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Principes généraux de toxicologie

Lundi, Décembre 20 2010 19: 16

Définitions et concepts

Exposition, dose et réponse

Phytotoxicité est la capacité intrinsèque d'un agent chimique à affecter négativement un organisme.

Xénobiotique est un terme pour "substances étrangères", c'est-à-dire étrangères à l'organisme. Son contraire est les composés endogènes. Les xénobiotiques comprennent les médicaments, les produits chimiques industriels, les poisons naturels et les polluants environnementaux.

Danger est le potentiel de réalisation de la toxicité dans un contexte ou une situation spécifique.

Analyse est la probabilité qu'un effet indésirable spécifique se produise. Il est souvent exprimé en pourcentage de cas dans une population donnée et pendant une période de temps spécifique. Une estimation du risque peut être basée sur des cas réels ou sur une projection de cas futurs, basée sur des extrapolations.

Cote de toxicité et classification de la toxicité peut être utilisé à des fins réglementaires. L'évaluation de la toxicité est une classification arbitraire des doses ou des niveaux d'exposition provoquant des effets toxiques. Le classement peut être « supertoxique », « très toxique », « modérément toxique », etc. Les cotes les plus courantes concernent la toxicité aiguë. La classification de la toxicité concerne le regroupement des produits chimiques en catégories générales selon leur effet toxique le plus important. Ces catégories peuvent inclure les allergènes, les neurotoxiques, les cancérigènes, etc. Cette classification peut avoir une valeur administrative comme avertissement et comme information.

Le relation dose-effet est la relation entre la dose et l'effet au niveau individuel. Une augmentation de la dose peut augmenter l'intensité d'un effet, ou un effet plus grave peut en résulter. Une courbe dose-effet peut être obtenue au niveau de l'organisme entier, de la cellule ou de la molécule cible. Certains effets toxiques, comme la mort ou le cancer, ne sont pas classés mais sont des effets « tout ou rien ».

Le relation dose-réponse est la relation entre la dose et le pourcentage d'individus présentant un effet spécifique. Avec l'augmentation de la dose, un plus grand nombre d'individus dans la population exposée sera généralement affecté.

Il est essentiel en toxicologie d'établir des relations dose-effet et dose-réponse. Dans les études médicales (épidémiologiques), un critère souvent utilisé pour accepter une relation causale entre un agent et une maladie est que l'effet ou la réponse est proportionnel à la dose.

Plusieurs courbes dose-réponse peuvent être tracées pour un produit chimique, une pour chaque type d'effet. La courbe dose-réponse pour la plupart des effets toxiques (lorsqu'ils sont étudiés dans de grandes populations) a une forme sigmoïde. Il existe généralement une plage de faibles doses où aucune réponse n'est détectée ; à mesure que la dose augmente, la réponse suit une courbe ascendante qui atteint généralement un plateau à une réponse de 100 %. La courbe dose-réponse reflète les variations entre les individus d'une population. La pente de la courbe varie d'un produit chimique à l'autre et entre différents types d'effets. Pour certains produits chimiques ayant des effets spécifiques (cancérigènes, initiateurs, mutagènes), la courbe dose-réponse peut être linéaire à partir de la dose zéro dans une certaine plage de doses. Cela signifie qu'aucun seuil n'existe et que même de petites doses représentent un risque. Au-dessus de cette plage de doses, le risque peut augmenter à un taux supérieur à un taux linéaire.

La variation de l'exposition au cours de la journée et la durée totale d'exposition au cours de la vie peuvent être aussi importantes pour le résultat (réponse) que le niveau de dose moyen ou moyen ou même intégré. Des pics d'exposition élevés peuvent être plus nocifs qu'un niveau d'exposition plus uniforme. C'est le cas de certains solvants organiques. En revanche, pour certains cancérogènes, il a été démontré expérimentalement que le fractionnement d'une dose unique en plusieurs expositions avec la même dose totale peut être plus efficace pour produire des tumeurs.

A dose est souvent exprimée comme la quantité d'un xénobiotique pénétrant dans un organisme (en unités telles que mg/kg de poids corporel). La dose peut être exprimée de différentes manières (plus ou moins informatives) : dose d'exposition, qui est la concentration dans l'air du polluant inhalé pendant une certaine période de temps (en hygiène du travail généralement huit heures), ou la retenu or dose absorbée (en hygiène industrielle aussi appelée charge corporelle), qui est la quantité présente dans le corps à un certain moment pendant ou après l'exposition. Le dose tissulaire est la quantité de substance dans un tissu spécifique et la dose cible est la quantité de substance (généralement un métabolite) liée à la molécule critique. La dose cible peut être exprimée en mg de produit chimique lié par mg d'une macromolécule spécifique dans le tissu. Pour appliquer ce concept, des informations sur le mécanisme d'action toxique au niveau moléculaire sont nécessaires. La dose cible est plus exactement associée à l'effet toxique. La dose d'exposition ou la charge corporelle peuvent être plus facilement disponibles, mais elles sont moins précisément liées à l'effet.

Dans le concept de dose, un aspect temporel est souvent inclus, même s'il n'est pas toujours exprimé. La dose théorique selon la loi de Haber est D = ct, De D est la dose, c est la concentration du xénobiotique dans l'air et t la durée d'exposition au produit chimique. Si ce concept est utilisé au niveau de l'organe cible ou au niveau moléculaire, la quantité par mg de tissu ou de molécule pendant un certain temps peut être utilisée. L'aspect temporel est généralement plus important pour comprendre les expositions répétées et les effets chroniques que pour les expositions uniques et les effets aigus.

Effets additifs se produisent à la suite d'une exposition à une combinaison de produits chimiques, où les toxicités individuelles sont simplement ajoutées les unes aux autres (1+1= 2). Lorsque les produits chimiques agissent par le même mécanisme, l'additivité de leurs effets est supposée bien que ce ne soit pas toujours le cas dans la réalité. L'interaction entre les produits chimiques peut entraîner une inhibition (antagonisme), avec un effet plus faible que celui attendu de l'addition des effets des produits chimiques individuels (1+1 2). Alternativement, une combinaison de produits chimiques peut produire un effet plus prononcé que ce à quoi on pourrait s'attendre par addition (augmentation de la réponse chez les individus ou augmentation de la fréquence de réponse dans une population), c'est ce qu'on appelle synergie (1+1 >2).

Temps de latence est le temps entre la première exposition et l'apparition d'un effet ou d'une réponse détectable. Le terme est souvent utilisé pour les effets cancérigènes, où les tumeurs peuvent apparaître longtemps après le début de l'exposition et parfois longtemps après la fin de l'exposition.

A seuil de dose est un niveau de dose en dessous duquel aucun effet observable ne se produit. On pense qu'il existe des seuils pour certains effets, comme les effets toxiques aigus; mais pas pour d'autres, comme les effets cancérigènes (par des initiateurs formant des adduits d'ADN). La simple absence de réponse dans une population donnée ne doit cependant pas être considérée comme une preuve de l'existence d'un seuil. L'absence de réponse pourrait être due à des phénomènes statistiques simples : un effet indésirable survenant à faible fréquence peut ne pas être détectable dans une petite population.

LD50 (dose efficace) est la dose causant 50 % de létalité dans une population animale. Le DL50 est souvent donnée dans la littérature ancienne comme mesure de la toxicité aiguë des produits chimiques. Plus le DL est élevé50, plus la toxicité aiguë est faible. Un produit chimique hautement toxique (avec une faible LD50) est dit être puissant. Il n'y a pas de corrélation nécessaire entre la toxicité aiguë et chronique. DE50 (dose efficace) est la dose provoquant un effet spécifique autre que la létalité chez 50 % des animaux.

NOËL (NOAËL) signifie le niveau sans effet (nocif) observé, ou la dose la plus élevée qui ne provoque pas d'effet toxique. Pour établir un NOEL, il faut des doses multiples, une grande population et des informations supplémentaires pour s'assurer que l'absence de réponse n'est pas simplement un phénomène statistique. Loël est la dose efficace la plus faible observée sur une courbe dose-réponse, ou la dose la plus faible qui provoque un effet.

A facteur de sécurité est un nombre formel et arbitraire avec lequel on divise la NOEL ou la LOEL dérivée d'expérimentations animales pour obtenir une dose admissible provisoire pour l'homme. Ceci est souvent utilisé dans le domaine de la toxicologie alimentaire, mais peut également être utilisé en toxicologie professionnelle. Un facteur de sécurité peut également être utilisé pour l'extrapolation des données de petites populations à des populations plus importantes. Les facteurs de sécurité vont de 100 - 103. Un facteur de sécurité de deux peut généralement être suffisant pour protéger contre un effet moins grave (comme une irritation) et un facteur aussi grand que 1,000 XNUMX peut être utilisé pour des effets très graves (comme le cancer). Le terme facteur de sécurité pourrait être mieux remplacé par le terme protection facteur ou même, facteur d'incertitude. L'utilisation de ce dernier terme reflète des incertitudes scientifiques, telles que la question de savoir si les données exactes sur la dose-réponse peuvent être traduites des animaux aux humains pour le produit chimique, l'effet toxique ou la situation d'exposition particulière.

Extrapolations sont des estimations qualitatives ou quantitatives théoriques de la toxicité (extrapolations des risques) dérivées de la traduction des données d'une espèce à une autre ou d'un ensemble de données dose-réponse (généralement dans la gamme de doses élevées) aux régions de dose-réponse où aucune donnée n'existe. Des extrapolations doivent généralement être faites pour prédire les réponses toxiques en dehors de la plage d'observation. La modélisation mathématique est utilisée pour des extrapolations basées sur une compréhension du comportement de la substance chimique dans l'organisme (modélisation toxicocinétique) ou basées sur la compréhension des probabilités statistiques que des événements biologiques spécifiques se produiront (modèles biologiques ou mécanistes). Certaines agences nationales ont développé des modèles d'extrapolation sophistiqués comme méthode formalisée pour prédire les risques à des fins réglementaires. (Voir la discussion sur l'évaluation des risques plus loin dans le chapitre.)

Effets systémiques sont des effets toxiques dans les tissus éloignés de la voie d'absorption.

Organe cible est l'organe primaire ou le plus sensible affecté après l'exposition. Le même produit chimique pénétrant dans l'organisme par différentes voies d'exposition (dose, débit de dose, sexe et espèce) peut affecter différents organes cibles. L'interaction entre les produits chimiques ou entre les produits chimiques et d'autres facteurs peut également affecter différents organes cibles.

Effets aigus surviennent après une exposition limitée et peu de temps (heures, jours) après l'exposition et peuvent être réversibles ou irréversibles.

Effets chroniques surviennent après une exposition prolongée (mois, années, décennies) et/ou persistent après l'arrêt de l'exposition.

Aigu exposition est une exposition de courte durée, alors que exposition chronique est une exposition à long terme (parfois toute la vie).

Tolérance à un produit chimique peut se produire lorsque des expositions répétées entraînent une réponse plus faible que celle à laquelle on aurait pu s'attendre sans prétraitement.

Absorption et disposition

Processus de transport

La diffusion. Afin de pénétrer dans l'organisme et d'atteindre un site où des dommages sont produits, une substance étrangère doit franchir plusieurs barrières, dont les cellules et leurs membranes. La plupart des substances toxiques traversent passivement les membranes par diffusion. Cela peut se produire pour les petites molécules hydrosolubles par passage dans des canaux aqueux ou, pour celles liposolubles, par dissolution et diffusion à travers la partie lipidique de la membrane. L'éthanol, une petite molécule qui est à la fois soluble dans l'eau et dans les graisses, se diffuse rapidement à travers les membranes cellulaires.

Diffusion d'acides et de bases faibles. Les acides et les bases faibles peuvent facilement traverser les membranes sous leur forme non ionisée et liposoluble, tandis que les formes ionisées sont trop polaires pour passer. Le degré d'ionisation de ces substances dépend du pH. S'il existe un gradient de pH à travers une membrane, ils s'accumuleront donc d'un côté. L'excrétion urinaire des acides et des bases faibles dépend fortement du pH urinaire. Le pH fœtal ou embryonnaire est un peu plus élevé que le pH maternel, provoquant une légère accumulation d'acides faibles dans le fœtus ou l'embryon.

Diffusion facilitée. Le passage d'une substance peut être facilité par des porteurs dans la membrane. La diffusion facilitée est similaire aux processus enzymatiques en ce sens qu'elle est médiée par des protéines, hautement sélective et saturable. D'autres substances peuvent inhiber le transport facilité des xénobiotiques.

Transport actif. Certaines substances sont activement transportées à travers les membranes cellulaires. Ce transport est médié par des protéines porteuses dans un processus analogue à celui des enzymes. Le transport actif est similaire à la diffusion facilitée, mais il peut se produire contre un gradient de concentration. Il nécessite un apport d'énergie et un inhibiteur métabolique peut bloquer le processus. La plupart des polluants environnementaux ne sont pas transportés activement. Une exception est la sécrétion tubulaire active et la réabsorption des métabolites acides dans les reins.

Phagocytose est un processus où des cellules spécialisées telles que les macrophages engloutissent des particules pour une digestion ultérieure. Ce processus de transport est important, par exemple, pour l'élimination des particules dans les alvéoles.

Débit en vrac. Les substances sont également transportées dans le corps avec le mouvement de l'air dans le système respiratoire pendant la respiration et les mouvements du sang, de la lymphe ou de l'urine.

Filtration. En raison de la pression hydrostatique ou osmotique, l'eau s'écoule en vrac à travers les pores de l'endothélium. Tout soluté suffisamment petit sera filtré avec l'eau. La filtration se produit dans une certaine mesure dans le lit capillaire de tous les tissus, mais elle est particulièrement importante dans la formation de l'urine primaire dans les glomérules rénaux.

Absorption

L'absorption est l'absorption d'une substance de l'environnement dans l'organisme. Le terme comprend généralement non seulement l'entrée dans le tissu barrière, mais également le transport ultérieur dans le sang circulant.

Absorption pulmonaire. Les poumons sont la principale voie de dépôt et d'absorption des petites particules en suspension dans l'air, des gaz, des vapeurs et des aérosols. Pour les gaz et les vapeurs hautement solubles dans l'eau, une partie importante de l'absorption se produit dans le nez et l'arbre respiratoire, mais pour les substances moins solubles, elle se produit principalement dans les alvéoles pulmonaires. Les alvéoles ont une très grande surface (environ 100m2 chez l'homme). De plus, la barrière de diffusion est extrêmement petite, avec seulement deux fines couches cellulaires et une distance de l'ordre du micromètre entre l'air alvéolaire et la circulation sanguine systémique. Cela rend les poumons très efficaces non seulement dans l'échange d'oxygène et de dioxyde de carbone, mais aussi d'autres gaz et vapeurs. En général, la diffusion à travers la paroi alvéolaire est si rapide qu'elle ne limite pas la captation. Le taux d'absorption dépend plutôt du débit (ventilation pulmonaire, débit cardiaque) et de la solubilité (sang : coefficient de partage de l'air). Un autre facteur important est l'élimination métabolique. L'importance relative de ces facteurs pour l'absorption pulmonaire varie considérablement d'une substance à l'autre. L'activité physique entraîne une augmentation de la ventilation pulmonaire et du débit cardiaque, ainsi qu'une diminution du débit sanguin hépatique (et, par conséquent, du taux de biotransformation). Pour de nombreuses substances inhalées, cela conduit à une augmentation marquée de l'absorption pulmonaire.

Absorption percutanée. La peau est une barrière très efficace. Outre son rôle thermorégulateur, il est destiné à protéger l'organisme des micro-organismes, des rayonnements ultraviolets et autres agents délétères, ainsi que des pertes excessives d'eau. La distance de diffusion dans le derme est de l'ordre du dixième de millimètre. De plus, la couche de kératine présente une très grande résistance à la diffusion pour la plupart des substances. Néanmoins, une absorption cutanée importante entraînant une toxicité peut se produire pour certaines substances, des substances hautement toxiques et liposolubles telles que les insecticides organophosphorés et les solvants organiques, par exemple. Une absorption importante est susceptible de se produire après une exposition à des substances liquides. L'absorption percutanée de vapeur peut être importante pour les solvants à très faible pression de vapeur et à forte affinité pour l'eau et la peau.

Absorption gastro-intestinale se produit après une ingestion accidentelle ou intentionnelle. Les particules plus grosses initialement inhalées et déposées dans les voies respiratoires peuvent être avalées après transport mucociliaire vers le pharynx. Pratiquement toutes les substances solubles sont efficacement absorbées dans le tractus gastro-intestinal. Le faible pH de l'intestin peut faciliter l'absorption, par exemple, des métaux.

Autres itinéraires. Dans les tests de toxicité et d'autres expériences, des voies d'administration spéciales sont souvent utilisées pour des raisons de commodité, bien qu'elles soient rares et généralement non pertinentes dans le cadre professionnel. Ces voies comprennent les injections intraveineuses (IV), sous-cutanées (sc), intrapéritonéales (ip) et intramusculaires (im). En général, les substances sont absorbées à un rythme plus élevé et plus complètement par ces voies, surtout après injection IV. Cela conduit à des pics de concentration de courte durée mais élevés qui peuvent augmenter la toxicité d'une dose.

Distribution

La distribution d'une substance dans l'organisme est un processus dynamique qui dépend des taux d'absorption et d'élimination, ainsi que du flux sanguin vers les différents tissus et de leurs affinités pour la substance. Les petites molécules non chargées solubles dans l'eau, les cations univalents et la plupart des anions se diffusent facilement et finiront par atteindre une distribution relativement uniforme dans le corps.

Volume de distribution est la quantité d'une substance dans le corps à un moment donné, divisée par la concentration dans le sang, le plasma ou le sérum à ce moment-là. La valeur n'a aucune signification en tant que volume physique, car de nombreuses substances ne sont pas uniformément réparties dans l'organisme. Un volume de distribution inférieur à un l/kg de poids corporel indique une distribution préférentielle dans le sang (ou le sérum ou le plasma), tandis qu'une valeur supérieure à un indique une préférence pour les tissus périphériques tels que le tissu adipeux pour les substances liposolubles.

Accumulation est l'accumulation d'une substance dans un tissu ou un organe à des niveaux plus élevés que dans le sang ou le plasma. Il peut également faire référence à une accumulation progressive au fil du temps dans l'organisme. De nombreux xénobiotiques sont très liposolubles et ont tendance à s'accumuler dans le tissu adipeux, tandis que d'autres ont une affinité particulière pour les os. Par exemple, le calcium dans les os peut être échangé contre des cations de plomb, de strontium, de baryum et de radium, et les groupes hydroxyle dans les os peuvent être échangés contre du fluorure.

Barrières. Les vaisseaux sanguins du cerveau, des testicules et du placenta ont des caractéristiques anatomiques spéciales qui inhibent le passage de grosses molécules comme les protéines. Ces caractéristiques, souvent appelées barrières hémato-encéphalique, hémato-testiculaire et hémato-placentaire, peuvent donner la fausse impression qu'elles empêchent le passage de toute substance. Ces barrières sont peu ou pas importantes pour les xénobiotiques qui peuvent diffuser à travers les membranes cellulaires.

Liaison au sang. Les substances peuvent être liées aux globules rouges ou aux composants du plasma, ou se trouver non liées dans le sang. Le monoxyde de carbone, l'arsenic, le mercure organique et le chrome hexavalent ont une forte affinité pour les globules rouges, tandis que le mercure inorganique et le chrome trivalent montrent une préférence pour les protéines plasmatiques. Un certain nombre d'autres substances se lient également aux protéines plasmatiques. Seule la fraction non liée est disponible pour la filtration ou la diffusion dans les organes d'élimination. La liaison au sang peut donc augmenter le temps de séjour dans l'organisme mais diminuer l'absorption par les organes cibles.

Élimination

Élimination est la disparition d'une substance dans l'organisme. L'élimination peut impliquer l'excrétion du corps ou la transformation en d'autres substances non capturées par une méthode de mesure spécifique. La vitesse de disparition peut être exprimée par la constante de vitesse d'élimination, la demi-vie biologique ou la clairance.

Courbe concentration-temps. La courbe de concentration dans le sang (ou le plasma) en fonction du temps est un moyen pratique de décrire l'absorption et la disposition d'un xénobiotique.

