L'analyse des relations structure-activité (SAR) consiste à utiliser des informations sur la structure moléculaire des produits chimiques pour prédire des caractéristiques importantes liées à la persistance, à la distribution, à l'absorption et à l'absorption et à la toxicité. Le SAR est une méthode alternative d'identification des produits chimiques potentiellement dangereux, qui promet d'aider les industries et les gouvernements à hiérarchiser les substances pour une évaluation plus approfondie ou pour la prise de décision à un stade précoce pour de nouveaux produits chimiques. La toxicologie est une entreprise de plus en plus coûteuse et gourmande en ressources. Les préoccupations croissantes concernant le potentiel des produits chimiques à causer des effets néfastes sur les populations humaines exposées ont incité les organismes de réglementation et de santé à élargir la gamme et la sensibilité des tests pour détecter les risques toxicologiques. Dans le même temps, les charges réelles et perçues de la réglementation sur l'industrie ont suscité des inquiétudes quant à l'aspect pratique des méthodes d'essais de toxicité et de l'analyse des données. À l'heure actuelle, la détermination de la cancérogénicité chimique dépend de tests sur la durée de vie d'au moins deux espèces, des deux sexes, à plusieurs doses, avec une analyse histopathologique minutieuse de plusieurs organes, ainsi que la détection de changements prénéoplasiques dans les cellules et les organes cibles. Aux États-Unis, on estime que le test biologique du cancer coûte plus de 3 millions de dollars (dollars de 1995).
Même avec des ressources financières illimitées, la charge de tester les quelque 70,000 1984 produits chimiques existants produits dans le monde aujourd'hui dépasserait les ressources disponibles des toxicologues qualifiés. Des siècles seraient nécessaires pour réaliser ne serait-ce qu'une évaluation de premier niveau de ces produits chimiques (NRC 1993). Dans de nombreux pays, les préoccupations éthiques concernant l'utilisation d'animaux dans les tests de toxicité ont augmenté, ce qui exerce des pressions supplémentaires sur l'utilisation des méthodes standard de test de toxicité. Le SAR a été largement utilisé dans l'industrie pharmaceutique pour identifier les molécules ayant un potentiel d'utilisation bénéfique dans le traitement (Hansch et Zhang 1979). Dans la politique de santé environnementale et professionnelle, le SAR est utilisé pour prédire la dispersion des composés dans l'environnement physico-chimique et pour sélectionner de nouveaux produits chimiques pour une évaluation plus approfondie de la toxicité potentielle. En vertu de la Toxic Substances Control Act (TSCA) des États-Unis, l'EPA utilise depuis 5 une approche SAR comme « premier crible » des nouveaux produits chimiques dans le processus de notification avant fabrication (PMN) ; L'Australie utilise une approche similaire dans le cadre de sa procédure de notification des nouveaux produits chimiques (NICNAS). Aux États-Unis, l'analyse SAR est une base importante pour déterminer qu'il existe une base raisonnable pour conclure que la fabrication, le traitement, la distribution, l'utilisation ou l'élimination de la substance présentera un risque déraisonnable de préjudice pour la santé humaine ou l'environnement, comme l'exige la section 6(f) de la TSCA. Sur la base de cette découverte, l'EPA peut alors exiger des tests réels de la substance en vertu de la section XNUMX de la TSCA.
Justification du SAR
La justification scientifique du SAR est basée sur l'hypothèse que la structure moléculaire d'un produit chimique prédira des aspects importants de son comportement dans les systèmes physico-chimiques et biologiques (Hansch et Leo 1979).
Processus SAR
Le processus d'examen SAR comprend l'identification de la structure chimique, y compris les formulations empiriques ainsi que le composé pur ; identification de substances structurellement analogues ; rechercher des bases de données et de la littérature pour obtenir des informations sur les analogues structuraux ; et l'analyse de la toxicité et d'autres données sur les analogues structuraux. Dans de rares cas, les informations sur la structure du composé à elles seules peuvent être suffisantes pour étayer certaines analyses SAR, basées sur des mécanismes de toxicité bien compris. Plusieurs bases de données sur le SAR ont été compilées, ainsi que des méthodes informatiques pour la prédiction de la structure moléculaire.
Avec ces informations, les paramètres suivants peuvent être estimés avec SAR :
- paramètres physico-chimiques : point d'ébullition, pression de vapeur, solubilité dans l'eau, coefficient de partage octanol/eau
- paramètres du devenir biologique/environnemental : biodégradation, sorption dans le sol, photodégradation, pharmacocinétique
- paramètres de toxicité : toxicité pour les organismes aquatiques, absorption, toxicité aiguë pour les mammifères (test limite ou LD50), irritation cutanée, pulmonaire et oculaire, sensibilisation, toxicité subchronique, mutagénicité.
