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Toxicologie réglementaire

La toxicologie joue un rôle majeur dans l'élaboration des réglementations et autres politiques de santé au travail. Afin de prévenir les accidents du travail et les maladies professionnelles, les décisions sont de plus en plus fondées sur des informations pouvant être obtenues avant ou en l'absence des types d'expositions humaines qui fourniraient des informations définitives sur les risques, telles que des études épidémiologiques. De plus, les études toxicologiques, telles que décrites dans ce chapitre, peuvent fournir des informations précises sur la dose et la réponse dans les conditions contrôlées de la recherche en laboratoire ; ces informations sont souvent difficiles à obtenir dans le cadre d'expositions professionnelles non contrôlées. Cependant, ces informations doivent être soigneusement évaluées afin d'estimer la probabilité d'effets nocifs chez l'homme, la nature de ces effets nocifs et la relation quantitative entre les expositions et les effets.

Une attention considérable a été accordée dans de nombreux pays, depuis les années 1980, à l'élaboration de méthodes objectives d'utilisation des informations toxicologiques dans la prise de décision réglementaire. Les méthodes formelles, souvent appelées évaluation des risques, ont été proposés et utilisés dans ces pays par des entités gouvernementales et non gouvernementales. L'évaluation des risques a été diversement définie; fondamentalement, il s'agit d'un processus d'évaluation qui intègre des informations sur la toxicologie, l'épidémiologie et l'exposition pour identifier et estimer la probabilité d'effets indésirables associés à l'exposition à des substances ou conditions dangereuses. L'évaluation des risques peut être de nature qualitative, indiquant la nature d'un effet nocif et une estimation générale de la probabilité, ou elle peut être quantitative, avec des estimations du nombre de personnes affectées à des niveaux d'exposition spécifiques. Dans de nombreux systèmes réglementaires, l'évaluation des risques se déroule en quatre étapes : identification des dangers, la description de la nature de l'effet toxique ; évaluation dose-réponse, une analyse semi-quantitative ou quantitative de la relation entre l'exposition (ou la dose) et la gravité ou la probabilité de l'effet toxique ; évaluation de l'exposition, l'évaluation des informations sur la gamme d'expositions susceptibles de se produire pour les populations en général ou pour des sous-groupes au sein des populations ; caractérisation des risques, la compilation de toutes les informations ci-dessus dans une expression de l'ampleur du risque susceptible de se produire dans des conditions d'exposition spécifiées (voir CNRC 1983 pour un énoncé de ces principes).

Dans cette section, trois approches d'évaluation des risques sont présentées à titre d'illustration. Il est impossible de fournir un recueil complet des méthodes d'évaluation des risques utilisées dans le monde, et ces sélections ne doivent pas être considérées comme prescriptives. Il convient de noter qu'il existe une tendance à l'harmonisation des méthodes d'évaluation des risques, en partie en réponse aux dispositions des récents accords du GATT. Deux processus d'harmonisation internationale des méthodes d'évaluation des risques sont actuellement en cours, à travers le Programme international sur la sécurité chimique (IPCS) et l'Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE). Ces organisations tiennent également à jour des informations sur les approches nationales de l'évaluation des risques.

 

Noir

Comme dans de nombreux autres pays, le risque dû à l'exposition aux produits chimiques est réglementé au Japon selon la catégorie de produits chimiques concernés, comme indiqué dans le tableau 1. Le ministère ou l'agence gouvernementale responsable varie. Dans le cas des produits chimiques industriels en général, la principale loi qui s'applique est la loi concernant l'examen et la réglementation de la fabrication, etc. des substances chimiques, ou la loi sur le contrôle des substances chimiques (CSCL). Les organismes responsables sont le Ministère du commerce international et de l'industrie et le Ministère de la santé et de la protection sociale. En outre, la loi sur la sécurité et l'hygiène du travail (par le ministère du Travail) prévoit que les produits chimiques industriels doivent être examinés pour une éventuelle mutagénicité et, si le produit chimique en question s'avère mutagène, l'exposition des travailleurs au produit chimique doit être minimisée en clôture des installations de production, installation de systèmes d'échappement locaux, utilisation d'équipements de protection, etc.

Tableau 1. Réglementation des substances chimiques par des lois, Japon

Catégories Loi Ministère
Aliments et additifs alimentaires Loi sur l'hygiène des denrées alimentaires MHW
Pharmaceutiques Loi sur les produits pharmaceutiques MHW
Narcotiques Loi sur le contrôle des stupéfiants MHW
Produits chimiques agricoles Loi sur le contrôle des produits chimiques agricoles MAFF
Produits chimiques industriels Loi sur le contrôle des substances chimiques MHW & MITI
Tous les produits chimiques à l'exception des substances radioactives Loi relative à la réglementation de
Produits ménagers contenant
Substances dangereuses
Toxique et délétère
Loi sur le contrôle des substances
Loi sur la sécurité et l'hygiène du travail
MHW

MHW

MOL
Substances radioactives Loi sur les substances radioactives STA

Abréviations : MHW—Ministère de la Santé et du Bien-être ; MAFF—Ministère de l'agriculture, des forêts et de la pêche ; MITI—Ministère du commerce international et de l'industrie ; MOL—Ministère du Travail ; STA—Agence de la science et de la technologie.

Étant donné que les produits chimiques industriels dangereux seront principalement identifiés par le CSCL, le cadre des tests d'identification des dangers dans le cadre du CSCL sera décrit dans cette section.

Le concept de la loi sur le contrôle des substances chimiques

La CSCL originale a été adoptée par la Diète (le parlement du Japon) en 1973 et est entrée en vigueur le 16 avril 1974. La motivation fondamentale de la loi était la prévention de la pollution de l'environnement et des effets sur la santé humaine résultant des PCB et des substances similaires aux PCB. Les PCB se caractérisent par (1) une persistance dans l'environnement (peu biodégradable), (2) une concentration croissante au fur et à mesure que l'on remonte la chaîne alimentaire (ou réseau trophique) (bioaccumulation) et (3) une toxicité chronique chez l'homme. En conséquence, la loi prescrivait que chaque produit chimique industriel soit examiné pour ces caractéristiques avant sa commercialisation au Japon. Parallèlement à l'adoption de la loi, la Diète a décidé que l'Agence de l'environnement devrait surveiller l'environnement général pour détecter une éventuelle pollution chimique. La loi a ensuite été amendée par la Diète en 1986 (l'amendement prenant effet en 1987) afin de s'harmoniser avec les actions de l'OCDE en matière de santé et d'environnement, l'abaissement des barrières non tarifaires au commerce international et surtout la fixation d'un minimum ensemble de données de précommercialisation (MPD) et directives de test connexes. L'amendement reflétait également l'observation à l'époque, par le biais de la surveillance de l'environnement, que des produits chimiques tels que le trichloroéthylène et le tétrachloroéthylène, qui ne sont pas hautement bioaccumulables bien que peu biodégradables et chroniquement toxiques, peuvent polluer l'environnement ; ces substances chimiques ont été détectées dans les eaux souterraines à l'échelle nationale.

La Loi classe les produits chimiques industriels en deux catégories : les produits chimiques existants et les nouveaux produits chimiques. Les produits chimiques existants sont ceux répertoriés dans l'"Inventaire des produits chimiques existants" (établi avec l'adoption de la loi originale) et sont au nombre d'environ 20,000 XNUMX, le nombre dépendant de la manière dont certains produits chimiques sont nommés dans l'inventaire. Les produits chimiques qui ne figurent pas dans l'inventaire sont appelés nouveaux produits chimiques. Le gouvernement est responsable de l'identification des dangers des produits chimiques existants, tandis que l'entreprise ou une autre entité qui souhaite introduire un nouveau produit chimique sur le marché au Japon est responsable de l'identification des dangers du nouveau produit chimique. Deux ministères gouvernementaux, le ministère de la Santé et du Bien-être (MHW) et le ministère du Commerce international et de l'Industrie (MITI), sont en charge de la loi, et l'Agence de l'environnement peut exprimer son avis si nécessaire. Les substances radioactives, les poisons spécifiés, les stimulants et les stupéfiants sont exclus car ils sont réglementés par d'autres lois.

Système de test sous CSCL

Le schéma de déroulement de l'examen est illustré à la figure 1, qui est en principe un système par étapes. Tous les produits chimiques (pour les exceptions, voir ci-dessous) doivent être examinés pour la biodégradabilité in vitro. Si le produit chimique est facilement biodégradable, il est considéré comme "sûr". Sinon, le produit chimique est alors examiné pour la bioaccumulation. S'il s'avère qu'il s'agit d'une substance « fortement accumulable », des données complètes sur la toxicité sont demandées, sur la base desquelles la substance chimique sera classée comme « substance chimique spécifiée de classe 1 » lorsque la toxicité est confirmée, ou comme « sûre » dans le cas contraire. Le produit chimique sans ou avec une faible accumulation sera soumis à des tests de dépistage de la toxicité, qui consistent en des tests de mutagénicité et des doses répétées sur 28 jours à des animaux de laboratoire (pour plus de détails, voir le tableau 2). Après une évaluation complète des données de toxicité, le produit chimique sera classé comme une « substance chimique désignée » si les données indiquent une toxicité. Sinon, il est considéré comme "sûr". Lorsque d'autres données suggèrent qu'il existe une grande possibilité de pollution de l'environnement avec le produit chimique en question, des données complètes sur la toxicité sont demandées, à partir desquelles le produit chimique désigné sera reclassé comme « substance chimique spécifiée de classe 2 » lorsqu'il est positif. Sinon, il est considéré comme "sûr". Les caractéristiques toxicologiques et écotoxicologiques des « substances chimiques spécifiques de classe 1 », des « substances chimiques spécifiques de classe 2 » et des « substances chimiques désignées » sont répertoriées dans le tableau 3, ainsi que les grandes lignes des mesures réglementaires.

Figure 1. Schéma d'examen

TOX260F1

Tableau 2. Éléments d'essai en vertu de la loi sur le contrôle des substances chimiques, Japon

Produit Conception d'essais
Biodégradation Pendant 2 semaines en principe, in vitro, avec activé
boue
Bioaccumulation Pendant 8 semaines en principe, avec des carpes
Dépistage de la toxicité
Tests de mutagénicité
Système bactérien
Aberration chromosomique


Test d'Ames et test avec E. coli, mélange ± S9
Cellules CHL, etc., mélange ±S9
Dosage répété sur 28 jours Rats, 3 niveaux de dose plus contrôle pour NOEL,
2 semaines de test de récupération à la dose la plus élevée en plus

Tableau 3. Caractéristiques des substances chimiques classées et réglementations en vertu de la loi japonaise sur le contrôle des substances chimiques

Substance chimique Caractéristiques Règlement
Classe 1
substances chimiques spécifiées
Non biodégradabilité
Haute bioaccumulation
Toxicité chronique
Autorisation de fabrication ou d'importation nécessaire1
Restriction d'utilisation
Classe 2
substances chimiques spécifiées
Non biodégradabilité
Absence ou faible bioaccumulation Toxicité chronique
Pollution environnementale suspectée
Notification sur la fabrication prévue ou la quantité d'importation
Directive technique pour prévenir la pollution/les effets sur la santé
Substances chimiques désignées Non biodégradabilité
Absence ou faible bioaccumulation
Toxicité chronique soupçonnée
Rapport sur la quantité de fabrication ou d'importation
Etude et revue de la littérature

1 Pas d'autorisation en pratique.

Aucun test n'est requis pour un nouveau produit chimique à usage limité (c'est-à-dire moins de 1,000 1,000 kg/entreprise/an et moins de 1,000 XNUMX kg/an pour l'ensemble du Japon). Les polymères sont examinés selon le schéma de flux de composés à poids moléculaire élevé, qui est développé en supposant que les chances d'absorption dans le corps sont faibles lorsque le produit chimique a un poids moléculaire supérieur à XNUMX XNUMX et est stable dans l'environnement.

Résultats de la classification des produits chimiques industriels, à partir de 1996

Au cours des 26 années qui ont suivi l'entrée en vigueur de la CSCL en 1973 jusqu'à la fin de 1996, 1,087 ​​1,087 produits chimiques existants ont été examinés dans le cadre de la CSCL originale et modifiée. Parmi les 1 36, neuf articles (certains sont identifiés par des noms génériques) ont été classés comme « substance chimique spécifiée de classe 23 ». Parmi celles restantes, 2 ont été classées comme « désignées », dont 13 ont été reclassées comme « substance chimique spécifiée de classe 1 » et 2 autres sont restées comme « désignées ». Les noms des substances chimiques spécifiées des classes 2 et 1 sont énumérés dans la figure 2. Il ressort clairement du tableau que la plupart des produits chimiques de la classe XNUMX sont des pesticides organochlorés en plus des PCB et de leurs substituts, à l'exception d'un tueur d'algues. La majorité des produits chimiques de classe XNUMX sont des tueurs d'algues, à l'exception de trois solvants à base d'hydrocarbures chlorés autrefois largement utilisés.

Figure 2. Substances chimiques spécifiées et désignées en vertu de la loi japonaise sur le contrôle des substances chimiques

TOX260T4

Au cours de la même période, de 1973 à la fin de 1996, environ 2,335 221 nouveaux produits chimiques ont été soumis pour approbation, dont 9.5 (environ 1 %) ont été identifiés comme « désignés », mais aucun comme produit chimique de classe 2 ou XNUMX. D'autres produits chimiques étaient considérés comme «sûrs» et approuvés pour la fabrication ou l'importation.

 

Noir

La neurotoxicité et la toxicité pour la reproduction sont des domaines importants pour l'évaluation des risques, car les systèmes nerveux et reproducteur sont très sensibles aux effets des xénobiotiques. De nombreux agents ont été identifiés comme toxiques pour ces systèmes chez l'homme (Barlow et Sullivan 1982; OTA 1990). De nombreux pesticides sont délibérément conçus pour perturber la reproduction et la fonction neurologique d'organismes cibles, tels que les insectes, en interférant avec la biochimie hormonale et la neurotransmission.

Il est difficile d'identifier les substances potentiellement toxiques pour ces systèmes pour trois raisons interdépendantes : premièrement, ce sont parmi les systèmes biologiques les plus complexes chez l'homme, et les modèles animaux de la fonction reproductive et neurologique sont généralement reconnus comme étant inadéquats pour représenter des événements aussi critiques que la cognition. ou le développement embryofœtal précoce ; deuxièmement, il n'y a pas de tests simples pour identifier les toxiques reproducteurs ou neurologiques potentiels; et troisièmement, ces systèmes contiennent plusieurs types de cellules et d'organes, de sorte qu'aucun ensemble unique de mécanismes de toxicité ne peut être utilisé pour déduire des relations dose-réponse ou prédire des relations structure-activité (SAR). De plus, on sait que la sensibilité des systèmes nerveux et reproducteur varie avec l'âge et que les expositions à des périodes critiques peuvent avoir des effets beaucoup plus graves qu'à d'autres moments.

Évaluation des risques de neurotoxicité

La neurotoxicité est un important problème de santé publique. Comme le montre le tableau 1, il y a eu plusieurs épisodes de neurotoxicité humaine impliquant des milliers de travailleurs et d'autres populations exposées par des rejets industriels, des aliments contaminés, de l'eau et d'autres vecteurs. Les expositions professionnelles aux neurotoxines comme le plomb, le mercure, les insecticides organophosphorés et les solvants chlorés sont répandues dans le monde entier (OTA 1990; Johnson 1978).

