Introduction

L'exposition humaine aux pesticides présente des caractéristiques différentes selon qu'elle se produit lors de la production ou de l'utilisation industrielle (tableau 1). La formulation de produits commerciaux (en mélangeant des ingrédients actifs avec d'autres coformulants) présente certaines caractéristiques d'exposition en commun avec l'utilisation de pesticides en agriculture. En fait, comme la formulation est généralement effectuée par de petites industries qui fabriquent de nombreux produits différents au cours d'opérations successives, les travailleurs sont exposés à chacun de plusieurs pesticides pendant une courte période. En santé publique et en agriculture, l'utilisation d'une variété de composés est généralement la règle, bien que dans certaines applications spécifiques (par exemple, les programmes de défoliation du coton ou de lutte contre le paludisme), un seul produit puisse être utilisé.

Tableau 1. Comparaison des caractéristiques d'exposition lors de la production et de l'utilisation des pesticides

Source : OMS 1982a, modifié.

La mesure d'indicateurs biologiques d'exposition est particulièrement utile pour les utilisateurs de pesticides où les techniques conventionnelles d'évaluation de l'exposition par surveillance de l'air ambiant sont peu applicables. La plupart des pesticides sont des substances liposolubles qui pénètrent dans la peau. La survenue d'une absorption percutanée (cutanée) rend l'utilisation d'indicateurs biologiques très importante pour évaluer le niveau d'exposition dans ces circonstances.

Insecticides organophosphorés

Indicateurs biologiques d'effet :

Les cholinestérases sont les enzymes cibles responsables de la toxicité des organophosphates (OP) pour les espèces d'insectes et de mammifères. Il existe deux principaux types de cholinestérases dans l'organisme humain : l'acétylcholinestérase (ACHE) et la cholinestérase plasmatique (PCHE). L'OP provoque des effets toxiques chez l'homme par l'inhibition de l'acétylcholinestérase synaptique dans le système nerveux. L'acétylcholinestérase est également présente dans les globules rouges, où sa fonction est inconnue. La cholinestérase plasmatique est un terme générique couvrant un groupe inhomogène d'enzymes présentes dans les cellules gliales, le plasma, le foie et certains autres organes. La PCHE est inhibée par les OP, mais son inhibition ne produit pas de dérangements fonctionnels connus.

L'inhibition de l'activité ACHE et PCHE sanguine est fortement corrélée à l'intensité et à la durée de l'exposition à l'OP. L'ACHE sanguine, étant la même cible moléculaire que celle responsable de la toxicité aiguë des OP dans le système nerveux, est un indicateur plus spécifique que la PCHE. Cependant, la sensibilité de l'ACHE et de la PCHE sanguines à l'inhibition de l'OP varie selon les composés OP individuels : à la même concentration sanguine, certains inhibent plus l'ACHE et d'autres plus la PCHE.

Une corrélation raisonnable existe entre l'activité ACHE sanguine et les signes cliniques de toxicité aiguë (tableau 2). La corrélation tend à être meilleure lorsque le taux d'inhibition est plus rapide. Lorsque l'inhibition se produit lentement, comme dans le cas d'expositions chroniques de faible intensité, la corrélation avec la maladie peut être faible ou totalement inexistante. Il convient de noter que l'inhibition de l'ACHE sanguine n'est pas prédictive d'effets chroniques ou différés.

Tableau 2. Gravité et pronostic de la toxicité aiguë des OP à différents niveaux d'inhibition de l'ACHE

Des variations des activités ACHE et PCHE ont été observées chez des personnes en bonne santé et dans des conditions physiopathologiques spécifiques (tableau 3). Ainsi, la sensibilité de ces tests dans la surveillance de l'exposition aux OP peut être augmentée en adoptant des valeurs individuelles de pré-exposition comme référence. Les activités de la cholinestérase après exposition sont ensuite comparées aux valeurs de référence individuelles. Il convient d'utiliser les valeurs de référence de l'activité de la cholinestérase dans la population uniquement lorsque les niveaux de cholinestérase avant l'exposition ne sont pas connus (tableau 4).

Tableau 3. Variations des activités ACHE et PCHE chez les personnes en bonne santé et dans certaines conditions physiopathologiques

¹ Source : Augustinsson 1955 et Gage 1967.

Tableau 4. Activités de cholinestérase de personnes en bonne santé sans exposition à l'OP mesurées avec des méthodes sélectionnées

* résultat moyen, ± écart type.
La source: ¹ Lois 1991.    ² Alcini et coll. 1988.

