L'évaluation de l'exposition sur le lieu de travail concerne l'identification et l'évaluation des agents avec lesquels un travailleur peut entrer en contact, et des indices d'exposition peuvent être construits pour refléter la quantité d'un agent présent dans l'environnement général ou dans l'air inhalé, ainsi que pour refléter la quantité de agent qui est réellement inhalé, avalé ou autrement absorbé (l'apport). D'autres indices comprennent la quantité d'agent qui est résorbée (l'absorption) et l'exposition au niveau de l'organe cible. La dose est un terme pharmacologique ou toxicologique utilisé pour indiquer la quantité d'une substance administrée à un sujet. Le débit de dose est la quantité administrée par unité de temps. La dose d'exposition sur le lieu de travail est difficile à déterminer dans une situation pratique, car les processus physiques et biologiques, tels que l'inhalation, l'absorption et la distribution d'un agent dans le corps humain, font que l'exposition et la dose ont des relations complexes et non linéaires. L'incertitude quant au niveau réel d'exposition aux agents rend également difficile la quantification des relations entre l'exposition et les effets sur la santé.

Pour de nombreuses expositions professionnelles, il existe une fenêtre temporelle au cours de laquelle l'exposition ou la dose est la plus pertinente pour le développement d'un problème ou d'un symptôme particulier lié à la santé. Par conséquent, l'exposition biologiquement pertinente, ou la dose, serait l'exposition qui se produit pendant la fenêtre temporelle pertinente. On pense que certaines expositions à des agents cancérigènes professionnels ont une telle fenêtre temporelle d'exposition. Le cancer est une maladie avec une longue période de latence, et il se pourrait donc que l'exposition liée au développement ultime de la maladie ait eu lieu de nombreuses années avant que le cancer ne se manifeste réellement. Ce phénomène est contre-intuitif, car on aurait pu s'attendre à ce que l'exposition cumulée sur une vie active soit le paramètre pertinent. L'exposition au moment de la manifestation de la maladie peut ne pas avoir une importance particulière.

Le schéma d'exposition – exposition continue, exposition intermittente et exposition avec ou sans pics aigus – peut également être pertinent. La prise en compte des schémas d'exposition est importante tant pour les études épidémiologiques que pour les mesures environnementales qui peuvent être utilisées pour contrôler le respect des normes sanitaires ou pour le contrôle environnemental dans le cadre de programmes de lutte et de prévention. Par exemple, si un effet sur la santé est causé par des expositions maximales, ces niveaux maximaux doivent pouvoir être surveillés afin d'être contrôlés. La surveillance qui ne fournit que des données sur les expositions moyennes à long terme n'est pas utile car les valeurs d'excursion maximales peuvent très bien être masquées par le calcul de la moyenne et ne peuvent certainement pas être contrôlées au fur et à mesure qu'elles se produisent.

L'exposition ou la dose biologiquement pertinente pour un certain effet n'est souvent pas connue parce que les schémas d'absorption, d'absorption, de distribution et d'élimination, ou les mécanismes de biotransformation, ne sont pas compris avec suffisamment de détails. La vitesse à laquelle un agent entre et sort du corps (la cinétique) et les processus biochimiques de manipulation de la substance (biotransformation) aideront à déterminer les relations entre l'exposition, la dose et l'effet.

La surveillance de l'environnement est la mesure et l'évaluation des agents sur le lieu de travail pour évaluer l'exposition ambiante et les risques sanitaires associés. La surveillance biologique est la mesure et l'évaluation des agents du lieu de travail ou de leurs métabolites dans les tissus, les sécrétions ou les excréta pour évaluer l'exposition et évaluer les risques pour la santé. parfois biomarqueurs, tels que les adduits à l'ADN, sont utilisés comme mesures de l'exposition. Les biomarqueurs peuvent également être révélateurs des mécanismes du processus pathologique lui-même, mais il s'agit d'un sujet complexe, qui est traité plus en détail dans le chapitre Surveillance biologique et plus tard dans la discussion ici.

