Antecedentes

Los estrógenos utilizados en la industria farmacéutica pueden clasificarse generalmente como naturales o sintéticos y como esteroideos o no esteroideos. Todos los estrógenos esteroideos, tanto naturales (p. ej., estrona) como sintéticos (p. ej., etinilestradiol y moestranol) tienen una estructura típica de múltiples anillos, como se muestra en la figura 6. El dietilestilboestrol (DES) y el dienoestrol son ejemplos de estrógenos no esteroideos. Los usos principales de los compuestos estrogénicos se encuentran en tabletas anticonceptivas orales y tabletas destinadas a la terapia de reemplazo de estrógenos. Los compuestos puros (de origen natural o sintetizados) ya no se fabrican en los Estados Unidos, sino que se importan.

Figura 1. Ejemplos de estructuras de estrógenos esteroideos y no esteroideos

Procesos de manufactura

La siguiente descripción es una descripción general y compuesta del proceso de fabricación utilizado en muchas compañías farmacéuticas estadounidenses. Es posible que los procesos de productos específicos no sigan el flujo exactamente como se describe a continuación; algunos pasos pueden estar ausentes en algunos procesos y, en otros casos, pueden estar presentes pasos adicionales que no se describen aquí.

Como ocurre con la mayoría de los medicamentos de producto seco, los productos farmacéuticos elaborados a partir de compuestos estrogénicos se fabrican en una operación por lotes por etapas (figura 2). Los pasos de fabricación comienzan con el ensamblaje y el pesaje previo de los ingredientes activos y los excipientes (ingredientes inactivos) en una sala aislada con ventilación local por extracción. Cuando es necesario, los ingredientes se trasladan a una sala de mezcla equipada con batidoras mecánicas. Los excipientes generalmente se cargan secos desde una tolva sobre el mezclador. Los ingredientes activos casi siempre se disuelven primero en un alcohol y se agregan manualmente o se alimentan a través de un tubo a través del costado de la licuadora. La mezcla inicial de los ingredientes se realiza en estado húmedo. Al final del proceso de mezcla húmeda, la granulación generalmente se traslada a un molino húmedo, donde las partículas de la mezcla se reducen a un tamaño específico. La granulación molida se seca luego usando un secador de lecho fluido o se seca en bandeja en hornos diseñados para este fin. La granulación seca puede o no someterse a la adición de un lubricante antes de la mezcla en seco y/o la molienda en seco, según el producto y el proceso específicos. La granulación final, lista para convertirse en tabletas, se almacena luego en recipientes sellados. Las materias primas y la granulación, ya veces los productos intermedios, normalmente son muestreados y analizados por personal de control de calidad antes de pasar al siguiente paso del proceso.

Figura 2. Flujo típico del proceso de fabricación de tabletas anticonceptivas orales

Cuando es necesario, la granulación se traslada a una sala de compresión, donde se convierte en tabletas por medio de una prensa de tabletas. La granulación generalmente se alimenta desde el contenedor de almacenamiento (generalmente un tambor de fibra revestido de plástico o un contenedor de acero inoxidable revestido) a la tolva de la prensa de tabletas por gravedad o neumáticamente por medio de una varilla de vacío. Las tabletas formadas salen de la máquina a través de un tubo lateral y caen en tambores revestidos de plástico. Cuando están llenos, los tambores se muestrean e inspeccionan. Después del análisis por parte del personal de control de calidad, los tambores se sellan, almacenan y preparan para las operaciones de empaque. Algunas tabletas también se someten a un proceso de recubrimiento, en el que se utilizan capas de cera comestible y, a veces, azúcares para sellar la tableta.

Los comprimidos se envasan sellándolos en blisters o embotellados, según la naturaleza del producto. En este proceso, los envases de comprimidos son trasladados al área de envasado. Las tabletas se pueden verter manualmente en la tolva de la máquina envasadora o alimentarse por medio de una varilla de vacío. A continuación, los comprimidos se sellan inmediatamente entre capas de papel de aluminio y película de plástico (envasado en blíster) o se embotellan. A continuación, los envases de blíster o botellas se transportan a lo largo de una línea en la que se inspeccionan y se colocan en bolsas o cajas con las correspondientes inserciones.