Le sang doit de préférence être prélevé dans les deux heures suivant l'exposition. La ponction veineuse est préférable à l'extraction de sang capillaire d'un doigt ou du lobe de l'oreille car le point de prélèvement peut être contaminé par des pesticides résidant sur la peau des sujets exposés. Trois échantillons séquentiels sont recommandés pour établir une ligne de base normale pour chaque travailleur avant l'exposition (OMS 1982b).

Plusieurs méthodes analytiques sont disponibles pour la détermination de l'ACHE et de la PCHE sanguines. Selon l'OMS, la méthode spectrophotométrique d'Ellman (Ellman et al. 1961) devrait servir de méthode de référence.

Indicateurs biologiques d'exposition.

Le dosage dans les urines des métabolites dérivés du groupement phosphate d'alkyle de la molécule OP ou des résidus générés par l'hydrolyse de la liaison P–X (figure 1) a été utilisé pour surveiller l'exposition à l'OP.

Figure 1. Hydrolyse des insecticides OP

Métabolites du phosphate d'alkyle.

Les métabolites des alkylphosphates détectables dans les urines et le principal composé parent dont ils peuvent provenir sont listés dans le tableau 5. Les alkylphosphates urinaires sont des indicateurs sensibles de l'exposition aux composés OP : l'excrétion de ces métabolites dans les urines est généralement détectable à un niveau d'exposition à laquelle inhibition de la cholinestérase plasmatique ou érythrocytaire ne peut être détectée. L'excrétion urinaire des alkylphosphates a été mesurée pour différentes conditions d'exposition et pour différents composés OP (tableau 6). L'existence d'une relation entre les doses externes d'OP et les concentrations urinaires de phosphate d'alkyle a été établie dans quelques études. Dans certaines études, une relation significative entre l'activité de la cholinestérase et les niveaux de phosphates d'alkyle dans l'urine a également été démontrée.

Tableau 5. Phosphates d'alkyle détectables dans l'urine en tant que métabolites des pesticides OP

Tableau 6. Exemples de taux d'alkylphosphates urinaires mesurés dans diverses conditions d'exposition aux OP

¹ Pour les abréviations, voir le tableau 27.12 [BMO12TE].
² Dillon et Ho 1987.
³ Richter 1993.
⁴ van Sittert et Dumas 1990.

 Les phosphates d'alkyle sont généralement excrétés dans l'urine en peu de temps. Les échantillons prélevés peu après la fin de la journée de travail conviennent à la détermination des métabolites.

La mesure des phosphates d'alkyle dans l'urine nécessite une méthode analytique assez sophistiquée, basée sur la dérivation des composés et la détection par chromatographie gaz-liquide (Shafik et al. 1973a; Reid et Watts 1981).

Résidus hydrolytiques.

p-Le nitrophénol (PNP) est le métabolite phénolique du parathion, du méthylparathion et de l'éthylparathion, EPN. La mesure du PNP dans l'urine (Cranmer 1970) a été largement utilisée et s'est avérée efficace pour évaluer l'exposition au parathion. Le PNP urinaire est bien corrélé à la dose absorbée de parathion. Avec des taux urinaires de PNP allant jusqu'à 2 mg/l, l'absorption du parathion ne provoque pas de symptômes, et peu ou pas de réduction des activités de la cholinestérase est observée. L'excrétion de PNP se produit rapidement et les niveaux urinaires de PNP deviennent insignifiants 48 heures après l'exposition. Ainsi, les échantillons d'urine doivent être prélevés peu de temps après l'exposition.

Les carbamates

Indicateurs biologiques d'effet.

Les pesticides carbamates comprennent les insecticides, les fongicides et les herbicides. La toxicité des carbamates insecticides est due à l'inhibition de l'ACHE synaptique, tandis que d'autres mécanismes de toxicité sont impliqués pour les carbamates herbicides et fongicides. Ainsi, seule l'exposition aux insecticides carbamates peut être surveillée par le dosage de l'activité de la cholinestérase dans les globules rouges (ACHE) ou le plasma (PCHE). L'ACHE est généralement plus sensible aux inhibiteurs de carbamate que la PCHE. Des symptômes cholinergiques ont généralement été observés chez des travailleurs exposés aux carbamates avec une activité sanguine ACHE inférieure à 70 % du niveau de base individuel (OMS 1982a).