Tableau 1. Principaux incidents de neurotoxicité sélectionnés

Ans) Localisation Substance Commentaires
400 BC Rome Plomb Hippocrate reconnaît la toxicité du plomb dans l'industrie minière.
1930s États-Unis (sud-est) TOCP Le composé souvent ajouté aux huiles lubrifiantes contamine le « Ginger Jake », une boisson alcoolisée ; plus de 5,000 20,000 paralysés, 100,000 XNUMX à XNUMX XNUMX touchés.
1930s Europe Apiol (avec TOCP) Un médicament provoquant l'avortement contenant du TOCP provoque 60 cas de neuropathie.
1932 États-Unis (Californie) Thallium L'orge additionnée de sulfate de thallium, utilisé comme rodenticide, est volée et utilisée pour faire des tortillas ; 13 membres de la famille hospitalisés avec des symptômes neurologiques ; 6 décès.
1937 Afrique du Sud TOCP 60 Sud-Africains développent une paralysie après avoir utilisé de l'huile de cuisson contaminée.
1946 - Plomb tétraéthyle Plus de 25 personnes souffrent d'effets neurologiques après avoir nettoyé des réservoirs d'essence.
1950s Japon (Minimes) Mercury Des centaines de personnes ingèrent du poisson et des crustacés contaminés par du mercure provenant d'une usine chimique ; 121 empoisonnés, 46 morts, de nombreux nourrissons avec de graves lésions du système nerveux.
1950s France Organoétain La contamination de Stallinon par du triéthylétain entraîne plus de 100 décès.
1950s Maroc Manganèse 150 mineurs souffrent d'intoxication chronique au manganèse entraînant de graves troubles neurocomportementaux.
1950s-1970s États-Unis AETT Composant de parfums jugé neurotoxique; retiré du marché en 1978; effets sur la santé humaine inconnus.
1956 - Endrine 49 personnes tombent malades après avoir mangé des aliments de boulangerie préparés à partir de farine contaminée par l'insecticide endrine ; des convulsions se produisent dans certains cas.
1956 Turquie Argent L'hexachlorobenzène, un fongicide pour les graines de semence, conduit à l'empoisonnement de 3,000 4,000 à 10 XNUMX; taux de mortalité de XNUMX %.
1956-1977 Japon clioquinol Médicament utilisé pour traiter la diarrhée du voyageur provoquant une neuropathie; jusqu'à 10,000 XNUMX personnes touchées en deux décennies.
1959 Maroc TOCP L'huile de cuisson contaminée par de l'huile de graissage affecte quelque 10,000 XNUMX personnes.
1960 Irak Mercury Mercure utilisé comme fongicide pour traiter les graines de semence utilisées dans le pain ; plus de 1,000 XNUMX personnes touchées.
1964 Japon Mercury Le méthylmercure affecte 646 personnes.
1968 Japon PCB Les biphényles polychlorés se sont infiltrés dans l'huile de riz ; 1,665 XNUMX personnes concernées.
1969 Japon n-hexane 93 cas de neuropathie surviennent suite à une exposition au n-hexane, utilisé pour fabriquer des sandales en vinyle.
1971 États-Unis Hexachlorophène Après des années à baigner les nourrissons dans de l'hexachlorophène à 3 %, le désinfectant s'avère toxique pour le système nerveux et d'autres systèmes.
1971 Irak Mercury Le mercure utilisé comme fongicide pour traiter les graines de semence est utilisé dans le pain ; plus de 5,000 450 empoisonnements graves, XNUMX décès à l'hôpital, effets sur de nombreux nourrissons exposés avant la naissance non documentés.
1973 États-Unis (Ohio) MIBK Employés de l'usine de fabrication de tissus exposés au solvant ; plus de 80 travailleurs souffrent de neuropathie, 180 ont des séquelles moins graves.
1974-1975 États-Unis (Hopewell, Virginie) Chlordécone (Képone) Employés d'usines chimiques exposés à des insecticides ; plus de 20 souffrent de problèmes neurologiques graves, plus de 40 ont des problèmes moins graves.
1976 États-Unis (Texas) Leptophos (Phosvel) Au moins 9 employés souffrent de graves problèmes neurologiques suite à une exposition à un insecticide pendant le processus de fabrication.
1977 États-Unis (Californie) Dichloropropène (Telone II) 24 personnes hospitalisées après une exposition au pesticide Telone suite à un accident de la circulation.
1979-1980 États-Unis (Lancaster, Texas) BHMH (Lucel-7) Sept employés de l'usine de fabrication de baignoires en plastique éprouvent de graves problèmes neurologiques à la suite d'une exposition au BHMH.
1980s États-Unis MPTP Impureté dans la synthèse d'une drogue illicite provoquant des symptômes identiques à ceux de la maladie de Parkinson.
1981 Espagne Huile toxique contaminée 20,000 500 personnes empoisonnées par une substance toxique dans le pétrole, entraînant plus de XNUMX décès ; beaucoup souffrent de neuropathie sévère.
1985 États-Unis et au Canada Aldicarbe Plus de 1,000 XNUMX personnes en Californie et dans d'autres États de l'Ouest et en Colombie-Britannique souffrent de problèmes neuromusculaires et cardiaques suite à l'ingestion de melons contaminés par le pesticide aldicarbe.
1987 Canada Acide domoïque L'ingestion de moules contaminées par l'acide domoïque provoque 129 maladies et 2 décès ; les symptômes comprennent la perte de mémoire, la désorientation et les convulsions.

Source : OTA 1990.

Les produits chimiques peuvent affecter le système nerveux par des actions sur l'une des nombreuses cibles cellulaires ou processus biochimiques au sein du système nerveux central ou périphérique. Les effets toxiques sur d'autres organes peuvent également affecter le système nerveux, comme dans l'exemple de l'encéphalopathie hépatique. Les manifestations de la neurotoxicité comprennent des effets sur l'apprentissage (y compris la mémoire, la cognition et la performance intellectuelle), les processus somatosensoriels (y compris la sensation et la réception proprio), la fonction motrice (y compris l'équilibre, la marche et le contrôle précis des mouvements), l'affect (y compris l'état de la personnalité et l'émotivité) et l'autonomie fonction (contrôle nerveux de la fonction endocrinienne et des systèmes d'organes internes). Les effets toxiques des produits chimiques sur le système nerveux varient souvent en sensibilité et en expression avec l'âge : au cours du développement, le système nerveux central peut être particulièrement sensible aux attaques toxiques en raison du processus prolongé de différenciation cellulaire, de migration et de contact de cellule à cellule. qui a lieu chez l'homme (OTA 1990). De plus, les dommages cytotoxiques au système nerveux peuvent être irréversibles car les neurones ne sont pas remplacés après l'embryogenèse. Alors que le système nerveux central (SNC) est quelque peu protégé du contact avec les composés absorbés par un système de cellules étroitement liées (la barrière hémato-encéphalique, composée de cellules endothéliales capillaires qui tapissent le système vasculaire du cerveau), les produits chimiques toxiques peuvent accéder à le SNC par trois mécanismes : les solvants et les composés lipophiles peuvent traverser les membranes cellulaires ; certains composés peuvent se fixer à des protéines de transport endogènes qui servent à fournir des nutriments et des biomolécules au SNC ; si elles sont inhalées, les petites protéines peuvent être directement captées par le nerf olfactif et transportées vers le cerveau.

Autorités de régulation américaines

L'autorité légale de réglementation des substances neurotoxiques est attribuée à quatre agences aux États-Unis : la Food and Drug Administration (FDA), l'Environmental Protection Agency (EPA), l'Occupational Safety and Health Administration (OSHA) et la Consumer Product Safety Commission. (CSPC). Alors que l'OSHA réglemente généralement les expositions professionnelles aux produits chimiques neurotoxiques (et autres), l'EPA a le pouvoir de réglementer les expositions professionnelles et non professionnelles aux pesticides en vertu de la loi fédérale sur les insecticides, les fongicides et les rodenticides (FIFRA). L'EPA réglemente également les nouveaux produits chimiques avant leur fabrication et leur commercialisation, ce qui oblige l'agence à tenir compte des risques professionnels et non professionnels.

Identification des dangers

Les agents qui affectent négativement la physiologie, la biochimie ou l'intégrité structurelle du système nerveux ou la fonction du système nerveux exprimée par le comportement sont définis comme des dangers neurotoxiques (EPA 1993). La détermination de la neurotoxicité inhérente est un processus difficile, en raison de la complexité du système nerveux et des multiples expressions de la neurotoxicité. Certains effets peuvent être d'apparition tardive, comme la neurotoxicité retardée de certains insecticides organophosphorés. La prudence et le jugement sont nécessaires pour déterminer le risque neurotoxique, y compris la prise en compte des conditions d'exposition, de la dose, de la durée et du moment.

L'identification des dangers est généralement basée sur des études toxicologiques d'organismes intacts, dans lesquelles les fonctions comportementales, cognitives, motrices et somatosensorielles sont évaluées à l'aide d'une gamme d'outils d'investigation, notamment la biochimie, l'électrophysiologie et la morphologie (Tilson et Cabe 1978 ; Spencer et Schaumberg 1980). L'importance d'une observation attentive du comportement de l'organisme entier ne saurait être surestimée. L'identification des dangers nécessite également une évaluation de la toxicité à différents stades de développement, y compris au début de la vie (intra-utérin et néonatal précoce) et à la sénescence. Chez l'homme, l'identification de la neurotoxicité implique une évaluation clinique utilisant des méthodes d'évaluation neurologique de la fonction motrice, de la fluidité de la parole, des réflexes, de la fonction sensorielle, de l'électrophysiologie, des tests neuropsychologiques et, dans certains cas, des techniques avancées d'imagerie cérébrale et d'électroencéphalographie quantitative. L'OMS a développé et validé une batterie de tests neurocomportementaux (NCTB), qui contient des sondes de la fonction motrice, de la coordination œil-main, du temps de réaction, de la mémoire immédiate, de l'attention et de l'humeur. Cette batterie a été validée au niveau international par un processus coordonné (Johnson 1978).

L'identification des dangers à l'aide d'animaux dépend également de méthodes d'observation rigoureuses. L'US EPA a mis au point une batterie d'observations fonctionnelles en tant que test de premier niveau conçu pour détecter et quantifier les principaux effets neurotoxiques manifestes (Moser 1990). Cette approche est également intégrée dans les méthodes d'essai de toxicité subchronique et chronique de l'OCDE. Une batterie typique comprend les mesures suivantes : posture ; démarche; mobilité; éveil général et réactivité; présence ou absence de tremblements, convulsions, larmoiement, horripilation, salivation, miction excessive ou défécation, stéréotypie, cercles ou autres comportements bizarres. Les comportements induits incluent la réponse à la manipulation, au pincement de la queue ou aux clics ; équilibre, réflexe de redressement et force de préhension des membres postérieurs. Certains tests représentatifs et agents identifiés avec ces tests sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2. Exemples de tests spécialisés pour mesurer la neurotoxicité

Fonction Procédure Agents représentatifs
Neuromusculaire
Faiblesse Force de préhension ; endurance à la nage; suspension à tige ; fonction motrice discriminative; évasement des membres postérieurs n-Hexane, Méthylbutylcétone, Carbaryl
incoordination Rotorod, mesures de la marche 3-acétylpyridine, éthanol
Tremblement Échelle d'évaluation, analyse spectrale Chlordécone, Pyréthroïdes de type I, DDT
Myoclonies, spasmes Échelle d'évaluation, analyse spectrale DDT, pyréthroïdes de type II
Sensorielle
Auditif Conditionnement discriminant, modification des réflexes Toluène, triméthylétain
Toxicité visuelle Conditionnement discriminant Méthylmercure
Toxicité somatosensorielle Conditionnement discriminant L'acrylamide
Sensibilité à la douleur Conditionnement discriminant (btration); batterie d'observation fonctionnelle Parathion
Toxicité olfactive Conditionnement discriminant Bromure de méthyle de 3-méthylindole
Apprentissage, mémoire
Habituation Réflexe de sursaut Diisopropylfluorophosphate (DFP)
Conditionnement classique Membrane nictitante, aversion gustative conditionnée, évitement passif, conditionnement olfactif Aluminium, Carbaryl, Triméthylétain, IDPN, Triméthylétain (néonatal)
Conditionnement opérant ou instrumental Évitement unidirectionnel, évitement bidirectionnel, évitement du labyrinthe en Y, labyrinthe aquatique Biol, labyrinthe aquatique Morris, labyrinthe à bras radial, correspondance retardée avec l'échantillon, acquisition répétée, apprentissage de la discrimination visuelle Chlordécone, Plomb (néonatal), Hypervitaminose A, Styrène, DFP, Triméthylétain, DFP. Carbaryl, Plomb

Source : EPA 1993.

Ces tests peuvent être suivis d'évaluations plus complexes habituellement réservées aux études mécanistes plutôt qu'à l'identification des dangers. Les méthodes in vitro d'identification des risques de neurotoxicité sont limitées car elles ne fournissent pas d'indications d'effets sur des fonctions complexes, telles que l'apprentissage, mais elles peuvent être très utiles pour définir les sites cibles de toxicité et améliorer la précision des études dose-réponse des sites cibles (voir OMS 1986 et EPA 1993 pour des discussions approfondies sur les principes et les méthodes d'identification des neurotoxiques potentiels).

Évaluation dose-réponse

La relation entre la toxicité et la dose peut être basée sur des données humaines lorsqu'elles sont disponibles ou sur des tests sur des animaux, comme décrit ci-dessus. Aux États-Unis, une approche d'incertitude ou de facteur de sécurité est généralement utilisée pour les neurotoxiques. Ce processus consiste à déterminer une « dose sans effet nocif observé » (NOAEL) ou une « dose minimale avec effet nocif observé » (LOAEL), puis à diviser ce nombre par des facteurs d'incertitude ou de sécurité (généralement des multiples de 10) pour tenir compte de considérations telles que le caractère incomplet de données, sensibilité potentiellement plus élevée des humains et variabilité de la réponse humaine en raison de l'âge ou d'autres facteurs liés à l'hôte. Le nombre résultant est appelé dose de référence (RfD) ou concentration de référence (RfC). L'effet survenant à la dose la plus faible chez l'espèce animale et le sexe les plus sensibles est généralement utilisé pour déterminer la LOAEL ou la NOAEL. La conversion de la dose animale en exposition humaine est effectuée par des méthodes standard de dosimétrie inter-espèces, en tenant compte des différences de durée de vie et de durée d'exposition.

L'utilisation de l'approche du facteur d'incertitude suppose qu'il existe un seuil ou une dose en dessous duquel aucun effet indésirable n'est induit. Les seuils pour des neurotoxiques spécifiques peuvent être difficiles à déterminer expérimentalement; ils sont basés sur des hypothèses quant au mécanisme d'action qui peuvent ou non être valables pour tous les neurotoxiques (Silbergeld 1990).

Évaluation de l'exposition

A ce stade, les informations sont évaluées sur les sources, les voies, les doses et les durées d'exposition au neurotoxique pour les populations humaines, les sous-populations ou même les individus. Ces informations peuvent provenir de la surveillance des milieux environnementaux ou d'un échantillonnage humain, ou d'estimations basées sur des scénarios standard (tels que les conditions de travail et les descriptions de travail) ou des modèles de devenir et de dispersion dans l'environnement (voir EPA 1992 pour les lignes directrices générales sur les méthodes d'évaluation de l'exposition). Dans certains cas limités, des marqueurs biologiques peuvent être utilisés pour valider les inférences et les estimations de l'exposition ; cependant, il existe relativement peu de biomarqueurs utilisables de neurotoxiques.

Caractérisation des risques

La combinaison de l'identification des dangers, de la dose-réponse et de l'évaluation de l'exposition est utilisée pour développer la caractérisation des risques. Ce processus implique des hypothèses quant à l'extrapolation des doses élevées aux faibles, l'extrapolation des animaux aux humains, et la pertinence des hypothèses de seuil et l'utilisation de facteurs d'incertitude.

Toxicologie de la reproduction—Méthodes d'évaluation des risques

Les dangers pour la reproduction peuvent affecter de multiples paramètres fonctionnels et cibles cellulaires chez l'homme, avec des conséquences pour la santé de l'individu affecté et des générations futures. Les risques reproductifs peuvent affecter le développement du système reproducteur chez les mâles ou les femelles, les comportements reproducteurs, la fonction hormonale, l'hypothalamus et l'hypophyse, les gonades et les cellules germinales, la fertilité, la grossesse et la durée de la fonction reproductrice (OTA 1985). De plus, les produits chimiques mutagènes peuvent également affecter la fonction de reproduction en endommageant l'intégrité des cellules germinales (Dixon 1985).

La nature et l'étendue des effets néfastes des expositions chimiques sur la fonction de reproduction des populations humaines sont largement inconnues. Relativement peu d'informations de surveillance sont disponibles sur des paramètres tels que la fertilité des hommes ou des femmes, l'âge de la ménopause chez les femmes ou la numération des spermatozoïdes chez les hommes. Cependant, les hommes et les femmes sont employés dans des industries où des risques pour la reproduction peuvent survenir (OTA 1985).

Cette section ne récapitule pas les éléments communs à l'évaluation des risques de neurotoxicité et de toxicité pour la reproduction, mais se concentre sur les questions spécifiques à l'évaluation des risques de toxicité pour la reproduction. Comme pour les neurotoxiques, le pouvoir de réglementer les produits chimiques pour la toxicité reproductive est placé par la loi dans l'EPA, l'OSHA, la FDA et le CPSC. Parmi ces agences, seule l'EPA dispose d'un ensemble de lignes directrices pour l'évaluation des risques de toxicité pour la reproduction. De plus, l'État de Californie a mis au point des méthodes d'évaluation des risques de toxicité pour la reproduction en réponse à une loi de l'État, la Proposition 65 (Pease et al. 1991).

Les toxiques pour la reproduction, comme les neurotoxiques, peuvent agir en affectant un certain nombre d'organes cibles ou de sites moléculaires d'action. Leur évaluation présente une complexité supplémentaire en raison de la nécessité d'évaluer trois organismes distincts séparément et ensemble, le mâle, la femelle et la progéniture (Mattison et Thomford 1989). Bien qu'un point final important de la fonction reproductive soit la génération d'un enfant en bonne santé, la biologie reproductive joue également un rôle dans la santé des organismes en développement et matures, quelle que soit leur implication dans la procréation. Par exemple, la perte de la fonction ovulatoire par l'épuisement naturel ou l'ablation chirurgicale des ovocytes a des effets substantiels sur la santé des femmes, impliquant des modifications de la pression artérielle, du métabolisme des lipides et de la physiologie osseuse. Les changements dans la biochimie hormonale peuvent affecter la susceptibilité au cancer.

Identification des dangers

L'identification d'un danger pour la reproduction peut se faire sur la base de données humaines ou animales. En général, les données humaines sont relativement rares, en raison de la nécessité d'une surveillance attentive pour détecter les altérations de la fonction de reproduction, telles que le nombre ou la qualité des spermatozoïdes, la fréquence ovulatoire et la durée du cycle, ou l'âge à la puberté. La détection des risques reproductifs par la collecte d'informations sur les taux de fécondité ou de données sur l'issue des grossesses peut être faussée par la suppression intentionnelle de la fécondité exercée par de nombreux couples par le biais de mesures de planification familiale. Une surveillance attentive de populations sélectionnées indique que les taux d'échec de la reproduction (fausse couche) peuvent être très élevés lorsque les biomarqueurs de la grossesse précoce sont évalués (Sweeney et al. 1988).

