L'objectif prioritaire de la toxicologie professionnelle et environnementale est d'améliorer la prévention ou la limitation substantielle des effets sanitaires de l'exposition à des agents dangereux en milieu général et professionnel. À cette fin, des systèmes d'évaluation quantitative des risques liés à une exposition donnée ont été développés (voir la section « Toxicologie réglementaire »).
Les effets d'un produit chimique sur des systèmes et des organes particuliers sont liés à l'ampleur de l'exposition et au caractère aigu ou chronique de l'exposition. Compte tenu de la diversité des effets toxiques même au sein d'un système ou d'un organe, une philosophie uniforme concernant l'organe critique et l'effet critique a été proposée aux fins de l'évaluation des risques et de l'élaboration de limites de concentration recommandées pour la santé des substances toxiques dans différents milieux environnementaux. .
Du point de vue de la médecine préventive, il est particulièrement important d'identifier les effets indésirables précoces, sur la base de l'hypothèse générale selon laquelle la prévention ou la limitation des effets précoces peut empêcher l'apparition d'effets plus graves sur la santé.
Une telle approche a été appliquée aux métaux lourds. Bien que les métaux lourds, tels que le plomb, le cadmium et le mercure, appartiennent à un groupe spécifique de substances toxiques où l'effet chronique de l'activité dépend de leur accumulation dans les organes, les définitions présentées ci-dessous ont été publiées par le Task Group on Metal Toxicity (Nordberg 1976).
La définition de l'organe critique proposée par le Groupe de travail sur la toxicité des métaux a été adoptée avec une légère modification : le mot Métal a été remplacée par l'expression substance potentiellement toxique (Duffus 1993).
Le fait qu'un organe ou un système donné soit considéré comme critique dépend non seulement de la toxicomécanique de l'agent dangereux mais aussi de la voie d'absorption et de la population exposée.
- Concentration critique pour une cellule: la concentration à laquelle des changements fonctionnels indésirables, réversibles ou irréversibles, se produisent dans la cellule.
- Concentration d'organe critique: la concentration moyenne dans l'organe au moment où le type de cellules le plus sensible de l'organe atteint la concentration critique.
- Organe critique: organe particulier qui atteint le premier la concentration critique de métal dans des circonstances d'exposition spécifiées et pour une population donnée.
- Effet critique: point défini dans la relation entre la dose et l'effet chez l'individu, à savoir le point auquel un effet indésirable se produit dans la fonction cellulaire de l'organe critique. À un niveau d'exposition inférieur à celui donnant une concentration critique de métal dans l'organe critique, certains effets peuvent se produire qui n'altèrent pas la fonction cellulaire en soi, mais qui sont détectables au moyen de tests biochimiques et autres. Ces effets sont définis comme effets sous-critiques.
La signification biologique de l'effet sous-critique n'est parfois pas connue; il peut s'agir d'un biomarqueur d'exposition, d'un indice d'adaptation ou d'un précurseur d'effet critique (voir « Méthodes d'essai toxicologique : biomarqueurs »). Cette dernière possibilité peut être particulièrement importante compte tenu des activités prophylactiques.
Le tableau 1 présente des exemples d'organes critiques et d'effets pour différents produits chimiques. Dans l'exposition environnementale chronique au cadmium, où la voie d'absorption est d'importance mineure (les concentrations de cadmium dans l'air varient de 10 à 20 μg/m3 en milieu urbain et 1 à 2 μg/m3 dans les zones rurales), l'organe critique est le rein. En milieu professionnel où la TLV atteint 50μg/m3 et l'inhalation constitue la principale voie d'exposition, deux organes, poumon et rein, sont considérés comme critiques.