Aire sous la courbe (ASC) est l'intégrale de la concentration dans le sang (plasma) au fil du temps. Lorsque la saturation métabolique et d'autres processus non linéaires sont absents, l'ASC est proportionnelle à la quantité de substance absorbée.

Mi-temps biologique (ou demi-vie) est le temps nécessaire après la fin de l'exposition pour réduire de moitié la quantité présente dans l'organisme. Comme il est souvent difficile d'évaluer la quantité totale d'une substance, des mesures telles que la concentration dans le sang (plasma) sont utilisées. La demi-vie doit être utilisée avec prudence, car elle peut changer, par exemple, avec la dose et la durée d'exposition. De plus, de nombreuses substances ont des courbes de décroissance complexes avec plusieurs demi-temps.

biodisponibilité est la fraction d'une dose administrée pénétrant dans la circulation systémique. En l'absence de clairance présystémique, ou métabolisme de premier passage, la fraction est un. Lors d'une exposition orale, la clairance présystémique peut être due au métabolisme dans le contenu gastro-intestinal, la paroi intestinale ou le foie. Le métabolisme de premier passage réduira l'absorption systémique de la substance et augmentera plutôt l'absorption des métabolites. Cela peut conduire à un profil de toxicité différent.

Liquidation est le volume de sang (plasma) par unité de temps complètement débarrassé d'une substance. Pour distinguer de la clairance rénale, par exemple, le préfixe total, métabolique ou sanguin (plasma) est souvent ajouté.

Jeu intrinsèque est la capacité des enzymes endogènes à transformer une substance, et s'exprime également en volume par unité de temps. Si la clairance intrinsèque dans un organe est beaucoup plus faible que le flux sanguin, on dit que le métabolisme est limité en capacité. A l'inverse, si la clairance intrinsèque est beaucoup plus élevée que le débit sanguin, le métabolisme est limité en débit.

Excrétion

L'excrétion est la sortie d'une substance et de ses produits de biotransformation hors de l'organisme.

Excrétion dans l'urine et la bile. Les reins sont les organes excréteurs les plus importants. Certaines substances, en particulier les acides à haut poids moléculaire, sont excrétées avec la bile. Une fraction des substances excrétées par les voies biliaires peut être réabsorbée dans les intestins. Ce processus, circulation entérohépatique, est fréquente pour les substances conjuguées après hydrolyse intestinale du conjugué.

Autres voies d'excrétion. Certaines substances, telles que les solvants organiques et les produits de dégradation tels que l'acétone, sont suffisamment volatiles pour qu'une fraction considérable puisse être excrétée par expiration après inhalation. Les petites molécules solubles dans l'eau ainsi que celles liposolubles sont facilement sécrétées par le fœtus via le placenta et dans le lait chez les mammifères. Pour la mère, la lactation peut être une voie d'excrétion quantitativement importante pour les produits chimiques liposolubles persistants. La progéniture peut être secondairement exposée via la mère pendant la grossesse ainsi que pendant l'allaitement. Les composés hydrosolubles peuvent, dans une certaine mesure, être excrétés dans la sueur et la salive. Ces itinéraires sont généralement d'importance mineure. Cependant, comme un grand volume de salive est produit et avalé, l'excrétion de salive peut contribuer à la réabsorption du composé. Certains métaux comme le mercure sont excrétés en se liant de manière permanente aux groupes sulfhydryles de la kératine du cheveu.

Modèles toxicocinétiques

Les modèles mathématiques sont des outils importants pour comprendre et décrire l'absorption et l'élimination des substances étrangères. La plupart des modèles sont compartimentaux, c'est-à-dire que l'organisme est représenté par un ou plusieurs compartiments. Un compartiment est un volume chimiquement et physiquement théorique dans lequel la substance est supposée se répartir de manière homogène et instantanée. Les modèles simples peuvent être exprimés comme une somme de termes exponentiels, tandis que les plus compliqués nécessitent des procédures numériques sur un ordinateur pour leur solution. Les modèles peuvent être subdivisés en deux catégories, descriptives et physiologiques.

In descriptif numériques jumeaux (digital twin models), l'ajustement aux données mesurées est effectué en modifiant les valeurs numériques des paramètres du modèle ou même la structure du modèle elle-même. La structure du modèle a normalement peu à voir avec la structure de l'organisme. Les avantages de l'approche descriptive sont que peu d'hypothèses sont faites et qu'il n'y a pas besoin de données supplémentaires. Un inconvénient des modèles descriptifs est leur utilité limitée pour les extrapolations.

Modèles physiologiques sont construits à partir de données physiologiques, anatomiques et autres données indépendantes. Le modèle est ensuite affiné et validé par comparaison avec des données expérimentales. Un avantage des modèles physiologiques est qu'ils peuvent être utilisés à des fins d'extrapolation. Par exemple, l'influence de l'activité physique sur l'absorption et l'élimination des substances inhalées peut être prédite à partir d'ajustements physiologiques connus de la ventilation et du débit cardiaque. Un inconvénient des modèles physiologiques est qu'ils nécessitent une grande quantité de données indépendantes.

Biotransformation

Biotransformation est un processus qui conduit à une conversion métabolique de composés étrangers (xénobiotiques) dans le corps. Le processus est souvent appelé métabolisme des xénobiotiques. En règle générale, le métabolisme convertit les xénobiotiques liposolubles en grands métabolites hydrosolubles qui peuvent être efficacement excrétés.

Le foie est le principal site de biotransformation. Tous les xénobiotiques prélevés dans l'intestin sont transportés vers le foie par un seul vaisseau sanguin (veine porte). Si elle est absorbée en petites quantités, une substance étrangère peut être complètement métabolisée dans le foie avant d'atteindre la circulation générale et d'autres organes (effet de premier passage). Les xénobiotiques inhalés sont distribués via la circulation générale vers le foie. Dans ce cas, seule une fraction de la dose est métabolisée dans le foie avant d'atteindre d'autres organes.

Les cellules hépatiques contiennent plusieurs enzymes qui oxydent les xénobiotiques. Cette oxydation active généralement le composé - il devient plus réactif que la molécule mère. Dans la plupart des cas, le métabolite oxydé est ensuite métabolisé par d'autres enzymes dans une seconde phase. Ces enzymes conjuguent le métabolite avec un substrat endogène, de sorte que la molécule devient plus grosse et plus polaire. Cela facilite l'excrétion.

Les enzymes qui métabolisent les xénobiotiques sont également présentes dans d'autres organes tels que les poumons et les reins. Dans ces organes, ils peuvent jouer des rôles spécifiques et qualitativement importants dans le métabolisme de certains xénobiotiques. Les métabolites formés dans un organe peuvent ensuite être métabolisés dans un deuxième organe. Les bactéries présentes dans l'intestin peuvent également participer à la biotransformation.

Les métabolites des xénobiotiques peuvent être excrétés par les reins ou via la bile. Ils peuvent également être exhalés via les poumons ou liés à des molécules endogènes dans le corps.

La relation entre la biotransformation et la toxicité est complexe. La biotransformation peut être considérée comme un processus nécessaire à la survie. Il protège l'organisme contre la toxicité en empêchant l'accumulation de substances nocives dans l'organisme. Cependant, des métabolites intermédiaires réactifs peuvent se former lors de la biotransformation, et ceux-ci sont potentiellement nocifs. C'est ce qu'on appelle l'activation métabolique. Ainsi, la biotransformation peut également induire une toxicité. Les métabolites intermédiaires oxydés qui ne sont pas conjugués peuvent se lier aux structures cellulaires et les endommager. Si, par exemple, un métabolite xénobiotique se lie à l'ADN, une mutation peut être induite (voir « Toxicologie génétique »). Si le système de biotransformation est surchargé, une destruction massive des protéines essentielles ou des membranes lipidiques peut se produire. Cela peut entraîner la mort cellulaire (voir « Lésion cellulaire et mort cellulaire »).

Métabolisme est un mot souvent utilisé de manière interchangeable avec biotransformation. Il dénote une décomposition chimique ou des réactions de synthèse catalysées par des enzymes dans le corps. Les nutriments provenant des aliments, les composés endogènes et les xénobiotiques sont tous métabolisés dans le corps.

Activation métabolique signifie qu'un composé moins réactif est converti en une molécule plus réactive. Cela se produit généralement pendant les réactions de phase 1.

Inactivation métabolique signifie qu'une molécule active ou toxique est convertie en un métabolite moins actif. Cela se produit généralement pendant les réactions de phase 2. Dans certains cas, un métabolite inactivé peut être réactivé, par exemple par clivage enzymatique.

Phase 1 réaction fait référence à la première étape du métabolisme des xénobiotiques. Cela signifie généralement que le composé est oxydé. L'oxydation rend généralement le composé plus soluble dans l'eau et facilite les réactions ultérieures.

Les enzymes du cytochrome P450 sont un groupe d'enzymes qui oxydent préférentiellement les xénobiotiques dans les réactions de phase 1. Les différentes enzymes sont spécialisées pour manipuler des groupes spécifiques de xénobiotiques avec certaines caractéristiques. Les molécules endogènes sont également des substrats. Les enzymes du cytochrome P450 sont induites par les xénobiotiques d'une manière spécifique. L'obtention de données d'induction sur le cytochrome P450 peut être informative sur la nature des expositions antérieures (voir « Déterminants génétiques de la réponse toxique »).

Phase 2 réaction fait référence à la deuxième étape du métabolisme des xénobiotiques. Cela signifie généralement que le composé oxydé est conjugué avec (couplé à) une molécule endogène. Cette réaction augmente encore la solubilité dans l'eau. De nombreux métabolites conjugués sont activement excrétés par les reins.

Transferts sont un groupe d'enzymes qui catalysent les réactions de phase 2. Ils conjuguent des xénobiotiques avec des composés endogènes tels que le glutathion, les acides aminés, l'acide glucuronique ou le sulfate.

Le glutathion est une molécule endogène, un tripeptide, qui se conjugue avec des xénobiotiques dans les réactions de Phase 2. Il est présent dans toutes les cellules (et dans les cellules hépatiques à des concentrations élevées) et protège généralement des xénobiotiques activés. Lorsque le glutathion est épuisé, des réactions toxiques entre les métabolites xénobiotiques activés et les protéines, les lipides ou l'ADN peuvent se produire.

Induction signifie que les enzymes impliquées dans la biotransformation sont augmentées (en activité ou en quantité) en réponse à l'exposition aux xénobiotiques. Dans certains cas, en quelques jours, l'activité enzymatique peut être multipliée plusieurs fois. L'induction est souvent équilibrée de sorte que les réactions de phase 1 et de phase 2 sont augmentées simultanément. Cela peut conduire à une biotransformation plus rapide et peut expliquer la tolérance. En revanche, une induction déséquilibrée peut augmenter la toxicité.

Inhibition de biotransformation peut se produire si deux xénobiotiques sont métabolisés par la même enzyme. Les deux substrats doivent entrer en compétition, et généralement l'un des substrats est préféré. Dans ce cas, le second substrat n'est pas métabolisé, ou seulement lentement métabolisé. Comme pour l'induction, l'inhibition peut aussi bien augmenter que diminuer la toxicité.

Activation de l'oxygène peut être déclenchée par les métabolites de certains xénobiotiques. Ils peuvent s'auto-oxyder sous la production d'espèces oxygénées activées. Ces espèces dérivées de l'oxygène, qui comprennent le superoxyde, le peroxyde d'hydrogène et le radical hydroxyle, peuvent endommager l'ADN, les lipides et les protéines des cellules. L'activation de l'oxygène est également impliquée dans les processus inflammatoires.

Variabilité génétique entre les individus est observée dans de nombreux gènes codant pour les enzymes de phase 1 et de phase 2. La variabilité génétique peut expliquer pourquoi certains individus sont plus sensibles aux effets toxiques des xénobiotiques que d'autres.

 

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Toxicocinétique

L'organisme humain représente un système biologique complexe à différents niveaux d'organisation, du niveau moléculaire-cellulaire aux tissus et organes. L'organisme est un système ouvert, échangeant de la matière et de l'énergie avec l'environnement par de nombreuses réactions biochimiques en équilibre dynamique. L'environnement peut être pollué ou contaminé par diverses substances toxiques.

La pénétration de molécules ou d'ions de substances toxiques provenant du milieu de travail ou de vie dans un système biologique aussi fortement coordonné peut perturber de manière réversible ou irréversible les processus biochimiques cellulaires normaux, voire blesser et détruire la cellule (voir « Lésion cellulaire et mort cellulaire »).

La pénétration d'un toxique de l'environnement vers les sites de son effet toxique à l'intérieur de l'organisme peut être divisée en trois phases :

  1. La phase d'exposition englobe tous les processus intervenant entre différents toxiques et/ou l'influence sur ceux-ci de facteurs environnementaux (lumière, température, humidité, etc.). Des transformations chimiques, une dégradation, une biodégradation (par des micro-organismes) ainsi qu'une désintégration de substances toxiques peuvent se produire.
  2. La phase toxicocinétique englobe l'absorption des substances toxiques dans l'organisme et tous les processus qui suivent le transport par les fluides corporels, la distribution et l'accumulation dans les tissus et les organes, la biotransformation en métabolites et l'élimination (excrétion) des substances toxiques et/ou des métabolites de l'organisme.
  3. La phase toxicodynamique fait référence à l'interaction de substances toxiques (molécules, ions, colloïdes) avec des sites d'action spécifiques sur ou à l'intérieur des cellules, les récepteurs, produisant finalement un effet toxique.

 

Ici, nous concentrerons notre attention exclusivement sur les processus toxicocinétiques à l'intérieur de l'organisme humain suite à une exposition à des substances toxiques dans l'environnement.

Les molécules ou les ions de toxiques présents dans l'environnement vont pénétrer dans l'organisme par la peau et les muqueuses, ou les cellules épithéliales des voies respiratoires et gastro-intestinales, selon le point d'entrée. Cela signifie que les molécules et les ions de substances toxiques doivent pénétrer à travers les membranes cellulaires de ces systèmes biologiques, ainsi qu'à travers un système complexe d'endomembranes à l'intérieur de la cellule.

Tous les processus toxicocinétiques et toxicodynamiques se produisent au niveau moléculaire-cellulaire. De nombreux facteurs influencent ces processus et ceux-ci peuvent être divisés en deux groupes de base :

  • constitution chimique et propriétés physico-chimiques des substances toxiques
  • structure de la cellule, en particulier les propriétés et la fonction des membranes autour de la cellule et de ses organites internes.

 

Propriétés physico-chimiques des toxiques

En 1854, le toxicologue russe EV Pelikan a commencé des études sur la relation entre la structure chimique d'une substance et son activité biologique - la relation structure-activité (SAR). La structure chimique détermine directement les propriétés physico-chimiques, dont certaines sont responsables de l'activité biologique.

Pour définir la structure chimique, de nombreux paramètres peuvent être sélectionnés comme descripteurs, qui peuvent être divisés en différents groupes :

1. Physico-chimique :

  • général — point de fusion, point d'ébullition, pression de vapeur, constante de dissociation (pKa)
  • électrique - potentiel d'ionisation, constante diélectrique, moment dipolaire, masse: rapport de charge, etc.
  • chimie quantique - charge atomique, énergie de liaison, énergie de résonance, densité électronique, réactivité moléculaire, etc.

 

 2. Stérique : volume moléculaire, forme et surface, forme de la sous-structure, réactivité moléculaire, etc.
 3. De construction: nombre de liaisons nombre de cycles (dans les composés polycycliques), degré de ramification, etc.

 

Pour chaque substance toxique, il est nécessaire de sélectionner un ensemble de descripteurs liés à un mécanisme d'activité particulier. Cependant, du point de vue toxicocinétique, deux paramètres sont d'une importance générale pour tous les toxiques :

  • Le coefficient de partage de Nernst (P) établit la solubilité des molécules toxiques dans le système octanol (huile)-eau à deux phases, en corrélation avec leur lipo- ou hydrosolubilité. Ce paramètre va grandement influencer la distribution et l'accumulation des molécules toxiques dans l'organisme.
  • La constante de dissociation (pKa) définit le degré d'ionisation (dissociation électrolytique) des molécules d'un toxique en cations et anions chargés à un pH particulier. Cette constante représente le pH auquel 50 % d'ionisation est atteint. Les molécules peuvent être lipophiles ou hydrophiles, mais les ions sont solubles exclusivement dans l'eau des fluides corporels et des tissus. Connaître pKa il est possible de calculer le degré d'ionisation d'une substance pour chaque pH en utilisant l'équation de Henderson-Hasselbach.

 

Pour les poussières et aérosols inhalés, la taille, la forme, la surface et la densité des particules influencent également leur toxicocinétique et leur toxicodynamique.

Structure et propriétés des membranes

La cellule eucaryote des organismes humains et animaux est entourée d'une membrane cytoplasmique régulant le transport des substances et maintenant l'homéostasie cellulaire. Les organites cellulaires (noyau, mitochondries) possèdent également des membranes. Le cytoplasme cellulaire est compartimenté par des structures membraneuses complexes, le réticulum endoplasmique et le complexe de Golgi (endomembranes). Toutes ces membranes sont structurellement similaires, mais varient dans la teneur en lipides et en protéines.

L'armature structurale des membranes est une bicouche de molécules lipidiques (phospholipides, sphyngolipides, cholestérol). Le squelette d'une molécule de phospholipide est le glycérol avec deux de ses groupes -OH estérifiés par des acides gras aliphatiques de 16 à 18 atomes de carbone, et le troisième groupe estérifié par un groupe phosphate et un composé azoté (choline, éthanolamine, sérine). Dans les sphyngolipides, la sphyngosine est la base.

La molécule lipidique est amphipatique car elle est constituée d'une « tête » polaire hydrophile (alcool aminé, phosphate, glycérol) et d'une « queue » jumelle non polaire (acides gras). La bicouche lipidique est disposée de sorte que les têtes hydrophiles constituent la surface externe et interne de la membrane et les queues lipophiles sont étirées vers l'intérieur de la membrane, qui contient de l'eau, divers ions et molécules.

Les protéines et les glycoprotéines sont insérées dans la bicouche lipidique (protéines intrinsèques) ou fixées à la surface de la membrane (protéines extrinsèques). Ces protéines contribuent à l'intégrité structurelle de la membrane, mais elles peuvent également jouer le rôle d'enzymes, de transporteurs, de parois de pores ou de récepteurs.

La membrane représente une structure dynamique qui peut être désintégrée et reconstruite avec une proportion différente de lipides et de protéines, selon les besoins fonctionnels.

La régulation du transport des substances dans et hors de la cellule représente l'une des fonctions de base des membranes externes et internes.

Certaines molécules lipophiles traversent directement la bicouche lipidique. Les molécules hydrophiles et les ions sont transportés via les pores. Les membranes réagissent aux conditions changeantes en ouvrant ou en scellant certains pores de différentes tailles.

Les processus et mécanismes suivants sont impliqués dans le transport de substances, y compris les substances toxiques, à travers les membranes :

  • diffusion à travers la bicouche lipidique
  • diffusion à travers les pores
  • transport par un vecteur (diffusion facilitée).

 

Processus actifs :

  • transport actif par un transporteur
  • endocytose (pinocytose).

 

La diffusion

Cela représente le mouvement des molécules et des ions à travers la bicouche lipidique ou les pores d'une région à forte concentration, ou potentiel électrique élevé, vers une région à faible concentration ou potentiel ("en descente"). La différence de concentration ou de charge électrique est la force motrice qui influence l'intensité du flux dans les deux sens. Dans l'état d'équilibre, l'afflux sera égal à l'efflux. Le taux de diffusion suit la loi de Ficke, indiquant qu'il est directement proportionnel à la surface disponible de la membrane, à la différence de gradient de concentration (charge) et au coefficient de diffusion caractéristique, et inversement proportionnel à l'épaisseur de la membrane.

Les petites molécules lipophiles traversent facilement la couche lipidique de la membrane, selon le coefficient de partage de Nernst.