Les protocoles de test utilisant des animaux de laboratoire sont largement utilisés pour identifier les toxiques pour la reproduction. Dans la plupart de ces conceptions, telles que développées aux États-Unis par la FDA et l'EPA et à l'échelle internationale par le programme de lignes directrices sur les tests de l'OCDE, les effets des agents suspects sont détectés en termes de fertilité après une exposition masculine et/ou féminine ; observation des comportements sexuels liés à l'accouplement; et examen histopathologique des gonades et des glandes sexuelles accessoires, telles que les glandes mammaires (EPA 1994). Souvent, les études de toxicité pour la reproduction impliquent une administration continue d'animaux pendant une ou plusieurs générations afin de détecter les effets sur le processus de reproduction intégré ainsi que d'étudier les effets sur des organes de reproduction spécifiques. Les études multigénérationnelles sont recommandées car elles permettent de détecter les effets pouvant être induits par l'exposition au cours du développement de l'appareil reproducteur in utero. Un protocole de test spécial, le Reproductive Assessment by Continuous Breeding (RACB), a été développé aux États-Unis par le National Toxicology Program. Ce test fournit des données sur les changements dans l'espacement temporel des grossesses (reflétant la fonction ovulatoire), ainsi que sur le nombre et la taille des portées sur toute la période de test. Lorsqu'il est étendu à la durée de vie de la femelle, il peut fournir des informations sur l'échec de la reproduction précoce. Des mesures de sperme peuvent être ajoutées au RACB pour détecter les changements dans la fonction de reproduction masculine. Un test spécial pour détecter la perte avant ou après l'implantation est le test létal dominant, conçu pour détecter les effets mutagènes dans la spermatogenèse masculine.

Des tests in vitro ont également été mis au point pour dépister la toxicité reproductive (et développementale) (Heindel et Chapin 1993). Ces tests sont généralement utilisés pour compléter les résultats des tests in vivo en fournissant plus d'informations sur le site cible et le mécanisme des effets observés.

Le tableau 3 montre les trois types de critères d'effet dans l'évaluation de la toxicité pour la reproduction—médiés par le couple, spécifiques aux femelles et spécifiques aux mâles. Les critères d'évaluation médiés par le couple comprennent ceux détectables dans les études multigénérationnelles et sur un seul organisme. Ils comprennent généralement l'évaluation de la progéniture ainsi. Il convient de noter que la mesure de la fertilité chez les rongeurs est généralement insensible, par rapport à une telle mesure chez l'homme, et que des effets néfastes sur la fonction de reproduction peuvent très bien se produire à des doses plus faibles que celles qui affectent significativement la fertilité (EPA 1994). Les critères d'évaluation spécifiques aux hommes peuvent inclure des tests de létalité dominante ainsi qu'une évaluation histopathologique des organes et du sperme, la mesure des hormones et des marqueurs du développement sexuel. La fonction des spermatozoïdes peut également être évaluée par des méthodes de fécondation in vitro pour détecter les propriétés de pénétration et de capacitation des cellules germinales ; ces tests sont précieux car ils sont directement comparables aux évaluations in vitro menées dans les cliniques de fertilité humaine, mais ils ne fournissent pas en eux-mêmes des informations sur la dose-réponse. Les critères d'évaluation spécifiques aux femelles comprennent, en plus de l'histopathologie des organes et des mesures hormonales, l'évaluation des séquelles de la reproduction, y compris la lactation et la croissance de la progéniture.

Tableau 3. Critères d'évaluation en toxicologie de la reproduction

  Critères d'évaluation médiés par le couple
Études multigénérationnelles Autres paramètres de reproduction
Taux d'accouplement, temps jusqu'à l'accouplement (temps jusqu'à la grossesse1)
Taux de grossesse1
Taux de livraison1
Durée de gestation1
Taille de la portée (totale et vivante)
Nombre de descendants vivants et morts (taux de mortalité fœtale1)
Sexe de la progéniture1
Poids à la naissance1
Poids postnatal1
Survie de la progéniture1
Malformations externes et variations1
Reproduction de la progéniture1
Taux d'ovulation

Taux de fécondation
Perte préimplantatoire
Numéro d'implantation
Perte post-implantation1
Malformations internes et variations1
Développement structurel et fonctionnel postnatal1
  Critères d'évaluation spécifiques aux hommes
Poids des organes

Examen visuel et histopathologie

Évaluation du sperme1

Niveaux hormonaux1

Du développement
Testicules, épididymes, vésicules séminales, prostate, hypophyse
Testicules, épididymes, vésicules séminales, prostate, hypophyse
Nombre (nombre) et qualité (morphologie, motilité) des spermatozoïdes
Hormone lutéinisante, hormone folliculo-stimulante, testostérone, œstrogène, prolactine
Descente testiculaire1, séparation préputiale, production de sperme1, distance ano-génitale, normalité des organes génitaux externes1
  Critères d'évaluation spécifiques aux femmes
Poids
Poids des organes
Examen visuel et histopathologie

Oestrus (menstruel1) normalité du cycle
Niveaux hormonaux1
Allaitement 1
Développement


Sénescence (ménopause1)

Ovaire, utérus, vagin, hypophyse
Ovaire, utérus, vagin, hypophyse, oviducte, glande mammaire
Cytologie du frottis vaginal
LH, FSH, œstrogène, progestérone, prolactine
Croissance de la progéniture
Normalité des organes génitaux externes1, ouverture vaginale, cytologie du frottis vaginal, apparition d'un comportement d'oestrus (menstruation1)
Cytologie du frottis vaginal, histologie ovarienne

1 Critères d'évaluation pouvant être obtenus de manière relativement non invasive chez l'homme.

Source : EPA 1994.

Aux États-Unis, l'identification des dangers se termine par une évaluation qualitative des données sur la toxicité par laquelle les produits chimiques sont jugés avoir des preuves suffisantes ou insuffisantes de danger (EPA 1994). Les preuves « suffisantes » comprennent les données épidémiologiques fournissant des preuves convaincantes d'une relation causale (ou de son absence), basées sur des études de cas-témoins ou de cohorte, ou des séries de cas bien étayées. Des données animales suffisantes peuvent être associées à des données humaines limitées pour étayer la conclusion d'un danger pour la reproduction : pour être suffisantes, les études expérimentales doivent généralement utiliser les directives d'essai sur deux générations de l'EPA et doivent inclure un minimum de données démontrant un effet néfaste sur la reproduction. dans une étude appropriée et bien menée sur une espèce d'essai. Des données humaines limitées peuvent ou non être disponibles ; il n'est pas nécessaire aux fins de l'identification des dangers. Pour exclure un danger potentiel pour la reproduction, les données animales doivent inclure un éventail adéquat de critères d'évaluation provenant de plus d'une étude ne montrant aucun effet néfaste sur la reproduction à des doses minimalement toxiques pour l'animal (EPA 1994).

Évaluation dose-réponse

Comme pour l'évaluation des neurotoxiques, la démonstration des effets liés à la dose est une partie importante de l'évaluation des risques pour les substances toxiques pour la reproduction. Deux difficultés particulières dans les analyses dose-réponse surviennent en raison de la toxicocinétique compliquée pendant la grossesse et de l'importance de distinguer la toxicité reproductive spécifique de la toxicité générale pour l'organisme. Les animaux affaiblis ou les animaux présentant une toxicité non spécifique importante (comme une perte de poids) peuvent ne pas ovuler ou s'accoupler. La toxicité maternelle peut affecter la viabilité de la grossesse ou le soutien à la lactation. Ces effets, bien qu'étant des preuves de toxicité, ne sont pas spécifiques à la reproduction (Kimmel et al. 1986). L'évaluation de la réponse à la dose pour un critère d'effet spécifique, comme la fertilité, doit être effectuée dans le contexte d'une évaluation globale de la reproduction et du développement. Les relations dose-réponse pour différents effets peuvent différer considérablement, mais interférer avec la détection. Par exemple, les agents qui réduisent la taille de la portée peuvent n'avoir aucun effet sur le poids de la portée en raison de la concurrence réduite pour la nutrition intra-utérine.

Évaluation de l'exposition

Un élément important de l'évaluation de l'exposition pour l'évaluation des risques pour la reproduction concerne les informations sur le moment et la durée des expositions. Les mesures d'exposition cumulative peuvent être insuffisamment précises, selon le processus biologique qui est affecté. On sait que les expositions à différents stades de développement chez les mâles et les femelles peuvent entraîner des résultats différents chez les humains et les animaux de laboratoire (Gray et al. 1988). La nature temporelle de la spermatogenèse et de l'ovulation affecte également les résultats. Les effets sur la spermatogenèse peuvent être réversibles si les expositions cessent; cependant, la toxicité des ovocytes n'est pas réversible puisque les femelles ont un ensemble fixe de cellules germinales sur lesquelles puiser pour l'ovulation (Mattison et Thomford 1989).

Caractérisation des risques

Comme pour les neurotoxiques, l'existence d'un seuil est généralement supposée pour les toxiques pour la reproduction. Cependant, les actions des composés mutagènes sur les cellules germinales peuvent être considérées comme une exception à cette hypothèse générale. Pour les autres paramètres, une RfD ou RfC est calculée comme pour les neurotoxiques en déterminant la NOAEL ou la LOAEL et en appliquant des facteurs d'incertitude appropriés. L'effet utilisé pour déterminer la NOAEL ou la LOAEL est le critère d'effet nocif sur la reproduction le plus sensible de l'espèce de mammifère la plus appropriée ou la plus sensible (EPA 1994). Les facteurs d'incertitude comprennent la prise en compte des variations interspécifiques et intraspécifiques, la capacité à définir une vraie NOAEL et la sensibilité du paramètre détecté.

Les caractérisations des risques doivent également être axées sur des sous-populations spécifiques à risque, en précisant éventuellement les hommes et les femmes, le statut de la grossesse et l'âge. Les personnes particulièrement sensibles, telles que les femmes allaitantes, les femmes avec un nombre réduit d'ovocytes ou les hommes avec un nombre réduit de spermatozoïdes, et les adolescents prépubères peuvent également être pris en compte.

 

Noir

Dimanche, Janvier 16 2011 19: 15

Approches d'identification des dangers : CIRC

L'identification des risques cancérigènes pour l'homme a été l'objectif de la Monographies du CIRC sur l'évaluation des risques cancérogènes pour l'homme depuis 1971. A ce jour, 69 volumes de monographies ont été publiés ou sont sous presse, avec des évaluations de la cancérogénicité de 836 agents ou circonstances d'exposition (voir annexe).

Ces évaluations qualitatives du risque cancérogène pour l'homme sont équivalentes à la phase d'identification des dangers dans le schéma désormais généralement accepté d'évaluation des risques, qui implique l'identification du danger, l'évaluation de la relation dose-réponse (y compris l'extrapolation en dehors des limites des observations), l'évaluation de l'exposition et la caractérisation des risques. .

Le but de la Monographies du CIRC programme a été de publier des évaluations qualitatives critiques sur la cancérogénicité pour l'homme d'agents (produits chimiques, groupes de produits chimiques, mélanges complexes, facteurs physiques ou biologiques) ou de circonstances d'exposition (expositions professionnelles, habitudes culturelles) grâce à une coopération internationale sous la forme de groupes de travail d'experts . Les groupes de travail préparent des monographies sur une série d'agents ou d'expositions individuels et chaque volume est publié et largement diffusé. Chaque monographie consiste en une brève description des propriétés physiques et chimiques de l'agent; méthodes pour son analyse; une description de la façon dont il est produit, de la quantité produite et de la façon dont il est utilisé ; données sur l'occurrence et l'exposition humaine; des résumés de rapports de cas et d'études épidémiologiques sur le cancer chez l'homme; résumés des tests expérimentaux de cancérogénicité; une brève description des autres données biologiques pertinentes, telles que la toxicité et les effets génétiques, qui peuvent indiquer son mécanisme d'action possible ; et une évaluation de sa cancérogénicité. La première partie de ce schéma général est ajustée de manière appropriée lorsqu'il s'agit d'agents autres que des produits chimiques ou des mélanges chimiques.

Les principes directeurs pour l'évaluation des agents cancérigènes ont été élaborés par différents groupes d'experts ad hoc et sont énoncés dans le préambule de la Monographies (CIRC 1994a).

Outils pour l'identification qualitative des risques cancérigènes (Hazard)

Les associations sont établies en examinant les données disponibles provenant d'études sur des humains exposés, les résultats d'essais biologiques sur des animaux de laboratoire et des études sur l'exposition, le métabolisme, la toxicité et les effets génétiques chez les humains et les animaux.

Études sur le cancer chez l'homme

Trois types d'études épidémiologiques contribuent à l'évaluation de la cancérogénicité : les études de cohorte, les études cas-témoins et les études de corrélation (ou écologiques). Les rapports de cas de cancer peuvent également être examinés.

Les études de cohorte et cas-témoins relient les expositions individuelles à l'étude à la survenue de cancer chez les individus et fournissent une estimation du risque relatif (rapport de l'incidence chez les personnes exposées à l'incidence chez les personnes non exposées) comme principale mesure d'association.

Dans les études de corrélation, l'unité d'investigation est généralement des populations entières (par exemple, des zones géographiques particulières) et la fréquence du cancer est liée à une mesure sommaire de l'exposition de la population à l'agent. Étant donné que l'exposition individuelle n'est pas documentée, une relation causale est moins facile à déduire à partir de telles études qu'à partir d'études de cohorte et de cas-témoins. Les rapports de cas découlent généralement d'une suspicion, basée sur l'expérience clinique, que la conjonction de deux événements, c'est-à-dire une exposition particulière et la survenue d'un cancer, s'est produite un peu plus fréquemment que ce à quoi on s'attendrait par hasard. Les incertitudes entourant l'interprétation des rapports de cas et des études de corrélation les rendent inadéquats, sauf dans de rares cas, pour constituer la seule base pour déduire une relation causale.

Dans l'interprétation des études épidémiologiques, il est nécessaire de prendre en compte les rôles possibles de biais et de confusion. Par biais, on entend l'action de facteurs dans la conception ou l'exécution de l'étude qui conduisent à tort à une association plus forte ou plus faible que celle qui existe en réalité entre la maladie et un agent. Par confusion, on entend une situation dans laquelle la relation avec la maladie apparaît plus forte ou plus faible qu'elle ne l'est réellement en raison d'une association entre le facteur causal apparent et un autre facteur associé à une augmentation ou à une diminution de l'incidence de la maladie.

Dans l'évaluation des études épidémiologiques, une association forte (c'est-à-dire un risque relatif important) est plus susceptible d'indiquer une causalité qu'une association faible, bien qu'il soit reconnu que des risques relatifs de faible ampleur n'impliquent pas l'absence de causalité et peuvent être importants si la maladie est courante. Les associations qui sont reproduites dans plusieurs études de même conception ou utilisant des approches épidémiologiques différentes ou dans des circonstances d'exposition différentes sont plus susceptibles de représenter une relation causale que des observations isolées d'études uniques. Une augmentation du risque de cancer avec des quantités croissantes d'exposition est considérée comme une forte indication de causalité, bien que l'absence d'une réponse graduée ne soit pas nécessairement une preuve contre une relation causale. La démonstration d'une diminution du risque après l'arrêt ou la réduction de l'exposition chez des individus ou dans des populations entières étaye également une interprétation causale des résultats.

Lorsque plusieurs études épidémiologiques montrent peu ou pas d'indication d'une association entre une exposition et le cancer, on peut juger que, dans l'ensemble, elles montrent des preuves suggérant une absence de cancérogénicité. La possibilité qu'un biais, une confusion ou une classification erronée de l'exposition ou du résultat puisse expliquer les résultats observés doit être envisagée et exclue avec une certitude raisonnable. Les preuves suggérant l'absence de cancérogénicité obtenues à partir de plusieurs études épidémiologiques ne peuvent s'appliquer qu'aux types de cancer, aux niveaux de dose et aux intervalles entre la première exposition et l'observation de la maladie qui ont été étudiés. Pour certains cancers humains, la période entre la première exposition et le développement de la maladie clinique est rarement inférieure à 20 ans ; des périodes de latence nettement inférieures à 30 ans ne peuvent fournir de preuves suggérant une absence de cancérogénicité.

Les preuves pertinentes à la cancérogénicité provenant d'études chez l'homme sont classées dans l'une des catégories suivantes :

Preuve suffisante de cancérogénicité. Une relation causale a été établie entre l'exposition à l'agent, au mélange ou aux circonstances d'exposition et le cancer chez l'homme. C'est-à-dire qu'une relation positive a été observée entre l'exposition et le cancer dans des études dans lesquelles le hasard, les biais et les facteurs de confusion pouvaient être exclus avec une confiance raisonnable.

Preuve limitée de cancérogénicité. Une association positive a été observée entre l'exposition à l'agent, au mélange ou à la circonstance d'exposition et le cancer pour lequel une interprétation causale est considérée comme crédible, mais le hasard, le biais ou la confusion ne peuvent être exclus avec une confiance raisonnable.