Tableau 1. Exemples d'organes critiques et d'effets critiques
| Substance | Organe critique en exposition chronique | Effet critique |
| Cadmium | Poumons | Sans seuil: Cancer du poumon (risque unitaire 4.6 x 10-3) |
| Rein | seuil: Augmentation de l'excrétion des protéines de faible poids moléculaire (β2 –M, RBP) dans l'urine |
|
| Poumons | Légers changements fonctionnels de l'emphysème | |
| Plomb | Adultes Système hématopoïétique |
Augmentation de l'excrétion d'acide delta-aminolévulinique dans l'urine (ALA-U); augmentation de la concentration de protoporphyrine érythrocytaire libre (FEP) dans les érythrocytes |
| Système nerveux périphérique | Ralentissement des vitesses de conduction des fibres nerveuses plus lentes | |
| Mercure (élémentaire) | Jeunes enfants Système nerveux central |
Diminution du QI et autres effets subtils ; tremblement mercuriel (doigts, lèvres, paupières) |
| Mercure (mercurique) | Rein | Protéinurie |
| Manganèse | Adultes Système nerveux central |
Altération des fonctions psychomotrices |
| Enfants Poumons |
Symptômes respiratoires | |
| Système nerveux central | Altération des fonctions psychomotrices | |
| Toluène | Membranes muqueuses | Irritation |
| Chlorure de vinyle | Foie | Cancer (risque unitaire d'angiosarcome 1 x 10-6 ) |
| Acétate d'éthyle | Membrane muqueuse | Irritation |
Pour le plomb, les organes critiques chez l'adulte sont les systèmes hématopoïétique et nerveux périphérique, où les effets critiques (p. ex., concentration élevée de protoporphyrine érythrocytaire libre (FEP), augmentation de l'excrétion d'acide delta-aminolévulinique dans l'urine ou altération de la conduction nerveuse périphérique) se manifestent lorsque la plombémie (indice d'absorption du plomb dans l'organisme) approche 200 à 300 μg/l. Chez les jeunes enfants, l'organe critique est le système nerveux central (SNC), et les symptômes de dysfonctionnement détectés à l'aide d'une batterie de tests psychologiques se sont avérés apparaître dans les populations examinées, même à des concentrations de l'ordre d'environ 100 μg/l Pb en sang.
Un certain nombre d'autres définitions ont été formulées qui pourraient mieux refléter le sens de la notion. Selon l'OMS (1989), l'effet critique a été défini comme « le premier effet indésirable qui apparaît lorsque la concentration ou la dose seuil (critique) est atteinte dans l'organe critique. Les effets indésirables, tels que le cancer, sans concentration seuil définie sont souvent considérés comme critiques. La décision de savoir si un effet est critique est une question de jugement d'expert. Dans les lignes directrices du Programme international sur la sécurité chimique (IPCS) pour l'élaboration de Documents sur les critères de santé environnementale, l'effet critique est décrit comme « l'effet indésirable jugé le plus approprié pour déterminer la dose tolérable ». Cette dernière définition a été formulée directement dans le but d'évaluer les limites d'exposition à visée sanitaire dans l'environnement général. Dans ce contexte, le plus essentiel semble être de déterminer quel effet peut être considéré comme un effet néfaste. Selon la terminologie actuelle, l'effet indésirable est le "changement de morphologie, de physiologie, de croissance, de développement ou de durée de vie d'un organisme qui entraîne une altération de la capacité à compenser un stress supplémentaire ou une augmentation de la sensibilité aux effets nocifs d'autres influences environnementales". La décision de savoir si un effet est négatif ou non nécessite un jugement d'expert.
La figure 1 affiche des courbes dose-réponse hypothétiques pour différents effets. En cas d'exposition au plomb, A peut représenter un effet sous-critique (inhibition de l'ALA-déshydratase érythrocytaire), B l'effet critique (augmentation de la protoporphyrine de zinc érythrocytaire ou augmentation de l'excrétion d'acide delta-aminolévulinique, C l'effet clinique (anémie) et D l'effet fatal (la mort). Pour l'exposition au plomb, il existe de nombreuses preuves illustrant comment les effets particuliers de l'exposition dépendent de la concentration de plomb dans le sang (équivalent pratique de la dose), soit sous la forme de la relation dose-réponse ou en relation avec différentes variables (sexe, âge, etc. .). La détermination des effets critiques et de la relation dose-réponse pour de tels effets chez l'homme permet de prédire la fréquence d'un effet donné pour une dose donnée ou sa contrepartie (concentration dans le matériel biologique) dans une certaine population.
