [74-83-9]

Carbamato de metilo [598-55-0]

Cloruro de metilo [74-87-3]

1-metilcriseno [3351-28-8]

2-metilcriseno [3351-32-4]

3-metilcriseno [3351-31-3]

4-metilcriseno [3351-30-2]

6-metilcriseno [1705-85-7]

N-metil-N,4-dinitrosoanilina [99-80-9]

4,4´-metilenbis(N,N-dimetil)bencenamina [101-61-1]

Diisocianato de 4,4´-metilendifenilo [101-68-8]

2-metilfluoranteno [33543-31-6]

3-metilfluoranteno [1706-01-0]

Metilglioxal [78-98-8] (1991)

yoduro de metilo [74-88-4]

Metacrilato de metilo [80-62-6] (1994)

N-metilolacrilamida [90456-67-0] (1994)

Paratión de metilo [298-00-0]

1-metilfenantreno [832-69-9]

7-metilpirido[3,4-c]psoraleno [85878-62-2]

Rojo de metilo [493-52-7]

Metil selenaco [144-34-3]

Fibras modacrílicas

Monurón [150-68-5] (1991)

Morfolina [110-91-8] (1989)

Almizcle ambreta [83-66-9] (1996)

Almizcle xileno [81-15-2] (1996)

1,5-naftalendiamina [2243-62-1]

Diisocianato de 1,5-naftaleno [3173-72-6]

1-naftilamina [134-32-7]

1-naftiltiourea (ANTU) [86-88-4]

Nitiazida [139-94-6]

5-Nitro-o-anisidina [99-59-2]

9-Nitroantraceno [602-60-8]

7-nitrobenzo[a]antraceno [20268-51-3] (1989

6-Nitrobenzo[a]pireno [63041-90-7] (1989)

4-nitrobifenilo [92-93-3]

3-nitrofluoranteno [892-21-7]

Nitrofural (nitrofurazona) [59-87-0] (1990)

Nitrofurantoína [67-20-9] (1990)

1-Nitronaphthalene [86-57-7] (1989)

2-Nitronaphthalene [581-89-5] (1989)

3-Nitroperylene [20589-63-3] (1989)

2-Nitropyrene [789-07-1] (1989)

N´-nitrosoanabasina [37620-20-5]

N-nitrosoanatabina [71267-22-6]

N-nitrosodifenilamina [86-30-6]

p-Nitrosodifenilamina [156-10-5]

Ácido N-nitrosofólico [29291-35-8]

N-nitrosoguvacina [55557-01-2]

N-nitrosoguvacolina [55557-02-3]

N-nitrosohidroxiprolina [30310-80-6]

3-(N-nitrosometilamino)propionaldehído [85502-23-4]

4-(N-Nitrosomethylamino)-4-(3-pyridyl)-1-butanal (NNA) [64091-90-3]

N-nitrosoprolina [7519-36-0]

5-Nitro-o-toluidina [99-55-8] (1990)

Nitrovina [804-36-4]

Nailon 6 [25038-54-4]

Mostaza de estradiol [22966-79-6]

Terapia de reemplazo de estrógeno-progestágeno

Opisthorchis felineus (infección con) (1994)

Naranja I [523-44-4]

Naranja G [1936-15-8]

Oxifenbutazona [129-20-4]

Palygorskite (atapulgita) [12174-11-7] (fibras cortas, <<5 micrómetros) (1997)

Paracetamol (acetaminofén) [103-90-2] (1990)

Ácido parasórbico [10048-32-5]

paratión [56-38-2]

patulina [149-29-1]

Ácido penicílico [90-65-3]

Pentacloroetano [76-01-7]

Permetrina [52645-53-1] (1991)

perileno [198-55-0]

Petasitenina [60102-37-6]

Fenantreno [85-01-8]

Sulfato de fenelzina [156-51-4]

Fenicarbacida [103-03-7]

Fenol [108-95-2] (1989)

Fenilbutazona [50-33-9]

m-Fenilendiamina [108-45-2]

p-Fenilendiamina [106-50-3]

N-fenil-2-naftilamina [135-88-6]

o-Fenilfenol [90-43-7]

Picloram [1918-02-1] (1991)

butóxido de piperonilo [51-03-6]

Ácido poliacrílico [9003-01-4]

Dibenzo policloradop-dioxinas (excepto 2,3,7,8-tetra-clorodibenzo-p-dioxina) (1997)

Dibenzofuranos policlorados (1997)

Policloropreno [9010-98-4]

Polietileno [9002-88-4]