Preuve insuffisante de cancérogénicité. Les études disponibles sont de qualité, de cohérence ou de puissance statistique insuffisantes pour permettre de conclure sur la présence ou l'absence d'une association causale, ou aucune donnée sur le cancer chez l'homme n'est disponible.

Preuve suggérant un manque de cancérogénicité. Il existe plusieurs études adéquates couvrant toute la gamme des niveaux d'exposition que les êtres humains sont connus pour rencontrer, qui sont mutuellement cohérentes en ce qu'elles ne montrent pas d'association positive entre l'exposition à l'agent et le cancer étudié à tout niveau d'exposition observé. Une conclusion de « preuve suggérant l'absence de cancérogénicité » est inévitablement limitée aux sites de cancer, aux conditions et niveaux d'exposition et à la durée d'observation couverts par les études disponibles.

L'applicabilité d'une évaluation de la cancérogénicité d'un mélange, d'un procédé, d'une profession ou d'une industrie sur la base de preuves issues d'études épidémiologiques dépend du moment et du lieu. L'exposition, le processus ou l'activité spécifique considéré comme le plus susceptible d'être responsable de tout excès de risque doit être recherché et l'évaluation ciblée aussi étroitement que possible. La longue période de latence du cancer humain complique l'interprétation des études épidémiologiques. Une autre complication est le fait que les humains sont exposés simultanément à une variété de produits chimiques, qui peuvent interagir pour augmenter ou diminuer le risque de néoplasie.

Études sur la cancérogénicité chez les animaux de laboratoire

Des études dans lesquelles des animaux expérimentaux (habituellement des souris et des rats) sont exposés à des cancérigènes potentiels et examinés pour détecter des signes de cancer ont été introduites il y a environ 50 ans dans le but d'introduire une approche scientifique dans l'étude de la carcinogenèse chimique et d'éviter certains des inconvénients de en utilisant uniquement des données épidémiologiques chez l'homme. Dans le Monographies du CIRC toutes les études disponibles et publiées sur la cancérogénicité chez les animaux sont résumées, et le degré de preuve de la cancérogénicité est ensuite classé dans l'une des catégories suivantes :

Preuve suffisante de cancérogénicité. Une relation causale a été établie entre l'agent ou le mélange et une incidence accrue de néoplasmes malins ou d'une combinaison appropriée de néoplasmes bénins et malins chez deux ou plusieurs espèces d'animaux ou dans deux ou plusieurs études indépendantes chez une espèce réalisées à des moments différents ou dans des laboratoires différents ou selon des protocoles différents. Exceptionnellement, une seule étude sur une espèce pourrait être considérée comme fournissant des preuves suffisantes de la cancérogénicité lorsque des néoplasmes malins surviennent à un degré inhabituel en ce qui concerne l'incidence, le site, le type de tumeur ou l'âge d'apparition.

Preuve limitée de cancérogénicité. Les données suggèrent un effet cancérogène mais sont limitées pour faire une évaluation définitive parce que, par exemple, (a) la preuve de la cancérogénicité est limitée à une seule expérience; ou (b) il y a des questions non résolues concernant l'adéquation de la conception, de la conduite ou de l'interprétation de l'étude ; ou (c) l'agent ou le mélange n'augmente l'incidence que des néoplasmes bénins ou des lésions à potentiel néoplasique incertain, ou de certains néoplasmes qui peuvent survenir spontanément avec une incidence élevée chez certaines souches.

Preuve insuffisante de cancérogénicité. Les études ne peuvent être interprétées comme démontrant la présence ou l'absence d'effet cancérogène en raison de limitations qualitatives ou quantitatives majeures, ou de l'absence de données sur le cancer chez les animaux de laboratoire.

Preuve suggérant un manque de cancérogénicité. Des études adéquates impliquant au moins deux espèces sont disponibles qui montrent que, dans les limites des tests utilisés, l'agent ou le mélange n'est pas cancérigène. Une conclusion de preuve suggérant l'absence de cancérogénicité est inévitablement limitée aux espèces, aux sites tumoraux et aux niveaux d'exposition étudiés.

Autres données pertinentes pour une évaluation de la cancérogénicité

Les données sur les effets biologiques chez les humains qui sont particulièrement pertinentes comprennent des considérations toxicologiques, cinétiques et métaboliques et des preuves de liaison à l'ADN, de persistance de lésions à l'ADN ou de dommages génétiques chez les humains exposés. Les informations toxicologiques, telles que celles sur la cytotoxicité et la régénération, la liaison aux récepteurs et les effets hormonaux et immunologiques, ainsi que les données sur la cinétique et le métabolisme chez les animaux de laboratoire sont résumées lorsqu'elles sont jugées pertinentes pour le mécanisme possible de l'action cancérogène de l'agent. Les résultats des tests d'effets génétiques et apparentés sont résumés pour des mammifères entiers, y compris l'homme, des cellules de mammifères en culture et des systèmes non mammifères. Les relations structure-activité sont mentionnées lorsque cela est pertinent.

Pour l'agent, le mélange ou les circonstances d'exposition évalués, les données disponibles sur les points limites ou d'autres phénomènes pertinents pour les mécanismes de la cancérogenèse à partir d'études chez l'homme, des animaux de laboratoire et des systèmes d'essai de tissus et de cellules sont résumées dans une ou plusieurs des dimensions descriptives suivantes :

  •  preuve de génotoxicité (c.-à-d. modifications structurelles au niveau du gène) : par exemple, considérations structure-activité, formation d'adduits, mutagénicité (effet sur des gènes spécifiques), mutation chromosomique ou aneuploïdie
  •  preuves d'effets sur l'expression des gènes pertinents (c.-à-d. modifications fonctionnelles au niveau intracellulaire) : par exemple, altérations de la structure ou de la quantité du produit d'un proto-oncogène ou d'un gène suppresseur de tumeur, altérations de l'activation, de l'inactivation ou de l'ADN métaboliques réparation
  •  preuves d'effets pertinents sur le comportement cellulaire (c.-à-d. changements morphologiques ou comportementaux au niveau cellulaire ou tissulaire) : par exemple, induction de la mitogenèse, prolifération cellulaire compensatoire, prénéoplasie et hyperplasie, survie des cellules précancéreuses ou malignes (immortalisation, immunosuppression), effets sur le potentiel métastatique
  •  données probantes tirées des relations dose-temps des effets cancérigènes et des interactions entre les agents : par exemple, stade précoce ou stade tardif, tel que déduit des études épidémiologiques ; l'initiation, la promotion, la progression ou la conversion maligne, telles que définies dans les expériences de cancérogénicité sur les animaux ; toxicocinétique.

 

Ces dimensions ne sont pas mutuellement exclusives et un agent peut appartenir à plusieurs. Ainsi, par exemple, l'action d'un agent sur l'expression de gènes pertinents pourrait être résumée à la fois sous la première et la deuxième dimension, même si l'on savait avec une certitude raisonnable que ces effets résultaient de la génotoxicité.

Évaluations globales

Enfin, l'ensemble des preuves est considéré dans son ensemble, afin de parvenir à une évaluation globale de la cancérogénicité pour l'homme d'un agent, d'un mélange ou d'une circonstance d'exposition. Une évaluation peut être faite pour un groupe de produits chimiques lorsque des données à l'appui indiquent que d'autres composés apparentés pour lesquels il n'existe aucune preuve directe de la capacité d'induire le cancer chez l'homme ou chez l'animal peuvent également être cancérigènes, une déclaration décrivant la justification de cette conclusion est ajouté au récit de l'évaluation.

L'agent, le mélange ou la circonstance d'exposition est décrit selon le libellé de l'une des catégories suivantes, et le groupe désigné est indiqué. La catégorisation d'un agent, d'un mélange ou d'une circonstance d'exposition est une question de jugement scientifique, reflétant la force des preuves issues d'études chez l'homme et sur des animaux de laboratoire et d'autres données pertinentes.

Groupe 1

L'agent (mélange) est cancérigène pour l'homme. La circonstance d'exposition implique des expositions qui sont cancérigènes pour l'homme.

Cette catégorie est utilisée lorsqu'il existe des preuves suffisantes de cancérogénicité chez l'homme. Exceptionnellement, un agent (mélange) peut être placé dans cette catégorie lorsque les preuves chez l'homme sont moins que suffisantes, mais qu'il existe des preuves suffisantes de cancérogénicité chez les animaux de laboratoire et des preuves solides chez les humains exposés que l'agent (mélange) agit par un mécanisme pertinent de cancérogénicité. .

Groupe 2

Cette catégorie comprend les agents, les mélanges et les circonstances d'exposition pour lesquels, à un extrême, le degré de preuve de la cancérogénicité chez l'homme est presque suffisant, ainsi que ceux pour lesquels, à l'autre extrême, il n'existe pas de données sur l'homme mais pour lesquelles il existe preuve de cancérogénicité chez les animaux de laboratoire. Les agents, les mélanges et les circonstances d'exposition sont classés soit dans le groupe 2A (probablement cancérigène pour l'homme) soit dans le groupe 2B (probablement cancérogène pour l'homme) sur la base de preuves épidémiologiques et expérimentales de cancérogénicité et d'autres données pertinentes.

Groupe 2A. L'agent (mélange) est probablement cancérogène pour l'homme. La circonstance d'exposition implique des expositions qui sont probablement cancérigènes pour l'homme. Cette catégorie est utilisée lorsqu'il existe des preuves limitées de cancérogénicité chez l'homme et des preuves suffisantes de cancérogénicité chez les animaux de laboratoire. Dans certains cas, un agent (mélange) peut être classé dans cette catégorie lorsqu'il existe des preuves insuffisantes de cancérogénicité chez l'homme et des preuves suffisantes de cancérogénicité chez les animaux de laboratoire et des preuves solides que la cancérogénèse est médiée par un mécanisme qui fonctionne également chez l'homme. Exceptionnellement, un agent, un mélange ou une circonstance d'exposition peut être classé dans cette catégorie uniquement sur la base de preuves limitées de cancérogénicité chez l'homme.

Groupe 2B. L'agent (mélange) est peut-être cancérogène pour l'homme. La circonstance d'exposition implique des expositions qui sont potentiellement cancérigènes pour l'homme. Cette catégorie est utilisée pour les agents, les mélanges et les circonstances d'exposition pour lesquels il existe des preuves limitées de cancérogénicité chez l'homme et des preuves de cancérogénicité insuffisantes chez les animaux de laboratoire. Il peut également être utilisé lorsque les preuves de cancérogénicité chez l'homme sont insuffisantes, mais qu'il existe des preuves suffisantes de cancérogénicité chez les animaux de laboratoire. Dans certains cas, un agent, un mélange ou une circonstance d'exposition pour lesquels il existe des preuves insuffisantes de cancérogénicité chez l'homme mais des preuves limitées de cancérogénicité chez les animaux de laboratoire ainsi que des preuves à l'appui provenant d'autres données pertinentes peuvent être placés dans ce groupe.

Groupe 3

L'agent (mélange ou circonstance d'exposition) n'est pas classable quant à sa cancérogénicité pour l'homme. Cette catégorie est utilisée le plus souvent pour les agents, les mélanges et les circonstances d'exposition pour lesquels les preuves de cancérogénicité sont insuffisantes chez l'homme et insuffisantes ou limitées chez les animaux de laboratoire.

Exceptionnellement, les agents (mélanges) pour lesquels les preuves de cancérogénicité sont insuffisantes chez l'homme mais suffisantes chez les animaux de laboratoire peuvent être placés dans cette catégorie lorsqu'il existe des preuves solides que le mécanisme de cancérogénicité chez les animaux de laboratoire ne fonctionne pas chez l'homme.

Groupe 4

L'agent (mélange) n'est probablement pas cancérogène pour l'homme. Cette catégorie est utilisée pour les agents ou les mélanges pour lesquels il existe des preuves suggérant une absence de cancérogénicité chez l'homme et chez les animaux de laboratoire. Dans certains cas, les agents ou les mélanges pour lesquels il existe des preuves insuffisantes de cancérogénicité chez l'homme mais des preuves suggérant un manque de cancérogénicité chez les animaux de laboratoire, systématiquement et fortement étayées par un large éventail d'autres données pertinentes, peuvent être classés dans ce groupe.

Les systèmes de classification créés par les humains ne sont pas suffisamment parfaits pour englober toutes les entités complexes de la biologie. Ils sont cependant utiles en tant que principes directeurs et peuvent être modifiés au fur et à mesure que de nouvelles connaissances sur la cancérogenèse deviennent plus solidement établies. Dans la catégorisation d'un agent, d'un mélange ou d'une circonstance d'exposition, il est essentiel de s'appuyer sur des jugements scientifiques formulés par le groupe d'experts.

Résultats à ce jour

A ce jour, 69 volumes de Monographies du CIRC ont été publiés ou sont sous presse, dans lesquels des évaluations de la cancérogénicité pour l'homme ont été faites pour 836 agents ou circonstances d'exposition. Soixante-quatorze agents ou expositions ont été évalués comme cancérogènes pour l'homme (Groupe 1), 56 comme probablement cancérogènes pour l'homme (Groupe 2A), 225 comme possiblement cancérogènes pour l'homme (Groupe 2B) et un comme probablement non cancérigène pour l'homme (Groupe 4 ). Pour 480 agents ou expositions, les données épidémiologiques et expérimentales disponibles n'ont pas permis d'évaluer leur cancérogénicité pour l'homme (Groupe 3).

Importance des données mécanistes

Le préambule révisé, paru pour la première fois dans le volume 54 du Monographies du CIRC, prévoit la possibilité qu'un agent pour lequel les preuves épidémiologiques de cancer sont moins que suffisantes puisse être placé dans le groupe 1 lorsqu'il existe des preuves suffisantes de cancérogénicité chez les animaux de laboratoire et des preuves solides chez les humains exposés que l'agent agit par le biais d'un mécanisme pertinent de cancérogénicité. Inversement, un agent pour lequel il existe des preuves insuffisantes de cancérogénicité chez l'homme, des preuves suffisantes chez des animaux de laboratoire et des preuves solides que le mécanisme de cancérogénèse ne fonctionne pas chez l'homme peut être placé dans le groupe 3 au lieu du groupe 2B normalement attribué - peut-être cancérigène aux humains—catégorie.

L'utilisation de ces données sur les mécanismes a été discutée à trois reprises récemment :

Bien qu'il soit généralement admis que le rayonnement solaire est cancérigène pour l'homme (groupe 1), les études épidémiologiques sur le cancer chez l'homme pour le rayonnement UVA et UVB des lampes solaires ne fournissent que des preuves limitées de cancérogénicité. Des substitutions spéciales de bases en tandem (GCTTT) ont été observées dans les gènes de suppression de tumeur p53 dans les tumeurs épidermoïdes sur les sites exposés au soleil chez l'homme. Bien que les UV puissent induire des transitions similaires dans certains systèmes expérimentaux et que les UVB, les UVA et les UVC soient cancérigènes chez les animaux de laboratoire, les données mécanistes disponibles n'ont pas été jugées suffisamment solides pour permettre au groupe de travail de classer les UVB, les UVA et les UVC au-dessus du groupe 2A (IARC 1992 ). Dans une étude publiée après la réunion (Kress et al. 1992), des transitions CCTTT dans p53 ont été démontrées dans des tumeurs cutanées induites par les UVB chez la souris, ce qui pourrait suggérer que les UVB devraient également être classés comme cancérogènes pour l'homme (Groupe 1).

Le deuxième cas dans lequel la possibilité de placer un agent dans le groupe 1 en l'absence de preuves épidémiologiques suffisantes a été envisagée était le 4,4´-méthylène-bis(2-chloroaniline) (MOCA). Le MOCA est cancérigène chez les chiens et les rongeurs et est globalement génotoxique. Il se lie à l'ADN par réaction avec le N-hydroxy MOCA et les mêmes adduits qui se forment dans les tissus cibles pour la cancérogénicité chez les animaux ont été trouvés dans les cellules urothéliales d'un petit nombre d'humains exposés. Après de longues discussions sur la possibilité d'une revalorisation, le groupe de travail a finalement fait une évaluation globale du groupe 2A, probablement cancérogène pour l'homme (IARC 1993).

Lors d'une récente évaluation de l'oxyde d'éthylène (CIRC, 1994b), les études épidémiologiques disponibles ont fourni des preuves limitées de cancérogénicité chez les humains, et des études sur des animaux de laboratoire ont fourni des preuves suffisantes de cancérogénicité. Compte tenu des autres données pertinentes selon lesquelles (1) l'oxyde d'éthylène induit une augmentation sensible, persistante et liée à la dose de la fréquence des aberrations chromosomiques et des échanges de chromatides sœurs dans les lymphocytes périphériques et les micronoyaux dans les cellules de la moelle osseuse des travailleurs exposés ; (2) il a été associé à des tumeurs malignes du système lymphatique et hématopoïétique chez les humains et les animaux de laboratoire ; (3) il induit une augmentation liée à la dose de la fréquence des adduits à l'hémoglobine chez les humains exposés et une augmentation liée à la dose du nombre d'adduits à la fois dans l'ADN et l'hémoglobine chez les rongeurs exposés; (4) il induit des mutations génétiques et des translocations héréditaires dans les cellules germinales des rongeurs exposés ; et (5) c'est un puissant mutagène et clastogène à tous les niveaux phylogénétiques ; l'oxyde d'éthylène a été classé cancérogène pour l'homme (Groupe 1).