L'inhibition des cholinestérases par les carbamates est rapidement réversible. Par conséquent, des résultats faussement négatifs peuvent être obtenus si trop de temps s'écoule entre l'exposition et l'échantillonnage biologique ou entre l'échantillonnage et l'analyse. Afin d'éviter de tels problèmes, il est recommandé de prélever et d'analyser des échantillons de sang dans les quatre heures suivant l'exposition. La préférence devrait être donnée aux méthodes analytiques qui permettent la détermination de l'activité de la cholinestérase immédiatement après le prélèvement sanguin, comme discuté pour les organophosphorés.

Indicateurs biologiques d'exposition.

La mesure de l'excrétion urinaire des métabolites des carbamates comme méthode de surveillance de l'exposition humaine n'a jusqu'à présent été appliquée qu'à quelques composés et dans des études limitées. Le tableau 7 résume les données pertinentes. Étant donné que les carbamates sont rapidement excrétés dans l'urine, les échantillons prélevés peu après la fin de l'exposition conviennent à la détermination des métabolites. Des méthodes analytiques pour les mesures des métabolites de carbamate dans l'urine ont été rapportées par Dawson et al. (1964); DeBernardinis et Wargin (1982) et Verberk et al. (1990).

Tableau 7. Niveaux de métabolites urinaires des carbamates mesurés dans les études de terrain

¹ Des empoisonnements systémiques ont été occasionnellement signalés.
² 2-diméthylamino-4-hydroxy-5,6-diméthylpyrimidine.
³ 2-méthylamino-4-hydroxy-5,6-diméthylpyrimidine.
x = écart type.

Dithiocarbamates

Indicateurs biologiques d'exposition.

Les dithiocarbamates (DTC) sont des fongicides largement utilisés, regroupés chimiquement en trois classes : les thiurames, les diméthyldithiocarbamates et les éthylène-bis-dithiocarbamates.

Disulfure de carbone (CS₂) et son principal métabolite, l'acide 2-thiothiazolidine-4-carboxylique (TTCA), sont des métabolites communs à presque tous les DTC. Une augmentation significative des concentrations urinaires de ces composés a été observée pour différentes conditions d'exposition et pour divers pesticides DTC. L'éthylène thiourée (ETU) est un important métabolite urinaire des éthylène-bis-dithiocarbamates. Il peut également être présent sous forme d'impureté dans les formulations du marché. Étant donné que l'ETU a été déterminée comme étant tératogène et cancérigène chez les rats et chez d'autres espèces et qu'elle a été associée à une toxicité thyroïdienne, elle a été largement appliquée pour surveiller l'exposition à l'éthylène-bis-dithiocarbamate. L'ETU n'est pas spécifique à un composé, car il peut être dérivé du manèbe, du mancozèbe ou du zinèbe.

La mesure des métaux présents dans le DTC a été proposée comme approche alternative dans la surveillance de l'exposition au DTC. Une augmentation de l'excrétion urinaire de manganèse a été observée chez des travailleurs exposés au mancozèbe (tableau 8).

Tableau 8. Niveaux des métabolites urinaires du dithiocarbamate mesurés dans les études de terrain

* Résultat moyen selon Maroni et al. 1992.
¹ TTCA = acide 2-thiothiazolidine-4-carbonylique.
² ETU = éthylène thiourée.

 CS₂, TTCA et manganèse sont couramment retrouvés dans l'urine de sujets non exposés. Ainsi, la mesure des niveaux urinaires de ces composés avant l'exposition est recommandée. Les échantillons d'urine doivent être prélevés le matin suivant la fin de l'exposition. Méthodes analytiques pour les mesures de CS₂, TTCA et ETU ont été rapportés par Maroni et al. (1992).

Pyréthroïdes synthétiques

Indicateurs biologiques d'exposition.