Isocianato de polimetileno polifenilo [9016-87-9]

Metacrilato de polimetilo [9011-14-7]

Polipropileno [9003-07-0]

Poliestireno [9003-53-6]

Politetrafluoroetileno [9002-84-0]

Espumas de poliuretano [9009-54-5]

Acetato de polivinilo [9003-20-7]

Alcohol polivinílico [9002-89-5]

Cloruro de polivinilo [9002-86-2]

Polivinilpirrolidona [9003-39-8]

Ponceau SX [4548-53-2]

Bis(2-hidroxietil)ditiocarbamato de potasio[23746-34-1]

Prazepam [2955-38-6] (1996)

Prednimustina [29069-24-7] (1990)

Prednisona [53-03-2]

sales de proflavina

Clorhidrato de pronetalol [51-02-5]

Profam [122-42-9]

n-Carbamato de propilo [627-12-3]

Propileno [115-07-1] (1994)

Ptaquilosida [87625-62-5]

Pireno [129-00-0]

Pirido[3,4-c]psoraleno [85878-62-2]

Pirimetamina [58-14-0]

Quercetina [117-39-5]

p-Quinona [106-51-4]

Quintoceno (Pentacloronitrobenceno) [82-68-8]

Reserpina [50-55-5]

Resorcinol [108-46-3]

retrorsina [480-54-6]

Rodamina B [81-88-9]

Rodamina 6G [989-38-8]

Acertijo [23246-96-0]

Rifampicina [13292-46-1]

Ripazepam [26308-28-1] (1996)

Rugulosina [23537-16-8]

Óxido de hierro sacarato [8047-67-4]

Rojo escarlata [85-83-6]

Schistosoma mansoni (infección con) (1994)

Selenio [7782-49-2] y compuestos de selenio

Clorhidrato de semicarbazida [563-41-7]

senecifilina [480-81-9]

Senkirkine [2318-18-5]

Sepiolita [15501-74-3]

Ácido shikímico [138-59-0]

Sílice [7631-86-9], amorfa

Simazina [122-34-9] (1991)

Clorito de sodio [7758-19-2] (1991)

dietilditiocarbamato de sodio [148-18-5]

Espironolactona [52-01-7]

Copolímeros de estireno-acrilonitrilo [9003-54-7]

Copolímeros de estireno-butadieno [9003-55-8]

Anhídrido succínico [108-30-5]

Sudán I [842-07-9]

Sudán II [3118-97-6]

Sudán III [85-86-9]

Sudán marrón RR [6416-57-5]

Rojo Sudán 7B [6368-72-5]

Sulfafurazol (Sulphisoxazole) [127-69-5]

Sulfametoxazol [723-46-6]

Sulfitos (1992)

Dióxido de azufre [7446-09-5] (1992)

Amarillo atardecer FCF [2783-94-0]

Sinfitina [22571-95-5]

Talco [14807-96-6], que no contiene fibras asbestiformes

Ácido tánico [1401-55-4] y taninos

Temazepam [846-50-4] (1996)

2,2´,5,5´-Tetrachlorobenzidine [15721-02-5]

1,1,1,2-tetracloroetano [630-20-6]

1,1,2,2-tetracloroetano [79-34-5]

tetraclorvinfos [22248-79-9]

Tetrafluoroetileno [116-14-3]

Sales de tetrakis(hidroximetil)fosfonio (1990)

Teobromina [83-67-0] (1991)

Teofilina [58-55-9] (1991)

tiouracilo [141-90-2]

Tiram [137-26-8] (1991)

Dióxido de titanio [13463-67-7] (1989)

Tolueno [108-88-3] (1989)

Toremifeno [89778-26-7] (1996)

Toxinas derivadas de Fusarium de las gramíneas, F. culmorum y F. crookwellense (1993)

Toxinas derivadas de Fusarium esporotrichioides (1993)

Triclorfón [52-68-6]

Ácido tricloroacético [76-03-9] (1995)

Tricloroacetonitrilo [545-06-2] (1991)

1,1,1-tricloroetano [71-55-6]

1,1,2-Trichloroethane [79-00-5] (1991)

Trietilenglicol diglicil éter [1954-28-5]

Trifluralina [1582-09-8] (1991)

4,4´,6-trimetilangelicina [90370-29-9] más radiación ultravioleta

2,4,5-trimetilanilina [137-17-7]

2,4,6-trimetilanilina [88-05-1]

4,5´,8-Trimethylpsoralen [3902-71-4]

2,4,6-Trinitrotoluene [118-96-7] (1996)