Dans le cas où le préambule prévoit la possibilité qu'un agent pour lequel il existe des preuves suffisantes de cancérogénicité chez les animaux puisse être placé dans le groupe 3 (au lieu du groupe 2B, dans lequel il serait normalement classé) lorsqu'il existe des preuves solides que le mécanisme de cancérogénicité chez l'animal n'opère pas chez l'homme, cette possibilité n'a encore été utilisée par aucun groupe de travail. Une telle possibilité aurait pu être envisagée dans le cas de d-limonène s'il y avait eu suffisamment de preuves de sa cancérogénicité chez les animaux, car il existe des données suggérant que α2-la production de microglobuline dans le rein du rat mâle est liée aux tumeurs rénales observées.

Parmi les nombreux produits chimiques désignés comme prioritaires par un groupe de travail ad hoc en décembre 1993, certains mécanismes d'action intrinsèques postulés communs sont apparus ou certaines classes d'agents en fonction de leurs propriétés biologiques ont été identifiées. Le groupe de travail a recommandé qu'avant d'effectuer des évaluations sur des agents tels que les proliférateurs de peroxysomes, les fibres, les poussières et les agents thyréostatiques dans le Monographies programme, des groupes ad hoc spéciaux devraient être convoqués pour discuter de l'état actuel des connaissances sur leurs mécanismes d'action particuliers.

 

Noir

Groupe 1—Cancérogène pour l'homme (74)

Agents et groupes d'agents

Aflatoxines [1402-68-2] (1993)

4-Aminobiphényle [92-67-1]

Arsenic [7440-38-2] et composés d'arsenic2

Amiante [1332-21-4]

Azathioprine [446-86-6]

Benzène [71-43-2]

Benzidine [92-87-5]

Béryllium [7440-41-7] et composés de béryllium (1993)3

Bis(2-chloroethyl)-2-naphthylamine (Chlornaphazine)[494-03-1]

Bis(chlorométhyl)éther [542-88-1] et chlorométhylméthyléther [107-30-2] (qualité technique)

Diméthanesulfonate de 1,4-butanediol (Myleran) [55-98-1]

Cadmium [7440-43-9] et composés de cadmium (1993)3

Chlorambucil [305-03-3]

1-(2-Chloroethyl)-3-(4-methylcyclohexyl)-1-nitrosourea (Methyl-CCNU; Semustine) [13909-09-6]

Composés de chrome[VI] (1990)3

Ciclosporine [79217-60-0] (1990)

Cyclophosphamide [50-18-0] [6055-19-2]

Diéthylstilboestrol [56-53-1]

Éryonite [66733-21-9]

Oxyde d'éthylène4 [75-21-8] (1994)

Helicobacter pylori (infection par) (1994)

Virus de l'hépatite B (infection chronique par) (1993)

Virus de l'hépatite C (infection chronique par) (1993)

Papillomavirus humain de type 16 (1995)

Papillomavirus humain de type 18 (1995)

Virus lymphotrope humain à cellules T de type I (1996)

Melphalan [148-82-3]

8-Méthoxypsoralène (Methoxsalen) [298-81-7] plus rayonnement ultraviolet A

MOPP et autres chimiothérapies combinées incluant des agents alkylants

Gaz moutarde (moutarde au soufre) [505-60-2]

2-naphtylamine [91-59-8]

Composés de nickel (1990)3

Thérapie de remplacement des œstrogènes

Oestrogènes, non stéroïdiens2

Oestrogènes, stéroïdiens2

Opisthorchis viverrini (infection par) (1994)

Contraceptifs oraux, combinés5

Contraceptifs oraux séquentiels

Radon [10043-92-2] et ses produits de désintégration (1988)

Schistosoma hématobium (infection par) (1994)

Silice [14808-60-7] cristalline (inhalée sous forme de quartz ou de cristobalite provenant de sources professionnelles)

Rayonnement solaire (1992)

Talc contenant des fibres asbestiformes

Tamoxifène [10540-29-1]6

Thiotépa [52-24-4] (1990)

Tréosulfan [299-75-2]

Chlorure de vinyle [75-01-4]

Les mélanges

Boissons alcoolisées (1988)

Mélanges analgésiques contenant de la phénacétine

Chique de bétel au tabac

Brais de houille [65996-93-2]

Goudrons de houille [8007-45-2]

Huiles minérales, non traitées et légèrement traitées

Poisson salé (à la chinoise) (1993)

Huiles de schiste [68308-34-9]

Suies

Produits du tabac, sans fumée

Fumée de tabac

Poussière de bois

Circonstances d'exposition

Fabrication d'aluminium

Auramine, fabrication de

Fabrication et réparation de bottes et de chaussures

Gazéification du charbon

Production de coke

Fabrication de meubles et d'ébénisterie

Extraction d'hématite (souterraine) avec exposition au radon

Fonderie de fer et d'acier

Fabrication d'isopropanol (procédé acide fort)

Magenta, fabrication de (1993)

Peintre (exposition professionnelle en tant que) (1989)

Industrie du caoutchouc

Brouillards d'acide inorganique fort contenant de l'acide sulfurique (exposition professionnelle à) (1992)

Groupe 2A—Probablement cancérogène pour l'homme (56)

Agents et groupes d'agents

Acrylamide [79-06-1] (1994)8

Acrylonitrile [107-13-1]

Adriamycine8 [23214-92-8]

Stéroïdes androgènes (anabolisants)

azacitidine8 [320-67-2] (1990)

Benz[a]anthracène8 [56-55-3]

Colorants à base de benzidine8

Benzo [a]pyrène8 [50-32-8]

Bischloroéthyl nitrosourée (BCNU) [154-93-8]

1,3-Butadiene [106-99-0] (1992)

Captafol [2425-06-1] (1991)

Chloramphénicol [56-75-7] (1990)

1-(2-chloroéthyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosourée8 (CCNU)[13010-47-4]

p-Chloroo-toluidine [95-69-2] et ses sels d'acides forts (1990)3

Chlorozotocine8 [54749-90-5] (1990)

Cisplatine8 [15663-27-1]

Clonorchis sinensis (infection par)8 (1994)

Dibenz[un, h]anthracène8 [53-70-3]

Sulfate de diéthyle [64-67-5] (1992)

Chlorure de diméthylcarbamoyle8 [79-44-7]

Sulfate de diméthyle8 [77-78-1]

Épichlorhydrine8 [106-89-8]

Dibromure d'éthylène8 [106-93-4]

N-éthyl-N-nitrosourée8 [759-73-9]

Formaldéhyde [50-00-0])

IQ8 (2-amino-3-méthylimidazo[4,5-f]quinoléine) [76180-96-6] (1993)

5-Methoxypsoralen8 [484-20-8]

4,4´-Méthylène bis(2-chloroaniline) (MOCA)8 [101-14-4] (1993)

N-méthyl-N´-nitro-N-nitrosoguanidine8 (MNNG) [70-25-7]

N-méthyl-N-nitrosourée8 [684-93-5]

Moutarde à l'azote [51-75-2]

N-nitrosodiéthylamine8 [55-18-5]

N-Nitrosodiméthylamine 8 [62-75-9]

Phénacétine [62-44-2]

Chlorhydrate de procarbazine8 [366-70-1]

Tétrachloroéthylène [127-18-4]

Trichloroéthylène [79-01-6]

Styrène-7,8-oxyde8 [96-09-3] (1994)

Phosphate de tris(2,3-dibromopropyle)8 [126-72-7]

Rayonnement ultraviolet A8 (1992)

Rayonnement ultraviolet B8 (1992)

Rayonnement ultraviolet C8 (1992)

Bromure de vinyle6 [593-60-2]

Fluorure de vinyle [75-02-5]

Les mélanges

Créosotes [8001-58-9]

Échappement du moteur diesel (1989)

Compagnon chaud (1991)

Insecticides sans arsenic (expositions professionnelles lors de la pulvérisation et de l'application) (1991)

Biphényles polychlorés [1336-36-3]

Circonstances d'exposition

Verrerie d'art, récipients en verre et articles pressés (fabrication de) (1993)

Coiffeur ou barbier (exposition professionnelle en tant que) (1993)

Raffinage du pétrole (expositions professionnelles) (1989)

Lampes solaires et transats (utilisation de) (1992)

Groupe 2B—Peut-être cancérogène pour l'homme (225)

Agents et groupes d'agents

A–α–C (2-Amino-9H-pyrido[2,3-b]indole) [26148-68-5]

Acétaldéhyde [75-07-0]

Acétamide [60-35-5]

AF-2 [2-(2-Furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamide] [3688-53-7]

Aflatoxine M1 [6795-23-9] (1993)

p-Aminoazobenzène [60-09-3]

o-Aminoazotoluène [97-56-3]

2-Amino-5-(5-nitro-2-furyl)-1,3,4-thiadiazole [712-68-5]

Amitrol [61-82-5]

o-Anisidine [90-04-0]

Trioxyde d'antimoine [1309-64-4] (1989)

Aramite [140-57-8]

Atrazine9 [1912-24-9] (1991)

Auramine [492-80-8] (qualité technique)

Azasérine [115-02-6]

Benzo [b]fluoranthène [205-99-2]

Benzo [j]fluoranthène [205-82-3]

Benzo [k]fluoranthène [207-08-9]

Violet de benzyle 4B [1694-09-3]

Bléomycines [11056-06-7]

Fougère aigle

Bromodichlorométhane [75-27-4] (1991)

Butylhydroxyanisole (BHA) [25013-16-5]

β-Butyrolactone [3068-88-0]

Acide caféique [331-39-5] (1993)

Extraits de noir de carbone

Tétrachlorure de carbone [56-23-5]

Fibres céramiques

Chlordane [57-74-9] (1991)

Chlordécone (Képone) [143-50-0]

Acide chlorendique [115-28-6] (1990)

Toluènes α-chlorés (chlorure de benzyle, chlorure de benzal, benzotrichlorure)

p-Chloroaniline [106-47-8] (1993)

Chloroforme [67-66-3]

1-Chloro-2-methylpropene [513-37-1]

Chlorophénols

Herbicides chlorophénoxy

4-chloro-o-phénylènediamine [95-83-0]

Rouge acide CI 114 [6459-94-5] (1993)

CI Basique Rouge 9 [569-61-9] (1993)

CI Direct Bleu 15 [2429-74-5] (1993)

Rouge citron n° 2 [6358-53-8]

Cobalt [7440-48-4] et composés de cobalt3 (1991)

p-Crésidine [120-71-8]

Cycasine [14901-08-7]

Dacarbazine [4342-03-4]

Dantron (Chrysazine; 1,8-Dihydroxyanthraquinone) [117-10-2] (1990)

Daunomycine [20830-81-3]

DDT´-DDT, 50-29-3] (1991)

N,N´-Diacétylbenzidine [613-35-4]

2,4-Diaminoanisole [615-05-4]

Éther de 4,4´-diaminodiphényle [101-80-4]

2,4-Diaminotoluène [95-80-7]

Dibenz[un, h]acridine [226-36-8]

Dibenz[un J]acridine [224-42-0]

7H-Dibenzo[c, g]carbazole [194-59-2]

Dibenzo[un, e]pyrène [192-65-4]

Dibenzo[un, h]pyrène [189-64-0]

Dibenzo[un, je]pyrène [189-55-9]

Dibenzo[Al]pyrène [191-30-0]

1,2-Dibromo-3-chloropropane [96-12-8]

p-Dichlorobenzène [106-46-7]

3,3´-Dichlorobenzidine [91-94-1]

3,3´-Dichloro-4,4´-diaminodiphenyl ether [28434-86-8]

1,2-Dichloroéthane [107-06-2]

Dichlorométhane (chlorure de méthylène) [75-09-2]

1,3-Dichloropropène [542-75-6] (qualité technique)

Dichlorvos [62-73-7] (1991)

Diépoxybutane [1464-53-5]

Phtalate de di(2-éthylhexyle) [117-81-7]

1,2-Diéthylhydrazine [1615-80-1]

Éther de diglycidyle résorcinol [101-90-6]

Dihydrosafrole [94-58-6]

Sulfate de diisopropyle [2973-10-6] (1992)

3,3´-Diméthoxybenzidine (o-Dianisidine) [119-90-4]

p-Diméthylaminoazobenzène [60-11-7]

trans-2-[(Dimethylamino)methylimino]-5-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-1,3,4-oxadiazole [25962-77-0]

2,6-Diméthylaniline (2,6-xylidine) [87-62-7] (1993)

3,3´-Diméthylbenzidine (o-tolidine) [119-93-7]

Diméthylformamide [68-12-2] (1989)

1,1-Diméthylhydrazine [57-14-7]

1,2-Diméthylhydrazine [540-73-8]

3,7-Dinitrofluoranthène [105735-71-5]

3,9-Dinitrofluoranthène [22506-53-2]

1,6-Dinitropyrene [42397-64-8] (1989)

1,8-Dinitropyrene [42397-65-9] (1989)

2,4-Dinitrotoluène [121-14-2]

2,6-Dinitrotoluène [606-20-2]

1,4-Dioxanne [123-91-1]

Bleu dispersé 1 [2475-45-8] (1990)

Acrylate d'éthyle [140-88-5]

Éthylène thiourée [96-45-7]

Méthanesulfonate d'éthyle [62-50-0]

2-(2-Formylhydrazino)-4-(5-nitro-2-furyl)thiazole [3570-75-0]

Laine de verre (1988)

Glu-P-1 (2-amino-6-méthyldipyrido[1,2-a:3',2'-d]imidazole)[67730-11-4]

Glu-P-2 (2-aminodipyrido[1,2-a:3',2'-d]imidazole) [67730-10-3]

Glycidaldéhyde [765-34-4]

Griséofulvine [126-07-8]

HC bleu n° 1 [2784-94-3] (1993)

Heptachlore [76-44-8] (1991)

Hexachlorobenzène [118-74-1]

Hexachlorocyclohexanes

Hexaméthylphosphoramide [680-31-9]

Virus de l'immunodéficience humaine de type 2 (infection par) (1996)

Papillomavirus humains : certains types autres que 16, 18, 31 et 33 (1995)

Hydrazine [302-01-2]

Indeno[1,2,3-cd]pyrène [193-39-5]

Complexe fer-dextrane [9004-66-4]

Isoprène [78-79-5] (1994)

Lasiocarpine [303-34-4]

Plomb [7439-92-1] et composés du plomb, inorganiques3

Magenta [632-99-5] (contenant CI Basic Red 9) (1993)

MeA-α-C (2-amino-3-méthyl-9H-pyrido[2,3-b]indole)[68006-83-7]

Acétate de médroxyprogestérone [71-58-9]

MeIQ (2-amino-3,4-diméthylimidazo[4,5-f]quinoléine)[77094-11-2] (1993)

MeIQx (2-Amino-3,8-dimethylimidazo[4,5-f]quinoxaline) [77500-04-0] (1993)

Merphalien [531-76-0]

2-Méthylaziridine (propylèneimine) [75-55-8]

Acétate de méthylazoxyméthanol [592-62-1]

5-Méthylchrysène [3697-24-3]

4,4´-Methylene bis(2-methylaniline) [838-88-0]

4,4´-Méthylènedianiline [101-77-9]

Composés de méthylmercure (1993)3

Méthanesulfonate de méthyle [66-27-3]

2-Méthyl-1-nitroanthraquinone [129-15-7] (pureté incertaine)

N-méthyl-N-nitrosouréthane [615-53-2]

Méthylthiouracile [56-04-2]

Métronidazole [443-48-1]

Mirex [2385-85-5]

Mitomycine C [50-07-7]

Monocrotaline [315-22-0]

5-(Morpholinomethyl)-3-[(5-nitrofurfurylidene)amino]-2-oxazolidinone [3795-88-8]

Nafénopine [3771-19-5]

Nickel métallique [7440-02-0] (1990)

Niridazole [61-57-4]

Acide nitrilotriacétique [139-13-9] et ses sels (1990)3

5-nitroacénaphtène [602-87-9]

2-Nitroanisole [91-23-6] (1996)

Nitrobenzène [98-95-3] (1996)

6-Nitrochrysene [7496-02-8] (1989)

Nitrofène [1836-75-5], qualité technique

2-Nitrofluorene [607-57-8] (1989)

1-[(5-Nitrofurfurylidene)amino]-2-imidazolidinone [555-84-0]

N-[4-(5-Nitro-2-furyl)-2-thiazolyl]acetamide [531-82-8]

N-oxyde de moutarde à l'azote [126-85-2]

2-nitropropane [79-46-9]

1-Nitropyrene [5522-43-0] (1989)

4-Nitropyrene [57835-92-4] (1989)

N-nitrosodi-n-butylamine [924-16-3]

N-Nitrosodiéthanolamine [1116-54-7]

N-nitrosodi-n-propylamine [621-64-7]

3-(N-nitrosométhylamino)propionitrile [60153-49-3]

4-(N-Nitrosomethylamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) [64091-91-4]

N-Nitrosométhyléthylamine [10595-95-6]

N-nitrosométhylvinylamine [4549-40-0]

N-Nitrosomorpholine [59-89-2]

N'-Nitrosonornicotine [16543-55-8]

