Contexte
Les oestrogènes utilisés dans l'industrie pharmaceutique peuvent généralement être classés comme naturels ou synthétiques et comme stéroïdiens ou non stéroïdiens. Tous les œstrogènes stéroïdiens, qu'ils soient naturels (par exemple, l'œstrone) ou synthétiques (par exemple, l'éthynyloestradiol et le moestranol) ont une structure multicyclique typique, comme le montre la figure 6. Le diéthylstilboestrol (DES) et le diénoestrol sont des exemples d'œstrogènes non stéroïdiens. Les principales utilisations des composés œstrogéniques sont dans les comprimés contraceptifs oraux et les comprimés destinés à la thérapie de remplacement des œstrogènes. Les composés purs (d'origine naturelle ou synthétisés) ne sont plus fabriqués aux États-Unis, mais sont importés.
Figure 1. Exemples de structure des œstrogènes stéroïdiens et non stéroïdiens
Les procédés de fabrication
La description suivante est une description généralisée et composite du processus de fabrication utilisé dans de nombreuses sociétés pharmaceutiques américaines. Les processus de produits spécifiques peuvent ne pas suivre le flux exactement comme décrit ci-dessous ; certaines étapes peuvent être absentes dans certains processus et, dans d'autres cas, des étapes supplémentaires peuvent être présentes qui ne sont pas décrites ici.
Comme pour la plupart des médicaments sous forme de produits secs, les produits pharmaceutiques à base de composés œstrogéniques sont fabriqués selon une opération discontinue par étapes (figure 2). Les étapes de fabrication commencent par l'assemblage et la pré-pesée des ingrédients actifs et des excipients (ingrédients inactifs) dans une pièce isolée sous ventilation par aspiration locale. Au besoin, les ingrédients sont déplacés vers une salle de mélange équipée de mélangeurs mécaniques. Les excipients sont généralement chargés à sec à partir d'une trémie au-dessus du mélangeur. Les ingrédients actifs sont presque toujours dissous d'abord dans un alcool, et sont ajoutés manuellement ou sont alimentés par des tubes à travers le côté du mélangeur. Le mélange initial des ingrédients se fait à l'état humide. À la fin du processus de mélange humide, la granulation est généralement déplacée vers un broyeur humide, où les particules du mélange sont réduites à une taille spécifique. La granulation broyée est ensuite séchée à l'aide d'un séchoir à lit fluidisé ou est séchée sur plateau dans des fours conçus à cet effet. La granulation séchée peut ou non subir l'ajout d'un lubrifiant avant le mélange à sec et/ou le broyage à sec, selon le produit et le procédé spécifiques. La granulation finale, prête à être transformée en comprimés, est ensuite stockée dans des conteneurs scellés. Les matières premières et la granulation, et parfois les produits intermédiaires, sont généralement échantillonnés et analysés par le personnel de contrôle qualité avant d'être déplacés vers l'étape suivante du processus.
Figure 2. Flux typique du processus de fabrication des comprimés contraceptifs oraux
En cas de besoin, la granulation est déplacée vers une salle de compression, où elle est transformée en comprimés au moyen d'une presse à comprimés. La granulation est généralement acheminée depuis le récipient de stockage (généralement un tambour en fibre doublé de plastique ou un récipient en acier inoxydable doublé) dans la trémie de la presse à comprimés par gravité ou pneumatiquement au moyen d'une lance à vide. Les comprimés formés sortent de la machine par des tubes sur le côté et tombent dans des fûts doublés de plastique. Une fois remplis, les fûts sont échantillonnés et inspectés. Après analyse par le personnel de contrôle qualité, les fûts sont scellés, stockés et préparés pour les opérations de conditionnement. Certains comprimés subissent également un processus d'enrobage, dans lequel des couches de cire comestible et parfois de sucres sont utilisées pour sceller le comprimé.