Trifenileno [217-59-4]

Tris(aziridinilo)-p-benzoquinona (triazicuona) [68-76-8]

Óxido de tris(1-aziridinil)fosfina [545-55-1]

2,4,6-Tris(1-aziridinyl)-s-triazine [51-18-3]

Tris(2-chloroethyl)phosphate [115-96-8] (1990)

1,2,3-tris(clorometoxi)propano [38571-73-2]

Tris(2-methyl-1-aziridinyl)phosphine oxide [57-39-6]

Cuba amarilla 4 [128-66-5] (1990)

Sulfato de vinblastina [143-67-9]

sulfato de vincristina [2068-78-2]

Acetato de vinilo [108-05-4]

Copolímeros de cloruro de vinilo-acetato de vinilo [9003-22-9]

Cloruro de vinilideno [75-35-4]

Copolímeros de cloruro de vinilideno-cloruro de vinilo [9011-06-7]

Fluoruro de vinilideno [75-38-7]

N-vinil-2-pirrolidona [88-12-0]

Tolueno de vinilo [25013-15-4] (1994)

Wollastonita [13983-17-0]

Xileno [1330-20-7] (1989)

2,4-Xilidina [95-68-1]

2,5-Xilidina [95-78-3]

Amarillo AB [85-84-7]

OB amarillo [131-79-3]

Zectrán [315-18-4]

Zeolitas [1318-02-1] distintas de la erionita (clinoptilolita, phillipsita, mordenita, zeolita japonesa no fibrosa, zeolitas sintéticas) (1997)

Zineb [12122-67-7]

Ziram [137-30-4] (1991)

Mezclas

Betel quid, sin tabaco

Betunes [8052-42-4], refinados con vapor, residuos de craqueo y refinados con aire

Petróleo crudo [8002-05-9] (1989)

Combustibles diésel, destilados (ligeros) (1989)

Aceites combustibles, destilados (ligeros) (1989)

Combustible para aviones (1989)

Compañero (1990)

Aceites minerales, altamente refinados

Disolventes de petróleo (1989)

Tintas de imprenta (1996)

Té (1991)

Policlorinatos de terpenos (StrobaneR) [8001-50-1]

Circunstancias de exposición

Vidrio plano y vidrio especial (fabricación de) (1993)

Productos para teñir el cabello (uso personal de) (1993)

fabricación de artículos de cuero

Curtido y procesamiento de cuero.

Industrias madereras y aserraderos (incluida la tala)

Fabricación de pintura (exposición ocupacional en) (1989)

Fabricación de pulpa y papel

Grupo 4: probablemente no cancerígeno para los humanos (1)

caprolactama [105-60-2]

 

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Domingo, enero 16 2011 19: 52

Evaluación del riesgo de carcinógenos

Si bien los principios y métodos de evaluación de riesgos de sustancias químicas no cancerígenas son similares en diferentes partes del mundo, llama la atención que los enfoques para la evaluación de riesgos de sustancias químicas cancerígenas varíen mucho. No solo existen marcadas diferencias entre países, sino que incluso dentro de un mismo país se aplican o defienden diferentes enfoques por parte de diversas agencias reguladoras, comités y científicos en el campo de la evaluación de riesgos. La evaluación de riesgos para los no carcinógenos es bastante consistente y está bastante bien establecida, en parte debido a la larga historia y una mejor comprensión de la naturaleza de los efectos tóxicos en comparación con los carcinógenos y un alto grado de consenso y confianza tanto por parte de los científicos como del público en general sobre los métodos utilizados. y su resultado.

Para los productos químicos no cancerígenos, se introdujeron factores de seguridad para compensar las incertidumbres en los datos toxicológicos (que se derivan principalmente de experimentos con animales) y en su aplicabilidad a poblaciones humanas grandes y heterogéneas. Al hacerlo, los límites recomendados o exigidos para las exposiciones humanas seguras se establecieron generalmente en una fracción (el enfoque del factor de seguridad o incertidumbre) de los niveles de exposición en animales que podrían documentarse claramente como el nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) o el nivel más bajo. nivel de efectos adversos observados (LOAEL). Entonces se supuso que mientras la exposición humana no excediera los límites recomendados, las propiedades peligrosas de las sustancias químicas no se manifestarían. Para muchos tipos de productos químicos, esta práctica, en una forma algo refinada, continúa hasta el día de hoy en la evaluación del riesgo toxicológico.