Efectos sobre la salud de los trabajadores farmacéuticos masculinos y femeninos

Los informes de exposiciones ocupacionales y los efectos en los hombres han sido relativamente pocos, en comparación con la considerable literatura que existe sobre los efectos agudos y crónicos de los estrógenos en las mujeres como resultado de exposiciones no ocupacionales. La literatura no ocupacional es principalmente el resultado de la generalización de los usos anticonceptivos y otros usos médicos de los productos farmacéuticos estrogénicos (pero también de los contaminantes ambientales con propiedades estrogénicas, como los organoclorados) y se enfoca particularmente en las relaciones entre esa exposición y una variedad de cánceres humanos, como como la del endometrio, el cuello uterino y la mama en las mujeres (Hoover 1980; Houghton y Ritter 1995). En la literatura ocupacional, el síndrome hiperestrogénico en trabajadores masculinos y femeninos se ha asociado con exposiciones a DES y sus derivados, estrógenos naturales o conjugados, hexoestrol y sus derivados y esteroides sintéticos como etinilestradiol y moestranol. Poco después del inicio de la producción comercial de estrógenos, comenzaron a surgir informes sobre sus efectos, como ginecomastia (agrandamiento anormal de los senos en un hombre) y disminución de la libido entre los trabajadores masculinos, y trastornos menstruales (aumento del flujo o manchado intermenstrual) entre trabajadoras (Scarff y Smith 1942; Fitzsimons 1944; Klavis 1953; Pagani 1953; Watrous 1947; Watrous y Olsen 1959; Pacynski et al. 1971; Burton y Shumnes 1973; Meyer, Peteet y Harrington 1978; Katzenellenbogen 1956; Dunn 1940; Stoppleman y van Valkenburg 1955; Goldzieher y Goldzieher 1949; Fisk 1950). También ha habido algunos informes de síndrome de toxicidad asociado con algunos compuestos progoestógenos, incluida la acetoxiprogoesterona (Suciu et al. 1973) y viniloestrenolona en combinación con etinilestradiol (Gambini, Farine y Arbosti 1976).

Un total de 181 casos de hiperestrogenismo tanto en hombres como en mujeres (que ocurrieron durante el período 1940-1978) fueron registrados e informados por médicos de 10 compañías farmacéuticas (13 plantas) en los Estados Unidos (Zaebst, Tanaka y Haring 1980). Los 13 sitios de la planta incluían 9 sitios que fabricaban principalmente anticonceptivos orales que contenían varios estrógenos y progestágenos sintéticos, una empresa que fabricaba productos farmacéuticos de reemplazo de estrógenos a partir de estrógenos naturales conjugados y una empresa que fabricaba productos farmacéuticos a partir de DES (que en años anteriores también había sintetizado DES).

Investigadores del Instituto Nacional para la Seguridad y Salud Ocupacional (NIOSH) de EE.UU. realizaron un estudio piloto de higiene industrial y medicina en 1984 de trabajadores masculinos y femeninos en dos plantas (Tanaka y Zaebst 1984). Se documentaron exposiciones medibles tanto al moestranol como a los estrógenos conjugados naturales, tanto dentro como fuera del equipo de protección respiratoria utilizado. Sin embargo, no se observaron en estos trabajadores cambios estadísticamente significativos en las neurofisinas estimuladas por estrógenos (ESN), las globulinas transportadoras de corticosteroides (CBG), la testosterona, la función tiroidea, los factores de coagulación de la sangre, la función hepática, la glucosa, los lípidos sanguíneos o las hormonas gonadotrópicas. En el examen físico, no se observaron cambios físicos adversos en los trabajadores masculinos o femeninos. Sin embargo, en la planta que usaba moestranol y noretindrona para fabricar tabletas anticonceptivas orales, los niveles séricos de etinilestradiol parecían mostrar una posible exposición y absorción de estrógenos a pesar del uso de respiradores. Las muestras de aire del interior del respirador obtenidas en esta planta sugirieron factores de protección en el lugar de trabajo menos efectivos de lo esperado.

Los síntomas hiperestrogénicos en hombres informados en estos estudios incluyen sensibilidad en el pezón (que se manifiesta como hormigueo o sensibilidad en el pezón) o una sensación de presión en el área del seno y, en algunos casos, hiperplasia mamaria y ginecomastia. Los síntomas subjetivos adicionales informados por algunos de los trabajadores masculinos también incluyeron disminución de la libido y/o potencia sexual. Los hallazgos en las mujeres incluyeron menstruación irregular, náuseas, dolores de cabeza, dolor en los senos, leucorrea (secreción espesa y blanquecina de la vagina o el canal cervical) y edema en los tobillos. No se han realizado estudios de seguimiento a largo plazo en personas ocupacionalmente expuestas a estrógenos o progestágenos.

Peligros y control de la exposición

Uno de los peligros más graves en la fabricación de productos farmacéuticos estrogénicos es la inhalación (y hasta cierto punto la ingestión oral) del compuesto estrogénico activo puro durante el pesaje, el montaje y las pruebas de control de calidad. Sin embargo, los trabajadores también pueden inhalar sustancialmente el polvo mezclado seco (que contiene un bajo porcentaje de ingrediente activo) durante las operaciones de granulación, compresión y envasado. También puede ocurrir absorción por la piel, particularmente durante las fases húmedas de la granulación, ya que se utilizan soluciones de alcohol. El personal de control de calidad y de laboratorio también corre el riesgo de exposición al tomar muestras, analizar o manipular sustancias estrogénicas puras, granulados o tabletas. El personal de mantenimiento puede estar expuesto mientras limpia, repara o inspecciona mezcladores, tolvas, molinos, líneas de vacío y sistemas de ventilación, o cambia filtros. Los investigadores de NIOSH han realizado una evaluación detallada de los controles de ingeniería que se han utilizado durante la fabricación de tabletas anticonceptivas orales (Anastas 1984). Este informe proporciona una revisión detallada de los controles y una evaluación de su eficacia para la granulación, molienda, transferencias de materiales, equipos de alimentación de polvo y tabletas, y sistemas de ventilación de escape generales y locales.