Les pyréthrinoïdes synthétiques sont des insecticides similaires aux pyréthrines naturelles. Des métabolites urinaires adaptés à une application dans la surveillance biologique de l'exposition ont été identifiés par des études sur des volontaires humains. Le métabolite acide acide 3-(2,2'-dichloro-vinyl)-2,2'-diméthyl-cyclopropane carboxylique (Cl₂CA) est excrété à la fois par les sujets recevant par voie orale de la perméthrine et de la cyperméthrine et le bromo-analogue (Br₂CA) par des sujets traités à la deltaméthrine. Chez les volontaires traités à la cyperméthrine, un métabolite phénoxy, l'acide 4-hydroxy-phénoxy benzoïque (4-HPBA), a également été identifié. Cependant, ces tests n'ont pas souvent été appliqués pour surveiller les expositions professionnelles en raison des techniques analytiques complexes requises (Eadsforth, Bragt et van Sittert 1988; Kolmodin-Hedman, Swensson et Akerblom 1982). Chez les applicateurs exposés à la cyperméthrine, les taux urinaires de Cl₂Les AC se situent entre 0.05 et 0.18 mg/l, tandis que chez les formulateurs exposés à l'a-cyperméthrine, les taux urinaires de 4-HPBA sont inférieurs à 0.02 mg/l.

Une période de collecte d'urine de 24 heures commencée après la fin de l'exposition est recommandée pour les déterminations des métabolites.

Organochlorés

Indicateurs biologiques d'exposition.

Les insecticides organochlorés (OC) étaient largement utilisés dans les années 1950 et 1960. Par la suite, l'utilisation d'un grand nombre de ces composés a été interrompue dans de nombreux pays en raison de leur persistance et de la contamination conséquente de l'environnement.

La surveillance biologique de l'exposition au CO peut être effectuée par la détermination des pesticides intacts ou de leurs métabolites dans le sang ou le sérum (Dale, Curley et Cueto 1966 ; Barquet, Morgade et Pfaffenberger 1981). Après absorption, l'aldrine est rapidement métabolisée en dieldrine et peut être mesurée sous forme de dieldrine dans le sang. L'endrine a une demi-vie très courte dans le sang. Par conséquent, la concentration sanguine d'endrine n'est utile que pour déterminer les niveaux d'exposition récents. Le dosage du métabolite urinaire anti-12-hydroxy-endrine s'est également révélé utile dans le suivi de l'exposition à l'endrine (van Sittert et Tordoir 1987) .

Des corrélations significatives entre la concentration d'indicateurs biologiques et l'apparition d'effets toxiques ont été démontrées pour certains composés OC. Des cas de toxicité dus à l'exposition à l'aldrine et à la dieldrine ont été associés à des niveaux de dieldrine dans le sang supérieurs à 200 μg/l. Une concentration sanguine de lindane de 20 μg/l a été indiquée comme niveau critique supérieur en ce qui concerne les signes et symptômes neurologiques. Aucun effet indésirable aigu n'a été signalé chez les travailleurs présentant des concentrations sanguines d'endrine inférieures à 50 μg/l. L'absence d'effets indésirables précoces (induction d'enzymes microsomales hépatiques) a été démontrée lors d'expositions répétées à l'endrine à des concentrations urinaires d'anti-12-hydroxy-endrine inférieures à 130 μg/g de créatinine et lors d'expositions répétées au DDT à des concentrations sériques de DDT ou de DDE inférieures à 250 μg/l.

Le CO peut être présent à de faibles concentrations dans le sang ou l'urine de la population générale. Exemples de valeurs observées : concentrations sanguines de lindane jusqu'à 1 μg/l, dieldrine jusqu'à 10 μg/l, DDT ou DDE jusqu'à 100 μg/l et anti-12-hydroxy-endrine jusqu'à 1 μg/g créatinine. Ainsi, une évaluation de base avant l'exposition est recommandée.

Pour les sujets exposés, des échantillons de sang doivent être prélevés immédiatement après la fin d'une exposition unique. Pour les conditions d'exposition à long terme, le moment du prélèvement de l'échantillon de sang n'est pas critique. Des échantillons d'urine pour la détermination des métabolites urinaires doivent être prélevés à la fin de l'exposition.

triazines

Indicateurs biologiques d'exposition.

La mesure de l'excrétion urinaire des métabolites triaziniques et du composé d'origine non modifié a été appliquée à des sujets exposés à l'atrazine dans des études limitées. La figure 2 montre les profils d'excrétion urinaire des métabolites de l'atrazine d'un travailleur de la fabrication avec une exposition cutanée à l'atrazine allant de 174 à 275 μmol/poste de travail (Catenacci et al. 1993). Étant donné que d'autres chlorotriazines (simazine, propazine, terbuthylazine) suivent la même voie de biotransformation que l'atrazine, les concentrations de métabolites triaziniques désalkylés peuvent être déterminées pour surveiller l'exposition à tous les herbicides à base de chlorotriazine. 