Les grosses molécules lipophiles, les molécules hydrosolubles et les ions utiliseront des canaux de pores aqueux pour leur passage. La taille et la stéréoconfiguration influenceront le passage des molécules. Pour les ions, outre la taille, le type de charge sera déterminant. Les molécules de protéines des parois des pores peuvent acquérir une charge positive ou négative. Les pores étroits ont tendance à être sélectifs - les ligands chargés négativement ne permettront le passage qu'aux cations, et les ligands chargés positivement ne permettront le passage qu'aux anions. Avec l'augmentation du diamètre des pores, le flux hydrodynamique est dominant, permettant le libre passage des ions et des molécules, selon la loi de Poiseuille. Cette filtration est une conséquence du gradient osmotique. Dans certains cas, les ions peuvent pénétrer à travers des molécules complexes spécifiques—ionophores—qui peuvent être produits par des micro-organismes à effet antibiotique (nonactine, valinomycine, gramacidine, etc.).

Diffusion facilitée ou catalysée

Cela nécessite la présence d'un transporteur dans la membrane, généralement une molécule de protéine (perméase). Le support lie sélectivement les substances, ressemblant à un complexe substrat-enzyme. Des molécules similaires (y compris des substances toxiques) peuvent entrer en compétition pour le support spécifique jusqu'à ce que son point de saturation soit atteint. Les substances toxiques peuvent concourir pour le transporteur et lorsqu'elles y sont liées de manière irréversible, le transport est bloqué. Le tarif du transport est caractéristique pour chaque type de transporteur. Si le transport s'effectue dans les deux sens, on parle d'échange diffusion.

Transport actif

Pour le transport de certaines substances vitales pour la cellule, un type spécial de transporteur est utilisé, transportant contre le gradient de concentration ou le potentiel électrique ("en montée"). Le porteur est très stéréospécifique et peut être saturé.

Pour le transport en montée, il faut de l'énergie. L'énergie nécessaire est obtenue par clivage catalytique des molécules d'ATP en ADP par l'enzyme adénosine triphosphatase (ATP-ase).

Les toxiques peuvent interférer avec ce transport par inhibition compétitive ou non compétitive du transporteur ou par inhibition de l'activité ATP-ase.

Endocytose

Endocytose est défini comme un mécanisme de transport dans lequel la membrane cellulaire encercle le matériau en se repliant pour former une vésicule le transportant à travers la cellule. Lorsque le matériau est liquide, le processus est appelé pinocytose. Dans certains cas, le matériau est lié à un récepteur et ce complexe est transporté par une vésicule membranaire. Ce type de transport est notamment utilisé par les cellules épithéliales du tractus gastro-intestinal, et les cellules du foie et des reins.

Absorption de substances toxiques

Les personnes sont exposées à de nombreuses substances toxiques présentes dans l'environnement de travail et de vie, qui peuvent pénétrer dans l'organisme humain par trois principales portes d'entrée :

  • via les voies respiratoires par inhalation d'air pollué
  • via le tractus gastro-intestinal par ingestion d'aliments, d'eau et de boissons contaminés
  • à travers la peau par pénétration cutanée cutanée.

 

Dans le cas de l'exposition dans l'industrie, l'inhalation représente la principale voie d'entrée des toxiques, suivie de la pénétration cutanée. En agriculture, l'exposition aux pesticides par absorption cutanée est presque égale aux cas d'inhalation et de pénétration cutanée combinées. La population générale est principalement exposée par ingestion d'aliments, d'eau et de boissons contaminés, puis par inhalation et moins souvent par pénétration cutanée.

Absorption par les voies respiratoires

L'absorption dans les poumons représente la principale voie d'absorption de nombreux toxiques atmosphériques (gaz, vapeurs, émanations, brouillards, fumées, poussières, aérosols, etc.).

Les voies respiratoires (RT) représentent un système d'échange de gaz idéal possédant une membrane d'une surface de 30m2 (expiration) à 100m2 (inspiration profonde), derrière laquelle se situe un réseau d'environ 2,000 XNUMX km de capillaires. Le système, développé au fil de l'évolution, est logé dans un espace relativement petit (cavité thoracique) protégé par des côtes.

Anatomiquement et physiologiquement, la RT peut être divisée en trois compartiments :

  • la partie supérieure du RT, ou nasopharyngé (NP), commençant aux narines du nez et s'étendant jusqu'au pharynx et au larynx ; cette partie sert de système de climatisation
  • l'arbre trachéo-bronchique (TB), englobant de nombreux tubes de différentes tailles, qui amènent l'air aux poumons
  • le compartiment pulmonaire (P), constitué de millions d'alvéoles (sacs à air) disposés en grappes de raisin.

 

Les toxiques hydrophiles sont facilement absorbés par l'épithélium de la région nasopharyngée. L'ensemble de l'épithélium des régions NP et TB est recouvert d'un film d'eau. Les toxiques lipophiles sont partiellement absorbés dans le NP et le TB, mais surtout dans les alvéoles par diffusion à travers les membranes alvéolo-capillaires. Le taux d'absorption dépend de la ventilation pulmonaire, du débit cardiaque (flux sanguin dans les poumons), de la solubilité du toxique dans le sang et de son taux métabolique.

Dans les alvéoles, des échanges gazeux s'effectuent. La paroi alvéolaire est constituée d'un épithélium, d'une trame interstitielle de membrane basale, de tissu conjonctif et de l'endothélium capillaire. La diffusion des toxiques est très rapide à travers ces couches qui ont une épaisseur d'environ 0.8 μm. Dans les alvéoles, le toxique est transféré de la phase air à la phase liquide (sang). Le taux d'absorption (distribution air-sang) d'un toxique dépend de sa concentration dans l'air alvéolaire et du coefficient de partage de Nernst pour le sang (coefficient de solubilité).

Dans le sang, le toxique peut être dissous dans la phase liquide par de simples processus physiques ou lié aux cellules sanguines et/ou aux constituants du plasma selon l'affinité chimique ou par adsorption. La teneur en eau du sang est de 75% et, par conséquent, les gaz et vapeurs hydrophiles présentent une solubilité élevée dans le plasma (par exemple, les alcools). Les toxiques lipophiles (par exemple, le benzène) sont généralement liés aux cellules ou aux macromolécules telles que l'albumine.

Dès le début de l'exposition dans les poumons, deux processus opposés se produisent : l'absorption et la désorption. L'équilibre entre ces processus dépend de la concentration de toxique dans l'air et le sang alvéolaires. Au début de l'exposition, la concentration de toxique dans le sang est de 0 et la rétention dans le sang est de près de 100 %. Avec la poursuite de l'exposition, un équilibre entre l'absorption et la désorption est atteint. Les toxiques hydrophiles atteindront rapidement l'équilibre, et le taux d'absorption dépend de la ventilation pulmonaire plutôt que du débit sanguin. Les toxiques lipophiles ont besoin de plus de temps pour atteindre l'équilibre, et ici le flux de sang insaturé régit le taux d'absorption.

Le dépôt de particules et d'aérosols dans la RT dépend de facteurs physiques et physiologiques, ainsi que de la taille des particules. En bref, plus la particule est petite, plus elle pénétrera profondément dans la RT.

La faible rétention relativement constante des particules de poussière dans les poumons des personnes fortement exposées (par exemple, les mineurs) suggère l'existence d'un système très efficace d'élimination des particules. Dans la partie supérieure du RT (trachéo-bronchique) un tapis mucociliaire assure la clairance. Dans la partie pulmonaire, trois mécanismes différents sont à l'œuvre : (1) couverture mucociliaire, (2) phagocytose et (3) pénétration directe des particules à travers la paroi alvéolaire.

Les 17 premières des 23 ramifications de l'arbre trachéo-bronchique possèdent des cellules épithéliales ciliées. Par leurs coups, ces cils déplacent constamment un tapis muqueux vers la bouche. Les particules déposées sur ce tapis mucociliaire seront avalées par la bouche (ingestion). Un tapis muqueux recouvre également la surface de l'épithélium alvéolaire, se déplaçant vers le tapis mucociliaire. De plus, les cellules mobiles spécialisées - les phagocytes - engloutissent les particules et les micro-organismes dans les alvéoles et migrent dans deux directions possibles :

  • vers le tapis mucociliaire qui les transporte vers la bouche
  • à travers les espaces intercellulaires de la paroi alvéolaire jusqu'au système lymphatique des poumons ; les particules peuvent également pénétrer directement par cette voie.

 

Absorption via le tractus gastro-intestinal

Des substances toxiques peuvent être ingérées en cas d'ingestion accidentelle, d'ingestion d'aliments et de boissons contaminés ou d'ingestion de particules éliminées de la RT.

L'ensemble du tube digestif, de l'œsophage à l'anus, est fondamentalement construit de la même manière. Une couche muqueuse (épithélium) est soutenue par du tissu conjonctif puis par un réseau de capillaires et de muscles lisses. L'épithélium de surface de l'estomac est très plissé pour augmenter la surface d'absorption/sécrétion. La région intestinale contient de nombreuses petites saillies (villosités), qui sont capables d'absorber de la matière en « pompant ». La zone active d'absorption dans les intestins est d'environ 100 m2.

Dans le tractus gastro-intestinal (GIT), tous les processus d'absorption sont très actifs :

  •  transport transcellulaire par diffusion à travers la couche lipidique et/ou les pores des membranes cellulaires, ainsi que filtration des pores
  •  diffusion paracellulaire à travers les jonctions entre les cellules
  •  diffusion facilitée et transport actif
  •  l'endocytose et le mécanisme de pompage des villosités.

 

Certains ions métalliques toxiques utilisent des systèmes de transport spécialisés pour les éléments essentiels : le thallium, le cobalt et le manganèse utilisent le système du fer, tandis que le plomb semble utiliser le système du calcium.

De nombreux facteurs influencent le taux d'absorption des substances toxiques dans diverses parties du GIT :

  • les propriétés physico-chimiques des toxiques, notamment le coefficient de partage de Nernst et la constante de dissociation ; pour les particules, la taille des particules est importante - plus la taille est petite, plus la solubilité est élevée
  • quantité de nourriture présente dans le GIT (effet diluant)
  • temps de séjour dans chaque partie du GIT (de quelques minutes dans la bouche à une heure dans l'estomac à plusieurs heures dans les intestins
  • la zone d'absorption et la capacité d'absorption de l'épithélium
  • le pH local, qui régit l'absorption des toxiques dissociés ; dans le pH acide de l'estomac, les composés acides non dissociés seront plus rapidement absorbés
  • péristaltisme (mouvement des intestins par les muscles) et circulation sanguine locale
  • les sécrétions gastriques et intestinales transforment les toxiques en produits plus ou moins solubles ; la bile est un agent émulsifiant produisant des complexes plus solubles (hydrotrophie)
  • exposition combinée à d'autres substances toxiques, qui peuvent produire des effets synergiques ou antagonistes dans les processus d'absorption
  • présence d'agents complexants/chélateurs
  • l'action de la microflore de la RT (environ 1.5 kg), environ 60 espèces bactériennes différentes qui peuvent effectuer la biotransformation des toxiques.

 

Il faut aussi mentionner la circulation entérohépatique. Les toxiques polaires et/ou métabolites (glucuronides et autres conjugués) sont excrétés avec la bile dans le duodénum. Ici, les enzymes de la microflore effectuent une hydrolyse et les produits libérés peuvent être réabsorbés et transportés par la veine porte dans le foie. Ce mécanisme est très dangereux dans le cas des substances hépatotoxiques, permettant leur accumulation temporaire dans le foie.

Dans le cas de substances toxiques biotransformées dans le foie en métabolites moins toxiques ou non toxiques, l'ingestion peut représenter une porte d'entrée moins dangereuse. Après absorption dans le GIT, ces toxiques seront transportés par la veine porte vers le foie, et là ils pourront être partiellement détoxifiés par biotransformation.

Absorption par la peau (dermique, percutanée)

La peau (1.8 m2 de surface chez un humain adulte) avec les membranes muqueuses des orifices corporels, recouvre la surface du corps. Il représente une barrière contre les agents physiques, chimiques et biologiques, en maintenant l'intégrité et l'homéostasie du corps et en effectuant de nombreuses autres tâches physiologiques.

Fondamentalement, la peau se compose de trois couches : l'épiderme, la vraie peau (derme) et le tissu sous-cutané (hypoderme). Du point de vue toxicologique, l'épiderme est ici le plus intéressant. Il est constitué de plusieurs couches de cellules. Une surface cornée de cellules mortes aplaties (stratum corneum) est la couche supérieure, sous laquelle se trouve une couche continue de cellules vivantes (stratum corneum compactum), suivie d'une membrane lipidique typique, puis de stratum lucidum, stratum gramulosum et stratum muqueuse. La membrane lipidique représente une barrière protectrice, mais dans les parties pileuses de la peau, les follicules pileux et les canaux des glandes sudoripares la traversent. Par conséquent, l'absorption cutanée peut se produire par les mécanismes suivants :

  • absorption transépidermique par diffusion à travers la membrane lipidique (barrière), principalement par des substances lipophiles (solvants organiques, pesticides, etc.) et dans une moindre mesure par certaines substances hydrophiles à travers les pores
  • absorption transfolliculaire autour de la tige du poil dans le follicule pileux, en contournant la barrière membranaire ; cette absorption ne se produit que dans les zones poilues de la peau
  • absorption via les conduits des glandes sudoripares, qui ont une section transversale d'environ 0.1 à 1 % de la surface totale de la peau (l'absorption relative est dans cette proportion)
  • absorption par la peau en cas de blessure mécanique, thermique, chimique ou due à des maladies de la peau ; ici, les couches de la peau, y compris la barrière lipidique, sont perturbées et la voie est ouverte à l'entrée de substances toxiques et d'agents nocifs.

 

Le taux d'absorption à travers la peau dépendra de nombreux facteurs :

  • concentration de toxique, type de véhicule (milieu), présence d'autres substances
  • teneur en eau de la peau, pH, température, débit sanguin local, transpiration, surface de peau contaminée, épaisseur de peau
  • caractéristiques anatomiques et physiologiques de la peau dues au sexe, à l'âge, aux variations individuelles, aux différences existant dans les divers groupes ethniques et races, etc.

Transport de substances toxiques par le sang et la lymphe

Après absorption par l'une de ces portes d'entrée, les substances toxiques atteindront le sang, la lymphe ou d'autres fluides corporels. Le sang représente le principal véhicule de transport des substances toxiques et de leurs métabolites.

Le sang est un organe de circulation fluide, transportant l'oxygène et les substances vitales nécessaires aux cellules et éliminant les déchets du métabolisme. Le sang contient également des composants cellulaires, des hormones et d'autres molécules impliquées dans de nombreuses fonctions physiologiques. Le sang circule à l'intérieur d'un système circulatoire de vaisseaux sanguins à haute pression relativement bien fermé, poussé par l'activité du cœur. En raison de la haute pression, une fuite de liquide se produit. Le système lymphatique représente le système de drainage, sous la forme d'un fin maillage de petits capillaires lymphatiques à parois minces se ramifiant à travers les tissus mous et les organes.

Le sang est un mélange d'une phase liquide (plasma, 55%) et de cellules sanguines solides (45%). Le plasma contient des protéines (albumines, globulines, fibrinogène), des acides organiques (lactique, glutamique, citrique) et de nombreuses autres substances (lipides, lipoprotéines, glycoprotéines, enzymes, sels, xénobiotiques, etc.). Les éléments des cellules sanguines comprennent les érythrocytes (Er), les leucocytes, les réticulocytes, les monocytes et les plaquettes.

Les substances toxiques sont absorbées sous forme de molécules et d'ions. Certaines substances toxiques au pH sanguin forment des particules colloïdales en tant que troisième forme dans ce liquide. Les molécules, les ions et les colloïdes de substances toxiques ont diverses possibilités de transport dans le sang :

  •  être physiquement ou chimiquement lié aux éléments sanguins, principalement Er
  •  être physiquement dissous dans le plasma à l'état libre
  •  être lié à un ou plusieurs types de protéines plasmatiques, complexé avec les acides organiques ou fixé à d'autres fractions du plasma.

 

La plupart des substances toxiques présentes dans le sang existent partiellement à l'état libre dans le plasma et partiellement liées aux érythrocytes et aux constituants du plasma. La distribution dépend de l'affinité des substances toxiques avec ces constituants. Toutes les fractions sont en équilibre dynamique.

Certaines substances toxiques sont transportées par les éléments sanguins, principalement par les érythrocytes, très rarement par les leucocytes. Les toxiques peuvent être adsorbés à la surface de Er ou peuvent se lier aux ligands du stroma. S'ils pénètrent dans Er, ils peuvent se lier à l'hème (par exemple, le monoxyde de carbone et le sélénium) ou à la globine (Sb111, Petit210). Certains toxiques transportés par Er sont l'arsenic, le césium, le thorium, le radon, le plomb et le sodium. Le chrome hexavalent est exclusivement lié à l'ER et le chrome trivalent aux protéines du plasma. Pour le zinc, une compétition entre Er et le plasma se produit. Environ 96% du plomb est transporté par Er. Le mercure organique est principalement lié à Er et le mercure inorganique est transporté principalement par l'albumine plasmatique. De petites fractions de béryllium, de cuivre, de tellure et d'uranium sont transportées par Er.

La majorité des toxiques sont transportés par le plasma ou les protéines plasmatiques. De nombreux électrolytes sont présents sous forme d'ions en équilibre avec des molécules non dissociées libres ou liées aux fractions plasmatiques. Cette fraction ionique de substances toxiques est très diffusible, pénétrant à travers les parois des capillaires dans les tissus et les organes. Les gaz et les vapeurs peuvent être dissous dans le plasma.

Les protéines plasmatiques possèdent une surface totale d'environ 600 à 800 km2 offert pour l'absorption de substances toxiques. Les molécules d'albumine possèdent environ 109 ligands cationiques et 120 anioniques à la disposition des ions. De nombreux ions sont partiellement transportés par l'albumine (par exemple, le cuivre, le zinc et le cadmium), tout comme des composés tels que les dinitro- et ortho-crésols, les dérivés nitrés et halogénés d'hydrocarbures aromatiques et les phénols.

Les molécules de globuline (alpha et bêta) transportent de petites molécules de substances toxiques ainsi que certains ions métalliques (cuivre, zinc et fer) et des particules colloïdales. Le fibrinogène montre une affinité pour certaines petites molécules. De nombreux types de liaisons peuvent être impliquées dans la liaison des toxiques aux protéines plasmatiques : forces de Van der Waals, attraction de charges, association entre groupes polaires et non polaires, ponts hydrogène, liaisons covalentes.

Les lipoprotéines plasmatiques transportent des substances toxiques lipophiles telles que les PCB. Les autres fractions de plasma servent également de véhicule de transport. L'affinité des substances toxiques pour les protéines plasmatiques suggère leur affinité pour les protéines dans les tissus et les organes pendant la distribution.

Les acides organiques (lactique, glutaminique, citrique) forment des complexes avec certains toxiques. Les alcalino-terreux et les terres rares, ainsi que certains éléments lourds sous forme de cations, sont également complexés avec des oxyacides et des acides aminés organiques. Tous ces complexes sont généralement diffusibles et facilement distribués dans les tissus et les organes.

Les agents chélateurs physiologiques dans le plasma tels que la transferrine et la métallothionéine entrent en compétition avec les acides organiques et les acides aminés pour les cations pour former des chélates stables.

Les ions libres diffusibles, certains complexes et certaines molécules libres sont facilement évacués du sang vers les tissus et les organes. La fraction libre d'ions et de molécules est en équilibre dynamique avec la fraction liée. La concentration d'une substance toxique dans le sang déterminera la vitesse de sa distribution dans les tissus et les organes, ou sa mobilisation à partir d'eux dans le sang.

Distribution des substances toxiques dans l'organisme

L'organisme humain peut être divisé comme suit compartiments. (1) les organes internes, (2) la peau et les muscles, (3) les tissus adipeux, (4) le tissu conjonctif et les os. Cette classification est principalement basée sur le degré de perfusion vasculaire (sanguine) dans un ordre décroissant. Par exemple, les organes internes (y compris le cerveau), qui ne représentent que 12 % du poids corporel total, reçoivent environ 75 % du volume sanguin total. En revanche, les tissus conjonctifs et les os (15 % du poids corporel total) ne reçoivent qu'un pour cent du volume sanguin total.

Les organes internes bien perfusés atteignent généralement la concentration la plus élevée de substances toxiques dans les plus brefs délais, ainsi qu'un équilibre entre le sang et ce compartiment. L'absorption des substances toxiques par les tissus moins perfusés est beaucoup plus lente, mais la rétention est plus élevée et la durée de séjour beaucoup plus longue (accumulation) en raison d'une faible perfusion.