Les comprimés sont conditionnés en les scellant dans des plaquettes thermoformées ou en flacon, selon la nature du produit. Dans ce processus, les conteneurs de comprimés sont déplacés vers la zone de conditionnement. Les comprimés peuvent être introduits manuellement dans la trémie de la machine d'emballage ou introduits au moyen d'une lance à vide. Les comprimés sont ensuite soit immédiatement scellés entre des couches de papier d'aluminium et de film plastique (emballage sous blister), soit mis en bouteille. Les blisters ou bouteilles sont ensuite acheminés le long d'une ligne sur laquelle ils sont inspectés et placés dans des sachets ou des boîtes avec des inserts appropriés.
Effets sur la santé des travailleurs masculins et féminins de l'industrie pharmaceutique
Les rapports d'expositions professionnelles et les effets sur les hommes ont été relativement peu nombreux, par rapport à la littérature considérable qui existe concernant les effets aigus et chroniques des œstrogènes chez les femmes à la suite d'expositions non professionnelles. La littérature non professionnelle est principalement le résultat de l'utilisation répandue des contraceptifs et d'autres utilisations médicales des produits pharmaceutiques œstrogéniques (mais aussi des polluants environnementaux ayant des propriétés œstrogéniques, tels que les organochlorés) et se concentre particulièrement sur les relations entre cette exposition et une variété de cancers humains, tels que comme celle de l'endomètre, du col de l'utérus et du sein chez la femme (Hoover 1980; Houghton et Ritter 1995). Dans la littérature professionnelle, le syndrome hyperœstrogénique chez les travailleurs masculins et féminins a été associé à des expositions au DES et à ses dérivés, aux œstrogènes naturels ou conjugués, à l'hexoestrol et à ses dérivés et aux stéroïdiens synthétiques tels que l'éthynyloestradiol et le moestranol. Peu de temps après le début de la production commerciale d'œstrogènes, des rapports ont commencé à faire surface sur leurs effets, tels que la gynécomastie (élargissement anormal des seins chez un homme) et une diminution de la libido chez les travailleurs masculins, et des troubles menstruels (augmentation du flux ou saignements intermenstruels) chez les travailleuses (Scarff et Smith 1942 ; Fitzsimons 1944 ; Klavis 1953 ; Pagani 1953 ; Watrous 1947 ; Watrous et Olsen 1959 ; Pacynski et al. 1971 ; Burton et Shumnes 1973 ; Meyer, Peteet et Harrington 1978 ; Katzenellenbogen 1956 ; Dunn 1940 ; Stoppleman et van Valkenburg 1955 ; Goldzieher et Goldzieher 1949 ; Fisk 1950). Quelques cas de syndrome de toxicité associés à certains composés progoestogènes, notamment l'acétoxyprogoestérone (Suciu et al. 1973) et la vinyloestrénolone en association avec l'éthynyloestradiol (Gambini, Farine et Arbosti 1976) ont également été signalés.
Un total de 181 cas d'hyperœstrogénie chez les hommes et les femmes (survenus au cours de la période 1940-1978) ont été enregistrés et signalés par des médecins d'entreprise dans 10 sociétés pharmaceutiques (13 usines) aux États-Unis (Zaebst, Tanaka et Haring 1980). Les 13 sites d'usines comprenaient 9 sites fabriquant principalement des contraceptifs oraux contenant divers œstrogènes et progestogènes synthétiques, une entreprise fabriquant des produits pharmaceutiques de remplacement des œstrogènes à partir d'œstrogènes naturels conjugués et une entreprise fabriquant des produits pharmaceutiques à partir de DES (qui avait également synthétisé du DES au cours des années précédentes).
En 1984, des enquêteurs du National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) des États-Unis ont mené une étude pilote sur l'hygiène industrielle et la médecine des travailleurs masculins et féminins de deux usines (Tanaka et Zaebst 1984). Des expositions mesurables ont été documentées à la fois au moestranol et aux œstrogènes conjugués naturels, à la fois à l'intérieur et à l'extérieur de l'équipement de protection respiratoire utilisé. Cependant, aucune modification statistiquement significative des neurophysines stimulées par les œstrogènes (ESN), des globulines liant les corticostéroïdes (CBG), de la testostérone, de la fonction thyroïdienne, des facteurs de coagulation sanguine, de la fonction hépatique, du glucose, des lipides sanguins ou des hormones gonadotropes n'a été notée chez ces travailleurs. À l'examen physique, aucun changement physique indésirable n'a été noté chez les travailleurs masculins ou féminins. Cependant, dans l'usine utilisant du moestranol et de la noréthindrone pour fabriquer des comprimés contraceptifs oraux, les taux sériques d'éthynyloestradiol semblaient montrer une exposition et une absorption possibles des œstrogènes malgré l'utilisation de respirateurs. Les échantillons d'air intérieur des respirateurs obtenus à cette usine ont suggéré des facteurs de protection du lieu de travail moins efficaces que prévu.