Figure 2. Profils d'excrétion urinaire des métabolites de l'atrazine

La détermination des composés non modifiés dans l'urine peut être utile comme confirmation qualitative de la nature du composé qui a généré l'exposition. Une période de collecte d'urine de 24 heures commencée au début de l'exposition est recommandée pour la détermination des métabolites.

Récemment, en utilisant un dosage immuno-enzymatique (test ELISA), un conjugué d'acide mercapturique d'atrazine a été identifié comme son principal métabolite urinaire chez les travailleurs exposés. Ce composé a été trouvé à des concentrations au moins 10 fois supérieures à celles de tous les produits désalkylés. Une relation entre l'exposition cumulative par voie cutanée et par inhalation et la quantité totale de conjugué d'acide mercapturique excrété sur une période de 10 jours a été observée (Lucas et al., 1993).

Dérivés de coumarine

Indicateurs biologiques d'effet.

Les rodenticides coumariniques inhibent l'activité des enzymes du cycle de la vitamine K dans le foie des mammifères, y compris l'homme (figure 3), entraînant ainsi une réduction dose-dépendante de la synthèse des facteurs de coagulation vitamine K-dépendants, à savoir le facteur II (prothrombine) , VII, IX et X. Les effets anticoagulants apparaissent lorsque les taux plasmatiques de facteurs de coagulation sont tombés en dessous d'environ 20 % de la normale.

Figure 3. Cycle de la vitamine K

Ces antagonistes de la vitamine K ont été regroupés en composés dits de « première génération » (ex : warfarine) et de « seconde génération » (ex : brodifacoum, difénacoum), ces derniers se caractérisant par une très longue demi-vie biologique (100 à 200 jours ).

La détermination du temps de prothrombine est largement utilisée dans le suivi de l'exposition aux coumarines. Cependant, ce test n'est sensible qu'à une diminution du facteur de coagulation d'environ 20 % des taux plasmatiques normaux. Le test n'est pas adapté à la détection des effets précoces de l'exposition. À cette fin, la détermination de la concentration de prothrombine dans le plasma est recommandée.

A l'avenir, ces tests pourraient être remplacés par le dosage des précurseurs des facteurs de coagulation (PIVKA), substances détectables dans le sang uniquement en cas de blocage du cycle de la vitamine K par les coumarines.

Dans des conditions d'exposition prolongée, le moment du prélèvement sanguin n'est pas critique. En cas de surexposition aiguë, une surveillance biologique doit être effectuée pendant au moins cinq jours après l'événement, compte tenu de la latence de l'effet anticoagulant. Pour augmenter la sensibilité de ces tests, la mesure des valeurs de base avant l'exposition est recommandée.

Indicateurs biologiques d'exposition.

La mesure des coumarines non modifiées dans le sang a été proposée comme test pour surveiller l'exposition humaine. Cependant, l'expérience dans l'application de ces indices est très limitée, principalement parce que les techniques analytiques sont beaucoup plus complexes (et moins standardisées) par rapport à celles requises pour surveiller les effets sur le système de coagulation (Chalermchaikit, Felice et Murphy 1993).

Herbicides phénoxy

Indicateurs biologiques d'exposition.

Les herbicides phénoxy sont à peine biotransformés chez les mammifères. Chez l'homme, plus de 95 % d'une dose d'acide 2,4-dichlorophénoxyacétique (2,4-D) est excrétée sous forme inchangée dans l'urine en cinq jours, et l'acide 2,4,5-trichlorophénoxyacétique (2,4,5-T) et l'acide 4-chloro-2-méthylphénoxyacétique (MCPA) sont également excrétés principalement sous forme inchangée dans l'urine quelques jours après l'absorption orale. La mesure des composés inchangés dans l'urine a été appliquée dans le suivi de l'exposition professionnelle à ces herbicides. Dans les études de terrain, les concentrations urinaires des travailleurs exposés se situent entre 0.10 et 8 μg/l pour le 2,4-D, entre 0.05 et 4.5 μg/l pour le 2,4,5-T et en dessous de 0.1 μg/l à 15 μg/l pour le MCPA. Une période de 24 heures de collecte d'urine commençant à la fin de l'exposition est recommandée pour la détermination des composés inchangés. Des méthodes analytiques pour les mesures des herbicides phénoxy dans l'urine ont été rapportées par Draper (1982).

Composés d'ammonium quaternaire

Indicateurs biologiques d'exposition.