A fines de la década de 1960 y principios de la de 1970, los organismos reguladores, comenzando en los Estados Unidos, se enfrentaron a un problema cada vez más importante para el cual muchos científicos consideraron que el enfoque del factor de seguridad era inapropiado e incluso peligroso. Este era el problema con los productos químicos que, bajo ciertas condiciones, habían demostrado aumentar el riesgo de cáncer en humanos o animales de experimentación. Estas sustancias se denominaron operativamente carcinógenos. Todavía hay debate y controversia sobre la definición de carcinógeno, y existe una amplia gama de opiniones sobre las técnicas para identificar y clasificar los carcinógenos y también sobre el proceso de inducción del cáncer por sustancias químicas.

La discusión inicial comenzó mucho antes, cuando los científicos en la década de 1940 descubrieron que los carcinógenos químicos causaban daños por un mecanismo biológico que era de un tipo totalmente diferente de los que producían otras formas de toxicidad. Estos científicos, utilizando principios de la biología de los cánceres inducidos por radiación, propusieron lo que se conoce como la hipótesis "sin umbral", que se consideró aplicable tanto a la radiación como a los productos químicos cancerígenos. Se planteó la hipótesis de que cualquier exposición a un carcinógeno que alcance su objetivo biológico crítico, especialmente el material genético, e interactúe con él, puede aumentar la probabilidad (el riesgo) de desarrollar cáncer.

Paralelamente al debate científico en curso sobre los umbrales, existía una creciente preocupación pública sobre el papel adverso de los carcinógenos químicos y la necesidad urgente de proteger a las personas de un conjunto de enfermedades denominadas colectivamente cáncer. El cáncer, con su carácter insidioso y su largo período de latencia, junto con los datos que mostraban que la incidencia de cáncer en la población general estaba aumentando, era considerado por el público en general y los políticos como un motivo de preocupación que justificaba una protección óptima. Los reguladores se enfrentaron al problema de situaciones en las que un gran número de personas, a veces casi toda la población, estaba o podía estar expuesta a niveles relativamente bajos de sustancias químicas (en productos de consumo y medicamentos, en el lugar de trabajo, así como en el aire, el agua , alimentos y suelos) que habían sido identificados como cancerígenos en humanos o animales de experimentación en condiciones de exposición relativamente intensa.

Esos funcionarios reguladores se enfrentaron a dos preguntas fundamentales que, en la mayoría de los casos, no podían responderse completamente utilizando los métodos científicos disponibles:

  1.  ¿Qué riesgo existe para la salud humana en el rango de exposición a sustancias químicas por debajo del rango de exposición estrecho y relativamente intenso bajo el cual se podría medir directamente un riesgo de cáncer?
  2.  ¿Qué se podía decir de los riesgos para la salud humana cuando los animales de experimentación eran los únicos sujetos en los que se había establecido el riesgo de desarrollar cáncer?

 

Los reguladores reconocieron la necesidad de suposiciones, a veces con base científica, pero a menudo sin evidencia experimental. Para lograr coherencia, se adaptaron definiciones y conjuntos específicos de supuestos que se aplicarían de forma genérica a todos los carcinógenos.

La carcinogénesis es un proceso de múltiples etapas

Varias líneas de evidencia respaldan la conclusión de que la carcinogénesis química es un proceso de múltiples etapas impulsado por daño genético y cambios epigenéticos, y esta teoría es ampliamente aceptada en la comunidad científica de todo el mundo (Barrett 1993). Aunque el proceso de carcinogénesis química a menudo se divide en tres etapas: inicio, promoción y progresión, se desconoce el número de cambios genéticos relevantes.

La iniciación implica la inducción de una célula irreversiblemente alterada y para los carcinógenos genotóxicos siempre se equipara con un evento mutacional. La mutagénesis como mecanismo de carcinogénesis ya fue planteada como hipótesis por Theodor Boveri en 1914, y posteriormente se ha demostrado que muchas de sus suposiciones y predicciones son ciertas. Debido a que los efectos mutagénicos irreversibles y autorreplicantes pueden ser causados ​​por la cantidad más pequeña de un carcinógeno que modifica el ADN, no se asume ningún umbral. La promoción es el proceso por el cual la célula iniciada se expande (clonalmente) mediante una serie de divisiones y forma lesiones (pre)neoplásicas. Existe un debate considerable sobre si durante esta fase de promoción las células iniciadas experimentan cambios genéticos adicionales.

Finalmente, en la etapa de progresión se obtiene la "inmortalidad" y se pueden desarrollar tumores malignos completos al influir en la angiogénesis, escapando a la reacción de los sistemas de control del huésped. Se caracteriza por un crecimiento invasivo y con frecuencia una diseminación metastásica del tumor. La progresión va acompañada de cambios genéticos adicionales debido a la inestabilidad de las células en proliferación y la selección.