Il convient de noter qu'il n'existe pas de méthodes SAR pour des paramètres de santé aussi importants que la cancérogénicité, la toxicité pour le développement, la toxicité pour la reproduction, la neurotoxicité, l'immunotoxicité ou d'autres effets sur les organes cibles. Cela est dû à trois facteurs : l'absence d'une grande base de données sur laquelle tester les hypothèses SAR, le manque de connaissances sur les déterminants structurels de l'action toxique et la multiplicité des cellules cibles et des mécanismes impliqués dans ces paramètres (voir "The United States approche d'évaluation des risques des substances toxiques pour la reproduction et des agents neurotoxiques »). Quelques tentatives limitées d'utilisation du SAR pour prédire la pharmacocinétique en utilisant des informations sur les coefficients de partage et la solubilité (Johanson et Naslund 1988). Un SAR quantitatif plus étendu a été réalisé pour prédire le métabolisme dépendant du P450 d'une gamme de composés et la liaison des molécules de type dioxine et PCB au récepteur cytosolique de la « dioxine » (Hansch et Zhang 1993).
Il a été démontré que le DAS a une prévisibilité variable pour certains des paramètres énumérés ci-dessus, comme indiqué dans le tableau 1. Ce tableau présente les données de deux comparaisons de l'activité prévue avec les résultats réels obtenus par des mesures empiriques ou des tests de toxicité. Le SAR, tel qu'il a été mené par des experts de l'US EPA, a obtenu de moins bons résultats pour prédire les propriétés physico-chimiques que pour prédire l'activité biologique, y compris la biodégradation. Pour les paramètres de toxicité, le SAR a obtenu les meilleurs résultats pour prédire la mutagénicité. Ashby et Tennant (1991) dans une étude plus approfondie ont également trouvé une bonne prévisibilité de la génotoxicité à court terme dans leur analyse des produits chimiques NTP. Ces résultats ne sont pas surprenants, compte tenu des connaissances actuelles sur les mécanismes moléculaires de la génotoxicité (voir « Toxicologie génétique ») et le rôle de l'électrophilie dans la liaison à l'ADN. En revanche, le SAR avait tendance à sous-estimer la toxicité systémique et subchronique chez les mammifères et à surestimer la toxicité aiguë pour les organismes aquatiques.
Tableau 1. Comparaison des données SAR et des tests : analyses OCDE/NTP
| Endpoint | Une entente (%) | Désaccord (%) | Numéro |
| Point d'ébullition | 50 | 50 | 30 |
| Pression de vapeur | 63 | 37 | 113 |
| Solubilité dans l'eau | 68 | 32 | 133 |
| Coefficient de partage | 61 | 39 | 82 |
| Biodégradation | 93 | 7 | 107 |
| Toxicité pour les poissons | 77 | 22 | 130 |
| Toxicité de la daphnie | 67 | 33 | 127 |
| Toxicité aiguë pour les mammifères (DL50 ) | 80 | 201 | 142 |
| Irritation de la peau | 82 | 18 | 144 |
| Irritation de l'oeil | 78 | 22 | 144 |
| Sensibilisation cutanée | 84 | 16 | 144 |
| Toxicité subchronique | 57 | 32 | 143 |
| Mutagénicité2 | 88 | 12 | 139 |
| Mutagénicité3 | 82-944 | 1-10 | 301 |
| Cancérogénicité3 : Essai biologique de deux ans | 72-954 | - | 301 |
Source : Données de l'OCDE, communication personnelle C. Auer, US EPA. Seuls les paramètres pour lesquels des prédictions de DAS comparables et des données de test réelles étaient disponibles ont été utilisés dans cette analyse. Les données du NTP proviennent d'Ashby et Tennant 1991.
1 L'incapacité du SAR à prédire la toxicité aiguë de 12 % des produits chimiques testés était préoccupante.
2 Données OCDE, basées sur la concordance du test d'Ames avec le DAS
3 Données du NTP, basées sur des analyses de genetox comparées aux prévisions de DAS pour plusieurs classes de « produits chimiques structurellement alertants ».
4 La concordance varie selon la classe; la concordance la plus élevée était avec les composés amino/nitro aromatiques; le plus bas avec des structures « diverses ».
Pour d'autres paramètres toxiques, comme indiqué ci-dessus, le DAS a une utilité moins démontrable. Les prévisions de toxicité pour les mammifères sont compliquées par le manque de SAR pour la toxicocinétique des molécules complexes. Néanmoins, certaines tentatives ont été faites pour proposer des principes SAR pour des critères complexes de toxicité pour les mammifères (par exemple, voir Bernstein (1984) pour une analyse SAR des substances potentiellement toxiques pour la reproduction mâle). Dans la plupart des cas, la base de données est trop petite pour permettre des tests rigoureux des prédictions basées sur la structure.
À ce stade, on peut conclure que le SAR peut être utile principalement pour hiérarchiser l'investissement dans les ressources d'essais de toxicité ou pour soulever rapidement des préoccupations concernant un danger potentiel. Ce n'est qu'en cas de mutagénicité qu'il est probable que l'analyse SAR en elle-même puisse être utilisée avec fiabilité pour éclairer d'autres décisions. Pour aucun effet, il est probable que le DAS puisse fournir le type d'informations quantitatives requises à des fins d'évaluation des risques, comme indiqué ailleurs dans ce chapitre et Encyclopédie.