Figure 1. Courbes dose-réponse hypothétiques pour divers effets
Les effets critiques peuvent être de deux types : ceux considérés comme ayant un seuil et ceux pour lesquels il peut y avoir un certain risque à tout niveau d'exposition (sans seuil, cancérogènes génotoxiques et germes mutagènes). Dans la mesure du possible, des données humaines appropriées doivent être utilisées comme base pour l'évaluation des risques. Afin de déterminer les effets seuils pour la population générale, des hypothèses concernant le niveau d'exposition (dose tolérable, biomarqueurs d'exposition) doivent être faites telles que la fréquence de l'effet critique dans la population exposée à un agent dangereux donné corresponde à la fréquence de cet effet dans la population générale. Dans le cas de l'exposition au plomb, la concentration maximale recommandée de plomb dans le sang pour la population générale (200 μg/l, médiane inférieure à 100 μg/l) (OMS, 1987) est pratiquement inférieure à la valeur seuil de l'effet critique supposé, à savoir le taux élevé de protoporphyrine érythrocytaire libre, bien qu'il n'est pas inférieur au niveau associé à des effets sur le SNC chez les enfants ou la tension artérielle chez les adultes. En général, si les données d'études bien menées sur la population humaine définissant une dose sans effet nocif observé constituent la base de l'évaluation de l'innocuité, alors le facteur d'incertitude de dix a été considéré comme approprié. Dans le cas d'une exposition professionnelle, les effets critiques peuvent concerner une certaine partie de la population (par exemple 10 %). En conséquence, dans l'exposition professionnelle au plomb, la concentration de plomb dans le sang recommandée pour la santé a été adoptée à 400 mg/l chez les hommes, où un niveau de réponse de 10 % pour l'ALA-U de 5 mg/l s'est produit à des concentrations de PbB d'environ 300 à 400 mg/l. . Pour l'exposition professionnelle au cadmium (en supposant que l'excrétion urinaire accrue de protéines de faible poids soit l'effet critique), le niveau de 200 ppm de cadmium dans le cortex rénal a été considéré comme la valeur admissible, car cet effet a été observé chez 10 % des la population exposée. Ces deux valeurs sont à l'étude pour l'abaissement, dans de nombreux pays, à l'heure actuelle (c'est-à-dire, 1996).
Il n'y a pas de consensus clair sur la méthodologie appropriée pour l'évaluation des risques des produits chimiques pour lesquels l'effet critique peut ne pas avoir de seuil, tels que les cancérogènes génotoxiques. Un certain nombre d'approches fondées en grande partie sur la caractérisation de la relation dose-réponse ont été adoptées pour l'évaluation de ces effets. En raison du manque d'acceptation sociopolitique des risques pour la santé causés par les agents cancérigènes dans des documents tels que le Directives sur la qualité de l'air pour l'Europe (OMS 1987), seules les valeurs telles que le risque unitaire à vie (c'est-à-dire le risque associé à une exposition à vie à 1μg/m3 de l'agent dangereux) sont présentés pour les effets sans seuil (voir « Toxicologie réglementaire »).
À l'heure actuelle, l'étape fondamentale des activités d'évaluation des risques consiste à déterminer l'organe critique et les effets critiques. Les définitions de l'effet critique et de l'effet nocif reflètent la responsabilité de décider lequel des effets au sein d'un organe ou d'un système donné doit être considéré comme critique, et cela est directement lié à la détermination ultérieure des valeurs recommandées pour un produit chimique donné dans l'environnement général. -par exemple, Directives sur la qualité de l'air pour l'Europe (OMS 1987) ou les limites d'exposition professionnelle fondées sur la santé (OMS 1980). La détermination de l'effet critique à partir de la plage des effets sous-critiques peut conduire à une situation où les limites recommandées sur la concentration des produits chimiques toxiques dans l'environnement général ou professionnel peuvent être en pratique impossibles à maintenir. Considérer comme critique un effet pouvant se superposer aux effets cliniques précoces peut entraîner l'adoption de valeurs pour lesquelles des effets indésirables peuvent se développer dans une partie de la population. La décision de considérer ou non un effet donné comme critique reste du ressort de groupes d'experts spécialisés dans l'évaluation de la toxicité et des risques.