Une simplification du modèle de base dans la modélisation exposition-réponse est la suivante :

exposition Absorption élevée Distribution,

élimination, transformationdose ciblephysiopathologieeffet

Selon l'agent, les relations exposition-absorption et exposition-absorption peuvent être complexes. Pour de nombreux gaz, des approximations simples peuvent être faites, basées sur la concentration de l'agent dans l'air au cours d'une journée de travail et sur la quantité d'air inhalée. Pour l'échantillonnage des poussières, les schémas de dépôt sont également liés à la taille des particules. Des considérations de taille peuvent également conduire à une relation plus complexe. Le chapitre Système respiratoire fournit plus de détails sur l'aspect de la toxicité respiratoire.

L'évaluation de l'exposition et de la dose sont des éléments de l'évaluation quantitative des risques. Les méthodes d'évaluation des risques pour la santé constituent souvent la base sur laquelle les limites d'exposition sont établies pour les niveaux d'émission d'agents toxiques dans l'air pour les normes environnementales et professionnelles. L'analyse des risques pour la santé fournit une estimation de la probabilité (risque) d'apparition d'effets spécifiques sur la santé ou une estimation du nombre de cas présentant ces effets sur la santé. Au moyen d'une analyse des risques pour la santé, une concentration acceptable d'une substance toxique dans l'air, l'eau ou les aliments peut être fournie, compte tenu d'une a priori degré de risque acceptable choisi. L'analyse quantitative des risques a trouvé une application dans l'épidémiologie du cancer, ce qui explique l'importance accordée à l'évaluation rétrospective de l'exposition. Mais des applications de stratégies d'évaluation de l'exposition plus élaborées peuvent être trouvées à la fois dans l'évaluation rétrospective et prospective de l'exposition, et les principes d'évaluation de l'exposition ont également trouvé des applications dans des études axées sur d'autres paramètres, comme les maladies respiratoires bénignes (Wegman et al. 1992; Post et al. 1994). Deux directions de recherche prédominent en ce moment. L'un utilise des estimations de dose obtenues à partir des informations de surveillance de l'exposition, et l'autre s'appuie sur des biomarqueurs comme mesures de l'exposition.

Surveillance de l'exposition et prévision de la dose

Malheureusement, pour de nombreuses expositions, peu de données quantitatives sont disponibles pour prédire le risque de développer un certain effet. Dès 1924, Haber postule que la sévérité de l'effet sur la santé (H) est proportionnelle au produit de la concentration d'exposition (X) et du temps d'exposition (T) :

H=XxT

La loi de Haber, comme on l'appelle, a constitué la base du développement du concept selon lequel les mesures d'exposition moyennes pondérées dans le temps (TWA) - c'est-à-dire les mesures prises et moyennées sur une certaine période de temps - seraient une mesure utile de l'exposition. Cette hypothèse concernant l'adéquation de la moyenne pondérée dans le temps est remise en question depuis de nombreuses années. En 1952, Adams et ses collaborateurs ont déclaré qu'"il n'y a aucune base scientifique pour l'utilisation de la moyenne pondérée dans le temps pour intégrer des expositions variables..." (in Atherly 1985). Le problème est que de nombreuses relations sont plus complexes que la relation représentée par la loi de Haber. Il existe de nombreux exemples d'agents où l'effet est plus fortement déterminé par la concentration que par la durée. Par exemple, des preuves intéressantes provenant d'études en laboratoire ont montré que chez les rats exposés au tétrachlorure de carbone, le schéma d'exposition (continu versus intermittent et avec ou sans pics) ainsi que la dose peuvent modifier le risque observé que les rats développent des changements au niveau des enzymes hépatiques. (Bogers et al. 1987). Un autre exemple est celui des bioaérosols, tels que l'enzyme α-amylase, un améliorant de pâte, qui peut provoquer des maladies allergiques chez les personnes qui travaillent dans l'industrie de la boulangerie (Houba et al. 1996). On ne sait pas si le risque de développer une telle maladie est principalement déterminé par les pics d'exposition, l'exposition moyenne ou le niveau d'exposition cumulé. (Wong 1987; Checkoway et Rice 1992). Les informations sur les modèles temporels ne sont pas disponibles pour la plupart des agents, en particulier pour les agents qui ont des effets chroniques.