Por lo tanto, hay tres mecanismos generales por los cuales una sustancia puede influir en el proceso carcinogénico de varios pasos. Un químico puede inducir una alteración genética relevante, promover o facilitar la expansión clonal de una célula iniciada o estimular la progresión a malignidad por cambios somáticos y/o genéticos.

Proceso de evaluación de riesgos

Riesgo se puede definir como la frecuencia prevista o real de ocurrencia de un efecto adverso en los seres humanos o el medio ambiente, a partir de una determinada exposición a un peligro. La evaluación de riesgos es un método para organizar sistemáticamente la información científica y sus incertidumbres adjuntas para la descripción y calificación de los riesgos para la salud asociados con sustancias, procesos, acciones o eventos peligrosos. Requiere la evaluación de la información relevante y la selección de los modelos que se utilizarán para hacer inferencias a partir de esa información. Además, requiere el reconocimiento explícito de las incertidumbres y el reconocimiento apropiado de que la interpretación alternativa de los datos disponibles puede ser científicamente plausible. La terminología actual utilizada en la evaluación de riesgos fue propuesta en 1984 por la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos. La evaluación cualitativa del riesgo se transformó en caracterización/identificación del peligro y la evaluación cuantitativa del riesgo se dividió en los componentes dosis-respuesta, evaluación de la exposición y caracterización del riesgo.

En la siguiente sección se discutirán brevemente estos componentes en vista de nuestro conocimiento actual del proceso de carcinogénesis (química). Quedará claro que la incertidumbre dominante en la evaluación del riesgo de carcinógenos es el patrón dosis-respuesta a niveles de dosis bajos característicos de la exposición ambiental.

Identificación de peligros

Este proceso identifica qué compuestos tienen el potencial de causar cáncer en humanos; en otras palabras, identifica sus propiedades genotóxicas intrínsecas. La combinación de información de varias fuentes y sobre diferentes propiedades sirve como base para la clasificación de compuestos cancerígenos. En general se utilizará la siguiente información:

  • datos epidemiológicos (p. ej., cloruro de vinilo, arsénico, amianto)
  • datos de carcinogenicidad en animales
  • actividad genotóxica/formación de aductos de ADN
  • mecanismos de accion
  • actividad farmacocinética
  • relaciones estructura-actividad.

 

La clasificación de productos químicos en grupos basada en la evaluación de la idoneidad de las pruebas de carcinogénesis en animales o en el hombre, si se dispone de datos epidemiológicos, es un proceso clave en la identificación de peligros. Los esquemas más conocidos para categorizar químicos cancerígenos son los de IARC (1987), EU (1991) y EPA (1986). En la tabla 1 se proporciona una descripción general de sus criterios de clasificación (p. ej., métodos de extrapolación de dosis baja).

Tabla 1. Comparación de procedimientos de extrapolaciones a dosis bajas

  EPA actual de EE. UU. Dinamarca CEE UK Países Bajos Noruega
carcinógeno genotóxico Procedimiento multietapa linealizado utilizando el modelo de dosis baja más apropiado MLE de modelos de 1 y 2 hits más juicio del mejor resultado No se especifica procedimiento Sin modelo, experiencia científica y juicio de todos los datos disponibles Modelo lineal usando TD50 (Método Peto) o “Método Holandés Simple” si no hay TD50 No se especifica procedimiento
Carcinógeno no genotóxico Lo mismo que arriba Modelo de base biológica de Thorslund o multietapa o modelo de Mantel-Bryan, basado en el origen del tumor y la dosis-respuesta Usar NOAEL y factores de seguridad Use NOEL y factores de seguridad para establecer ADI Use NOEL y factores de seguridad para establecer ADI  

 

Una cuestión importante en la clasificación de los carcinógenos, que a veces tiene consecuencias de largo alcance para su regulación, es la distinción entre mecanismos de acción genotóxicos y no genotóxicos. La suposición predeterminada de la Agencia de Protección Ambiental de EE. UU. (EPA) para todas las sustancias que muestran actividad cancerígena en experimentos con animales es que no existe un umbral (o al menos no se puede demostrar), por lo que existe cierto riesgo con cualquier exposición. Esto se conoce comúnmente como la suposición sin umbral para los compuestos genotóxicos (que dañan el ADN). La UE y muchos de sus miembros, como el Reino Unido, los Países Bajos y Dinamarca, distinguen entre los carcinógenos que son genotóxicos y los que se cree que producen tumores por mecanismos no genotóxicos. Para los carcinógenos genotóxicos, se siguen procedimientos de estimación cuantitativa de la respuesta a la dosis que no asumen ningún umbral, aunque los procedimientos pueden diferir de los utilizados por la EPA. Para las sustancias no genotóxicas, se supone que existe un umbral y se utilizan procedimientos de respuesta a la dosis que asumen un umbral. En el último caso, la evaluación del riesgo generalmente se basa en un enfoque de factor de seguridad, similar al enfoque para los no cancerígenos.