Trois composants sont d'une importance majeure pour la distribution intracellulaire des substances toxiques : la teneur en eau, en lipides et en protéines dans les cellules des différents tissus et organes. L'ordre des compartiments mentionné ci-dessus suit également de près une teneur en eau décroissante dans leurs cellules. Les toxiques hydrophiles seront distribués plus rapidement aux fluides corporels et aux cellules à forte teneur en eau, et les toxiques lipophiles aux cellules à forte teneur en lipides (tissu adipeux).

L'organisme possède certaines barrières qui entravent la pénétration de certains groupes de substances toxiques, principalement hydrophiles, dans certains organes et tissus, tels que :

  • la barrière hémato-encéphalique (barrière céphalo-rachidienne), qui limite la pénétration de grosses molécules et de substances toxiques hydrophiles dans le cerveau et le SNC ; cette barrière est constituée d'une couche étroitement jointe de cellules endothéliales ; ainsi, les toxiques lipophiles peuvent y pénétrer
  • la barrière placentaire, qui a un effet similaire sur la pénétration de substances toxiques dans le fœtus à partir du sang de la mère
  • la barrière histo-hématologique dans les parois des capillaires, qui est perméable aux molécules de petite et moyenne taille, et à certaines molécules plus grosses, ainsi qu'aux ions.

 

Comme indiqué précédemment, seules les formes libres de substances toxiques dans le plasma (molécules, ions, colloïdes) sont disponibles pour la pénétration à travers les parois capillaires participant à la distribution. Cette fraction libre est en équilibre dynamique avec la fraction liée. La concentration de substances toxiques dans le sang est en équilibre dynamique avec leur concentration dans les organes et les tissus, régissant leur rétention (accumulation) ou leur mobilisation.

L'état de l'organisme, l'état fonctionnel des organes (en particulier la régulation neuro-humorale), l'équilibre hormonal et d'autres facteurs jouent un rôle dans la distribution.

La rétention d'une substance toxique dans un compartiment particulier est généralement temporaire et une redistribution dans d'autres tissus peut se produire. La rétention et l'accumulation sont basées sur la différence entre les taux d'absorption et d'élimination. La durée de rétention dans un compartiment est exprimée par la demi-vie biologique. Il s'agit de l'intervalle de temps pendant lequel 50 % de la substance toxique est éliminée du tissu ou de l'organe et redistribuée, transloquée ou éliminée de l'organisme.

Les processus de biotransformation se produisent lors de la distribution et de la rétention dans divers organes et tissus. La biotransformation produit des métabolites plus polaires, plus hydrophiles, qui sont plus facilement éliminés. Un faible taux de biotransformation d'un toxique lipophile entraînera généralement son accumulation dans un compartiment.

Les toxiques peuvent être divisés en quatre groupes principaux selon leur affinité, leur rétention prédominante et leur accumulation dans un compartiment particulier :

  1. Les toxiques solubles dans les fluides corporels sont uniformément répartis en fonction de la teneur en eau des compartiments. De nombreux cations monovalents (par exemple, lithium, sodium, potassium, rubidium) et certains anions (par exemple, chlore, brome) sont distribués selon ce schéma.
  2. Les toxiques lipophiles montrent une forte affinité pour les organes riches en lipides (SNC) et les tissus (gras, adipeux).
  3. Les toxiques formant des particules colloïdales sont ensuite piégés par des cellules spécialisées du système réticulo-endothélial (RES) des organes et des tissus. Les cations tri- et quadrivalents (lanthane, césium, hafnium) sont distribués dans le RES des tissus et organes.
  4. Les toxiques présentant une forte affinité pour les os et le tissu conjonctif (éléments ostéotropes, chercheurs d'os) comprennent les cations divalents (p. ex., calcium, baryum, strontium, radon, béryllium, aluminium, cadmium, plomb).

 

Accumulation dans les tissus riches en lipides

L'« homme standard » de 70 kg de poids corporel contient environ 15 % de son poids corporel sous forme de tissu adipeux, augmentant avec l'obésité jusqu'à 50 %. Cependant, cette fraction lipidique n'est pas uniformément répartie. Le cerveau (SNC) est un organe riche en lipides et les nerfs périphériques sont enveloppés d'une gaine de myéline riche en lipides et de cellules de Schwann. Tous ces tissus offrent des possibilités d'accumulation de toxiques lipophiles.

Seront distribués dans ce compartiment de nombreux non-électrolytes et toxiques apolaires avec un coefficient de partage de Nernst adapté, ainsi que de nombreux solvants organiques (alcools, aldéhydes, cétones...), des hydrocarbures chlorés (dont des insecticides organochlorés comme le DDT), certains gaz inertes (radon), etc.

Le tissu adipeux accumulera des substances toxiques en raison de sa faible vascularisation et de son faible taux de biotransformation. Ici, l'accumulation de substances toxiques peut représenter une sorte de « neutralisation » temporaire en raison du manque de cibles pour l'effet toxique. Cependant, le danger potentiel pour l'organisme est toujours présent en raison de la possibilité de mobilisation de substances toxiques de ce compartiment vers la circulation.

Le dépôt de substances toxiques dans le cerveau (SNC) ou les tissus riches en lipides de la gaine de myéline du système nerveux périphérique est très dangereux. Les neurotoxiques sont déposés ici directement à côté de leurs cibles. Les substances toxiques retenues dans les tissus riches en lipides des glandes endocrines peuvent produire des troubles hormonaux. Malgré la barrière hémato-encéphalique, de nombreux neurotoxiques de nature lipophile atteignent le cerveau (SNC) : anesthésiques, solvants organiques, pesticides, plomb tétraéthyle, organomercuriels, etc.

Rétention dans le système réticulo-endothélial

Dans chaque tissu et organe, un certain pourcentage de cellules est spécialisé pour l'activité phagocytaire, engloutissant les micro-organismes, les particules, les particules colloïdes, etc. Ce système est appelé le système réticulo-endothélial (RES), comprenant des cellules fixes ainsi que des cellules mobiles (phagocytes). Ces cellules sont présentes sous une forme non active. Une augmentation des microbes et particules mentionnés ci-dessus activera les cellules jusqu'à un point de saturation.

Les toxiques sous forme de colloïdes seront capturés par le SER des organes et des tissus. La distribution dépend de la taille des particules de colloïde. Pour les particules plus grosses, la rétention dans le foie sera favorisée. Avec des particules colloïdales plus petites, une distribution plus ou moins uniforme se produira entre la rate, la moelle osseuse et le foie. L'élimination des colloïdes du RES est très lente, bien que les petites particules soient éliminées relativement plus rapidement.

Accumulation dans les os

Environ 60 éléments peuvent être identifiés comme éléments ostéotropes, ou chercheurs osseux.

Les éléments ostéotropes peuvent être divisés en trois groupes :

  1. Eléments représentant ou remplaçant des constituants physiologiques de l'os. Vingt de ces éléments sont présents en quantités plus élevées. Les autres apparaissent en quantités infimes. Dans des conditions d'exposition chronique, des métaux toxiques tels que le plomb, l'aluminium et le mercure peuvent également pénétrer dans la matrice minérale des cellules osseuses.
  2. Les alcalino-terreux et autres éléments formant des cations de diamètre ionique proche de celui du calcium sont échangeables avec lui dans le minéral osseux. De plus, certains anions sont échangeables avec des anions (phosphate, hydroxyle) du minéral osseux.
  3. Des éléments formant des microcolloïdes (terres rares) peuvent être adsorbés à la surface du minéral osseux.

 

Le squelette d'un homme standard représente 10 à 15 % du poids corporel total, ce qui représente un important dépôt potentiel de substances toxiques ostéotropes. L'os est un tissu hautement spécialisé constitué en volume de 54 % de minéraux et de 38 % de matrice organique. La matrice minérale de l'os est l'hydroxyapatite, Ca10(PO4)6(OH)2 , dans lequel le rapport de Ca à P est d'environ 1.5 à un. La surface de minéral disponible pour l'adsorption est d'environ 100 m2 par g d'os.

L'activité métabolique des os du squelette peut être divisée en deux catégories :

  • os métabolique actif, dans lequel les processus de résorption et de néoformation osseuse, ou de remodelage de l'os existant, sont très étendus
  • os stable avec un faible taux de remodelage ou de croissance.

 

Chez le fœtus, le nourrisson et le jeune enfant, l'os métabolique (voir « squelette disponible ») représente près de 100 % du squelette. Avec l'âge, ce pourcentage d'os métabolique diminue. L'incorporation de substances toxiques lors de l'exposition apparaît dans l'os métabolique et dans des compartiments à rotation plus lente.

L'incorporation de substances toxiques dans l'os se produit de deux manières :

  1. Pour les ions, un échange d'ions se produit avec des cations calcium physiologiquement présents, ou des anions (phosphate, hydroxyle).
  2. Pour les substances toxiques formant des particules colloïdales, une adsorption sur la surface minérale se produit.

 

Réactions d'échange d'ions

Le minéral osseux, l'hydroxyapatite, représente un système complexe d'échange d'ions. Les cations calcium peuvent être échangés par divers cations. Les anions présents dans l'os peuvent aussi être échangés par des anions : phosphate avec citrates et carbonates, hydroxyle avec fluor. Les ions non échangeables peuvent être adsorbés sur la surface minérale. Lorsque des ions toxiques sont incorporés dans le minéral, une nouvelle couche de minéral peut recouvrir la surface minérale, enterrant le toxique dans la structure osseuse. L'échange d'ions est un processus réversible, qui dépend de la concentration d'ions, du pH et du volume de liquide. Ainsi, par exemple, une augmentation du calcium alimentaire peut diminuer le dépôt d'ions toxiques dans le réseau des minéraux. Il a été mentionné qu'avec l'âge, le pourcentage d'os métabolique diminue, bien que l'échange d'ions se poursuive. Avec le vieillissement, une résorption minérale osseuse se produit, au cours de laquelle la densité osseuse diminue. À ce stade, des substances toxiques dans les os peuvent être libérées (par exemple, le plomb).

Environ 30% des ions incorporés dans les minéraux osseux sont faiblement liés et peuvent être échangés, capturés par des agents chélateurs naturels et excrétés, avec une demi-vie biologique de 15 jours. Les 70 % restants sont plus solidement liés. La mobilisation et l'excrétion de cette fraction montre une demi-vie biologique de 2.5 ans et plus selon le type d'os (processus de remodelage).

Les agents chélateurs (Ca-EDTA, pénicillamine, BAL, etc.) peuvent mobiliser des quantités considérables de certains métaux lourds, et leur excrétion dans les urines est fortement augmentée.

Adsorption colloïdale

Les particules colloïdales sont adsorbées sous forme de film sur la surface minérale (100m2 par g) par les forces de Van der Waals ou la chimisorption. Cette couche de colloïdes sur les surfaces minérales est recouverte de la couche suivante de minéraux formés, et les substances toxiques sont davantage enfouies dans la structure osseuse. Le taux de mobilisation et d'élimination dépend des processus de remodelage.

Accumulation dans les cheveux et les ongles

Les cheveux et les ongles contiennent de la kératine, avec des groupes sulfhydryle capables de chélater les cations métalliques tels que le mercure et le plomb.

Distribution du toxique à l'intérieur de la cellule

Récemment, la distribution des substances toxiques, en particulier certains métaux lourds, dans les cellules des tissus et des organes est devenue importante. Avec des techniques d'ultracentrifugation, diverses fractions de la cellule peuvent être séparées pour déterminer leur teneur en ions métalliques et autres substances toxiques.

Des études animales ont révélé qu'après pénétration dans la cellule, certains ions métalliques sont liés à une protéine spécifique, la métallothionéine. Cette protéine de faible poids moléculaire est présente dans les cellules du foie, des reins et d'autres organes et tissus. Ses groupes sulfhydryle peuvent lier six ions par molécule. La présence accrue d'ions métalliques induit la biosynthèse de cette protéine. Les ions de cadmium sont l'inducteur le plus puissant. La métallothionéine sert également à maintenir l'homéostasie des ions vitaux de cuivre et de zinc. La métallothionéine peut lier le zinc, le cuivre, le cadmium, le mercure, le bismuth, l'or, le cobalt et d'autres cations.

Biotransformation et élimination des toxiques

Pendant leur rétention dans les cellules de divers tissus et organes, les substances toxiques sont exposées à des enzymes qui peuvent les biotransformer (métaboliser) en produisant des métabolites. Il existe de nombreuses voies d'élimination des toxiques et/ou des métabolites : par l'air expiré via les poumons, par l'urine via les reins, par la bile via le tube digestif, par la sueur via la peau, par la salive via la muqueuse buccale, par le lait via les glandes mammaires, ainsi que par les cheveux et les ongles via la croissance normale et le renouvellement cellulaire.

L'élimination d'un toxique absorbé dépend de la porte d'entrée. Dans les poumons, le processus d'absorption/désorption démarre immédiatement et les substances toxiques sont partiellement éliminées par l'air expiré. L'élimination des toxiques absorbés par d'autres voies d'entrée est prolongée et commence après le transport par le sang, pour s'achever après distribution et biotransformation. Au cours de l'absorption, un équilibre existe entre les concentrations d'une substance toxique dans le sang et dans les tissus et organes. L'excrétion diminue la concentration sanguine de la substance toxique et peut induire la mobilisation d'une substance toxique des tissus vers le sang.

De nombreux facteurs peuvent influencer le taux d'élimination des substances toxiques et de leurs métabolites de l'organisme :

  • propriétés physico-chimiques des toxiques, en particulier le coefficient de partage de Nernst (P), la constante de dissociation (pKa), polarité, structure moléculaire, forme et poids
  • niveau d'exposition et temps d'élimination post-exposition
  • Portail d'entrée
  • distribution dans les compartiments du corps, qui diffèrent par leur taux d'échange avec le sang et la perfusion sanguine
  • taux de biotransformation des substances toxiques lipophiles en métabolites plus hydrophiles
  • état de santé général de l'organisme et, en particulier, des organes excréteurs (poumons, reins, GIT, peau, etc.)
  • présence d'autres substances toxiques qui peuvent interférer avec l'élimination.

 

On distingue ici deux groupes de compartiments : (1) les système d'échange rapide— dans ces compartiments, la concentration tissulaire de toxique est similaire à celle du sang; et (2) le système d'échange lent, où la concentration tissulaire de substance toxique est plus élevée que dans le sang en raison de la liaison et de l'accumulation - le tissu adipeux, le squelette et les reins peuvent retenir temporairement certaines substances toxiques, par exemple l'arsenic et le zinc.

Un toxique peut être excrété simultanément par deux ou plusieurs voies d'excrétion. Cependant, généralement une route est dominante.

Les scientifiques développent des modèles mathématiques décrivant l'excrétion d'un toxique particulier. Ces modèles sont basés sur le mouvement d'un ou des deux compartiments (systèmes d'échange), la biotransformation, etc.

Élimination par l'air expiré via les poumons

L'élimination par les poumons (désorption) est typique des substances toxiques très volatiles (p. ex. solvants organiques). Les gaz et les vapeurs à faible solubilité dans le sang seront rapidement éliminés de cette manière, tandis que les toxiques à forte solubilité dans le sang seront éliminés par d'autres voies.

Les solvants organiques absorbés par l'intestin ou la peau sont partiellement excrétés par l'air expiré à chaque passage du sang dans les poumons, s'ils ont une pression de vapeur suffisante. L'alcootest utilisé pour les conducteurs en état d'ébriété présumés est basé sur ce fait. La concentration de CO dans l'air expiré est en équilibre avec la teneur sanguine en CO-Hb. Le gaz radioactif radon apparaît dans l'air expiré en raison de la désintégration du radium accumulé dans le squelette.

L'élimination d'un toxique par l'air expiré en fonction de la période post-exposition est généralement exprimée par une courbe triphasée. La première phase représente l'élimination du toxique du sang, montrant une courte demi-vie. La deuxième phase, plus lente, représente l'élimination due à l'échange de sang avec les tissus et les organes (système d'échange rapide). La troisième phase, très lente, est due aux échanges sanguins avec les tissus adipeux et le squelette. Si un toxique ne s'accumule pas dans de tels compartiments, la courbe sera à deux phases. Dans certains cas, une courbe à quatre phases est également possible.

La détermination des gaz et des vapeurs dans l'air expiré au cours de la période post-exposition est parfois utilisée pour évaluer l'exposition des travailleurs.

Excrétion rénale

Le rein est un organe spécialisé dans l'excrétion de nombreux toxiques et métabolites hydrosolubles, maintenant l'homéostasie de l'organisme. Chaque rein possède environ un million de néphrons capables d'effectuer l'excrétion. L'excrétion rénale représente un événement très complexe englobant trois mécanismes différents :

  • filtration glomérulaire par capsule de Bowman
  • transport actif dans le tubule proximal
  • transport passif dans le tubule distal.

 

L'excrétion d'un toxique par les reins dans l'urine dépend du coefficient de partage de Nernst, de la constante de dissociation et du pH de l'urine, de la taille et de la forme moléculaires, du taux de métabolisme en métabolites plus hydrophiles, ainsi que de l'état de santé des reins.

La cinétique d'excrétion rénale d'un toxique ou de son métabolite peut être exprimée par une courbe d'excrétion à deux, trois ou quatre phases, selon la distribution du toxique particulier dans divers compartiments corporels différant par le taux d'échange avec le sang.

salive

Certains médicaments et ions métalliques peuvent être excrétés par la muqueuse de la bouche par la salive, par exemple le plomb ("ligne de plomb"), le mercure, l'arsenic, le cuivre, ainsi que les bromures, les iodures, l'alcool éthylique, les alcaloïdes, etc. Les toxiques sont ensuite avalés, atteignant le GIT, où ils peuvent être réabsorbés ou éliminés par les fèces.

Transpirer

De nombreux non-électrolytes peuvent être partiellement éliminés par voie cutanée par la sueur : alcool éthylique, acétone, phénols, sulfure de carbone et hydrocarbures chlorés.

Lait

De nombreux métaux, solvants organiques et certains pesticides organochlorés (DDT) sont sécrétés via la glande mammaire dans le lait maternel. Cette voie peut représenter un danger pour les nourrissons.

Implants

L'analyse des cheveux peut être utilisée comme indicateur de l'homéostasie de certaines substances physiologiques. L'exposition à certaines substances toxiques, en particulier les métaux lourds, peut également être évaluée par ce type d'essai biologique.

L'élimination des substances toxiques du corps peut être augmentée par:

  • translocation mécanique par lavage gastrique, transfusion sanguine ou dialyse
  • créer des conditions physiologiques qui mobilisent les substances toxiques par l'alimentation, la modification de l'équilibre hormonal, l'amélioration de la fonction rénale par l'application de diurétiques
  • administration de complexants (citrates, oxalates, salicilates, phosphates), ou de chélateurs (Ca-EDTA, BAL, ATA, DMSA, pénicillamine) ; cette méthode n'est indiquée que chez les personnes sous contrôle médical strict. L'application d'agents chélateurs est souvent utilisée pour éliminer les métaux lourds du corps des travailleurs exposés au cours de leur traitement médical. Cette méthode est également utilisée pour évaluer la charge corporelle totale et le niveau d'exposition passée.

 

Détermination de l'exposition

La détermination des substances toxiques et des métabolites dans le sang, l'air expiré, l'urine, la sueur, les matières fécales et les cheveux est de plus en plus utilisée pour l'évaluation de l'exposition humaine (tests d'exposition) et/ou l'évaluation du degré d'intoxication. Par conséquent, des limites d'exposition biologique (valeurs MAC biologiques, indices d'exposition biologique - BEI) ont été récemment établies. Ces bioessais montrent « l'exposition interne » de l'organisme, c'est-à-dire l'exposition totale de l'organisme dans les milieux de travail et de vie par toutes les portes d'entrée (voir « Méthodes d'essai toxicologique : Biomarqueurs »).