Les symptômes hyperœstrogéniques chez les hommes signalés dans ces études comprenaient une sensibilité du mamelon (se manifestant par des picotements ou une sensibilité du mamelon) ou une sensation de pression dans la région mammaire et, dans certains cas, une hyperplasie mammaire et une gynécomastie. D'autres symptômes subjectifs signalés par certains travailleurs masculins comprenaient également une diminution de la libido et/ou de la puissance sexuelle. Les résultats chez les femmes comprenaient des menstruations irrégulières, des nausées, des maux de tête, des douleurs mammaires, une leucorrhée (écoulement épais et blanchâtre du vagin ou du canal cervical) et un œdème de la cheville. Il n'y a pas eu d'études de suivi à long terme chez les personnes exposées professionnellement aux œstrogènes ou aux progestatifs.
Dangers et contrôle de l'exposition
L'un des risques les plus graves dans la fabrication de produits pharmaceutiques œstrogéniques est l'inhalation (et dans une certaine mesure l'ingestion orale) du composé œstrogénique actif pur pendant la pesée, l'assemblage et les tests d'assurance qualité. Cependant, une inhalation substantielle de la poussière sèche mélangée (qui contient un faible pourcentage d'ingrédient actif) peut également se produire chez les travailleurs pendant les opérations de granulation, de compression et d'emballage. Une absorption cutanée peut également se produire, en particulier pendant les phases humides de la granulation, car des solutions alcooliques sont utilisées. Le personnel de contrôle de la qualité et de laboratoire est également exposé au risque d'exposition lors de l'échantillonnage, du dosage ou de toute autre manipulation de substances œstrogéniques pures, de granulations ou de comprimés. Le personnel de maintenance peut être exposé lors du nettoyage, de la réparation ou de l'inspection des mélangeurs, des trémies, des broyeurs, des conduites de vide et des systèmes de ventilation, ou lors du changement des filtres. Les enquêteurs du NIOSH ont effectué une évaluation approfondie des contrôles techniques qui ont été utilisés lors de la fabrication de comprimés contraceptifs oraux (Anastas 1984). Ce rapport fournit un examen détaillé des contrôles et une évaluation de leur efficacité pour la granulation, le broyage, les transferts de matière, l'équipement d'alimentation en poudre et en comprimés et les systèmes de ventilation générale et locale.
Les quatre principaux éléments de contrôle des risques employés dans les usines utilisant des produits pharmaceutiques œstrogéniques sont les suivants :
- Contrôles techniques. Il s'agit notamment de l'isolation des salles d'équipement de traitement, du contrôle du débit d'air dans une installation des zones les moins contaminées aux plus contaminées, de la ventilation par aspiration locale à tous les points de transfert ouverts, de l'enceinte des machines, des flux de traitement scellés et des systèmes d'alimentation en poudre fermés. Souvent, la mise en œuvre de contrôles techniques, tels qu'une ventilation par aspiration générale ou locale, est compliquée par le fait que de bonnes réglementations de fabrication (telles que celles requises par la Food and Drug Administration des États-Unis), qui sont conçues pour garantir un produit sûr et efficace, entrent en conflit avec les meilleures pratiques en matière de santé et de sécurité. Par exemple, les différentiels de pression atteints par les systèmes de ventilation généraux, conçus pour protéger les travailleurs en dehors du processus dangereux, sont en contradiction avec l'exigence réglementaire d'empêcher la contamination du produit par la poussière ou les contaminants externes au processus. Parce qu'il élimine le contact direct entre les personnes et les contaminants dangereux, le confinement des procédés ou des équipements est souvent la meilleure option.