Es importante tener en cuenta que estos diferentes esquemas se desarrollaron para abordar las evaluaciones de riesgos en diferentes contextos y escenarios. El esquema IARC no se elaboró ​​con fines normativos, aunque se ha utilizado como base para desarrollar directrices normativas. El esquema de la EPA fue diseñado para servir como un punto de decisión para ingresar a la evaluación cuantitativa del riesgo, mientras que el esquema de la UE se usa actualmente para asignar un símbolo de peligro (clasificación) y frases de riesgo a la etiqueta del producto químico. Una discusión más extensa sobre este tema se presenta en una revisión reciente (Moolenaar 1994) que cubre los procedimientos utilizados por ocho agencias gubernamentales y dos organizaciones independientes citadas con frecuencia, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) y la Conferencia Americana de Organizaciones Gubernamentales. Higienistas Industriales (ACGIH).

Los esquemas de clasificación generalmente no tienen en cuenta la amplia evidencia negativa que puede estar disponible. Además, en los últimos años ha surgido una mayor comprensión del mecanismo de acción de los carcinógenos. Se ha acumulado evidencia de que algunos mecanismos de carcinogenicidad son específicos de la especie y no son relevantes para el hombre. Los siguientes ejemplos ilustrarán este importante fenómeno. En primer lugar, se ha demostrado recientemente en estudios sobre la carcinogenicidad de las partículas diésel, que las ratas responden con tumores pulmonares a una gran carga del pulmón con partículas. Sin embargo, el cáncer de pulmón no se observa en los mineros del carbón con cargas pulmonares muy pesadas de partículas. En segundo lugar, está la afirmación de la no relevancia de los tumores renales en la rata macho sobre la base de que el elemento clave en la respuesta tumorogénica es la acumulación en el riñón de α-2 microglobulina, una proteína que no existe en humanos (Borghoff, Short y Swenberg 1990). También deben mencionarse a este respecto las alteraciones de la función tiroidea de roedores y la proliferación o mitogénesis de peroxisomas en el hígado de ratón.

Este conocimiento permite una interpretación más sofisticada de los resultados de un bioensayo de carcinogenicidad. Se alienta la investigación hacia una mejor comprensión de los mecanismos de acción de la carcinogenicidad porque puede conducir a una clasificación alterada y a la adición de una categoría en la que los productos químicos se clasifiquen como no carcinógenos para los seres humanos.

Asesoramiento de exposición

A menudo se piensa que la evaluación de la exposición es el componente de la evaluación del riesgo con la menor incertidumbre inherente debido a la capacidad de monitorear las exposiciones en algunos casos y la disponibilidad de modelos de exposición relativamente bien validados. Sin embargo, esto es solo parcialmente cierto, porque la mayoría de las evaluaciones de exposición no se realizan de manera que aprovechen al máximo la gama de información disponible. Por esa razón, hay mucho margen para mejorar las estimaciones de distribución de la exposición. Esto es válido tanto para las evaluaciones de exposición externas como internas. Especialmente para los carcinógenos, el uso de dosis de tejido objetivo en lugar de niveles de exposición externa en el modelado de relaciones dosis-respuesta conduciría a predicciones de riesgo más relevantes, aunque se involucran muchas suposiciones sobre valores predeterminados. Los modelos farmacocinéticos de base fisiológica (PBPK) para determinar la cantidad de metabolitos reactivos que alcanzan el tejido diana son potencialmente de gran valor para estimar estas dosis tisulares.