Effets combinés dus à une exposition multiple

Les personnes dans le milieu de travail et/ou de vie sont généralement exposées simultanément ou consécutivement à divers agents physiques et chimiques. Il faut également tenir compte du fait que certaines personnes consomment des médicaments, fument, consomment de l'alcool et des aliments contenant des additifs, etc. Cela signifie qu'il se produit généralement une exposition multiple. Les agents physiques et chimiques peuvent interagir à chaque étape des processus toxicocinétiques et/ou toxicodynamiques, produisant trois effets possibles :

  1. Independent. Chaque agent produit un effet différent en raison d'un mécanisme d'action différent,
  2. Synergique. L'effet combiné est supérieur à celui de chaque agent individuel. Nous distinguons ici deux types : (a) additif, où l'effet combiné est égal à la somme des effets produits par chaque agent séparément et (b) potentialisateur, où l'effet combiné est supérieur à l'effet additif.
  3. Antagoniste. L'effet combiné est inférieur à l'effet additif.

 

Cependant, les études sur les effets combinés sont rares. Ce type d'étude est très complexe en raison de la combinaison de divers facteurs et agents.

Nous pouvons conclure que lorsque l'organisme humain est exposé à deux ou plusieurs substances toxiques simultanément ou consécutivement, il est nécessaire de considérer la possibilité de certains effets combinés, qui peuvent augmenter ou diminuer le taux de processus toxicocinétiques.

 

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Lundi, Décembre 20 2010 19: 21

Organe cible et effets critiques

L'objectif prioritaire de la toxicologie professionnelle et environnementale est d'améliorer la prévention ou la limitation substantielle des effets sanitaires de l'exposition à des agents dangereux en milieu général et professionnel. À cette fin, des systèmes d'évaluation quantitative des risques liés à une exposition donnée ont été développés (voir la section « Toxicologie réglementaire »).

Les effets d'un produit chimique sur des systèmes et des organes particuliers sont liés à l'ampleur de l'exposition et au caractère aigu ou chronique de l'exposition. Compte tenu de la diversité des effets toxiques même au sein d'un système ou d'un organe, une philosophie uniforme concernant l'organe critique et l'effet critique a été proposée aux fins de l'évaluation des risques et de l'élaboration de limites de concentration recommandées pour la santé des substances toxiques dans différents milieux environnementaux. .

Du point de vue de la médecine préventive, il est particulièrement important d'identifier les effets indésirables précoces, sur la base de l'hypothèse générale selon laquelle la prévention ou la limitation des effets précoces peut empêcher l'apparition d'effets plus graves sur la santé.

Une telle approche a été appliquée aux métaux lourds. Bien que les métaux lourds, tels que le plomb, le cadmium et le mercure, appartiennent à un groupe spécifique de substances toxiques où l'effet chronique de l'activité dépend de leur accumulation dans les organes, les définitions présentées ci-dessous ont été publiées par le Task Group on Metal Toxicity (Nordberg 1976).

La définition de l'organe critique proposée par le Groupe de travail sur la toxicité des métaux a été adoptée avec une légère modification : le mot Métal a été remplacée par l'expression substance potentiellement toxique (Duffus 1993).

Le fait qu'un organe ou un système donné soit considéré comme critique dépend non seulement de la toxicomécanique de l'agent dangereux mais aussi de la voie d'absorption et de la population exposée.

  • Concentration critique pour une cellule: la concentration à laquelle des changements fonctionnels indésirables, réversibles ou irréversibles, se produisent dans la cellule.
  • Concentration d'organe critique: la concentration moyenne dans l'organe au moment où le type de cellules le plus sensible de l'organe atteint la concentration critique.
  • Organe critique: organe particulier qui atteint le premier la concentration critique de métal dans des circonstances d'exposition spécifiées et pour une population donnée.
  • Effet critique: point défini dans la relation entre la dose et l'effet chez l'individu, à savoir le point auquel un effet indésirable se produit dans la fonction cellulaire de l'organe critique. À un niveau d'exposition inférieur à celui donnant une concentration critique de métal dans l'organe critique, certains effets peuvent se produire qui n'altèrent pas la fonction cellulaire en soi, mais qui sont détectables au moyen de tests biochimiques et autres. Ces effets sont définis comme effets sous-critiques.

 

La signification biologique de l'effet sous-critique n'est parfois pas connue; il peut s'agir d'un biomarqueur d'exposition, d'un indice d'adaptation ou d'un précurseur d'effet critique (voir « Méthodes d'essai toxicologique : biomarqueurs »). Cette dernière possibilité peut être particulièrement importante compte tenu des activités prophylactiques.

Le tableau 1 présente des exemples d'organes critiques et d'effets pour différents produits chimiques. Dans l'exposition environnementale chronique au cadmium, où la voie d'absorption est d'importance mineure (les concentrations de cadmium dans l'air varient de 10 à 20 μg/m3 en milieu urbain et 1 à 2 μg/m3 dans les zones rurales), l'organe critique est le rein. En milieu professionnel où la TLV atteint 50μg/m3 et l'inhalation constitue la principale voie d'exposition, deux organes, poumon et rein, sont considérés comme critiques.

Tableau 1. Exemples d'organes critiques et d'effets critiques

Substance Organe critique en exposition chronique Effet critique
Cadmium Poumons Sans seuil:
Cancer du poumon (risque unitaire 4.6 x 10-3)
  Rein seuil:
Augmentation de l'excrétion des protéines de faible poids moléculaire (β2 –M, RBP) dans l'urine
  Poumons Légers changements fonctionnels de l'emphysème
Plomb Adultes
Système hématopoïétique
Augmentation de l'excrétion d'acide delta-aminolévulinique dans l'urine (ALA-U); augmentation de la concentration de protoporphyrine érythrocytaire libre (FEP) dans les érythrocytes
  Système nerveux périphérique Ralentissement des vitesses de conduction des fibres nerveuses plus lentes
Mercure (élémentaire) Jeunes enfants
Système nerveux central
Diminution du QI et autres effets subtils ; tremblement mercuriel (doigts, lèvres, paupières)
Mercure (mercurique) Rein Protéinurie
Manganèse Adultes
Système nerveux central
Altération des fonctions psychomotrices
  Enfants
Poumons
Symptômes respiratoires
  Système nerveux central Altération des fonctions psychomotrices
Toluène Membranes muqueuses Irritation
Chlorure de vinyle Foie Cancer
(risque unitaire d'angiosarcome 1 x 10-6 )
Acétate d'éthyle Membrane muqueuse Irritation

 

Pour le plomb, les organes critiques chez l'adulte sont les systèmes hématopoïétique et nerveux périphérique, où les effets critiques (p. ex., concentration élevée de protoporphyrine érythrocytaire libre (FEP), augmentation de l'excrétion d'acide delta-aminolévulinique dans l'urine ou altération de la conduction nerveuse périphérique) se manifestent lorsque la plombémie (indice d'absorption du plomb dans l'organisme) approche 200 à 300 μg/l. Chez les jeunes enfants, l'organe critique est le système nerveux central (SNC), et les symptômes de dysfonctionnement détectés à l'aide d'une batterie de tests psychologiques se sont avérés apparaître dans les populations examinées, même à des concentrations de l'ordre d'environ 100 μg/l Pb en sang.

Un certain nombre d'autres définitions ont été formulées qui pourraient mieux refléter le sens de la notion. Selon l'OMS (1989), l'effet critique a été défini comme « le premier effet indésirable qui apparaît lorsque la concentration ou la dose seuil (critique) est atteinte dans l'organe critique. Les effets indésirables, tels que le cancer, sans concentration seuil définie sont souvent considérés comme critiques. La décision de savoir si un effet est critique est une question de jugement d'expert. Dans les lignes directrices du Programme international sur la sécurité chimique (IPCS) pour l'élaboration de Documents sur les critères de santé environnementale, l'effet critique est décrit comme « l'effet indésirable jugé le plus approprié pour déterminer la dose tolérable ». Cette dernière définition a été formulée directement dans le but d'évaluer les limites d'exposition à visée sanitaire dans l'environnement général. Dans ce contexte, le plus essentiel semble être de déterminer quel effet peut être considéré comme un effet néfaste. Selon la terminologie actuelle, l'effet indésirable est le "changement de morphologie, de physiologie, de croissance, de développement ou de durée de vie d'un organisme qui entraîne une altération de la capacité à compenser un stress supplémentaire ou une augmentation de la sensibilité aux effets nocifs d'autres influences environnementales". La décision de savoir si un effet est négatif ou non nécessite un jugement d'expert.

La figure 1 affiche des courbes dose-réponse hypothétiques pour différents effets. En cas d'exposition au plomb, A peut représenter un effet sous-critique (inhibition de l'ALA-déshydratase érythrocytaire), B l'effet critique (augmentation de la protoporphyrine de zinc érythrocytaire ou augmentation de l'excrétion d'acide delta-aminolévulinique, C l'effet clinique (anémie) et D l'effet fatal (la mort). Pour l'exposition au plomb, il existe de nombreuses preuves illustrant comment les effets particuliers de l'exposition dépendent de la concentration de plomb dans le sang (équivalent pratique de la dose), soit sous la forme de la relation dose-réponse ou en relation avec différentes variables (sexe, âge, etc. .). La détermination des effets critiques et de la relation dose-réponse pour de tels effets chez l'homme permet de prédire la fréquence d'un effet donné pour une dose donnée ou sa contrepartie (concentration dans le matériel biologique) dans une certaine population.

Figure 1. Courbes dose-réponse hypothétiques pour divers effets

TOX080F1

Les effets critiques peuvent être de deux types : ceux considérés comme ayant un seuil et ceux pour lesquels il peut y avoir un certain risque à tout niveau d'exposition (sans seuil, cancérogènes génotoxiques et germes mutagènes). Dans la mesure du possible, des données humaines appropriées doivent être utilisées comme base pour l'évaluation des risques. Afin de déterminer les effets seuils pour la population générale, des hypothèses concernant le niveau d'exposition (dose tolérable, biomarqueurs d'exposition) doivent être faites telles que la fréquence de l'effet critique dans la population exposée à un agent dangereux donné corresponde à la fréquence de cet effet dans la population générale. Dans le cas de l'exposition au plomb, la concentration maximale recommandée de plomb dans le sang pour la population générale (200 μg/l, médiane inférieure à 100 μg/l) (OMS, 1987) est pratiquement inférieure à la valeur seuil de l'effet critique supposé, à savoir le taux élevé de protoporphyrine érythrocytaire libre, bien qu'il n'est pas inférieur au niveau associé à des effets sur le SNC chez les enfants ou la tension artérielle chez les adultes. En général, si les données d'études bien menées sur la population humaine définissant une dose sans effet nocif observé constituent la base de l'évaluation de l'innocuité, alors le facteur d'incertitude de dix a été considéré comme approprié. Dans le cas d'une exposition professionnelle, les effets critiques peuvent concerner une certaine partie de la population (par exemple 10 %). En conséquence, dans l'exposition professionnelle au plomb, la concentration de plomb dans le sang recommandée pour la santé a été adoptée à 400 mg/l chez les hommes, où un niveau de réponse de 10 % pour l'ALA-U de 5 mg/l s'est produit à des concentrations de PbB d'environ 300 à 400 mg/l. . Pour l'exposition professionnelle au cadmium (en supposant que l'excrétion urinaire accrue de protéines de faible poids soit l'effet critique), le niveau de 200 ppm de cadmium dans le cortex rénal a été considéré comme la valeur admissible, car cet effet a été observé chez 10 % des la population exposée. Ces deux valeurs sont à l'étude pour l'abaissement, dans de nombreux pays, à l'heure actuelle (c'est-à-dire, 1996).

Il n'y a pas de consensus clair sur la méthodologie appropriée pour l'évaluation des risques des produits chimiques pour lesquels l'effet critique peut ne pas avoir de seuil, tels que les cancérogènes génotoxiques. Un certain nombre d'approches fondées en grande partie sur la caractérisation de la relation dose-réponse ont été adoptées pour l'évaluation de ces effets. En raison du manque d'acceptation sociopolitique des risques pour la santé causés par les agents cancérigènes dans des documents tels que le Directives sur la qualité de l'air pour l'Europe (OMS 1987), seules les valeurs telles que le risque unitaire à vie (c'est-à-dire le risque associé à une exposition à vie à 1μg/m3 de l'agent dangereux) sont présentés pour les effets sans seuil (voir « Toxicologie réglementaire »).

À l'heure actuelle, l'étape fondamentale des activités d'évaluation des risques consiste à déterminer l'organe critique et les effets critiques. Les définitions de l'effet critique et de l'effet nocif reflètent la responsabilité de décider lequel des effets au sein d'un organe ou d'un système donné doit être considéré comme critique, et cela est directement lié à la détermination ultérieure des valeurs recommandées pour un produit chimique donné dans l'environnement général. -par exemple, Directives sur la qualité de l'air pour l'Europe (OMS 1987) ou les limites d'exposition professionnelle fondées sur la santé (OMS 1980). La détermination de l'effet critique à partir de la plage des effets sous-critiques peut conduire à une situation où les limites recommandées sur la concentration des produits chimiques toxiques dans l'environnement général ou professionnel peuvent être en pratique impossibles à maintenir. Considérer comme critique un effet pouvant se superposer aux effets cliniques précoces peut entraîner l'adoption de valeurs pour lesquelles des effets indésirables peuvent se développer dans une partie de la population. La décision de considérer ou non un effet donné comme critique reste du ressort de groupes d'experts spécialisés dans l'évaluation de la toxicité et des risques.

 

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Lundi, Décembre 20 2010 19: 23

Effet de l'âge, du sexe et d'autres facteurs

Il existe souvent de grandes différences entre les humains dans l'intensité de la réponse aux produits chimiques toxiques et les variations de la sensibilité d'un individu au cours d'une vie. Ceux-ci peuvent être attribués à une variété de facteurs capables d'influencer le taux d'absorption, la distribution dans le corps, la biotransformation et/ou le taux d'excrétion d'un produit chimique particulier. Outre les facteurs héréditaires connus dont il a été clairement démontré qu'ils étaient liés à une susceptibilité accrue à la toxicité chimique chez l'homme (voir « Déterminants génétiques de la réponse toxique »), d'autres facteurs comprennent : les caractéristiques constitutionnelles liées à l'âge et au sexe ; états pathologiques préexistants ou réduction de la fonction organique (non héréditaire, c'est-à-dire acquis); les habitudes alimentaires, le tabagisme, la consommation d'alcool et l'utilisation de médicaments ; exposition concomitante à des biotoxines (divers micro-organismes) et à des facteurs physiques (radiations, humidité, températures extrêmement basses ou élevées ou pressions barométriques particulièrement pertinentes pour la pression partielle d'un gaz), ainsi qu'exercice physique concomitant ou situations de stress psychologique ; exposition professionnelle et/ou environnementale antérieure à un produit chimique particulier, et en particulier exposition concomitante à d'autres produits chimiques, ne sauraient nécessairement toxique (p. ex. métaux essentiels). Les contributions possibles des facteurs susmentionnés à l'augmentation ou à la diminution de la sensibilité aux effets nocifs sur la santé, ainsi que les mécanismes de leur action, sont spécifiques à un produit chimique particulier. Par conséquent, seuls les facteurs les plus courants, les mécanismes de base et quelques exemples caractéristiques seront présentés ici, alors que des informations spécifiques concernant chaque produit chimique particulier peuvent être trouvées ailleurs dans ce Encyclopédie.

Selon le stade auquel ces facteurs agissent (absorption, distribution, biotransformation ou excrétion d'un produit chimique particulier), les mécanismes peuvent être grossièrement classés selon deux conséquences fondamentales de l'interaction : (1) un changement de la quantité du produit chimique dans un organe cible, c'est-à-dire au(x) site(s) de son effet dans l'organisme (interactions toxicocinétiques), ou (2) une modification de l'intensité d'une réponse spécifique à la quantité de la substance chimique dans un organe cible (interactions toxicodynamiques) . Les mécanismes les plus courants de l'un ou l'autre type d'interaction sont liés à la compétition avec d'autres produits chimiques pour se lier aux mêmes composés impliqués dans leur transport dans l'organisme (par exemple, des protéines sériques spécifiques) et/ou pour la même voie de biotransformation (par exemple, enzymes spécifiques) entraînant une modification de la vitesse ou de la séquence entre la réaction initiale et l'effet néfaste final sur la santé. Cependant, les interactions toxicocinétiques et toxicodynamiques peuvent influencer la sensibilité individuelle à un produit chimique particulier. L'influence de plusieurs facteurs concomitants peut entraîner soit : (a) effets additifs—l'intensité de l'effet combiné est égale à la somme des effets produits par chaque facteur séparément, (b) effets synergiques—l'intensité de l'effet combiné est supérieure à la somme des effets produits par chaque facteur séparément, ou (c) effets antagonistes—l'intensité de l'effet combiné est inférieure à la somme des effets produits par chaque facteur séparément.

La quantité d'un produit chimique toxique particulier ou d'un métabolite caractéristique au(x) site(s) de son effet dans le corps humain peut être plus ou moins évaluée par une surveillance biologique, c'est-à-dire en choisissant le bon échantillon biologique et le moment optimal pour l'échantillonnage, en prenant en compte les demi-vies biologiques d'un produit chimique particulier à la fois dans l'organe critique et dans le compartiment biologique mesuré. Cependant, des informations fiables concernant d'autres facteurs possibles qui pourraient influencer la susceptibilité individuelle chez l'homme font généralement défaut, et par conséquent la majorité des connaissances concernant l'influence de divers facteurs est basée sur des données expérimentales sur des animaux.

Il convient de souligner que, dans certains cas, des différences relativement importantes existent entre les humains et les autres mammifères dans l'intensité de la réponse à un niveau et/ou une durée d'exposition équivalents à de nombreux produits chimiques toxiques ; par exemple, les humains semblent être considérablement plus sensibles aux effets néfastes sur la santé de plusieurs métaux toxiques que ne le sont les rats (couramment utilisés dans les études expérimentales sur des animaux). Certaines de ces différences peuvent être attribuées au fait que les voies de transport, de distribution et de biotransformation de divers produits chimiques dépendent fortement de changements subtils du pH tissulaire et de l'équilibre redox dans l'organisme (tout comme les activités de diverses enzymes), et que le système redox de l'homme diffère considérablement de celui du rat.

C'est évidemment le cas d'importants antioxydants tels que la vitamine C et le glutathion (GSH), qui sont essentiels au maintien de l'équilibre redox et qui ont un rôle protecteur contre les effets néfastes des radicaux libres dérivés de l'oxygène ou des xénobiotiques qui interviennent dans une variété de conditions pathologiques (Kehrer 1993). L'homme ne peut pas auto-synthétiser la vitamine C, contrairement au rat, et les niveaux ainsi que le taux de renouvellement du GSH érythrocytaire chez l'homme sont considérablement inférieurs à ceux du rat. Les humains manquent également de certaines des enzymes antioxydantes protectrices, par rapport au rat ou à d'autres mammifères (par exemple, la GSH-peroxydase est considérée comme peu active dans le sperme humain). Ces exemples illustrent la vulnérabilité potentiellement plus grande au stress oxydatif chez l'homme (en particulier dans les cellules sensibles, p. divers facteurs chez l'homme par rapport à d'autres mammifères (Telišman 1995).

Influence de l'âge

Comparativement aux adultes, les très jeunes enfants sont souvent plus sensibles à la toxicité chimique en raison de leurs volumes d'inhalation relativement plus élevés et de leur taux d'absorption gastro-intestinale en raison d'une plus grande perméabilité de l'épithélium intestinal, et en raison de systèmes enzymatiques de détoxification immatures et d'un taux d'excrétion relativement plus faible de produits chimiques toxiques. . Le système nerveux central semble être particulièrement sensible au stade précoce du développement en ce qui concerne la neurotoxicité de divers produits chimiques, par exemple le plomb et le méthylmercure. D'autre part, les personnes âgées peuvent être sensibles en raison d'antécédents d'exposition chimique et d'une augmentation des réserves corporelles de certains xénobiotiques, ou d'une fonction préexistante compromise des organes cibles et/ou des enzymes pertinentes entraînant une diminution du taux de détoxification et d'excrétion. Chacun de ces facteurs peut contribuer à l'affaiblissement des défenses de l'organisme - une diminution de la capacité de réserve, entraînant une susceptibilité accrue à une exposition ultérieure à d'autres dangers. Par exemple, les enzymes du cytochrome P450 (impliquées dans les voies de biotransformation de presque tous les produits chimiques toxiques) peuvent être induites ou avoir une activité réduite en raison de l'influence de divers facteurs au cours de la vie (y compris les habitudes alimentaires, le tabagisme, l'alcool, l'utilisation de médicaments et exposition aux xénobiotiques environnementaux).