Les premières tentatives de modélisation des modèles d'exposition et d'estimation de la dose ont été publiées dans les années 1960 et 1970 par Roach (1966; 1977). Il a montré que la concentration d'un agent atteint une valeur d'équilibre au niveau du récepteur après une exposition d'une durée infinie car l'élimination contrebalance l'absorption de l'agent. Dans une exposition de huit heures, une valeur de 90 % de ce niveau d'équilibre peut être atteinte si la demi-vie de l'agent au niveau de l'organe cible est inférieure à environ deux heures et demie. Ceci illustre que pour les agents à demi-vie courte, la dose à l'organe cible est déterminée par une exposition inférieure à une période de huit heures. La dose à l'organe cible est fonction du produit du temps d'exposition et de la concentration pour les agents à longue demi-vie. Une approche similaire mais plus élaborée a été appliquée par Rappaport (1985). Il a montré que la variabilité intra-journalière de l'exposition a une influence limitée lorsqu'il s'agit d'agents à longue demi-vie. Il a introduit le terme amortissement au niveau du récepteur.

Les informations présentées ci-dessus ont principalement été utilisées pour tirer des conclusions sur les durées moyennes appropriées pour les mesures d'exposition à des fins de conformité. Depuis les articles de Roach, il est de notoriété publique que pour les irritants, des échantillons instantanés avec des temps moyens courts doivent être prélevés, tandis que pour les agents à longue demi-vie, tels que l'amiante, la moyenne à long terme de l'exposition cumulée doit être approximée. Il faut cependant se rendre compte que la dichotomie en stratégies d'échantillonnage ponctuel et en stratégies d'exposition moyenne sur huit heures, telles qu'adoptées dans de nombreux pays à des fins de conformité, est une traduction extrêmement grossière des principes biologiques discutés ci-dessus.

Un exemple d'amélioration d'une stratégie d'évaluation de l'exposition basée sur les principes pharmacocinétiques en épidémiologie peut être trouvé dans un article de Wegman et al. (1992). Ils ont appliqué une stratégie intéressante d'évaluation de l'exposition en utilisant des dispositifs de surveillance continue pour mesurer les niveaux d'exposition personnelle à la poussière et en les reliant aux symptômes respiratoires aigus réversibles survenant toutes les 15 minutes. Un problème conceptuel dans ce type d'étude, largement discuté dans leur article, est la définition d'un pic d'exposition important pour la santé. La définition d'un pic dépendra, encore une fois, de considérations biologiques. Rappaport (1991) énonce deux exigences pour que les pics d'exposition aient une pertinence étiologique dans le processus de la maladie : (1) l'agent est éliminé rapidement de l'organisme et (2) il existe un taux non linéaire de dommages biologiques pendant un pic d'exposition. Les taux non linéaires de dommages biologiques peuvent être liés à des changements dans l'absorption, qui à leur tour sont liés aux niveaux d'exposition, à la sensibilité de l'hôte, à la synergie avec d'autres expositions, à l'implication d'autres mécanismes pathologiques à des expositions plus élevées ou à des niveaux seuils pour les processus pathologiques.

Ces exemples montrent également que les approches pharmacocinétiques peuvent mener ailleurs qu'à des estimations de doses. Les résultats de la modélisation pharmacocinétique peuvent également être utilisés pour explorer la pertinence biologique des indices d'exposition existants et pour concevoir de nouvelles stratégies d'évaluation de l'exposition pertinentes pour la santé.

La modélisation pharmacocinétique de l'exposition peut également générer des estimations de la dose réelle à l'organe cible. Par exemple dans le cas de l'ozone, un gaz irritant aigu, des modèles ont été développés qui prédisent la concentration tissulaire dans les voies respiratoires en fonction de la concentration moyenne d'ozone dans l'espace aérien du poumon à une certaine distance de la trachée, le rayon de les voies respiratoires, la vitesse moyenne de l'air, la dispersion effective et le flux d'ozone de l'air à la surface des poumons (Menzel 1987; Miller et Overton 1989). Ces modèles peuvent être utilisés pour prédire la dose d'ozone dans une région particulière des voies respiratoires, en fonction des concentrations d'ozone dans l'environnement et des schémas respiratoires.