N-Nitrosopipéridine [100-75-4]

N-Nitrosopyrrolidine [930-55-2]

N-nitrososarcosine [13256-22-9]

Ochratoxine A [303-47-9] (1993)

Orange huile SS [2646-17-5]

Oxazépam [604-75-1] (1996)

Palygorskite (attapulgite) [12174-11-7] (fibres longues, >>5 micromètres) (1997)

Panfuran S (contenant de la dihydroxyméthylfuratrizine [794-93-4])

Pentachlorophénol [87-86-5] (1991)

Chlorhydrate de phénazopyridine [136-40-3]

Phénobarbital [50-06-6]

Chlorhydrate de phénoxybenzamine [63-92-3]

Éther phénylglycidylique [122-60-1] (1989)

Phénytoïne [57-41-0]

PhIP (2-amino-1-méthyl-6-phénylimidazo[4,5-b]pyridine) [105650-23-5] (1993)

Ponceau MX [3761-53-3]

Ponceau 3R [3564-09-8]

Bromate de potassium [7758-01-2]

Progestatifs

Sultone de 1,3-propane [1120-71-4]

β-propiolactone [57-57-8]

Oxyde de propylène [75-56-9] (1994)

Propylthiouracile [51-52-5]

Laine de roche (1988)

Saccharine [81-07-2]

Safrole [94-59-7]

Schistosoma japonicum (infection par) (1994)

Laine de laitier (1988)

Sodium o-phénylphénate [132-27-4]

Stérigmatocystine [10048-13-2]

Streptozotocine [18883-66-4]

Styrène [100-42-5] (1994)

Sulfate [95-06-7]

Tétranitrométhane [509-14-8] (1996)

Thioacétamide [62-55-5]

4,4´-Thiodianiline [139-65-1]

Thiourée [62-56-6]

Diisocyanates de toluène [26471-62-5]

o-Toluidine [95-53-4]

Trichlorméthine (chlorhydrate de trimustine) [817-09-4] (1990)

Trp-P-1 (3-amino-1,4-diméthyl-5H-pyrido [4,3-b]indole) [62450-06-0]

Trp-P-2 (3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole) [62450-07-1]

Bleu trypan [72-57-1]

Moutarde à l'uracile [66-75-1]

Uréthane [51-79-6]

Acétate de vinyle [108-05-4] (1995)

4-Vinylcyclohexene [100-40-3] (1994)

Diépoxyde de 4-vinylcyclohexène [107-87-6] (1994)

Les mélanges

Bitumes [8052-42-4], extraits raffinés à la vapeur et à l'air

Carraghénane [9000-07-1], dégradé

Paraffines chlorées de longueur moyenne de chaîne carbonée C12 et de degré moyen de chloration d'environ 60 % (1990)

Café (vessie urinaire)9 (1991)

Carburant diesel, marine (1989)

Échappement du moteur, essence (1989)

Mazouts résiduels (lourds) (1989)

Essence (1989)

Légumes marinés (traditionnels en Asie) (1993)

Biphényles polybromés [Firemaster BP-6, 59536-65-1]

Toxaphène (camphènes polychlorés) [8001-35-2]

Toxines dérivées de Fusarium moniliforme (1993)

Fumées de soudage (1990)

Circonstances d'exposition

Menuiserie et menuiserie

Nettoyage à sec (expositions professionnelles) (1995)

Procédés d'impression (expositions professionnelles) (1996)

Industrie textile (travail dans) (1990)

Groupe 3 — Inclassable quant à la cancérogénicité pour l'homme (480)

Agents et groupes d'agents

Orange d'acridine [494-38-2]

Chlorure d'acriflavinium [8018-07-3]

Acroléine [107-02-8]

Acide acrylique [79-10-7]

Fibres acryliques

Copolymères acrylonitrile-butadiène-styrène

Actinomycine D [50-76-0]

Aldicarbe [116-06-3] (1991)

Aldrine [309-00-2]

Chlorure d'allyle [107-05-1]

Isothiocyanate d'allyle [57-06-7]

Isovalérate d'allyle [2835-39-4]

Amarante [915-67-3]

5-Aminoacénaphtène [4657-93-6]

2-Aminoanthraquinone [117-79-3]

p-Acide aminobenzoïque [150-13-0]

1-Amino-2-methylanthraquinone [82-28-0]

2-Amino-4-nitrophenol [99-57-0] (1993)

2-Amino-5-nitrophenol [121-88-0] (1993)

4-Amino-2-nitrophenol [119-34-6]

2-Amino-5-nitrothiazole [121-66-4]

Acide 11-aminoundécanoïque [2432-99-7]

Ampicilline [69-53-4] (1990)

Anesthésiques, volatils

Angélicine [523-50-2] plus rayonnement ultraviolet A

Aniline [62-53-3]

p-Anisidine [104-94-9]

Anthanthrène [191-26-4]

Anthracène [120-12-7]

Acide anthranilique [118-92-3]

Trisulfure d'antimoine [1345-04-6] (1989)

Apholate [52-46-0]

p-Fibrilles d'aramide [24938-64-5] (1997)

Aurothioglucose [12192-57-3]

Aziridine [151-56-4]

2-(1-Aziridinyl)ethanol [1072-52-2]

Aziridylbenzoquinone [800-24-8]

Azobenzène [103-33-3]

Benz[a]acridine [225-11-6]

Benz[c]acridine [225-51-4]

Benzo [ghi]fluoranthène [203-12-3]

Benzo [a]fluorène [238-84-6]

Benzo [b]fluorène [243-17-4]

Benzo [c]fluorène [205-12-9]

Benzo [ghi]pérylène [191-24-2]

Benzo [c]phénanthrène [195-19-7]

Benzo [e]pyrène [192-97-2]

p-Dioxime de benzoquinone [105-11-3]

Chlorure de benzoyle [98-88-4]

Peroxyde de benzoyle [94-36-0]

Acétate de benzyle [140-11-4]

Sulfure de bis(1-aziridinyl)morpholinophosphine [2168-68-5]

Bis(2-chloroéthyl)éther [111-44-4]

1,2-bis(chlorométhoxy)éthane [13483-18-6]

1,4-bis(chlorométhoxyméthyl)benzène [56894-91-8]

Bis(2-chloro-1-methylethyl)ether [108-60-1]

Bis(2,3-epoxycyclopentyl)ether [2386-90-5] (1989)

Éther diglycidylique de bisphénol A [1675-54-3] (1989)

Bisulfites (1992)

SRV bleu [129-17-9]

Bleu brillant FCF, sel disodique [3844-45-9]

Bromochloroacétonitrile [83463-62-1] (1991)

Bromoéthane [74-96-4] (1991)

Bromoforme [75-25-2] (1991)

n-Acrylate de butyle [141-32-2]

Butylhydroxytoluène (BHT) [128-37-0]

Phtalate de butyle et de benzyle [85-68-7]

γ-Butyrolactone [96-48-0]

Caféine [58-08-2] (1991)

Cantharidine [56-25-7]

Capitaine [133-06-2]

Carbaryl [63-25-2]

Carbazole [86-74-8]

3-Carbethoxypsoralène [20073-24-9]

Carmoisine [3567-69-9]

Carraghénane [9000-07-1], natif

Catéchol [120-80-9]

Chloral [75-87-6] (1995)

Hydrate de chloral [302-17-0] (1995)

Chlordiméforme [6164-98-3]

Dibenzodioxines chlorées (autres que TCDD)

Eau potable chlorée (1991)

Chloroacétonitrile [107-14-2] (1991)

Chlorobenzilate [510-15-6]

Chlorodibromométhane [124-48-1] (1991)

Chlorodifluorométhane [75-45-6]

Chloroéthane [75-00-3] (1991)

Chlorofluorométhane [593-70-4]

3-Chloro-2-methylpropene [563-47-3] (1995)

4-chloro-m-phénylènediamine [5131-60-2]

Chloronitrobenzenes [88-73-3; 121-73-3; 100-00-5] (1996)

Chloroprène [126-99-8]

Chloroprophame [101-21-3]

Chloroquine [54-05-7]

Chlorothalonil [1897-45-6]

2-Chloro-1,1,1-trifluoroethane [75-88-7]

Cholestérol [57-88-5]

Composés de chrome[III] (1990)

Chrome [7440-47-3], métallique (1990)

Chrysène [218-01-9]

Chrysoïdine [532-82-1]

Orange acide CI 3 [6373-74-6] (1993)

Cimétidine [51481-61-9] (1990)

Anthranilate de cinnamyle [87-29-6]

CI Pigment Rouge 3 [2425-85-6] (1993)

Citrinine [518-75-2]

Clofibrate [637-07-0]

Citrate de clomifène [50-41-9]

Poussière de charbon (1997)

Cuivre 8-hydroxyquinoléine [10380-28-6]

Coronène [191-07-1]

Coumarine [91-64-5]

m-Crésidine [102-50-1]

Crotonaldéhyde [4170-30-3] (1995)

Cyclamates [cyclamate de sodium, 139-05-9]

Cyclochlorotine [12663-46-6]

Cyclohexanone [108-94-1] (1989)

Cyclopenta[cd]pyrène [27208-37-3]

D & C Rouge n ° 9 [5160-02-1] (1993)

Dapsone [80-08-0]

Oxyde de décabromodiphényle [1163-19-5] (1990)

Deltaméthrine [52918-63-5] (1991)

Diacétylaminoazotoluène [83-63-6]

Diallé [2303-16-4]

1,2-Diamino-4-nitrobenzene [99-56-9]

1,4-Diamino-2-nitrobenzene [5307-14-2] (1993)

2,5-Diaminotoluène [95-70-5]

Diazépam [439-14-5]

Diazométhane [334-88-3]

Dibenz[a, c]anthracène [215-58-7]

Dibenz[un J]anthracène [224-41-9]

Dibenzo-p-dioxine (1997)

Dibenzo[un, e]fluoranthène [5385-75-1]

Dibenzo[h, premier]pentaphène [192-47-2]

Dibromoacétonitrile [3252-43-5] (1991)

Acide dichloroacétique [79-43-6] (1995)

Dichloroacétonitrile [3018-12-0] (1991)

Dichloroacétylène [7572-29-4]

o-Dichlorobenzène [95-50-1]

trans-1,4-Dichlorobutène [110-57-6]

2,6-Dichloro-para-phénylènediamine [609-20-1]

1,2-dichloropropane [78-87-5]

Dicofol [115-32-2]

Dieldrine [60-57-1]

Adipate de di(2-éthylhexyle) [103-23-1]

Dihydroxyméthylfuratrizine [794-93-4]

Diméthoxane [828-00-2]

3,3´-Dimethoxybenzidine-4,4´-diisocyanate [91-93-0]

p-Diméthylaminoazobenzènediazosulfonate de sodium[140-56-7]

4,4´-diméthylangélicine [22975-76-4] plus rayonnement ultraviolet

4,5´-Diméthylangélicine [4063-41-6] plus ultraviolet A

N,N-Diméthylaniline [121-69-7] (1993)

Hydrogénophosphite de diméthyle [868-85-9] (1990)

1,4-Diméthylphénanthrène [22349-59-3]

1,3-Dinitropyrene [75321-20-9] (1989)

Dinitrosopentaméthylènetétramine [101-25-7]

2,4´-Diphényldiamine [492-17-1]

Jaune dispersé 3 [2832-40-8] (1990)

Disulfirame [97-77-8]

Dithranol [1143-38-0]

Doxéfazépam [40762-15-0] (1996)

Droloxifène [82413-20-5] (1996)

Dulcine [150-69-6]

Endrine [72-20-8]

Éosine [15086-94-9]

1,2-Epoxybutane [106-88-7] (1989)

3,4-Epoxy-6-methylcyclohexylmethyl-3,4-epoxy-6-methylcyclohexane carboxylate [141-37-7]

CisAcide -9,10-époxystéarique [2443-39-2]

Estazolam [29975-16-4] (1996)

Éthionamide [536-33-4]

Éthylène [74-85-1] (1994)

Sulfure d'éthylène [420-12-2]

Acrylate de 2-éthylhexyle [103-11-7] (1994)

Sélénac d'éthyle [5456-28-0]

Éthyl tellurique [20941-65-5]

Eugénol [97-53-0]

Bleu d'Evans [314-13-6]

Vert rapide FCF [2353-45-9]

Fenvalérate [51630-58-1] (1991)

Ferbame [14484-64-1]

Oxyde ferrique [1309-37-1]

Fluométuron [2164-17-2]

Fluoranthène [206-44-0]

Fluorène [86-73-7]

Éclairage fluorescent (1992)

Fluorures (inorganiques, utilisés dans l'eau potable)

5-Fluorouracile [51-21-8]

Furazolidone [67-45-8]

Furfural [98-01-1] (1995)

Furosémide (Frusémide) [54-31-9] (1990)

Gemfibrozil [25812-30-0] (1996)

Filaments de verre (1988)

Oléate de glycidyle [5431-33-4]

Stéarate de glycidyle [7460-84-6]

Vert Guinée B [4680-78-8]

Gyromitrine [16568-02-8]

Hématite [1317-60-8]

HC bleu n° 2 [33229-34-4] (1993)

HC rouge n ° 3 [2871-01-4] (1993)

HC jaune n° 4 [59820-43-8] (1993)

Virus de l'hépatite D (1993)

Hexachlorobutadiène [87-68-3]

Hexachloroéthane [67-72-1]

Hexachlorophène [70-30-4]

Virus lymphotrope humain à cellules T de type II (1996)

Mésylate d'hycanthone [23255-93-8]

Hydralazine [86-54-4]

Acide chlorhydrique [7647-01-0] (1992)

Hydrochlorothiazide [58-93-5] (1990)

Peroxyde d'hydrogène [7722-84-1]

Hydroquinone [123-31-9]

4-Hydroxyazobenzène [1689-82-3]

8-Hydroxyquinoléine [148-24-3]

Hydroxysenkirkine [26782-43-4]

Sels d'hypochlorite (1991)

Complexe fer-dextrine [9004-51-7]

Complexe fer sorbitol-acide citrique [1338-16-5]

Isatidine [15503-86-3]

Hydrazide d'acide isonicotinique (isoniazide) [54-85-3]

Isophosphamide [3778-73-2]

Isopropanol [67-63-0]

Huiles isopropyliques

Isosafrol [120-58-1]

Jacobins [6870-67-3]

Kaempférol [520-18-3]

Peroxyde de lauroyle [105-74-8]

Plomb, organo [75-74-1], [78-00-2]

Vert clair SF [5141-20-8]

d-Limonène [5989-27-5] (1993)

Lutéoskyrine [21884-44-6]

Malathion [121-75-5]

Hydrazide maléique [123-33-1]

Malonaldéhyde [542-78-9]

Manèbe [12427-38-2]

Dichlorhydrate de mannomustine [551-74-6]

Méphalan [13045-94-8]

Mélamine [108-78-1]

6-mercaptopurine [50-44-2]

Mercure [7439-97-6] et composés inorganiques du mercure (1993)

Métabisulfites (1992)

Méthotrexate [59-05-2]

Méthoxychlore [72-43-5]

Acrylate de méthyle [96-33-3]

5-Méthylangélicine [73459-03-7] plus rayonnement ultraviolet A

Bromure de méthyle [74-83-9]

Carbamate de méthyle [598-55-0]

Chlorure de méthyle [74-87-3]

1-Méthylchrysène [3351-28-8]

2-Méthylchrysène [3351-32-4]

3-Méthylchrysène [3351-31-3]

4-Méthylchrysène [3351-30-2]

6-Méthylchrysène [1705-85-7]

N-méthyl-N,4-dinitrosoaniline [99-80-9]

4,4´-Méthylènebis(N,N-diméthyl)benzénamine [101-61-1]

Diisocyanate de 4,4´-méthylènediphényle [101-68-8]

2-Méthylfluoranthène [33543-31-6]

3-Méthylfluoranthène [1706-01-0]

Méthylglyoxal [78-98-8] (1991)

Iodure de méthyle [74-88-4]

Méthacrylate de méthyle [80-62-6] (1994)

N-Méthylolacrylamide [90456-67-0] (1994)

Parathion de méthyle [298-00-0]

1-Méthylphénanthrène [832-69-9]

7-méthylpyrido[3,4-c]psoralène [85878-62-2]

Rouge de méthyle [493-52-7]

Sélénac de méthyle [144-34-3]

Fibres modacryliques

Monurón [150-68-5] (1991)

Morpholine [110-91-8] (1989)

Musc ambrette [83-66-9] (1996)

Musc xylène [81-15-2] (1996)

1,5-naphtalènediamine [2243-62-1]

Diisocyanate de 1,5-naphtalène [3173-72-6]

1-naphtylamine [134-32-7]

1-Naphtylthiourée (ANTU) [86-88-4]

Nithiazide [139-94-6]

5-Nitro-o-anisidine [99-59-2]

9-nitroanthracène [602-60-8]

7-Nitrobenz[a]anthracène [20268-51-3] (1989

6-Nitrobenzo[a]pyrène [63041-90-7] (1989)

4-Nitrobiphényle [92-93-3]

3-Nitrofluoranthène [892-21-7]

Nitrofural (Nitrofurazone) [59-87-0] (1990)

Nitrofurantoïne [67-20-9] (1990)

1-Nitronaphthalene [86-57-7] (1989)