Influence du sexe

Des différences de sensibilité liées au sexe ont été décrites pour un grand nombre de produits chimiques toxiques (environ 200), et de telles différences se retrouvent chez de nombreuses espèces de mammifères. Il semble que les mâles soient généralement plus sensibles aux toxines rénales et les femelles aux toxines hépatiques. Les causes de la réponse différente entre les hommes et les femmes ont été liées à des différences dans une variété de processus physiologiques (par exemple, les femmes sont capables d'excréter davantage de certains produits chimiques toxiques par la perte de sang menstruel, le lait maternel et/ou le transfert au fœtus, mais elles subissent un stress supplémentaire pendant la grossesse, l'accouchement et l'allaitement), les activités enzymatiques, les mécanismes de réparation génétique, les facteurs hormonaux ou la présence de dépôts de graisse relativement plus importants chez les femelles, entraînant une plus grande accumulation de certains produits chimiques toxiques lipophiles, tels que les solvants organiques et certains médicaments .

Influence des habitudes alimentaires

Les habitudes alimentaires ont une influence importante sur la susceptibilité à la toxicité chimique, principalement parce qu'une nutrition adéquate est essentielle au fonctionnement du système de défense chimique de l'organisme pour le maintien d'une bonne santé. Un apport adéquat en métaux essentiels (y compris les métalloïdes) et en protéines, en particulier les acides aminés soufrés, est nécessaire à la biosynthèse de diverses enzymes détoxifiantes et à l'apport de glycine et de glutathion pour les réactions de conjugaison avec des composés endogènes et exogènes. Les lipides, notamment les phospholipides, et les lipotropes (donneurs de groupes méthyle) sont nécessaires à la synthèse des membranes biologiques. Les glucides fournissent l'énergie nécessaire à divers processus de détoxification et fournissent de l'acide glucuronique pour la conjugaison des produits chimiques toxiques et de leurs métabolites. Le sélénium (un métalloïde essentiel), le glutathion et des vitamines telles que la vitamine C (soluble dans l'eau), la vitamine E et la vitamine A (soluble dans les lipides) jouent un rôle important en tant qu'antioxydants (p. ex., dans le contrôle de la peroxydation des lipides et le maintien de l'intégrité des membranes cellulaires) et des piégeurs de radicaux libres pour la protection contre les produits chimiques toxiques. De plus, divers constituants alimentaires (teneur en protéines et en fibres, minéraux, phosphates, acide citrique, etc.) ainsi que la quantité de nourriture consommée peuvent grandement influencer le taux d'absorption gastro-intestinal de nombreux produits chimiques toxiques (p. sels de plomb pris avec les repas est d'environ 60 %, contre environ XNUMX % chez les sujets à jeun). Cependant, l'alimentation elle-même peut être une source supplémentaire d'exposition individuelle à divers produits chimiques toxiques (par exemple, apports quotidiens considérablement accrus et accumulation d'arsenic, de mercure, de cadmium et/ou de plomb chez les sujets qui consomment des produits de la mer contaminés).

Influence du tabagisme

L'habitude de fumer peut influencer la sensibilité individuelle à de nombreux produits chimiques toxiques en raison de la variété des interactions possibles impliquant le grand nombre de composés présents dans la fumée de cigarette (en particulier les hydrocarbures aromatiques polycycliques, le monoxyde de carbone, le benzène, la nicotine, l'acroléine, certains pesticides, le cadmium et , dans une moindre mesure, le plomb et d'autres métaux toxiques, etc.), dont certains sont capables de s'accumuler dans le corps humain au cours de la vie, y compris la vie prénatale (par exemple, le plomb et le cadmium). Les interactions se produisent principalement parce que divers produits chimiques toxiques entrent en compétition pour le(s) même(s) site(s) de liaison pour le transport et la distribution dans l'organisme et/ou pour la même voie de biotransformation impliquant des enzymes particulières. Par exemple, plusieurs constituants de la fumée de cigarette peuvent induire des enzymes du cytochrome P450, tandis que d'autres peuvent réduire leur activité, et ainsi influencer les voies de biotransformation communes de nombreux autres produits chimiques toxiques, tels que les solvants organiques et certains médicaments. Une forte consommation de cigarettes sur une longue période peut réduire considérablement les mécanismes de défense de l'organisme en diminuant la capacité de réserve pour faire face à l'influence néfaste d'autres facteurs liés au mode de vie.

Influence de l'alcool

La consommation d'alcool (éthanol) peut influencer la sensibilité à de nombreux produits chimiques toxiques de plusieurs façons. Il peut influencer le taux d'absorption et la distribution de certains produits chimiques dans le corps, par exemple, augmenter le taux d'absorption gastro-intestinal du plomb ou diminuer le taux d'absorption pulmonaire de la vapeur de mercure en inhibant l'oxydation qui est nécessaire à la rétention de la vapeur de mercure inhalée. L'éthanol peut également influencer la sensibilité à divers produits chimiques par des changements à court terme du pH des tissus et une augmentation du potentiel redox résultant du métabolisme de l'éthanol, car l'éthanol s'oxydant en acétaldéhyde et l'acétaldéhyde s'oxydant en acétate produisent un équivalent de nicotinamide adénine dinucléotide réduit (NADH) et hydrogène (H+). Étant donné que l'affinité des métaux et métalloïdes essentiels et toxiques pour la liaison à divers composés et tissus est influencée par le pH et les modifications du potentiel redox (Telišman 1995), même une consommation modérée d'éthanol peut entraîner une série de conséquences telles que : ( 1) redistribution du plomb accumulé à long terme dans l'organisme humain en faveur d'une fraction de plomb biologiquement active, (2) remplacement du zinc essentiel par le plomb dans les enzymes contenant du zinc, affectant ainsi l'activité enzymatique ou l'influence de la mobilité plomb isé sur la distribution d'autres métaux et métalloïdes essentiels dans l'organisme tels que le calcium, le fer, le cuivre et le sélénium, (3) augmentation de l'excrétion urinaire de zinc, etc. L'effet des éventuels événements susmentionnés peut être augmenté du fait que les boissons alcoolisées peuvent contenir une quantité appréciable de plomb provenant des récipients ou de la transformation (Prpic-Majic et al. 1984 ; Telišman et al. 1984 ; 1993).

Une autre raison courante des changements de sensibilité liés à l'éthanol est que de nombreux produits chimiques toxiques, par exemple divers solvants organiques, partagent la même voie de biotransformation impliquant les enzymes du cytochrome P450. En fonction de l'intensité de l'exposition aux solvants organiques ainsi que de la quantité et de la fréquence d'ingestion d'éthanol (c.-à-d. consommation aiguë ou chronique d'alcool), l'éthanol peut diminuer ou augmenter les taux de biotransformation de divers solvants organiques et ainsi influencer leur toxicité (Sato 1991) .

Influence des médicaments

L'utilisation courante de divers médicaments peut influer sur la sensibilité aux produits chimiques toxiques, principalement parce que de nombreux médicaments se lient aux protéines sériques et influencent ainsi le transport, la distribution ou le taux d'excrétion de divers produits chimiques toxiques, ou parce que de nombreux médicaments sont capables d'induire des enzymes détoxifiantes pertinentes ou de réduire leur activité. (par exemple, les enzymes du cytochrome P450), affectant ainsi la toxicité des produits chimiques ayant la même voie de biotransformation. La caractéristique de l'un ou l'autre des mécanismes est l'augmentation de l'excrétion urinaire d'acide trichloroacétique (le métabolite de plusieurs hydrocarbures chlorés) lors de l'utilisation de salicylate, de sulfonamide ou de phénylbutazone, et une augmentation de l'hépato-néphrotoxicité du tétrachlorure de carbone lors de l'utilisation de phénobarbital. De plus, certains médicaments contiennent une quantité considérable d'un produit chimique potentiellement toxique, par exemple les antiacides contenant de l'aluminium ou les préparations utilisées pour la prise en charge thérapeutique de l'hyperphosphatémie survenant dans l'insuffisance rénale chronique.

Influence de l'exposition concomitante à d'autres produits chimiques

Les modifications de la susceptibilité aux effets nocifs sur la santé dues à l'interaction de divers produits chimiques (c.-à-d. possibles effets additifs, synergiques ou antagonistes) ont été étudiées presque exclusivement chez des animaux de laboratoire, principalement chez le rat. Les études épidémiologiques et cliniques pertinentes font défaut. Ceci est particulièrement préoccupant compte tenu de l'intensité relativement plus grande de la réponse ou de la variété des effets néfastes sur la santé de plusieurs produits chimiques toxiques chez l'homme par rapport au rat et à d'autres mammifères. Hormis les données publiées dans le domaine de la pharmacologie, la plupart des données ne concernent que des combinaisons de deux produits chimiques différents au sein de groupes spécifiques, tels que divers pesticides, solvants organiques ou métaux et métalloïdes essentiels et/ou toxiques.

L'exposition combinée à divers solvants organiques peut entraîner divers effets additifs, synergiques ou antagonistes (selon la combinaison de certains solvants organiques, leur intensité et la durée d'exposition), principalement en raison de la capacité d'influencer la biotransformation de l'autre (Sato 1991).

Un autre exemple caractéristique sont les interactions des métaux et des métalloïdes à la fois essentiels et/ou toxiques, car ceux-ci sont impliqués dans l'influence possible de l'âge (par exemple, une accumulation corporelle de plomb et de cadmium environnementaux à vie), du sexe (par exemple, une carence en fer courante chez les femmes ), habitudes alimentaires (par exemple, apport alimentaire accru de métaux et métalloïdes toxiques et/ou apport alimentaire insuffisant en métaux et métalloïdes essentiels), tabagisme et consommation d'alcool (par exemple, exposition supplémentaire au cadmium, au plomb et à d'autres métaux toxiques), et utilisation de médicaments (p. ex., une seule dose d'antiacide peut entraîner une augmentation de 50 fois de l'apport quotidien moyen d'aluminium par l'alimentation). La possibilité de divers effets additifs, synergiques ou antagonistes de l'exposition à divers métaux et métalloïdes chez l'homme peut être illustrée par des exemples simples liés aux principaux éléments toxiques (voir tableau 1), à part lesquels d'autres interactions peuvent se produire car des éléments essentiels peuvent également influencer les uns des autres (par exemple, l'effet antagoniste bien connu du cuivre sur le taux d'absorption gastro-intestinal ainsi que sur le métabolisme du zinc, et vice versa). La principale cause de toutes ces interactions est la compétition de divers métaux et métalloïdes pour le même site de liaison (en particulier le groupe sulfhydryle, -SH) dans diverses enzymes, métalloprotéines (en particulier la métallothionéine) et tissus (par exemple, membranes cellulaires et barrières organiques). Ces interactions peuvent avoir un rôle important dans le développement de plusieurs maladies chroniques qui sont médiées par l'action des radicaux libres et le stress oxydatif (Telišman 1995).

Tableau 1. Effets de base des interactions multiples possibles concernant les principaux métaux et métalloïdes toxiques et/ou essentiels chez les mammifères

Métal ou métalloïde toxique Effets de base de l'interaction avec d'autres métaux ou métalloïdes
Aluminium (Al) Diminue le taux d'absorption du Ca et altère le métabolisme du Ca ; une alimentation déficiente en Ca augmente le taux d'absorption d'Al. Altère le métabolisme des phosphates. Les données sur les interactions avec Fe, Zn et Cu sont équivoques (c'est-à-dire le rôle possible d'un autre métal comme médiateur).
Arsenic (As) Affecte la distribution de Cu (une augmentation de Cu dans les reins et une diminution de Cu dans le foie, le sérum et l'urine). Altère le métabolisme du Fe (augmentation du Fe dans le foie avec diminution concomitante de l'hématocrite). Zn diminue le taux d'absorption de l'As inorganique et diminue la toxicité de l'As. Le Se diminue la toxicité de l'As et vice versa.
Cadmium (Cd) Diminue le taux d'absorption du Ca et altère le métabolisme du Ca ; une carence en Ca alimentaire augmente le taux d'absorption du Cd. Altère le métabolisme des phosphates, c'est-à-dire augmente l'excrétion urinaire des phosphates. Altère le métabolisme du Fe; une alimentation déficiente en Fe augmente le taux d'absorption du Cd. Affecte la distribution de Zn ; Le Zn diminue la toxicité du Cd, alors que son influence sur le taux d'absorption du Cd est équivoque. Le Se diminue la toxicité du Cd. Le Mn diminue la toxicité du Cd lors d'une faible exposition au Cd. Les données sur l'interaction avec Cu sont équivoques (c'est-à-dire le rôle possible de Zn, ou d'un autre métal, en tant que médiateur). Des niveaux alimentaires élevés de Pb, Ni, Sr, Mg ou Cr(III) peuvent diminuer le taux d'absorption du Cd.
Mercure (Hg) Affecte la distribution de Cu (une augmentation de Cu dans le foie). Zn diminue le taux d'absorption du Hg inorganique et diminue la toxicité du Hg. Le Se diminue la toxicité du Hg. Le Cd augmente la concentration de Hg dans le rein, mais diminue en même temps la toxicité du Hg dans le rein (l'influence de la synthèse de métallothionéine induite par le Cd).
Plomb (Pb) Altère le métabolisme du Ca; une alimentation déficiente en Ca augmente le taux d'absorption du Pb inorganique et augmente la toxicité du Pb. Altère le métabolisme du Fe; une alimentation déficiente en Fe augmente la toxicité du Pb, alors que son influence sur le taux d'absorption du Pb est équivoque. Altère le métabolisme du Zn et augmente l'excrétion urinaire de Zn; une alimentation déficiente en Zn augmente le taux d'absorption du Pb inorganique et augmente la toxicité du Pb. Le Se diminue la toxicité du Pb. Les données sur les interactions avec Cu et Mg sont équivoques (c'est-à-dire le rôle possible du Zn ou d'un autre métal en tant que médiateur).

Remarque : Les données sont principalement liées à des études expérimentales chez le rat, alors que les données cliniques et épidémiologiques pertinentes (en particulier concernant les relations dose-réponse quantitatives) font généralement défaut (Elsenhans et al. 1991 ; Fergusson 1990 ; Telišman et al. 1993).

 

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Il est reconnu depuis longtemps que la réaction de chaque personne aux produits chimiques environnementaux est différente. L'explosion récente de la biologie moléculaire et de la génétique a permis de mieux comprendre les bases moléculaires d'une telle variabilité. Les principaux déterminants de la réponse individuelle aux produits chimiques comprennent des différences importantes entre plus d'une douzaine de superfamilles d'enzymes, appelées collectivement xénobiotique- (étranger au corps) ou métabolisant les médicaments enzymes. Bien que le rôle de ces enzymes ait été classiquement considéré comme une détoxification, ces mêmes enzymes convertissent également un certain nombre de composés inertes en intermédiaires hautement toxiques. Récemment, de nombreuses différences aussi bien subtiles que grossières dans les gènes codant pour ces enzymes ont été identifiées, lesquelles se sont avérées entraîner des variations marquées de l'activité enzymatique. Il est maintenant clair que chaque individu possède un complément distinct d'activités enzymatiques métabolisant les xénobiotiques ; cette diversité pourrait être considérée comme une « empreinte métabolique ». C'est l'interaction complexe de ces nombreuses superfamilles d'enzymes différentes qui détermine en fin de compte non seulement le devenir et le potentiel de toxicité d'un produit chimique chez un individu donné, mais également l'évaluation de l'exposition. Dans cet article, nous avons choisi d'utiliser la superfamille des enzymes du cytochrome P450 pour illustrer les progrès remarquables réalisés dans la compréhension de la réponse individuelle aux produits chimiques. Le développement de tests basés sur l'ADN relativement simples conçus pour identifier des altérations génétiques spécifiques dans ces enzymes fournit désormais des prédictions plus précises de la réponse individuelle à l'exposition chimique. Nous espérons que le résultat sera une toxicologie préventive. En d'autres termes, chaque individu pourrait en apprendre davantage sur les produits chimiques auxquels il est particulièrement sensible, évitant ainsi une toxicité ou un cancer auparavant imprévisible.

Bien que cela ne soit généralement pas apprécié, les êtres humains sont exposés quotidiennement à un barrage d'innombrables produits chimiques divers. Bon nombre de ces produits chimiques sont hautement toxiques et proviennent d'une grande variété de sources environnementales et alimentaires. La relation entre ces expositions et la santé humaine a été, et continue d'être, un objectif majeur des efforts de recherche biomédicale dans le monde entier.

Quels sont quelques exemples de ce bombardement chimique ? Plus de 400 substances chimiques du vin rouge ont été isolées et caractérisées. On estime qu'au moins 1,000 75,000 produits chimiques sont produits par une cigarette allumée. Il existe d'innombrables produits chimiques dans les cosmétiques et les savons parfumés. L'agriculture est une autre source majeure d'exposition aux produits chimiques : rien qu'aux États-Unis, les terres agricoles reçoivent chaque année plus de XNUMX XNUMX produits chimiques sous forme de pesticides, d'herbicides et d'agents fertilisants ; après absorption par les plantes et les animaux au pâturage, ainsi que par les poissons dans les cours d'eau à proximité, les humains (à la fin de la chaîne alimentaire) ingèrent ces produits chimiques. Deux autres sources de fortes concentrations de produits chimiques absorbés par le corps comprennent (a) les médicaments pris de manière chronique et (b) l'exposition à des substances dangereuses sur le lieu de travail au cours d'une vie d'emploi.

Il est désormais bien établi que l'exposition aux produits chimiques peut avoir des effets néfastes sur de nombreux aspects de la santé humaine, provoquant des maladies chroniques et le développement de nombreux cancers. Au cours de la dernière décennie, la base moléculaire de bon nombre de ces relations a commencé à être dévoilée. De plus, la prise de conscience a émergé que les humains diffèrent nettement dans leur susceptibilité aux effets nocifs de l'exposition chimique.

Les efforts actuels pour prédire la réponse humaine à l'exposition chimique combinent deux approches fondamentales (figure 1) : surveiller l'étendue de l'exposition humaine à l'aide de marqueurs biologiques (biomarqueurs) et prédire la réponse probable d'un individu à un niveau d'exposition donné. Bien que ces deux approches soient extrêmement importantes, il convient de souligner qu'elles sont très différentes l'une de l'autre. Cet article portera sur la les facteurs génétiques susceptibilité individuelle sous-jacente à une exposition chimique particulière. Ce domaine de recherche est généralement appelé écogénétiqueou pharmacogénétique (voir Kalow 1962 et 1992). Bon nombre des progrès récents dans la détermination de la susceptibilité individuelle à la toxicité chimique ont évolué à partir d'une meilleure appréciation des processus par lesquels les humains et les autres mammifères détoxifient les produits chimiques et de la complexité remarquable des systèmes enzymatiques impliqués.

Figure 1. Interrelations entre l'évaluation de l'exposition, les différences ethniques, l'âge, le régime alimentaire, la nutrition et l'évaluation de la susceptibilité génétique - qui jouent tous un rôle dans le risque individuel de toxicité et de cancerTOX050F1

Nous décrirons d'abord la variabilité des réponses toxiques chez l'homme. Nous présenterons ensuite certaines des enzymes responsables d'une telle variation de réponse, due à des différences dans le métabolisme des produits chimiques étrangers. Ensuite, l'histoire et la nomenclature de la superfamille du cytochrome P450 seront détaillées. Cinq polymorphismes P450 humains ainsi que plusieurs polymorphismes non-P450 seront brièvement décrits ; ceux-ci sont responsables des différences humaines dans la réponse toxique. Nous discuterons ensuite d'un exemple pour souligner le fait que les différences génétiques chez les individus peuvent influencer l'évaluation de l'exposition, telle que déterminée par la surveillance environnementale. Enfin, nous discuterons du rôle de ces enzymes métabolisant les xénobiotiques dans les fonctions vitales critiques.