Dans la plupart des cas, les estimations de la dose cible sont basées sur des informations sur le schéma d'exposition au fil du temps, les antécédents professionnels et des informations pharmacocinétiques sur l'absorption, la distribution, l'élimination et la transformation de l'agent. L'ensemble du processus peut être décrit par un ensemble d'équations qui peuvent être résolues mathématiquement. Souvent, les informations sur les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas disponibles pour les humains, et des estimations de paramètres basées sur des expérimentations animales doivent être utilisées. Il existe maintenant plusieurs exemples d'utilisation de la modélisation pharmacocinétique de l'exposition afin de générer des estimations de dose. Les premières références à la modélisation des données d'exposition en estimations de dose dans la littérature remontent à l'article de Jahr (1974).

Bien que les estimations de dose n'aient généralement pas été validées et aient trouvé une application limitée dans les études épidémiologiques, la nouvelle génération d'indices d'exposition ou de dose devrait aboutir à des analyses optimales de la relation exposition-réponse dans les études épidémiologiques (Smith 1985, 1987). Un problème non encore abordé dans la modélisation pharmacocinétique est que de grandes différences interspécifiques existent dans la cinétique des agents toxiques, et donc les effets de la variation intra-individuelle des paramètres pharmacocinétiques sont d'intérêt (Droz 1992).

Biosurveillance et biomarqueurs d'exposition

La surveillance biologique offre une estimation de la dose et est donc souvent considérée comme supérieure à la surveillance environnementale. Cependant, la variabilité intra-individuelle des indices de biosurveillance peut être considérable. Afin de dériver une estimation acceptable de la dose d'un travailleur, des mesures répétées doivent être prises, et parfois l'effort de mesure peut devenir plus important que pour la surveillance environnementale.

C'est ce qu'illustre une étude intéressante sur des ouvriers fabriquant des bateaux en plastique renforcé de fibre de verre (Rappaport et al. 1995). La variabilité de l'exposition au styrène a été évaluée en mesurant à plusieurs reprises le styrène dans l'air. Le styrène dans l'air expiré des travailleurs exposés a été surveillé, ainsi que les échanges de chromatides soeurs (ECS). Ils ont montré qu'une étude épidémiologique utilisant le styrène dans l'air comme mesure d'exposition serait plus efficace, en termes de nombre de mesures nécessaires, qu'une étude utilisant les autres indices d'exposition. Pour le styrène dans l'air, trois répétitions ont été nécessaires pour estimer l'exposition moyenne à long terme avec une précision donnée. Pour le styrène dans l'air expiré, quatre répétitions par travailleur étaient nécessaires, tandis que pour les SCE, 20 répétitions étaient nécessaires. L'explication de cette observation est le rapport signal sur bruit, déterminé par la variabilité de l'exposition au jour le jour et entre les travailleurs, qui était plus favorable pour le styrène dans l'air que pour les deux biomarqueurs d'exposition. Ainsi, bien que la pertinence biologique d'un certain substitut d'exposition puisse être optimale, les performances d'une analyse exposition-réponse peuvent encore être médiocres en raison d'un rapport signal sur bruit limité, entraînant une erreur de classification.

Droz (1991) a appliqué la modélisation pharmacocinétique pour étudier les avantages des stratégies d'évaluation de l'exposition basées sur l'échantillonnage de l'air par rapport aux stratégies de biosurveillance dépendant de la demi-vie de l'agent. Il a montré que la surveillance biologique est également fortement affectée par la variabilité biologique, qui n'est pas liée à la variabilité du test toxicologique. Il suggère qu'il n'existe aucun avantage statistique à utiliser des indicateurs biologiques lorsque la demi-vie de l'agent considéré est inférieure à une dizaine d'heures.