Le diquat et le paraquat sont des herbicides peu biotransformés par l'organisme humain. En raison de leur solubilité élevée dans l'eau, ils sont facilement excrétés sous forme inchangée dans l'urine. Des concentrations urinaires inférieures à la limite de détection analytique (0.01 μg/l) ont souvent été observées chez des travailleurs exposés au paraquat ; tandis que dans les pays tropicaux, des concentrations allant jusqu'à 0.73 μg/l ont été mesurées après une mauvaise manipulation du paraquat. Des concentrations urinaires de diquat inférieures à la limite de détection analytique (0.047 μg/l) ont été rapportées chez des sujets ayant des expositions cutanées de 0.17 à 1.82 μg/h et des expositions par inhalation inférieures à 0.01 μg/h. Idéalement, un échantillon d'urine de 24 heures prélevé à la fin de l'exposition devrait être utilisé pour l'analyse. Lorsque cela n'est pas pratique, un échantillon ponctuel à la fin de la journée de travail peut être utilisé.

La détermination des taux de paraquat dans le sérum est utile à des fins pronostiques en cas d'intoxication aiguë : les patients ayant des taux sériques de paraquat jusqu'à 0.1 μg/l vingt-quatre heures après l'ingestion sont susceptibles de survivre.

Les méthodes d'analyse pour la détermination du paraquat et du diquat ont été passées en revue par Summers (1980).

Pesticides divers

4,6-dinitro-o-crésol (DNOC).

Le DNOC est un herbicide introduit en 1925, mais l'utilisation de ce composé a été progressivement réduite en raison de sa forte toxicité pour les plantes et pour l'homme. Étant donné que les concentrations sanguines de DNOC sont corrélées dans une certaine mesure avec la gravité des effets néfastes sur la santé, la mesure du DNOC inchangé dans le sang a été proposée pour surveiller les expositions professionnelles et pour évaluer l'évolution clinique des intoxications.

Pentachlorophénol.

Le pentachlorophénol (PCP) est un biocide à large spectre avec une action pesticide contre les mauvaises herbes, les insectes et les champignons. Les mesures du PCP sanguin ou urinaire inchangé ont été recommandées comme indices appropriés dans la surveillance des expositions professionnelles (Colosio et al. 1993), car ces paramètres sont significativement corrélés avec la charge corporelle en PCP. Chez les travailleurs exposés de manière prolongée au PCP, le moment du prélèvement sanguin n'est pas critique, tandis que les échantillons d'urine doivent être prélevés le matin suivant l'exposition.

Une méthode multirésidus pour la mesure des pesticides halogénés et nitrophénoliques a été décrite par Shafik et al. (1973b).

D'autres tests proposés pour le suivi biologique de l'exposition aux pesticides sont listés dans le tableau 9.

Tableau 9. Autres indices proposés dans la littérature pour le suivi biologique de l'exposition aux pesticides

Conclusions

Des indicateurs biologiques pour surveiller l'exposition aux pesticides ont été appliqués dans un certain nombre d'études expérimentales et de terrain.

Certains tests, comme ceux de la cholinestérase dans le sang ou de certains pesticides non modifiés dans l'urine ou le sang, ont été validés par une vaste expérience. Des limites d'exposition biologique ont été proposées pour ces tests (tableau 10). D'autres tests, notamment ceux des métabolites sanguins ou urinaires, souffrent de limitations plus importantes en raison de difficultés analytiques ou de limitations dans l'interprétation des résultats.

Tableau 10. Valeurs limites biologiques recommandées (à partir de 1996)

¹ Les indices d'exposition biologique (IBE) sont recommandés par l'American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH 1995).
² Les valeurs de tolérance biologique (MTD) sont recommandées par la Commission allemande pour l'étude des risques pour la santé des composés chimiques dans la zone de travail (DFG 1992).
³ Les limites biologiques fondées sur la santé (HBBL) sont recommandées par un groupe d'étude de l'OMS (OMS 1982a).
⁴ Les valeurs limites biologiques (BLV) sont proposées par un groupe d'étude du Comité scientifique sur les pesticides de la Commission internationale de la santé au travail (Tordoir et al. 1994). Une évaluation des conditions de travail s'impose si cette valeur est dépassée.

Ce domaine est en développement rapide et, compte tenu de l'énorme importance de l'utilisation d'indicateurs biologiques pour évaluer l'exposition à ces substances, de nouveaux tests seront continuellement développés et validés.

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