Caracterización de riesgo

Enfoques actuales

El nivel de dosis o nivel de exposición que causa un efecto en un estudio con animales y la dosis probable que causa un efecto similar en humanos es una consideración clave en la caracterización del riesgo. Esto incluye la evaluación de dosis-respuesta de dosis alta a baja y la extrapolación entre especies. La extrapolación presenta un problema lógico, a saber, que los datos se extrapolan en muchos órdenes de magnitud por debajo de los niveles de exposición experimental mediante modelos empíricos que no reflejan los mecanismos subyacentes de la carcinogenicidad. Esto viola un principio básico en el ajuste de modelos empíricos, a saber, no extrapolar fuera del rango de los datos observables. Por tanto, esta extrapolación empírica da lugar a grandes incertidumbres, tanto desde el punto de vista estadístico como biológico. En la actualidad, no se reconoce ningún procedimiento matemático único como el más apropiado para la extrapolación de dosis bajas en la carcinogénesis. Los modelos matemáticos que se han utilizado para describir la relación entre la dosis externa administrada, el tiempo y la incidencia del tumor se basan en suposiciones de distribución de tolerancia o mecanicistas y, a veces, en ambas. En la tabla 1995 se incluye un resumen de los modelos citados con más frecuencia (Kramer et al. 2).

Tabla 2. Modelos citados con frecuencia en la caracterización del riesgo carcinógeno

Modelos de distribución de tolerancia Modelos mecanicistas  
  Hit-modelos Modelos de base biológica
registro Un golpe Moolgavkar (MVK)1
Probit multiéxito Cohen y Ellwein
Mantel-Bryan Weibull (Pico)1  
Weibull Multietapa (Armitage-Doll)1  
Gamma Multiéxito multietapa linealizado,  

1 Modelos de tiempo hasta el tumor.

Estos modelos de dosis-respuesta generalmente se aplican a los datos de incidencia de tumores correspondientes a solo un número limitado de dosis experimentales. Esto se debe al diseño estándar del bioensayo aplicado. En lugar de determinar la curva dosis-respuesta completa, un estudio de carcinogenicidad generalmente se limita a tres (o dos) dosis relativamente altas, utilizando la dosis máxima tolerada (DMT) como la dosis más alta. Estas altas dosis se usan para superar la baja sensibilidad estadística inherente (10 a 15% sobre el fondo) de tales bioensayos, que se debe al hecho de que (por razones prácticas y de otro tipo) se usa un número relativamente pequeño de animales. Debido a que no se dispone de datos para la región de dosis baja (es decir, no se pueden determinar experimentalmente), se requiere una extrapolación fuera del rango de observación. Para casi todos los conjuntos de datos, la mayoría de los modelos mencionados anteriormente se ajustan igualmente bien al rango de dosis observado, debido al número limitado de dosis y de animales. Sin embargo, en la región de dosis bajas, estos modelos divergen varios órdenes de magnitud, lo que introduce grandes incertidumbres en el riesgo estimado para estos bajos niveles de exposición.

Debido a que la forma real de la curva dosis-respuesta en el rango de dosis bajas no puede generarse experimentalmente, la comprensión mecanicista del proceso de carcinogenicidad es crucial para poder discriminar este aspecto entre los diversos modelos. Kramer et al. (1995) y Park y Hawkins (1993).

Otros enfoques

Además de la práctica actual de modelado matemático, recientemente se han propuesto varios enfoques alternativos.

Modelos biológicamente motivados

Actualmente, los modelos de base biológica, como los modelos de Moogavkar-Venzon-Knudson (MVK), son muy prometedores, pero actualmente no están lo suficientemente avanzados para su uso rutinario y requieren mucha más información específica que la que se obtiene actualmente en los bioensayos. Grandes estudios (4,000 ratas) como los realizados con N-nitrosoalquilaminas indican el tamaño del estudio que se requiere para la recogida de tales datos, aunque todavía no es posible extrapolarlos a dosis bajas. Hasta que estos modelos se desarrollen más, solo se pueden utilizar caso por caso.

Enfoque del factor de evaluación

El uso de modelos matemáticos para la extrapolación por debajo del rango de dosis experimental es en efecto equivalente a un enfoque de factor de seguridad con un factor de incertidumbre grande y mal definido. La alternativa más sencilla sería aplicar un factor de evaluación al "nivel sin efecto" aparente o al "nivel más bajo probado". El nivel utilizado para este factor de evaluación debe determinarse caso por caso considerando la naturaleza de la sustancia química y la población expuesta.