Bien que l'on puisse avoir tendance à décider de mesurer l'exposition environnementale plutôt qu'un indicateur biologique d'un effet en raison de la variabilité de la variable mesurée, des arguments supplémentaires peuvent être trouvés pour choisir un biomarqueur, même lorsque cela conduirait à un effort de mesure plus important, comme lorsqu'une exposition cutanée considérable est présente. Pour des agents tels que les pesticides et certains solvants organiques, l'exposition cutanée peut être plus importante que l'exposition par voie aérienne. Un biomarqueur d'exposition inclurait cette voie d'exposition, alors que la mesure de l'exposition cutanée est complexe et les résultats ne sont pas facilement interprétables (Boleij et al. 1995). Les premières études menées auprès de travailleurs agricoles utilisant des « tampons » pour évaluer l'exposition cutanée ont montré des distributions remarquables de pesticides sur la surface du corps, selon les tâches du travailleur. Cependant, comme peu d'informations sont disponibles sur l'absorption cutanée, les profils d'exposition ne peuvent pas encore être utilisés pour estimer une dose interne.

Les biomarqueurs peuvent également présenter des avantages considérables dans l'épidémiologie du cancer. Lorsqu'un biomarqueur est un marqueur précoce de l'effet, son utilisation pourrait entraîner une réduction de la période de suivi. Bien que des études de validation soient nécessaires, les biomarqueurs d'exposition ou de sensibilité individuelle pourraient donner lieu à des études épidémiologiques plus puissantes et à des estimations de risque plus précises.

Analyse de la fenêtre temporelle

Parallèlement au développement de la modélisation pharmacocinétique, les épidémiologistes ont exploré de nouvelles approches dans la phase d'analyse des données, telles que « l'analyse des périodes de temps », pour relier les périodes d'exposition pertinentes aux paramètres, et pour mettre en œuvre les effets des modèles temporels dans l'exposition ou les pics d'exposition dans l'épidémiologie du cancer professionnel. (Checkoway et Rice 1992). Conceptuellement, cette technique est liée à la modélisation pharmacocinétique puisque la relation entre l'exposition et le résultat est optimisée en mettant des poids sur différentes périodes d'exposition, modèles d'exposition et niveaux d'exposition. Dans la modélisation pharmacocinétique, ces poids sont censés avoir une signification physiologique et sont estimés au préalable. Dans l'analyse temporelle, les pondérations sont estimées à partir des données sur la base de critères statistiques. Des exemples de cette approche sont donnés par Hodgson et Jones (1990), qui ont analysé la relation entre l'exposition au radon et le cancer du poumon dans une cohorte de mineurs d'étain britanniques, et par Seixas, Robins et Becker (1993), qui ont analysé la relation entre la poussière exposition et santé respiratoire dans une cohorte de mineurs de charbon américains. Une étude très intéressante soulignant la pertinence de l'analyse des fenêtres temporelles est celle de Peto et al. (1982).

Ils ont montré que les taux de mortalité par mésothéliome semblaient être proportionnels à une certaine fonction du temps écoulé depuis la première exposition et de l'exposition cumulée dans une cohorte de travailleurs de l'isolation. Le temps écoulé depuis la première exposition était particulièrement pertinent car cette variable était une approximation du temps nécessaire à une fibre pour migrer de son lieu de dépôt dans les poumons vers la plèvre. Cet exemple montre comment la cinétique de dépôt et de migration détermine dans une large mesure la fonction de risque. Un problème potentiel avec l'analyse des délais est qu'elle nécessite des informations détaillées sur les périodes d'exposition et les niveaux d'exposition, ce qui entrave son application dans de nombreuses études sur les résultats des maladies chroniques.

Remarques finales

En conclusion, les principes sous-jacents de la modélisation pharmacocinétique et de l'analyse des délais ou des fenêtres temporelles sont largement reconnus. Les connaissances dans ce domaine ont été principalement utilisées pour développer des stratégies d'évaluation de l'exposition. Une utilisation plus élaborée de ces approches nécessite cependant un effort de recherche considérable et doit être développée. Le nombre de demandes est donc encore limité. Des applications relativement simples, telles que le développement de stratégies d'évaluation de l'exposition plus optimales en fonction du critère d'effet, ont trouvé une utilisation plus large. Un enjeu important dans le développement de biomarqueurs d'exposition ou d'effet est la validation de ces indices. On suppose souvent qu'un biomarqueur mesurable peut mieux prédire le risque pour la santé que les méthodes traditionnelles. Cependant, malheureusement, très peu d'études de validation étayent cette hypothèse.

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