2-Nitronaphthalene [581-89-5] (1989)

3-Nitroperylene [20589-63-3] (1989)

2-Nitropyrene [789-07-1] (1989)

N´-Nitrosoanabasine [37620-20-5]

N-Nitrosoanatabine [71267-22-6]

N-nitrosodiphénylamine [86-30-6]

p-Nitrosodiphénylamine [156-10-5]

Acide N-nitrosofolique [29291-35-8]

N-Nitrosoguvacine [55557-01-2]

N-nitrosoguvacoline [55557-02-3]

N-nitrosohydroxyproline [30310-80-6]

3-(N-nitrosométhylamino)propionaldéhyde [85502-23-4]

4-(N-Nitrosomethylamino)-4-(3-pyridyl)-1-butanal (NNA) [64091-90-3]

N-nitrosoproline [7519-36-0]

5-Nitro-o-toluidine [99-55-8] (1990)

Nitrovine [804-36-4]

Nylon 6 [25038-54-4]

Moutarde à l'œstradiol [22966-79-6]

Thérapie de substitution œstro-progestative

Opisthorchis félineus (infection par) (1994)

Orange I [523-44-4]

Orange G [1936-15-8]

Oxyphénbutazone [129-20-4]

Palygorskite (attapulgite) [12174-11-7] (fibres courtes, <<5 micromètres) (1997)

Paracétamol (acétaminophène) [103-90-2] (1990)

Acide parasorbique [10048-32-5]

Parathion [56-38-2]

Patuline [149-29-1]

Acide pénicillique [90-65-3]

Pentachloroéthane [76-01-7]

Perméthrine [52645-53-1] (1991)

Pérylène [198-55-0]

Pétasitenine [60102-37-6]

Phénanthrène [85-01-8]

Sulfate de phénelzine [156-51-4]

Phénicarbazide [103-03-7]

Phénol [108-95-2] (1989)

Phénylbutazone [50-33-9]

m-Phénylènediamine [108-45-2]

p-Phénylènediamine [106-50-3]

N-Phényl-2-naphtylamine [135-88-6]

o-Phénylphénol [90-43-7]

Piclorame [1918-02-1] (1991)

Butoxyde de pipéronyle [51-03-6]

Acide polyacrylique [9003-01-4]

Dibenzo-polychlorép-dioxines (autres que 2,3,7,8-tétra-chlorodibenzo-p-dioxine) (1997)

Dibenzofuranes polychlorés (1997)

Polychloroprène [9010-98-4]

Polyéthylène [9002-88-4]

Isocyanate de polyméthylène polyphényle [9016-87-9]

Polyméthacrylate de méthyle [9011-14-7]

Polypropylène [9003-07-0]

Polystyrène [9003-53-6]

Polytétrafluoroéthylène [9002-84-0]

Mousses de polyuréthane [9009-54-5]

Acétate de polyvinyle [9003-20-7]

Alcool polyvinylique [9002-89-5]

Chlorure de polyvinyle [9002-86-2]

Polyvinylpyrrolidone [9003-39-8]

Ponceau SX [4548-53-2]

Bis(2-hydroxyéthyl)dithiocarbamate de potassium[23746-34-1]

Prazépam [2955-38-6] (1996)

Prednimustine [29069-24-7] (1990)

Prednisone [53-03-2]

Sels de proflavine

Chlorhydrate de pronétalol [51-02-5]

Prophame [122-42-9]

n-Carbamate de propyle [627-12-3]

Propylène [115-07-1] (1994)

Ptaquiloside [87625-62-5]

Pyrène [129-00-0]

Pyrido[3,4-c]psoralène [85878-62-2]

Pyriméthamine [58-14-0]

Quercétine [117-39-5]

p-Quinone [106-51-4]

Quintozène (pentachloronitrobenzène) [82-68-8]

Réserpine [50-55-5]

Résorcinol [108-46-3]

Rétrorsine [480-54-6]

Rhodamine B [81-88-9]

Rhodamine 6G [989-38-8]

Riddelliine [23246-96-0]

Rifampicine [13292-46-1]

Ripazépam [26308-28-1] (1996)

Rugulosine [23537-16-8]

Oxyde de fer saccharaté [8047-67-4]

Rouge écarlate [85-83-6]

Schistosoma mansoni (infection par) (1994)

Sélénium [7782-49-2] et composés de sélénium

Chlorhydrate de semicarbazide [563-41-7]

Sénéciphylline [480-81-9]

Senkirkine [2318-18-5]

Sépiolite [15501-74-3]

Acide shikimique [138-59-0]

Silice [7631-86-9], amorphe

Simazine [122-34-9] (1991)

Chlorite de sodium [7758-19-2] (1991)

Diéthyldithiocarbamate de sodium [148-18-5]

Spironolactone [52-01-7]

Copolymères styrène-acrylonitrile [9003-54-7]

Copolymères styrène-butadiène [9003-55-8]

Anhydride succinique [108-30-5]

Soudan I [842-07-9]

Soudan II [3118-97-6]

Soudan III [85-86-9]

Brun Soudan RR [6416-57-5]

Rouge Soudan 7B [6368-72-5]

Sulfafurazole (Sulfisoxazole) [127-69-5]

Sulfaméthoxazole [723-46-6]

Sulfites (1992)

Anhydride sulfureux [7446-09-5] (1992)

Jaune orangé FCF [2783-94-0]

Symphytine [22571-95-5]

Talc [14807-96-6], ne contenant pas de fibres asbestiformes

Acide tannique [1401-55-4] et tanins

Témazépam [846-50-4] (1996)

2,2´,5,5´-Tetrachlorobenzidine [15721-02-5]

1,1,1,2-tétrachloroéthane [630-20-6]

1,1,2,2-tétrachloroéthane [79-34-5]

Tétrachlorvinphos [22248-79-9]

Tétrafluoroéthylène [116-14-3]

Sels de tétrakis(hydroxyméthyl)phosphonium (1990)

Théobromine [83-67-0] (1991)

Théophylline [58-55-9] (1991)

Thiouracil [141-90-2]

Thirame [137-26-8] (1991)

Dioxyde de titane [13463-67-7] (1989)

Toluène [108-88-3] (1989)

Torémifène [89778-26-7] (1996)

Toxines dérivées de Fusarium des graminées, F. culmorum etF. crookwellense (1993)

Toxines dérivées de Fusarium sporotrichioides (1993)

Trichlorfon [52-68-6]

Acide trichloracétique [76-03-9] (1995)

Trichloroacétonitrile [545-06-2] (1991)

1,1,1-Trichloroéthane [71-55-6]

1,1,2-Trichloroethane [79-00-5] (1991)

Éther diglycylique de triéthylène glycol [1954-28-5]

Trifluraline [1582-09-8] (1991)

4,4´,6-Trimethylangelicin [90370-29-9] plus rayonnement ultraviolet

2,4,5-Triméthylaniline [137-17-7]

2,4,6-Triméthylaniline [88-05-1]

4,5´,8-Trimethylpsoralen [3902-71-4]

2,4,6-Trinitrotoluene [118-96-7] (1996)

Triphénylène [217-59-4]

Tris(aziridinyle)-p-benzoquinone (Triaziquone) [68-76-8]

Oxyde de tris(1-aziridinyl)phosphine [545-55-1]

2,4,6-Tris(1-aziridinyl)-s-triazine [51-18-3]

Tris(2-chloroethyl)phosphate [115-96-8] (1990)

1,2,3-Tris(chlorométhoxy)propane [38571-73-2]

Tris(2-methyl-1-aziridinyl)phosphine oxide [57-39-6]

Jaune de cuve 4 [128-66-5] (1990)

Sulfate de vinblastine [143-67-9]

Sulfate de vincristine [2068-78-2]

Acétate de vinyle [108-05-4]

Copolymères de chlorure de vinyle et d'acétate de vinyle [9003-22-9]

Chlorure de vinylidène [75-35-4]

Copolymères chlorure de vinylidène-chlorure de vinyle [9011-06-7]

Fluorure de vinylidène [75-38-7]

N-vinyl-2-pyrrolidone [88-12-0]

Vinyl toluène [25013-15-4] (1994)

Wollastonite [13983-17-0]

Xylène [1330-20-7] (1989)

2,4-xylidine [95-68-1]

2,5-xylidine [95-78-3]

Jaune AB [85-84-7]

Jaune OB [131-79-3]

Zetran [315-18-4]

Zéolites [1318-02-1] autres que l'érionite (clinoptilolite, phillipsite, mordénite, zéolite japonaise non fibreuse, zéolites synthétiques) (1997)

Zinèbe [12122-67-7]

Zirame [137-30-4] (1991)

Les mélanges

Chique de bétel, sans tabac

Bitumes [8052-42-4] raffinés à la vapeur, résidus de craquage et raffinés à l'air

Pétrole brut [8002-05-9] (1989)

Carburants diesel, distillats (légers) (1989)

Mazouts distillés (légers) (1989)

Carburéacteur (1989)

Compagnon (1990)

Huiles minérales, hautement raffinées

Solvants pétroliers (1989)

Encres d'imprimerie (1996)

Thé (1991)

Polychlorates terpéniques (Strobane®) [8001-50-1]

Circonstances d'exposition

Verre plat et verre spécial (fabrication de) (1993)

Produits de coloration des cheveux (usage personnel) (1993)

Fabrication d'articles en cuir

Tannage et transformation du cuir

Industries du bois et des scieries (y compris l'exploitation forestière)

Fabrication de peinture (exposition professionnelle en) (1989)

Fabrication de pâtes et papiers

Groupe 4—Probablement non cancérogène pour l'homme (1)

Caprolactame [105-60-2]

 

Noir

Dimanche, Janvier 16 2011 19: 52

Évaluation du risque cancérogène

Alors que les principes et les méthodes d'évaluation des risques pour les produits chimiques non cancérigènes sont similaires dans différentes parties du monde, il est frappant de constater que les approches d'évaluation des risques des produits chimiques cancérigènes varient considérablement. Il existe non seulement des différences marquées entre les pays, mais même au sein d'un pays, différentes approches sont appliquées ou préconisées par divers organismes de réglementation, comités et scientifiques dans le domaine de l'évaluation des risques. L'évaluation des risques pour les non-cancérigènes est plutôt cohérente et assez bien établie en partie en raison de la longue histoire et d'une meilleure compréhension de la nature des effets toxiques par rapport aux cancérogènes et d'un degré élevé de consensus et de confiance à la fois des scientifiques et du grand public sur les méthodes utilisées et leur issue.

Pour les produits chimiques non cancérigènes, des facteurs de sécurité ont été introduits pour compenser les incertitudes dans les données toxicologiques (qui proviennent principalement d'expérimentations animales) et dans leur applicabilité à de grandes populations humaines hétérogènes. Ce faisant, les limites recommandées ou requises pour les expositions humaines sûres étaient généralement fixées à une fraction (l'approche du facteur de sécurité ou d'incertitude) des niveaux d'exposition chez les animaux qui pouvaient être clairement documentés comme le niveau sans effet nocif observé (NOAEL) ou le niveau le plus bas. niveau d'effets indésirables observés (LOAEL). On a alors supposé que tant que l'exposition humaine ne dépassait pas les limites recommandées, les propriétés dangereuses des substances chimiques ne se manifesteraient pas. Pour de nombreux types de produits chimiques, cette pratique, sous une forme quelque peu raffinée, se poursuit à ce jour dans l'évaluation des risques toxicologiques.

À la fin des années 1960 et au début des années 1970, les organismes de réglementation, à commencer par les États-Unis, ont été confrontés à un problème de plus en plus important pour lequel de nombreux scientifiques considéraient l'approche par facteur de sécurité comme inappropriée, voire dangereuse. C'était le problème des produits chimiques qui, dans certaines conditions, avaient montré qu'ils augmentaient le risque de cancers chez les humains ou les animaux de laboratoire. Ces substances étaient qualifiées de cancérigènes sur le plan opérationnel. Il y a encore débat et controverse sur la définition d'un cancérogène, et il existe un large éventail d'opinions sur les techniques d'identification et de classification des cancérogènes et sur le processus d'induction du cancer par les produits chimiques.

La discussion initiale a commencé bien plus tôt, lorsque les scientifiques des années 1940 ont découvert que les cancérigènes chimiques provoquaient des dommages par un mécanisme biologique totalement différent de ceux qui produisaient d'autres formes de toxicité. Ces scientifiques, utilisant des principes de la biologie des cancers radio-induits, ont avancé ce que l'on appelle l'hypothèse « sans seuil », qui était considérée comme applicable à la fois aux rayonnements et aux produits chimiques cancérigènes. On a émis l'hypothèse que toute exposition à un cancérogène qui atteint sa cible biologique critique, en particulier le matériel génétique, et interagit avec lui, peut augmenter la probabilité (le risque) de développement d'un cancer.

Parallèlement à la discussion scientifique en cours sur les seuils, le public s'inquiétait de plus en plus du rôle néfaste des cancérigènes chimiques et de la nécessité urgente de protéger la population contre un ensemble de maladies collectivement appelées cancer. Le cancer, avec son caractère insidieux et sa longue période de latence, ainsi que les données montrant que l'incidence du cancer dans la population générale était en augmentation, était considéré par le grand public et les politiciens comme un sujet de préoccupation justifiant une protection optimale. Les régulateurs ont été confrontés au problème des situations dans lesquelles un grand nombre de personnes, parfois la quasi-totalité de la population, étaient ou pouvaient être exposées à des niveaux relativement faibles de substances chimiques (dans les produits de consommation et les médicaments, sur le lieu de travail ainsi que dans l'air, l'eau , aliments et sols) qui avaient été identifiés comme cancérogènes chez l'homme ou les animaux de laboratoire dans des conditions d'exposition relativement intenses.

Ces responsables de la réglementation ont été confrontés à deux questions fondamentales auxquelles, dans la plupart des cas, il n'était pas possible de répondre pleinement à l'aide des méthodes scientifiques disponibles :

  1.  Quel risque pour la santé humaine existe dans la plage d'exposition aux produits chimiques en dessous de la plage d'exposition relativement intense et étroite dans laquelle un risque de cancer pourrait être directement mesuré ?
  2.  Que dire des risques pour la santé humaine alors que les animaux de laboratoire sont les seuls sujets chez lesquels des risques de développement de cancers sont établis ?

 

Les régulateurs ont reconnu le besoin d'hypothèses, parfois fondées scientifiquement mais souvent non étayées par des preuves expérimentales. Afin d'assurer la cohérence, des définitions et des ensembles spécifiques d'hypothèses ont été adaptés pour être appliqués de manière générique à tous les cancérogènes.

La cancérogenèse est un processus en plusieurs étapes

Plusieurs sources de données appuient la conclusion selon laquelle la cancérogenèse chimique est un processus à plusieurs étapes entraîné par des dommages génétiques et des changements épigénétiques, et cette théorie est largement acceptée dans la communauté scientifique du monde entier (Barrett 1993). Bien que le processus de cancérogenèse chimique soit souvent séparé en trois étapes - initiation, promotion et progression - le nombre de modifications génétiques pertinentes n'est pas connu.

L'initiation implique l'induction d'une cellule altérée de manière irréversible et est, pour les cancérogènes génotoxiques, toujours assimilée à un événement mutationnel. La mutagenèse en tant que mécanisme de la carcinogenèse était déjà émise par Theodor Boveri en 1914, et bon nombre de ses hypothèses et prédictions se sont par la suite avérées vraies. Étant donné que des effets mutagènes irréversibles et autoréplicatifs peuvent être causés par la plus petite quantité d'un cancérogène modifiant l'ADN, aucun seuil n'est supposé. La promotion est le processus par lequel la cellule initiée se développe (clonalement) par une série de divisions et forme des lésions (pré)néoplasiques. Il y a un débat considérable sur la question de savoir si, au cours de cette phase de promotion, les cellules initiées subissent des modifications génétiques supplémentaires.

Enfin, au stade de la progression, «l'immortalité» est obtenue et des tumeurs malignes complètes peuvent se développer en influençant l'angiogenèse, échappant à la réaction des systèmes de contrôle de l'hôte. Elle se caractérise par une croissance invasive et une propagation souvent métastatique de la tumeur. La progression s'accompagne de modifications génétiques supplémentaires dues à l'instabilité des cellules en prolifération et à la sélection.

Par conséquent, il existe trois mécanismes généraux par lesquels une substance peut influencer le processus cancérogène en plusieurs étapes. Un produit chimique peut induire une altération génétique pertinente, favoriser ou faciliter l'expansion clonale d'une cellule initiée ou stimuler la progression vers une malignité par des changements somatiques et/ou génétiques.

Processus d'évaluation des risques

Analyse peut être défini comme la fréquence prévue ou réelle d'apparition d'un effet nocif sur l'homme ou l'environnement, à la suite d'une exposition donnée à un danger. L'évaluation des risques est une méthode d'organisation systématique de l'information scientifique et des incertitudes qui y sont attachées pour la description et la qualification des risques sanitaires associés aux substances, processus, actions ou événements dangereux. Cela nécessite l'évaluation des informations pertinentes et la sélection des modèles à utiliser pour tirer des conclusions à partir de ces informations. En outre, cela nécessite une reconnaissance explicite des incertitudes et une reconnaissance appropriée du fait qu'une autre interprétation des données disponibles peut être scientifiquement plausible. La terminologie actuelle utilisée dans l'évaluation des risques a été proposée en 1984 par la National Academy of Sciences des États-Unis. L'évaluation qualitative des risques a été transformée en caractérisation/identification des dangers et l'évaluation quantitative des risques a été divisée en composantes dose-réponse, évaluation de l'exposition et caractérisation des risques.