Dosis de referencia (DMO)

La base de este enfoque es un modelo matemático ajustado a los datos experimentales dentro del rango observable para estimar o interpolar una dosis correspondiente a un nivel de efecto definido, como un aumento del uno, cinco o diez por ciento en la incidencia de tumores (ED01, E.D.05, E.D.10). Como un aumento del diez por ciento es el cambio más pequeño que se puede determinar estadísticamente en un bioensayo estándar, la DE10 es apropiado para datos de cáncer. El uso de una BMD que esté dentro del rango observable del experimento evita los problemas asociados con la extrapolación de dosis. Las estimaciones de la DMO o su límite de confianza inferior reflejan las dosis a las que se produjeron cambios en la incidencia de tumores, pero son bastante insensibles al modelo matemático utilizado. Se puede usar una dosis de referencia en la evaluación de riesgos como una medida de la potencia del tumor y combinarla con factores de evaluación apropiados para establecer niveles aceptables para la exposición humana.

Umbral de regulación

Krewski et al. (1990) han revisado el concepto de un “umbral de regulación” para carcinógenos químicos. Con base en los datos obtenidos de la base de datos de potencia cancerígena (CPDB) para 585 experimentos, la dosis correspondiente a 10-6 el riesgo se distribuyó aproximadamente de forma logarítmica normal alrededor de una mediana de 70 a 90 ng/kg/d. La exposición a niveles de dosis superiores a este rango se consideraría inaceptable. La dosis se estimó por extrapolación lineal a partir de la DT50 (la toxicidad que induce la dosis es del 50% de los animales ensayados) y estaba dentro de un factor de cinco a diez de la cifra obtenida del modelo de etapas múltiples linealizado. Desafortunadamente, el DT50 los valores estarán relacionados con el MTD, lo que nuevamente arroja dudas sobre la validez de la medición. Sin embargo, el DT50 a menudo estará dentro o muy cerca del rango de datos experimentales.

Un enfoque como el uso de un umbral de regulación requeriría mucha más consideración de cuestiones biológicas, analíticas y matemáticas y una base de datos mucho más amplia antes de que pudiera ser considerado. Una mayor investigación sobre las potencias de varios carcinógenos puede arrojar más luz sobre esta área.

Objetivos y futuro de la evaluación del riesgo de carcinógenos

Mirando hacia atrás a las expectativas originales sobre la regulación de carcinógenos (ambientales), es decir, para lograr una reducción importante del cáncer, parece que los resultados actuales son decepcionantes. A lo largo de los años se hizo evidente que el número de casos de cáncer que se estimaba que producían los carcinógenos regulables era desconcertantemente pequeño. Teniendo en cuenta las altas expectativas que lanzaron los esfuerzos regulatorios en la década de 1970, no se ha logrado una reducción importante anticipada en la tasa de mortalidad por cáncer en términos de los efectos estimados de los carcinógenos ambientales, ni siquiera con procedimientos de evaluación cuantitativa ultraconservadores. La principal característica de los procedimientos de la EPA es que las extrapolaciones de dosis bajas se realizan de la misma manera para cada químico independientemente del mecanismo de formación del tumor en los estudios experimentales. Cabe señalar, sin embargo, que este enfoque contrasta marcadamente con los enfoques adoptados por otras agencias gubernamentales. Como se indicó anteriormente, la UE y varios gobiernos europeos (Dinamarca, Francia, Alemania, Italia, los Países Bajos, Suecia, Suiza y el Reino Unido) distinguen entre carcinógenos genotóxicos y no genotóxicos y abordan la estimación del riesgo de manera diferente para las dos categorías. En general, los carcinógenos no genotóxicos se tratan como tóxicos de umbral. No se determinan niveles de efecto y se utilizan factores de incertidumbre para proporcionar un amplio margen de seguridad. Determinar si una sustancia química debe considerarse o no como no genotóxica es un tema de debate científico y requiere un juicio experto claro.

La cuestión fundamental es: ¿Cuál es la causa del cáncer en humanos y cuál es el papel de los carcinógenos ambientales en esa causalidad? Los aspectos hereditarios del cáncer en humanos son mucho más importantes de lo que se había anticipado. La clave para un avance significativo en la evaluación del riesgo de carcinógenos es una mejor comprensión de las causas y los mecanismos del cáncer. El campo de la investigación del cáncer está entrando en un área muy emocionante. La investigación molecular puede alterar radicalmente la forma en que vemos el impacto de los carcinógenos ambientales y los enfoques para controlar y prevenir el cáncer, tanto para el público en general como para el lugar de trabajo. La evaluación del riesgo de los carcinógenos debe basarse en conceptos de los mecanismos de acción que, de hecho, están emergiendo. Uno de los aspectos importantes es el mecanismo del cáncer hereditario y la interacción de los carcinógenos con este proceso. Este conocimiento deberá incorporarse a la metodología sistemática y consistente que ya existe para la evaluación del riesgo de carcinógenos.

 

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