Variation de la réponse toxique parmi la population humaine

Les toxicologues et les pharmacologues parlent couramment de la dose létale moyenne pour 50 % de la population (LD50), la dose maximale moyenne tolérée pour 50 % de la population (MTD50), et la dose efficace moyenne d'un médicament particulier pour 50 % de la population (ED50). Cependant, comment ces doses affectent-elles chacun de nous sur une base individuelle ? En d'autres termes, un individu hautement sensible peut être 500 fois plus affecté ou 500 fois plus susceptible d'être affecté que l'individu le plus résistant d'une population ; pour ces personnes, le LD50 (et MDT50 et DE50) les valeurs auraient peu de sens. LD50, MDT50 et DE50 les valeurs ne sont pertinentes que lorsqu'elles se réfèrent à la population dans son ensemble.

Figure 2 illustre une relation dose-réponse hypothétique pour une réponse toxique par des individus dans une population donnée. Ce diagramme générique pourrait représenter le carcinome bronchique en réponse au nombre de cigarettes fumées, la chloracné en fonction des niveaux de dioxine sur le lieu de travail, l'asthme en fonction des concentrations d'ozone ou d'aldéhyde dans l'air, les coups de soleil en réponse à la lumière ultraviolette, la diminution du temps de coagulation en tant que une fonction de la prise d'aspirine, ou une détresse gastro-intestinale en réponse au nombre de jalapeno piments consommés. Généralement, dans chacun de ces cas, plus l'exposition est importante, plus la réponse toxique est importante. La plupart de la population présentera la moyenne et l'écart type de la réponse toxique en fonction de la dose. La « valeur aberrante résistante » (en bas à droite sur la figure 2) est un individu ayant moins de réponse à des doses ou des expositions plus élevées. Une « valeur aberrante sensible » (en haut à gauche) est un individu ayant une réponse exagérée à une dose ou une exposition relativement faible. Ces valeurs aberrantes, avec des différences extrêmes de réponse par rapport à la majorité des individus de la population, peuvent représenter des variantes génétiques importantes qui peuvent aider les scientifiques à tenter de comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents d'une réponse toxique. 

Figure 2. Relation générique entre toute réponse toxique et la dose de tout agent environnemental, chimique ou physique

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En utilisant ces valeurs aberrantes dans les études familiales, les scientifiques d'un certain nombre de laboratoires ont commencé à apprécier l'importance de l'hérédité mendélienne pour une réponse toxique donnée. Par la suite, on peut alors se tourner vers la biologie moléculaire et les études génétiques pour identifier le mécanisme sous-jacent au niveau du gène (génotype) responsable de la maladie causée par l'environnement (phénotype).

Enzymes xénobiotiques ou métabolisant les médicaments

Comment le corps réagit-il à la myriade de produits chimiques exogènes auxquels nous sommes exposés ? Les humains et d'autres mammifères ont développé des systèmes enzymatiques métaboliques très complexes comprenant plus d'une douzaine de superfamilles distinctes d'enzymes. Presque tous les produits chimiques auxquels les humains sont exposés seront modifiés par ces enzymes, afin de faciliter l'élimination de la substance étrangère du corps. Collectivement, ces enzymes sont fréquemment appelées enzymes métabolisant les médicaments or enzymes métabolisant les xénobiotiques. En fait, les deux termes sont des abus de langage. Premièrement, bon nombre de ces enzymes métabolisent non seulement des médicaments, mais aussi des centaines de milliers de produits chimiques environnementaux et alimentaires. Deuxièmement, toutes ces enzymes ont également des composés corporels normaux comme substrats ; aucune de ces enzymes ne métabolise uniquement les produits chimiques étrangers.

Depuis plus de quatre décennies, les processus métaboliques médiés par ces enzymes ont généralement été classés en réactions de phase I ou de phase II (figure 3). Les réactions de phase I («fonctionnalisation») impliquent généralement des modifications structurelles relativement mineures de la substance chimique mère par oxydation, réduction ou hydrolyse afin de produire un métabolite plus soluble dans l'eau. Fréquemment, les réactions de phase I fournissent une "manipulation" pour une modification supplémentaire d'un composé par des réactions de phase II ultérieures. Les réactions de phase I sont principalement médiées par une superfamille d'enzymes très polyvalentes, collectivement appelées cytochromes P450, bien que d'autres superfamilles d'enzymes puissent également être impliquées (figure 4).

Figure 3. Désignation classique des enzymes xénobiotiques ou métabolisant les médicaments de phase I et de phase IItox050f4

Figure 4. Exemples d'enzymes métabolisant les médicaments

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Les réactions de phase II impliquent le couplage d'une molécule endogène soluble dans l'eau à un produit chimique (produit chimique parent ou métabolite de phase I) afin de faciliter l'excrétion. Les réactions de phase II sont fréquemment appelées réactions de « conjugaison » ou de « dérivatisation ». Les superfamilles d'enzymes catalysant les réactions de phase II sont généralement nommées en fonction de la fraction de conjugaison endogène impliquée : par exemple, l'acétylation par les N-acétyltransférases, la sulfatation par les sulfotransférases, la conjugaison du glutathion par les glutathion transférases et la glucuronidation par les UDP glucuronosyltransférases (figure 4). . Bien que le foie soit le principal organe du métabolisme des médicaments, les niveaux de certaines enzymes métabolisant les médicaments sont assez élevés dans le tractus gastro-intestinal, les gonades, les poumons, le cerveau et les reins, et ces enzymes sont sans aucun doute présentes dans une certaine mesure dans chaque cellule vivante.

Les enzymes métabolisant les xénobiotiques représentent un double tranchant Swords

Au fur et à mesure que nous en apprenons davantage sur les processus biologiques et chimiques conduisant à des aberrations pour la santé humaine, il est devenu de plus en plus évident que les enzymes métabolisant les médicaments fonctionnent de manière ambivalente (figure 3). Dans la majorité des cas, les produits chimiques liposolubles sont convertis en métabolites hydrosolubles plus facilement excrétés. Cependant, il est clair qu'en de nombreuses occasions, les mêmes enzymes sont capables de transformer d'autres produits chimiques inertes en molécules hautement réactives. Ces intermédiaires peuvent alors interagir avec des macromolécules cellulaires telles que les protéines et l'ADN. Ainsi, pour chaque produit chimique auquel les humains sont exposés, il existe un potentiel pour les voies concurrentes de activation métabolique et désintoxication.

Bref examen de la génétique

En génétique humaine, chaque gène (lieu) est situé sur l'une des 23 paires de chromosomes. Les deux allèles (un présent sur chaque chromosome de la paire) peuvent être identiques ou différents les uns des autres. Par exemple, le B et b allèles, dans lesquels B (yeux marrons) est dominant sur b (yeux bleus) : les individus de phénotype yeux bruns peuvent avoir soit BB or Bb génotypes, alors que les individus de phénotype aux yeux bleus ne peuvent avoir que bb génotype.

A polymorphisme est défini comme deux ou plusieurs phénotypes (traits) hérités de manière stable - dérivés du ou des mêmes gènes - qui sont maintenus dans la population, souvent pour des raisons pas nécessairement évidentes. Pour qu'un gène soit polymorphe, le produit du gène ne doit pas être essentiel au développement, à la vigueur reproductive ou à d'autres processus vitaux critiques. En fait, un « polymorphisme équilibré », dans lequel l'hétérozygote a un avantage de survie distinct sur l'un ou l'autre des homozygotes (par exemple, la résistance au paludisme et l'allèle drépanocytaire de l'hémoglobine) est une explication courante du maintien d'un allèle dans la population à un niveau élevé autrement inexpliqué. fréquences (voir Gonzalez et Nebert 1990).

Polymorphismes humains des enzymes métabolisant les xénobiotiques

Les différences génétiques dans le métabolisme de divers médicaments et produits chimiques environnementaux sont connues depuis plus de quatre décennies (Kalow 1962 et 1992). Ces différences sont fréquemment appelées pharmacogénétique ou, plus largement, polymorphismes écogénétiques. Ces polymorphismes représentent des allèles variants qui se produisent à une fréquence relativement élevée dans la population et sont généralement associés à des aberrations dans l'expression ou la fonction enzymatique. Historiquement, les polymorphismes étaient généralement identifiés suite à des réponses inattendues à des agents thérapeutiques. Plus récemment, la technologie de l'ADN recombinant a permis aux scientifiques d'identifier les altérations précises des gènes responsables de certains de ces polymorphismes. Les polymorphismes ont maintenant été caractérisés dans de nombreuses enzymes métabolisant les médicaments, y compris les enzymes de phase I et de phase II. Au fur et à mesure que de plus en plus de polymorphismes sont identifiés, il devient de plus en plus évident que chaque individu peut posséder un complément distinct d'enzymes métabolisant les médicaments. Cette diversité pourrait être qualifiée d'« empreinte métabolique ». C'est l'interaction complexe des diverses superfamilles d'enzymes métabolisant les médicaments au sein d'un individu qui déterminera finalement sa réponse particulière à un produit chimique donné (Kalow 1962 et 1992 ; Nebert 1988 ; Gonzalez et Nebert 1990 ; Nebert et Weber 1990).

Expression d'enzymes métabolisant les xénobiotiques humains dans la cellule Votre culture

Comment pourrions-nous développer de meilleurs prédicteurs des réponses toxiques humaines aux produits chimiques ? Les progrès dans la définition de la multiplicité des enzymes métabolisant les médicaments doivent s'accompagner d'une connaissance précise des enzymes qui déterminent le devenir métabolique des produits chimiques individuels. Les données recueillies dans les études de laboratoire sur les rongeurs ont certainement fourni des informations utiles. Cependant, des différences interspécifiques significatives dans les enzymes métabolisant les xénobiotiques nécessitent la prudence dans l'extrapolation des données aux populations humaines. Pour surmonter cette difficulté, de nombreux laboratoires ont développé des systèmes dans lesquels diverses lignées cellulaires en culture peuvent être modifiées pour produire des enzymes humaines fonctionnelles stables et à des concentrations élevées (Gonzalez, Crespi et Gelboin 1991). La production réussie d'enzymes humaines a été obtenue dans une variété de lignées cellulaires diverses provenant de sources comprenant des bactéries, des levures, des insectes et des mammifères.

Afin de définir encore plus précisément le métabolisme des substances chimiques, plusieurs enzymes ont également été produites avec succès dans une seule lignée cellulaire (Gonzalez, Crespi et Gelboin 1991). De telles lignées cellulaires fournissent des informations précieuses sur les enzymes précises impliquées dans le traitement métabolique d'un composé donné et de métabolites potentiellement toxiques. Si ces informations peuvent ensuite être combinées avec des connaissances concernant la présence et le niveau d'une enzyme dans les tissus humains, ces données devraient fournir des prédicteurs précieux de la réponse.

Cytochrome P450

Histoire et nomenclature

La superfamille du cytochrome P450 est l'une des superfamilles d'enzymes métabolisant les médicaments les plus étudiées, présentant une grande variabilité individuelle en réponse aux produits chimiques. Le cytochrome P450 est un terme générique pratique utilisé pour décrire une grande superfamille d'enzymes essentielles dans le métabolisme d'innombrables substrats endogènes et exogènes. Le terme cytochrome P450 a été inventé en 1962 pour décrire un inconnu pigment dans des cellules qui, lorsqu'elles sont réduites et liées avec du monoxyde de carbone, produisent un pic d'absorption caractéristique à 450 nm. Depuis le début des années 1980, la technologie de clonage d'ADNc a permis d'obtenir des informations remarquables sur la multiplicité des enzymes du cytochrome P450. À ce jour, plus de 400 gènes distincts du cytochrome P450 ont été identifiés chez les animaux, les plantes, les bactéries et les levures. Il a été estimé que n'importe quelle espèce de mammifère, comme les humains, peut posséder 60 gènes P450 distincts ou plus (Nebert et Nelson 1991). La multiplicité des gènes P450 a nécessité le développement d'un système de nomenclature standardisé (Nebert et al. 1987 ; Nelson et al. 1993). Proposé pour la première fois en 1987 et mis à jour sur une base semestrielle, le système de nomenclature est basé sur l'évolution divergente des comparaisons de séquences d'acides aminés entre les protéines P450. Les gènes P450 sont divisés en familles et sous-familles : les enzymes d'une famille présentent une similitude d'acides aminés supérieure à 40 %, et celles de la même sous-famille présentent une similitude de 55 %. Les gènes P450 sont nommés avec le symbole racine CYP suivi d'un chiffre arabe désignant la famille P450, d'une lettre désignant la sous-famille et d'un autre chiffre arabe désignant le gène individuel (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991). Ainsi, CYP1A1 représente le gène P450 1 dans la famille 1 et la sous-famille A.

En février 1995, il y avait 403 CYP gènes dans la base de données, composée de 59 familles et 105 sous-familles. Celles-ci comprennent huit familles d'eucaryotes inférieurs, 15 familles de plantes et 19 familles de bactéries. Les 15 familles de gènes P450 humains comprennent 26 sous-familles, dont 22 ont été cartographiées à des emplacements chromosomiques dans la majeure partie du génome. Certaines séquences sont clairement orthologues dans de nombreuses espèces, par exemple, une seule CYP17 (stéroïde 17α-hydroxylase) a été trouvé chez tous les vertébrés examinés à ce jour ; d'autres séquences au sein d'une sous-famille sont fortement dupliquées, ce qui rend impossible l'identification de paires orthologues (par exemple, le CYP2C sous-famille). Fait intéressant, l'homme et la levure partagent un gène orthologue dans le CYP51 famille. De nombreuses revues complètes sont disponibles pour les lecteurs à la recherche d'informations complémentaires sur la superfamille P450 (Nelson et al. 1993 ; Nebert et al. 1991 ; Nebert et McKinnon 1994 ; Guengerich 1993 ; Gonzalez 1992).

Le succès du système de nomenclature P450 a entraîné le développement de systèmes terminologiques similaires pour les glucuronosyltransférases UDP (Burchell et al. 1991) et les mono-oxygénases contenant de la flavine (Lawton et al. 1994). Des systèmes de nomenclature similaires basés sur une évolution divergente sont également en cours de développement pour plusieurs autres superfamilles d'enzymes métabolisant les médicaments (par exemple, les sulfotransférases, les époxydes hydrolases et les aldéhydes déshydrogénases).

Récemment, nous avons divisé la superfamille des gènes P450 des mammifères en trois groupes (Nebert et McKinnon 1994) - ceux impliqués principalement dans le métabolisme chimique étranger, ceux impliqués dans la synthèse de diverses hormones stéroïdes et ceux participant à d'autres fonctions endogènes importantes. Ce sont les enzymes P450 métabolisant les xénobiotiques qui revêtent le plus d'importance pour la prédiction de la toxicité.

Enzymes P450 métabolisant les xénobiotiques

Les enzymes P450 impliquées dans le métabolisme des composés étrangers et des médicaments se trouvent presque toujours au sein des familles CYP1, CYP2, CYP3 et CYP4. Ces enzymes P450 catalysent une grande variété de réactions métaboliques, avec un seul P450 souvent capable de métaboliser de nombreux composés différents. De plus, plusieurs enzymes P450 peuvent métaboliser un seul composé à différents sites. En outre, un composé peut être métabolisé au même site unique par plusieurs P450, bien qu'à des vitesses variables.

Une propriété très importante des enzymes P450 métabolisant les médicaments est que nombre de ces gènes sont inductibles par les substances mêmes qui leur servent de substrats. D'autre part, d'autres gènes P450 sont induits par des non-substrats. Ce phénomène d'induction enzymatique est à la base de nombreuses interactions médicamenteuses d'importance thérapeutique.

Bien que présentes dans de nombreux tissus, ces enzymes P450 particulières se trouvent à des niveaux relativement élevés dans le foie, site principal du métabolisme des médicaments. Certaines des enzymes P450 métabolisant les xénobiotiques présentent une activité vis-à-vis de certains substrats endogènes (par exemple, l'acide arachidonique). Cependant, on pense généralement que la plupart de ces enzymes P450 métabolisant les xénobiotiques ne jouent pas de rôle physiologique important, bien que cela n'ait pas encore été établi expérimentalement. La perturbation homozygote sélective, ou "knock-out", des gènes P450 métabolisant les xénobiotiques individuels au moyen de méthodologies de ciblage génique chez la souris est susceptible de fournir bientôt des informations sans équivoque en ce qui concerne les rôles physiologiques des P450 métabolisant les xénobiotiques (pour une revue de ciblage génétique, voir Capecchi 1994).

Contrairement aux familles P450 codant pour les enzymes impliquées principalement dans les processus physiologiques, les familles codant pour les enzymes P450 métabolisant les xénobiotiques présentent une spécificité d'espèce marquée et contiennent fréquemment de nombreux gènes actifs par sous-famille (Nelson et al. 1993 ; Nebert et al. 1991). Compte tenu du manque apparent de substrats physiologiques, il est possible que les enzymes P450 des familles CYP1, CYP2, CYP3 et CYP4 qui sont apparus au cours des dernières centaines de millions d'années ont évolué comme un moyen de détoxification des produits chimiques étrangers rencontrés dans l'environnement et l'alimentation. De toute évidence, l'évolution des P450 métabolisant les xénobiotiques se serait produite sur une période qui précède de loin la synthèse de la plupart des produits chimiques synthétiques auxquels les humains sont maintenant exposés. Les gènes de ces quatre familles de gènes peuvent avoir évolué et divergé chez les animaux en raison de leur exposition aux métabolites des plantes au cours des 1.2 dernier milliard d'années - un processus appelé de manière descriptive « guerre animal-plante » (Gonzalez et Nebert 1990). La guerre animal-plante est le phénomène dans lequel les plantes ont développé de nouveaux produits chimiques (phytoalexines) comme mécanisme de défense afin d'empêcher l'ingestion par les animaux, et les animaux, à leur tour, ont répondu en développant de nouveaux gènes P450 pour s'adapter aux substrats diversifiés. Les exemples récemment décrits de guerre chimique plantes-insectes et plantes-champignons impliquant la détoxification P450 de substrats toxiques donnent un nouvel élan à cette proposition (Nebert 1994).

Ce qui suit est une brève introduction à plusieurs des polymorphismes de l'enzyme humaine P450 métabolisant les xénobiotiques dans lesquels on pense que les déterminants génétiques de la réponse toxique sont d'une grande importance. Jusqu'à récemment, les polymorphismes P450 étaient généralement suggérés par une variation inattendue de la réponse du patient aux agents thérapeutiques administrés. Plusieurs polymorphismes P450 sont en effet nommés en fonction du médicament avec lequel le polymorphisme a été identifié pour la première fois. Plus récemment, les efforts de recherche se sont concentrés sur l'identification des enzymes P450 précises impliquées dans le métabolisme des produits chimiques pour lesquels une variance est observée et la caractérisation précise des gènes P450 impliqués. Comme décrit précédemment, l'activité mesurable d'une enzyme P450 vis-à-vis d'un produit chimique modèle peut être appelée le phénotype. Les différences alléliques dans un gène P450 pour chaque individu sont appelées le génotype P450. Au fur et à mesure que l'analyse des gènes P450 est de plus en plus minutieuse, la base moléculaire précise de la variance phénotypique précédemment documentée devient plus claire.

La sous-famille CYP1A

Le CYP1A La sous-famille comprend deux enzymes chez l'homme et tous les autres mammifères : celles-ci sont désignées CYP1A1 et CYP1A2 sous la nomenclature standard P450. Ces enzymes présentent un intérêt considérable, car elles sont impliquées dans l'activation métabolique de nombreux procarcinogènes et sont également induites par plusieurs composés d'intérêt toxicologique, dont la dioxine. Par exemple, le CYP1A1 active métaboliquement de nombreux composés présents dans la fumée de cigarette. Le CYP1A2 active métaboliquement de nombreuses arylamines, associées au cancer de la vessie, trouvées dans l'industrie des colorants chimiques. Le CYP1A2 active également métaboliquement la 4-(méthylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK), une nitrosamine dérivée du tabac. CYP1A1 et CYP1A2 se trouvent également à des niveaux plus élevés dans les poumons des fumeurs de cigarettes, en raison de l'induction par les hydrocarbures polycycliques présents dans la fumée. Les niveaux d'activité du CYP1A1 et du CYP1A2 sont donc considérés comme des déterminants importants de la réponse individuelle à de nombreux produits chimiques potentiellement toxiques.