- Bonnes pratiques de travail. Celles-ci comprennent des vestiaires propres et contaminés séparés par des douches, des vêtements de rechange, une toilette ou une douche avant de quitter les zones contaminées et, lorsque cela est possible et approprié, des rotations systématiques de tous les travailleurs entre les zones exposées et non exposées. Une formation et une éducation appropriées concernant les dangers des œstrogènes et les bonnes pratiques de travail font partie intégrante d'un programme efficace de protection des travailleurs. Les meilleurs contrôles techniques et équipements de protection individuelle peuvent être mis en échec si les opérateurs ne connaissent pas les dangers et les contrôles, et s'ils ne sont pas correctement formés pour tirer parti des contrôles et utiliser l'équipement de protection individuelle fourni.
- Surveillance environnementale et médicale agressive des travailleurs exposés. En plus des examens physiques normalement administrés, le dépistage de routine doit, au minimum, inclure un examen des symptômes (sensibilité des seins, modification de la libido, etc.), des examens des ganglions mammaires et axillaires et la mesure des aréoles. La fréquence de dépistage variera en fonction de la gravité du risque d'exposition. Bien sûr, le dépistage et la surveillance médicale (par exemple, examens physiques, questionnaires de santé ou tests de fluides corporels) doivent être mis en œuvre avec la plus grande attention au bien-être général des travailleurs, à leur santé et à leur vie privée, puisque leur coopération et leur assistance dans un tel programme sont essentiel à son succès. La surveillance de l'exposition des travailleurs aux substances œstrogéniques ou progestatives actives doit être effectuée régulièrement et doit inclure non seulement un échantillonnage de la zone respiratoire pour les contaminants de l'air, mais également des évaluations de la contamination cutanée et de l'efficacité de l'équipement de protection individuelle.
- Utilisation d'équipements de protection individuelle appropriés : L'équipement de protection individuelle comprend généralement des combinaisons jetables ou lavables ; chaussures, chaussettes, sous-vêtements et gants en caoutchouc séparés de la zone stéroïdienne ; et des respirateurs efficaces adaptés au degré de danger. Dans les zones les plus dangereuses, des équipements de protection respiratoire à adduction d'air et des combinaisons imperméables (aux poussières et/ou aux solvants organiques) peuvent être nécessaires.
En raison de la puissance des substances œstrogéniques, en particulier des substances synthétiques telles que le moestranol et l'éthynyloestradiol, toutes ces mesures sont nécessaires pour contrôler adéquatement les expositions. L'utilisation d'un équipement de protection individuelle seul peut ne pas fournir une protection complète. Il convient de s'appuyer principalement sur le contrôle des expositions à la source, par le confinement du processus et par l'isolement.
Méthodes de surveillance
La chromatographie liquide à haute performance et les procédures de radio-immunodosage ont été utilisées pour déterminer les œstrogènes ou les progestogènes dans des échantillons environnementaux. Des échantillons de sérum ont été analysés pour le composé actif exogène, son métabolite (par exemple, l'éthynyloestradiol est le principal métabolite du moestranol), les neurophysines stimulées par les œstrogènes ou l'une des nombreuses autres hormones (par exemple, les hormones gonadotropes et les CBG) considérées comme appropriées pour le traitement spécifique. processus et danger. La surveillance aérienne comprend généralement une surveillance personnelle de la zone respiratoire, mais l'échantillonnage de zone peut être utile pour détecter les écarts par rapport aux valeurs attendues au fil du temps. La surveillance personnelle a l'avantage de détecter les pannes ou les problèmes avec l'équipement de traitement, l'équipement de protection individuelle ou les systèmes de ventilation et peut fournir un avertissement plus précoce d'une exposition. La surveillance biologique, d'autre part, peut détecter des expositions qui peuvent être manquées par la surveillance environnementale (p. ex., absorption cutanée ou ingestion). En général, les bonnes pratiques combinent à la fois l'échantillonnage environnemental et biologique pour protéger les travailleurs.