Los cuatro elementos principales del control de riesgos empleados en las plantas que utilizan productos farmacéuticos estrogénicos son:  

1. Controles de ingeniería. Estos incluyen el aislamiento de las salas de equipos de procesamiento, el control del flujo de aire dentro de una instalación desde las áreas menos contaminadas hasta las más contaminadas, ventilación de extracción local en cualquier punto de transferencia abierto, cerramiento de máquinas, flujos de proceso sellados y sistemas de alimentación de polvo cerrados. Con frecuencia, la implementación de controles de ingeniería, como la ventilación por extracción general o local, se complica por el hecho de que las buenas normas de fabricación (como las exigidas por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU.), que están diseñadas para garantizar un producto seguro y eficaz, entran en conflicto con las mejores prácticas de salud y seguridad. Por ejemplo, los diferenciales de presión logrados por los sistemas generales de ventilación, diseñados para proteger a los trabajadores fuera del proceso peligroso, entran en conflicto con el requisito reglamentario de evitar la contaminación del producto por polvo o contaminantes externos al proceso. Debido a que elimina el contacto directo entre las personas y los contaminantes peligrosos, la contención de procesos o equipos suele ser la mejor opción.  
2. Buenas practicas de trabajo. Estos incluyen vestuarios separados para limpieza y contaminados separados por duchas, cambios de ropa, lavado o ducha antes de salir de áreas contaminadas y, donde sea factible y apropiado, rotaciones sistemáticas de todos los trabajadores entre áreas expuestas y no expuestas. La formación y la educación adecuadas sobre los peligros de los estrógenos y las buenas prácticas laborales son parte integral de un programa eficaz de protección de los trabajadores. Los mejores controles de ingeniería y equipo de protección personal pueden fracasar si los operadores no conocen los peligros y los controles, y si no están debidamente capacitados para aprovechar los controles y utilizar el equipo de protección personal proporcionado.  
3. Monitoreo ambiental y médico agresivo de los trabajadores expuestos. Además de los exámenes físicos administrados normalmente, la evaluación de rutina debe, como mínimo, incluir la revisión de los síntomas (sensibilidad en los senos, cambio de la libido, etc.), exámenes de los senos y los ganglios axilares y la medición de las areolas. La frecuencia de detección variará, dependiendo de la gravedad del peligro de exposición. Por supuesto, la detección y el control médico (p. ej., exámenes físicos, cuestionarios de salud o pruebas de fluidos corporales) deben implementarse con la máxima sensibilidad para el bienestar general de los trabajadores, su salud y su privacidad, ya que su cooperación y asistencia en dicho programa son necesarias. fundamental para su éxito. El control de la exposición de los trabajadores a las sustancias estrogénicas o progestágenas activas debe realizarse con regularidad y debe incluir no solo el muestreo de contaminantes del aire en la zona de respiración, sino también evaluaciones de la contaminación de la piel y la eficacia del equipo de protección personal.
4. Uso de equipo de protección personal adecuado: El equipo de protección personal generalmente incluye overoles desechables o lavables; separe los zapatos, calcetines, ropa interior y guantes de goma del área de esteroides; y respiradores efectivos adaptados al grado de peligro. En las áreas más peligrosas, se puede requerir equipo de protección respiratoria con suministro de aire y trajes impermeables (al polvo y/o solventes orgánicos).

Debido a la potencia de las sustancias estrogénicas, particularmente las sintéticas como el moestranol y el etinilestradiol, todas estas medidas son necesarias para controlar adecuadamente las exposiciones. Es posible que el uso de equipo de protección personal por sí solo no proporcione una protección completa. Se debe confiar principalmente en el control de las exposiciones en la fuente, mediante la contención del proceso y el aislamiento.

Métodos de monitoreo

Tanto la cromatografía líquida de alta resolución como los procedimientos de radioinmunoensayo se han utilizado para determinar los estrógenos o progestágenos en muestras ambientales. Se han analizado muestras de suero para el compuesto activo exógeno, su metabolito (p. ej., etinilestradiol es el principal metabolito de moestranol), neurofisinas estimuladas por estrógenos o cualquiera de otras hormonas (p. ej., hormonas gonadotrópicas y CBG) consideradas apropiadas para el tratamiento específico. proceso y peligro. El monitoreo aéreo generalmente incluye el monitoreo personal de la zona de respiración, pero el muestreo del área puede ser útil para detectar desviaciones de los valores esperados a lo largo del tiempo. El monitoreo personal tiene la ventaja de detectar fallas o problemas con el equipo de procesamiento, el equipo de protección personal o los sistemas de ventilación y puede brindar una advertencia temprana de exposición. El monitoreo biológico, por otro lado, puede detectar exposiciones que pueden pasar desapercibidas por el monitoreo ambiental (p. ej., absorción por la piel o ingestión). En general, las buenas prácticas combinan muestreo ambiental y biológico para proteger a los trabajadores.

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