Intérêt toxicologique de la CYP1A sous-famille a été considérablement intensifiée par un rapport de 1973 établissant une corrélation entre le niveau d'inductibilité du CYP1A1 chez les fumeurs de cigarettes et la susceptibilité individuelle au cancer du poumon (Kellermann, Shaw et Luyten-Kellermann 1973). La base moléculaire de l'induction du CYP1A1 et du CYP1A2 a été au centre des préoccupations de nombreux laboratoires. Le processus d'induction est médié par une protéine appelée récepteur Ah à laquelle se lient les dioxines et les produits chimiques structurellement apparentés. Le nom Ah est dérivé de la aryl hnature hydrocarbonée de nombreux inducteurs du CYP1A. Fait intéressant, les différences dans le gène codant pour le récepteur Ah entre les souches de souris entraînent des différences marquées dans la réponse chimique et la toxicité. Un polymorphisme du gène du récepteur Ah semble également se produire chez l'homme : environ un dixième de la population présente une induction élevée du CYP1A1 et peut être plus à risque que les autres neuf dixièmes de la population de développer certains cancers induits chimiquement. Le rôle du récepteur Ah dans le contrôle des enzymes dans le CYP1A sous-famille, et son rôle en tant que déterminant de la réponse humaine à l'exposition chimique, a fait l'objet de plusieurs études récentes (Nebert, Petersen et Puga 1991; Nebert, Puga et Vasiliou 1993).

Existe-t-il d'autres polymorphismes qui pourraient contrôler le niveau de protéines CYP1A dans une cellule ? Un polymorphisme dans CYP1A1 a également été identifié, ce qui semble influencer le risque de cancer du poumon chez les fumeurs de cigarettes japonais, bien que ce même polymorphisme ne semble pas influencer le risque dans d'autres groupes ethniques (Nebert et McKinnon 1994).

CYP2C19

Les variations de la vitesse à laquelle les individus métabolisent le médicament anticonvulsivant (S)-méphénytoïne sont bien documentées depuis de nombreuses années (Guengerich 1989). Entre 2% et 5% des Caucasiens et jusqu'à 25% des Asiatiques sont déficients dans cette activité et peuvent être plus à risque de toxicité du médicament. On sait depuis longtemps que ce défaut enzymatique implique un membre de l'humain CYP2C sous-famille, mais la base moléculaire précise de cette déficience a fait l'objet d'une controverse considérable. La principale raison de cette difficulté était les six gènes ou plus dans le corps humain. CYP2C sous-famille. Cependant, il a été récemment démontré qu'une mutation à base unique dans le CYP2C19 est la principale cause de cette déficience (Goldstein et de Morais 1994). Un test ADN simple, basé sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR), a également été développé pour identifier rapidement cette mutation dans les populations humaines (Goldstein et de Morais 1994).

CYP2D6

La variation la plus largement caractérisée dans un gène P450 est peut-être celle impliquant le CYP2D6 gène. Plus d'une dizaine d'exemples de mutations, réarrangements et délétions affectant ce gène ont été décrits (Meyer 1994). Ce polymorphisme a été suggéré pour la première fois il y a 20 ans par la variabilité clinique de la réponse des patients à l'agent antihypertenseur débrisoquine. Modifications dans le CYP2D6 gène donnant lieu à une activité enzymatique altérée sont donc collectivement appelés le polymorphisme débrisoquine.

Avant l'avènement des études basées sur l'ADN, les individus étaient classés comme métaboliseurs lents ou intensifs (PM, EM) de la débrisoquine sur la base des concentrations de métabolites dans les échantillons d'urine. Il est maintenant clair que les modifications de la CYP2D6 peut entraîner chez les individus non seulement un métabolisme médiocre ou étendu de la débrisoquine, mais également un métabolisme ultrarapide. La plupart des modifications dans le CYP2D6 gène sont associés à une déficience partielle ou totale de la fonction enzymatique ; cependant, des individus de deux familles ont récemment été décrits qui possèdent de multiples copies fonctionnelles du CYP2D6 gène, donnant lieu à un métabolisme ultrarapide des substrats du CYP2D6 (Meyer 1994). Cette observation remarquable fournit de nouvelles informations sur le large spectre d'activité du CYP2D6 précédemment observé dans les études de population. Les altérations de la fonction CYP2D6 revêtent une importance particulière, compte tenu des plus de 30 médicaments couramment prescrits métabolisés par cette enzyme. La fonction CYP2D6 d'un individu est donc un déterminant majeur de la réponse thérapeutique et toxique à la thérapie administrée. En effet, il a récemment été soutenu que la prise en compte du statut CYP2D6 d'un patient est nécessaire pour l'utilisation sûre des médicaments psychiatriques et cardiovasculaires.

Le rôle de l' CYP2D6 le polymorphisme en tant que déterminant de la susceptibilité individuelle aux maladies humaines telles que le cancer du poumon et la maladie de Parkinson a également fait l'objet d'études approfondies (Nebert et McKinnon 1994 ; Meyer 1994). Bien que les conclusions soient difficiles à définir compte tenu de la diversité des protocoles d'étude utilisés, la majorité des études semblent indiquer une association entre les métaboliseurs extensifs de la débrisoquine (phénotype EM) et le cancer du poumon. Les raisons d'une telle association ne sont pas claires pour le moment. Cependant, il a été démontré que l'enzyme CYP2D6 métabolise la NNK, une nitrosamine dérivée du tabac.

À mesure que les tests basés sur l'ADN s'améliorent, permettant une évaluation encore plus précise du statut du CYP2D6, il est prévu que la relation précise entre le CYP2D6 et le risque de maladie soit clarifiée. Alors que le métaboliseur rapide peut être lié à la susceptibilité au cancer du poumon, le métaboliseur lent (phénotype PM) semble être associé à la maladie de Parkinson de cause inconnue. Alors que ces études sont également difficiles à comparer, il semble que les individus PM ayant une capacité réduite à métaboliser les substrats du CYP2D6 (par exemple, la débrisoquine) ont un risque de développer la maladie de Parkinson de 2 à 2.5 fois.

CYP2E1

Le CYP2E1 Le gène code une enzyme qui métabolise de nombreux produits chimiques, y compris des médicaments et de nombreux cancérogènes de faible poids moléculaire. Cette enzyme est également intéressante car elle est hautement inductible par l'alcool et peut jouer un rôle dans les lésions hépatiques induites par des produits chimiques tels que le chloroforme, le chlorure de vinyle et le tétrachlorure de carbone. L'enzyme se trouve principalement dans le foie et le niveau d'enzyme varie considérablement d'un individu à l'autre. Un examen minutieux de la CYP2E1 a abouti à l'identification de plusieurs polymorphismes (Nebert et McKinnon 1994). Une relation a été rapportée entre la présence de certaines variations structurelles dans le CYP2E1 réduction génétique et apparente du risque de cancer du poumon dans certaines études ; cependant, il existe des différences interethniques claires qui nécessitent une clarification de cette relation possible.

La sous-famille CYP3A

Chez l'homme, quatre enzymes ont été identifiées comme membres de la CYP3A sous-famille en raison de leur similitude dans la séquence d'acides aminés. Les enzymes CYP3A métabolisent de nombreux médicaments couramment prescrits tels que l'érythromycine et la cyclosporine. L'aflatoxine B, contaminant alimentaire cancérigène1 est également un substrat du CYP3A. Un membre de l'humain CYP3A sous-famille, désignée CYP3A4, est le principal P450 dans le foie humain et est également présent dans le tractus gastro-intestinal. Comme c'est le cas pour de nombreuses autres enzymes P450, le niveau de CYP3A4 est très variable d'un individu à l'autre. Une deuxième enzyme, désignée CYP3A5, se trouve dans seulement environ 25 % des foies ; la base génétique de cette découverte n'a pas été élucidée. L'importance de la variabilité du CYP3A4 ou du CYP3A5 en tant que facteur dans les déterminants génétiques de la réponse toxique n'a pas encore été établie (Nebert et McKinnon, 1994).

Polymorphismes non P450

De nombreux polymorphismes existent également au sein d'autres superfamilles d'enzymes métabolisant les xénobiotiques (par exemple, les glutathion transférases, les UDP glucuronosyltransférases, les para-oxonases, les déshydrogénases, les N-acétyltransférases et les mono-oxygénases contenant de la flavine). Étant donné que la toxicité ultime de tout intermédiaire généré par P450 dépend de l'efficacité des réactions de détoxification de phase II ultérieures, le rôle combiné des polymorphismes enzymatiques multiples est important pour déterminer la sensibilité aux maladies induites chimiquement. L'équilibre métabolique entre les réactions de phase I et de phase II (figure 3) est donc susceptible d'être un facteur majeur dans les maladies humaines d'origine chimique et les déterminants génétiques de la réponse toxique.

Le polymorphisme du gène GSTM1

Un exemple bien étudié d'un polymorphisme dans une enzyme de phase II est celui impliquant un membre de la superfamille des enzymes glutathion S-transférase, désignée GST mu ou GSTM1. Cette enzyme particulière présente un intérêt toxicologique considérable car elle semble être impliquée dans la détoxification ultérieure des métabolites toxiques produits à partir de produits chimiques dans la fumée de cigarette par l'enzyme CYP1A1. Le polymorphisme identifié dans ce gène de la glutathion transférase implique une absence totale d'enzyme fonctionnelle chez jusqu'à la moitié de tous les Caucasiens étudiés. Cette absence d'enzyme de phase II semble être associée à une susceptibilité accrue au cancer du poumon. En regroupant les individus sur la base des deux variantes CYP1A1 gènes et la délétion ou la présence d'un GSTM1 gène, il a été démontré que le risque de développer un cancer du poumon induit par le tabagisme varie considérablement (Kawajiri, Watanabe et Hayashi 1994). En particulier, les individus présentant une rare CYP1A1 altération génétique, associée à une absence de GSTM1 , présentaient un risque plus élevé (jusqu'à neuf fois) de développer un cancer du poumon lorsqu'ils étaient exposés à un niveau relativement faible de fumée de cigarette. Fait intéressant, il semble y avoir des différences interethniques dans la signification des gènes variants qui nécessitent une étude plus approfondie afin d'élucider le rôle précis de ces altérations dans la susceptibilité à la maladie (Kalow 1962 ; Nebert et McKinnon 1994 ; Kawajiri, Watanabe et Hayashi 1994).

Effet synergique de deux ou plusieurs polymorphismes sur la toxicité réponse

Une réponse toxique à un agent environnemental peut être fortement exagérée par la combinaison de deux défauts pharmacogénétiques chez le même individu, par exemple, les effets combinés du polymorphisme de la N-acétyltransférase (NAT2) et du polymorphisme de la glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) .

L'exposition professionnelle aux arylamines constitue un risque grave de cancer de la vessie. Depuis les élégantes études de Cartwright en 1954, il est devenu clair que le statut de N-acétylateur est un déterminant du cancer de la vessie induit par les colorants azoïques. Il existe une corrélation hautement significative entre le phénotype acétyleur lent et la survenue d'un cancer de la vessie, ainsi que le degré d'envahissement de ce cancer dans la paroi vésicale. Au contraire, il existe une association significative entre le phénotype à acétylation rapide et l'incidence du carcinome colorectal. La N-acétyltransférase (NAT1, NAT2) ont été clonés et séquencés, et les tests basés sur l'ADN sont maintenant capables de détecter plus d'une douzaine de variantes alléliques qui expliquent le phénotype à acétyleur lent. Le NAT2 Le gène est polymorphe et responsable de la majeure partie de la variabilité de la réponse toxique aux produits chimiques environnementaux (Weber 1987; Grant 1993).

La glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) est une enzyme essentielle à la génération et au maintien du NADPH. Une activité G6PD faible ou absente peut entraîner une hémolyse sévère induite par des médicaments ou des xénobiotiques, en raison de l'absence de taux normaux de glutathion réduit (GSH) dans les globules rouges. Le déficit en G6PD touche au moins 300 millions de personnes dans le monde. Plus de 10% des hommes afro-américains présentent le phénotype le moins sévère, tandis que certaines communautés sardes présentent le «type méditerranéen» plus sévère à des fréquences pouvant atteindre une personne sur trois. Le G6PD Le gène a été cloné et localisé sur le chromosome X, et de nombreuses mutations ponctuelles diverses expliquent le degré élevé d'hétérogénéité phénotypique observée chez les individus déficients en G6PD (Beutler 1992).

La thiozalsulphone, une arylamine sulfamide, s'est avérée provoquer une distribution bimodale de l'anémie hémolytique dans la population traitée. Lorsqu'ils sont traités avec certains médicaments, les individus présentant la combinaison d'un déficit en G6PD et du phénotype d'acétylateur lent sont plus affectés que ceux présentant le déficit en G6PD seul ou le phénotype d'acétylateur lent seul. Les acétyleurs lents déficients en G6PD sont au moins 40 fois plus sensibles que les acétyleurs rapides normaux à la G6PD à l'hémolyse induite par la thiozalsulfone.

Effet des polymorphismes génétiques sur l'évaluation de l'exposition

L'évaluation de l'exposition et la biosurveillance (figure 1) nécessitent également des informations sur la constitution génétique de chaque individu. Étant donné une exposition identique à un produit chimique dangereux, le niveau d'adduits à l'hémoglobine (ou d'autres biomarqueurs) peut varier de deux ou trois ordres de grandeur entre les individus, en fonction de l'empreinte métabolique de chacun.

La même pharmacogénétique combinée a été étudiée chez des ouvriers d'usines chimiques en Allemagne (tableau 1). Les adduits d'hémoglobine chez les travailleurs exposés à l'aniline et à l'acétanilide sont de loin les plus élevés chez les acétyleurs lents déficients en G6PD, par rapport aux autres phénotypes pharmacogénétiques combinés possibles. Cette étude a des implications importantes pour l'évaluation de l'exposition. Ces données démontrent que, bien que deux personnes puissent être exposées au même niveau ambiant de produit chimique dangereux sur le lieu de travail, la quantité d'exposition (via des biomarqueurs tels que les adduits d'hémoglobine) peut être estimée à deux ordres de grandeur ou plus de moins, en raison à la prédisposition génétique sous-jacente de l'individu. De même, le risque résultant d'un effet néfaste sur la santé peut varier de deux ordres de grandeur ou plus.

Tableau 1 : Adduits à l'hémoglobine chez les travailleurs exposés à l'aniline et à l'acétanilide

Statut d'acétylateur Déficit en G6PD
Fast Lent Non Oui Adduits de l'Hb
+   +   2
+     + 30
  + +   20
  +   + 100

Source : Adapté de Lewalter et Korallus 1985.

Différences génétiques dans la liaison ainsi que dans le métabolisme

Il convient de souligner que le même cas fait ici pour le méta-bolisme peut également être fait pour la liaison. Les différences héréditaires dans la liaison des agents environnementaux affecteront grandement la réponse toxique. Par exemple, les différences dans la souris cdm peut profondément affecter la sensibilité individuelle à la nécrose testiculaire induite par le cadmium (Taylor, Heiniger et Meier 1973). Les différences d'affinité de liaison du récepteur Ah affectent probablement la toxicité induite par la dioxine et le cancer (Nebert, Petersen et Puga 1991; Nebert, Puga et Vasiliou 1993).

La figure 5 résume le rôle du métabolisme et de la liaison dans la toxicité et le cancer. Les agents toxiques, tels qu'ils existent dans l'environnement ou après le métabolisme ou la liaison, déclenchent leurs effets soit par une voie génotoxique (dans laquelle des dommages à l'ADN se produisent) soit par une voie non génotoxique (dans laquelle les dommages à l'ADN et la mutagenèse ne doivent pas se produire). Fait intéressant, il est récemment devenu clair que les agents endommageant l'ADN "classiques" peuvent fonctionner via une voie de transduction de signal non génotoxique dépendante du glutathion réduit (GSH), qui est initiée sur ou près de la surface cellulaire en l'absence d'ADN et à l'extérieur du noyau cellulaire. (Devary et al. 1993). Les différences génétiques dans le métabolisme et la liaison restent cependant les principaux déterminants du contrôle des différentes réponses toxiques individuelles.

Figure 5. Moyens généraux par lesquels la toxicité se produit

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Rôle de la fonction cellulaire de l'enzyme métabolisant les médicaments

La variation génétique de la fonction enzymatique métabolisant les médicaments est d'une importance majeure pour déterminer la réponse individuelle aux produits chimiques. Ces enzymes sont essentielles pour déterminer le devenir et l'évolution dans le temps d'un produit chimique étranger après exposition.

Comme l'illustre la figure 5, l'importance des enzymes métabolisant les médicaments dans la sensibilité individuelle à l'exposition chimique peut en fait présenter un problème beaucoup plus complexe que ce qui ressort de cette simple discussion du métabolisme des xénobiotiques. En d'autres termes, au cours des deux dernières décennies, les mécanismes génotoxiques (mesures des adduits à l'ADN et des adduits aux protéines) ont été fortement mis en avant. Cependant, que se passe-t-il si les mécanismes non génotoxiques sont au moins aussi importants que les mécanismes génotoxiques pour provoquer des réponses toxiques ?

Comme mentionné précédemment, les rôles physiologiques de nombreuses enzymes métabolisant les médicaments impliquées dans le métabolisme des xénobiotiques n'ont pas été définis avec précision. Nebert (1994) a proposé qu'en raison de leur présence sur cette planète depuis plus de 3.5 milliards d'années, les enzymes métabolisant les médicaments étaient à l'origine (et sont encore principalement) responsables de la régulation des niveaux cellulaires de nombreux ligands non peptidiques importants dans l'activation transcriptionnelle. de gènes affectant la croissance, la différenciation, l'apoptose, l'homéostasie et les fonctions neuroendocrines. De plus, la toxicité de la plupart, sinon de la totalité, des agents environnementaux se produit au moyen de Agoniste or antagoniste action sur ces voies de transduction du signal (Nebert 1994). Sur la base de cette hypothèse, la variabilité génétique des enzymes métabolisant les médicaments peut avoir des effets assez dramatiques sur de nombreux processus biochimiques critiques au sein de la cellule, entraînant ainsi des différences importantes dans la réponse toxique. Il est en effet possible qu'un tel scénario puisse également être à l'origine de nombreux effets indésirables idiosyncratiques rencontrés chez les patients utilisant des médicaments couramment prescrits.

Conclusions

La dernière décennie a vu des progrès remarquables dans notre compréhension de la base génétique de la réponse différentielle aux produits chimiques dans les médicaments, les aliments et les polluants environnementaux. Les enzymes métabolisant les médicaments ont une profonde influence sur la façon dont les humains réagissent aux produits chimiques. À mesure que notre connaissance de la multiplicité des enzymes métabolisant les médicaments continue d'évoluer, nous sommes de plus en plus en mesure d'améliorer les évaluations du risque toxique pour de nombreux médicaments et produits chimiques environnementaux. Ceci est peut-être le plus clairement illustré dans le cas de l'enzyme CYP2D6 du cytochrome P450. En utilisant des tests basés sur l'ADN relativement simples, il est possible de prédire la réponse probable de tout médicament principalement métabolisé par cette enzyme ; cette prédiction garantira une utilisation plus sûre de médicaments précieux, mais potentiellement toxiques.

L'avenir verra sans aucun doute une explosion dans l'identification d'autres polymorphismes (phénotypes) impliquant des enzymes métabolisant les médicaments. Ces informations seront accompagnées de tests ADN améliorés et peu invasifs pour identifier les génotypes dans les populations humaines.

De telles études devraient être particulièrement instructives pour évaluer le rôle des produits chimiques dans les nombreuses maladies environnementales d'origine actuellement inconnue. La prise en compte de multiples polymorphismes d'enzymes métabolisant les médicaments, en combinaison (par exemple, tableau 1), est également susceptible de représenter un domaine de recherche particulièrement fertile. De telles études permettront de clarifier le rôle des produits chimiques dans l'étiologie des cancers. Collectivement, ces informations devraient permettre de formuler des conseils de plus en plus individualisés sur l'évitement des produits chimiques susceptibles d'être une préoccupation individuelle. C'est le domaine de la toxicologie préventive. De tels conseils aideront sans aucun doute grandement tous les individus à faire face à la charge chimique toujours croissante à laquelle nous sommes exposés.

 

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Table des matières

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