Dans la section suivante, ces composants seront brièvement discutés compte tenu de nos connaissances actuelles sur le processus de cancérogenèse (chimique). Il deviendra clair que l'incertitude dominante dans l'évaluation des risques des cancérogènes est le schéma dose-réponse à de faibles niveaux de dose caractéristiques de l'exposition environnementale.

Identification des dangers

Ce processus identifie les composés susceptibles de provoquer le cancer chez l'homme, en d'autres termes, il identifie leurs propriétés génotoxiques intrinsèques. La combinaison d'informations provenant de diverses sources et sur différentes propriétés sert de base à la classification des composés cancérigènes. En général, les informations suivantes seront utilisées :

  • données épidémiologiques (p. ex. chlorure de vinyle, arsenic, amiante)
  • données sur la cancérogénicité animale
  • activité génotoxique/formation d'adduits à l'ADN
  • mécanismes d'action
  • activité pharmacocinétique
  • relations structure-activité.

 

La classification des produits chimiques en groupes basée sur l'évaluation de l'adéquation des preuves de cancérogenèse chez les animaux ou chez l'homme, si des données épidémiologiques sont disponibles, est un processus clé dans l'identification des dangers. Les schémas les plus connus de catégorisation des produits chimiques cancérigènes sont ceux du CIRC (1987), de l'UE (1991) et de l'EPA (1986). Un aperçu de leurs critères de classification (par exemple, les méthodes d'extrapolation à faible dose) est donné dans le tableau 1.

Tableau 1. Comparaison des procédures d'extrapolation à faible dose

  EPA américain actuel Danemark CEE UK Pays-Bas la Norvège
Cancérogène génotoxique Procédure linéarisée en plusieurs étapes utilisant le modèle à faible dose le plus approprié MLE à partir de modèles à 1 et 2 coups plus jugement du meilleur résultat Aucune procédure spécifiée Pas de modèle, expertise scientifique et jugement à partir de toutes les données disponibles Modèle linéaire utilisant TD50 (Méthode Peto) ou "Simple Dutch Method" si pas de TD50 Aucune procédure spécifiée
Cancérogène non génotoxique Idem que ci-dessus Modèle biologique de Thorslund ou modèle à plusieurs étapes ou Mantel-Bryan, basé sur l'origine de la tumeur et la dose-réponse Utiliser la NOAEL et les facteurs de sécurité Utilisez NOEL et les facteurs de sécurité pour définir l'ADI Utilisez NOEL et les facteurs de sécurité pour définir l'ADI  

 

Un enjeu important de la classification des cancérogènes, avec des conséquences parfois importantes sur leur régulation, est la distinction entre mécanismes d'action génotoxiques et non génotoxiques. L'hypothèse par défaut de l'Agence américaine de protection de l'environnement (EPA) pour toutes les substances présentant une activité cancérogène dans les expérimentations animales est qu'aucun seuil n'existe (ou du moins aucun ne peut être démontré), il existe donc un certain risque avec toute exposition. C'est ce qu'on appelle communément l'hypothèse sans seuil pour les composés génotoxiques (endommageant l'ADN). L'UE et nombre de ses membres, comme le Royaume-Uni, les Pays-Bas et le Danemark, font une distinction entre les cancérogènes qui sont génotoxiques et ceux dont on pense qu'ils produisent des tumeurs par des mécanismes non génotoxiques. Pour les cancérogènes génotoxiques, des procédures d'estimation dose-réponse quantitatives sont suivies qui ne supposent aucun seuil, bien que les procédures puissent différer de celles utilisées par l'EPA. Pour les substances non génotoxiques, on suppose qu'il existe un seuil, et on utilise des procédures dose-réponse qui supposent un seuil. Dans ce dernier cas, l'évaluation des risques est généralement basée sur une approche par facteur de sécurité, similaire à l'approche pour les non cancérigènes.

Il est important de garder à l'esprit que ces différents schémas ont été développés pour gérer les évaluations des risques dans différents contextes et contextes. Le schéma du CIRC n'a pas été produit à des fins réglementaires, bien qu'il ait été utilisé comme base pour l'élaboration de lignes directrices réglementaires. Le schéma de l'EPA a été conçu pour servir de point de décision pour l'évaluation quantitative des risques, tandis que le schéma de l'UE est actuellement utilisé pour attribuer un symbole de danger (classification) et des phrases de risque à l'étiquette du produit chimique. Une discussion plus approfondie sur ce sujet est présentée dans une étude récente (Moolenaar 1994) couvrant les procédures utilisées par huit agences gouvernementales et deux organisations indépendantes souvent citées, le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) et l'American Conference of Governmental Hygiénistes industriels (ACGIH).

Les schémas de classification ne tiennent généralement pas compte des nombreuses preuves négatives qui peuvent être disponibles. En outre, ces dernières années, une meilleure compréhension du mécanisme d'action des agents cancérigènes a émergé. Il a été prouvé que certains mécanismes de cancérogénicité sont spécifiques à l'espèce et ne concernent pas l'homme. Les exemples suivants illustreront ce phénomène important. Tout d'abord, il a été récemment démontré dans des études sur la cancérogénicité des particules de diesel que les rats répondent par des tumeurs pulmonaires à une forte charge pulmonaire avec des particules. Cependant, le cancer du poumon n'est pas observé chez les mineurs de charbon avec de très lourdes charges pulmonaires de particules. Deuxièmement, il y a l'affirmation de la non-pertinence des tumeurs rénales chez le rat mâle sur la base que l'élément clé de la réponse tumorigène est l'accumulation dans le rein d'α-2 microglobuline, une protéine qui n'existe pas chez l'homme (Borghoff, Short et Swenberg 1990). Les perturbations de la fonction thyroïdienne des rongeurs et la prolifération ou la mitogenèse des peroxysomes dans le foie de la souris doivent également être mentionnées à cet égard.

Cette connaissance permet une interprétation plus sophistiquée des résultats d'un essai biologique de cancérogénicité. Les recherches visant à mieux comprendre les mécanismes d'action de la cancérogénicité sont encouragées car elles peuvent conduire à une modification de la classification et à l'ajout d'une catégorie dans laquelle les produits chimiques sont classés comme non cancérigènes pour l'homme.

Évaluation de l'exposition

L'évaluation de l'exposition est souvent considérée comme la composante de l'évaluation des risques présentant le moins d'incertitude inhérente en raison de la capacité de surveiller les expositions dans certains cas et de la disponibilité de modèles d'exposition relativement bien validés. Cela n'est cependant que partiellement vrai, car la plupart des évaluations de l'exposition ne sont pas menées de manière à tirer pleinement parti de l'éventail des informations disponibles. Pour cette raison, il existe une grande marge d'amélioration des estimations de la distribution de l'exposition. Cela vaut pour les évaluations de l'exposition tant externe qu'interne. En particulier pour les cancérogènes, l'utilisation de doses tissulaires cibles plutôt que de niveaux d'exposition externe dans la modélisation des relations dose-réponse conduirait à des prédictions de risque plus pertinentes, bien que de nombreuses hypothèses sur les valeurs par défaut soient impliquées. Les modèles pharmacocinétiques physiologiques (PBPK) pour déterminer la quantité de métabolites réactifs qui atteignent le tissu cible sont potentiellement d'une grande valeur pour estimer ces doses tissulaires.

Caractérisation des risques

Approches actuelles

Le niveau de dose ou le niveau d'exposition qui provoque un effet dans une étude animale et la dose susceptible de provoquer un effet similaire chez l'homme sont des considérations clés dans la caractérisation des risques. Cela comprend à la fois l'évaluation dose-réponse de la dose élevée à la dose faible et l'extrapolation interspécifique. L'extrapolation présente un problème logique, à savoir que les données sont extrapolées de plusieurs ordres de grandeur en dessous des niveaux d'exposition expérimentaux par des modèles empiriques qui ne reflètent pas les mécanismes sous-jacents de la cancérogénicité. Cela viole un principe de base dans l'ajustement des modèles empiriques, à savoir de ne pas extrapoler en dehors de la plage des données observables. Par conséquent, cette extrapolation empirique entraîne de grandes incertitudes, tant d'un point de vue statistique que biologique. À l'heure actuelle, aucune procédure mathématique n'est reconnue comme la plus appropriée pour l'extrapolation à faible dose dans la cancérogenèse. Les modèles mathématiques qui ont été utilisés pour décrire la relation entre la dose externe administrée, le temps et l'incidence tumorale sont basés soit sur des hypothèses de tolérance-distribution, soit sur des hypothèses mécanistes, et parfois sur les deux. Un résumé des modèles les plus fréquemment cités (Kramer et al. 1995) est présenté dans le tableau 2.

Tableau 2. Modèles fréquemment cités dans la caractérisation du risque cancérogène

Modèles de distribution de tolérance Modèles mécanistes  
  Modèles à succès Modèles basés sur la biologie
Logite Un coup Moolgavkar (MVK)1
Probit Coup multiple Cohen et Elwein
Mantel-Bryan Weibull (brochet)1  
Weibull Multi-étages (Armitage-Doll)1  
Coup multiple Gamma Multiétagé linéarisé,  

1 Modèles de délai avant tumeur.

Ces modèles dose-réponse sont généralement appliqués à des données d'incidence tumorale correspondant à un nombre limité de doses expérimentales. Cela est dû à la conception standard de l'essai biologique appliqué. Au lieu de déterminer la courbe dose-réponse complète, une étude de cancérogénicité est en général limitée à trois (ou deux) doses relativement élevées, en utilisant la dose maximale tolérée (DMT) comme dose maximale. Ces doses élevées sont utilisées pour surmonter la faible sensibilité statistique inhérente (10 à 15 % sur le bruit de fond) de ces essais biologiques, qui est due au fait que (pour des raisons pratiques et autres) un nombre relativement faible d'animaux est utilisé. Étant donné que les données pour la région à faible dose ne sont pas disponibles (c'est-à-dire qu'elles ne peuvent pas être déterminées expérimentalement), une extrapolation en dehors de la plage d'observation est nécessaire. Pour presque tous les ensembles de données, la plupart des modèles énumérés ci-dessus correspondent également bien à la plage de doses observées, en raison du nombre limité de doses et d'animaux. Cependant, dans la région des faibles doses, ces modèles divergent de plusieurs ordres de grandeur, introduisant ainsi de grandes incertitudes sur le risque estimé pour ces faibles niveaux d'exposition.

Étant donné que la forme réelle de la courbe dose-réponse dans la gamme des faibles doses ne peut pas être générée expérimentalement, une compréhension mécaniste du processus de cancérogénicité est cruciale pour pouvoir discriminer sur cet aspect entre les différents modèles. Des revues complètes traitant des divers aspects des différents modèles mathématiques d'extrapolation sont présentées dans Kramer et al. (1995) et Park et Hawkins (1993).

D'autres approches

Outre la pratique actuelle de la modélisation mathématique, plusieurs approches alternatives ont été proposées récemment.

Modèles biologiquement motivés

Actuellement, les modèles basés sur la biologie tels que les modèles Moolgavkar-Venzon-Knudson (MVK) sont très prometteurs, mais à l'heure actuelle, ils ne sont pas suffisamment avancés pour une utilisation de routine et nécessitent des informations beaucoup plus spécifiques que celles obtenues actuellement dans les bioessais. De grandes études (4,000 XNUMX rats) comme celles menées sur les N-nitrosoalkylamines indiquent l'ampleur de l'étude nécessaire au recueil de telles données, sans qu'il soit encore possible d'extrapoler aux faibles doses. Jusqu'à ce que ces modèles soient davantage développés, ils ne peuvent être utilisés qu'au cas par cas.

Approche des facteurs d'évaluation

L'utilisation de modèles mathématiques pour l'extrapolation en dessous de la gamme de doses expérimentales équivaut en fait à une approche par facteur de sécurité avec un facteur d'incertitude important et mal défini. L'alternative la plus simple consisterait à appliquer un facteur d'évaluation à la « dose sans effet » apparente ou à la « dose la plus faible testée ». Le niveau utilisé pour ce facteur d'évaluation doit être déterminé au cas par cas en tenant compte de la nature de la substance chimique et de la population exposée.

Dose de référence (DMO)

La base de cette approche est un modèle mathématique adapté aux données expérimentales dans la plage observable pour estimer ou interpoler une dose correspondant à un niveau d'effet défini, tel qu'une augmentation de XNUMX, XNUMX ou XNUMX % de l'incidence des tumeurs (ED01, ED05, ED10). Comme une augmentation de dix pour cent est à peu près le plus petit changement qui peut être statistiquement déterminé dans un essai biologique standard, la DE10 est approprié pour les données sur le cancer. L'utilisation d'une BMD qui se situe dans la plage observable de l'expérience évite les problèmes associés à l'extrapolation de dose. Les estimations de la DMO ou de sa limite de confiance inférieure reflètent les doses auxquelles les changements dans l'incidence des tumeurs se sont produits, mais sont assez insensibles au modèle mathématique utilisé. Une dose de référence peut être utilisée dans l'évaluation des risques comme mesure de la puissance tumorale et combinée avec des facteurs d'évaluation appropriés pour fixer des niveaux acceptables pour l'exposition humaine.

Seuil de régulation

Krewski et al. (1990) ont revu le concept de « seuil de réglementation » pour les cancérogènes chimiques. Sur la base des données obtenues à partir de la base de données sur le pouvoir cancérogène (CPDB) pour 585 expériences, la dose correspondant à 10-6 le risque était à peu près log-normalement distribué autour d'une médiane de 70 à 90 ng/kg/j. L'exposition à des niveaux de dose supérieurs à cette plage serait considérée comme inacceptable. La dose a été estimée par extrapolation linéaire à partir de la DT50 (la dose induisant une toxicité est de 50% des animaux testés) et était dans un facteur de cinq à dix du chiffre obtenu à partir du modèle multi-étapes linéarisé. Malheureusement, le TD50 les valeurs seront liées à la MTD, ce qui jette à nouveau un doute sur la validité de la mesure. Cependant le TD50 seront souvent dans ou très proches de la plage de données expérimentales.

Une approche telle que l'utilisation d'un seuil de réglementation nécessiterait beaucoup plus d'examen des questions biologiques, analytiques et mathématiques et une base de données beaucoup plus large avant de pouvoir être envisagée. Une enquête plus approfondie sur les puissances de divers agents cancérigènes peut éclairer davantage ce domaine.

Objectifs et avenir de l'évaluation des risques cancérigènes

Si l'on revient aux attentes initiales sur la régulation des cancérigènes (environnementaux), à savoir parvenir à une réduction majeure des cancers, il apparaît que les résultats actuels sont décevants. Au fil des ans, il est devenu évident que le nombre de cas de cancer estimés être produits par des agents cancérigènes réglementés était étonnamment faible. Compte tenu des attentes élevées qui ont lancé les efforts réglementaires dans les années 1970, une réduction majeure anticipée du taux de mortalité par cancer n'a pas été atteinte en termes d'effets estimés des cancérogènes environnementaux, même avec des procédures d'évaluation quantitative ultraconservatrices. La caractéristique principale des procédures EPA est que les extrapolations à faible dose sont faites de la même manière pour chaque produit chimique quel que soit le mécanisme de formation de la tumeur dans les études expérimentales. Il convient de noter, cependant, que cette approche contraste fortement avec les approches adoptées par d'autres agences gouvernementales. Comme indiqué ci-dessus, l'UE et plusieurs gouvernements européens - Danemark, France, Allemagne, Italie, Pays-Bas, Suède, Suisse, Royaume-Uni - font la distinction entre les cancérogènes génotoxiques et non génotoxiques et abordent l'estimation des risques différemment pour les deux catégories. En général, les cancérogènes non génotoxiques sont traités comme des substances toxiques à seuil. Aucun niveau d'effet n'est déterminé et des facteurs d'incertitude sont utilisés pour fournir une large marge de sécurité. Déterminer si un produit chimique doit ou non être considéré comme non génotoxique est un sujet de débat scientifique et nécessite un jugement d'expert clair.

La question fondamentale est la suivante : quelle est la cause du cancer chez l'homme et quel est le rôle des agents cancérigènes environnementaux dans cette causalité ? Les aspects héréditaires du cancer chez l'homme sont beaucoup plus importants que prévu. La clé d'une avancée significative dans l'évaluation des risques des cancérogènes est une meilleure compréhension des causes et des mécanismes du cancer. Le domaine de la recherche sur le cancer entre dans un domaine très excitant. La recherche moléculaire peut modifier radicalement la façon dont nous percevons l'impact des agents cancérigènes environnementaux et les approches pour contrôler et prévenir le cancer, tant pour le grand public que pour le lieu de travail. L'évaluation des risques des agents cancérigènes doit être fondée sur des concepts de mécanismes d'action qui, en fait, ne font que commencer. L'un des aspects importants est le mécanisme du cancer héréditaire et l'interaction des carcinogènes avec ce processus. Ces connaissances devront être intégrées dans la méthodologie systématique et cohérente qui existe déjà pour l'évaluation des risques des agents cancérigènes.

 

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