Il sistema linfoemopoietico è costituito dal sangue, dal midollo osseo, dalla milza, dal timo, dai canali linfatici e dai linfonodi. Il sangue e il midollo osseo insieme sono indicati come sistema ematopoietico. Il midollo osseo è la sede della produzione cellulare, sostituendo continuamente gli elementi cellulari del sangue (eritrociti, neutrofili e piastrine). La produzione è sotto stretto controllo di un gruppo di fattori di crescita. I neutrofili e le piastrine vengono utilizzati mentre svolgono le loro funzioni fisiologiche e gli eritrociti alla fine diventano senescenti e sopravvivono alla loro utilità. Per funzionare correttamente, gli elementi cellulari del sangue devono circolare in numero adeguato e conservare la loro integrità strutturale e fisiologica. Gli eritrociti contengono emoglobina, che consente l'assorbimento e la consegna di ossigeno ai tessuti per sostenere il metabolismo cellulare. Gli eritrociti normalmente sopravvivono in circolo per 120 giorni mantenendo questa funzione. I neutrofili si trovano nel sangue nel loro cammino verso i tessuti per partecipare alla risposta infiammatoria a microbi o altri agenti. Le piastrine circolanti svolgono un ruolo chiave nell'emostasi.

Il fabbisogno di produzione del midollo osseo è prodigioso. Ogni giorno, il midollo sostituisce 3 miliardi di eritrociti per chilogrammo di peso corporeo. I neutrofili hanno un'emivita circolante di sole 6 ore e ogni giorno devono essere prodotti 1.6 miliardi di neutrofili per chilogrammo di peso corporeo. L'intera popolazione piastrinica deve essere sostituita ogni 9.9 giorni. A causa della necessità di produrre un gran numero di cellule funzionali, il midollo è notevolmente sensibile a qualsiasi insulto infettivo, chimico, metabolico o ambientale che comprometta la sintesi del DNA o interrompa la formazione del meccanismo subcellulare vitale dei globuli rossi, dei globuli bianchi o piastrine. Inoltre, poiché le cellule del sangue sono una progenie del midollo, il sangue periferico funge da specchio sensibile e accurato dell'attività del midollo osseo. Il sangue è prontamente disponibile per il dosaggio tramite prelievo venoso e l'esame del sangue può fornire un indizio precoce di malattia indotta dall'ambiente.

Il sistema ematologico può essere visto sia come un condotto per le sostanze che entrano nel corpo sia come un sistema di organi che può essere influenzato negativamente dall'esposizione professionale ad agenti potenzialmente dannosi. I campioni di sangue possono servire come monitoraggio biologico dell'esposizione e fornire un modo per valutare gli effetti dell'esposizione professionale sul sistema linfoematopoietico e su altri organi del corpo.

Gli agenti ambientali possono interferire con il sistema emopoietico in diversi modi, tra cui l'inibizione della sintesi dell'emoglobina, l'inibizione della produzione o della funzione cellulare, la leucemogenesi e l'aumentata distruzione dei globuli rossi.

Le anomalie del numero o della funzione delle cellule del sangue causate direttamente da rischi professionali possono essere suddivise in quelle per le quali il problema ematologico è l'effetto più importante sulla salute, come l'anemia aplastica indotta dal benzene, e quelle per le quali gli effetti sul sangue sono diretti ma di meno significativo rispetto agli effetti su altri sistemi di organi, come l'anemia indotta da piombo. A volte i disturbi ematologici sono un effetto secondario di un pericolo sul posto di lavoro. Ad esempio, la policitemia secondaria può essere il risultato di una malattia polmonare professionale. La tabella 1 elenca i pericoli che sono ragionevolmente ben accettati come a dirette effetto sul sistema ematologico.

Tabella 1. Agenti selezionati implicati nella metaemoglobinemia acquisita a livello ambientale e occupazionale

• Acqua di pozzo contaminata da nitrati
• Gas nitrosi (in saldatura e silos)
• Coloranti all'anilina
• Alimenti ricchi di nitrati o nitriti
• Naftalina (contenente naftalene)
• Clorato di potassio
• Nitrobenzeni
• fenilendiammina
• Toluendiammina

Esempi di pericoli sul posto di lavoro che interessano principalmente il sistema ematologico

Benzene

Il benzene è stato identificato come un veleno sul posto di lavoro che produce anemia aplastica alla fine del XIX secolo (Goldstein 19). Ci sono buone prove che non è il benzene in sé, ma piuttosto uno o più metaboliti del benzene a essere responsabile della sua tossicità ematologica, sebbene i metaboliti esatti e i loro bersagli subcellulari debbano ancora essere chiaramente identificati (Snyder, Witz e Goldstein 1988).

Implicita nel riconoscimento che il metabolismo del benzene gioca un ruolo nella sua tossicità, così come la recente ricerca sui processi metabolici coinvolti nel metabolismo di composti come il benzene, è la probabilità che ci saranno differenze nella sensibilità umana al benzene, basate su differenze nei tassi metabolici condizionati da fattori ambientali o genetici. Ci sono alcune prove di una tendenza familiare verso l'anemia aplastica indotta dal benzene, ma ciò non è stato chiaramente dimostrato. Il citocromo P-450(2E1) sembra svolgere un ruolo importante nella formazione dei metaboliti ematotossici del benzene, e recenti studi in Cina suggeriscono che i lavoratori con attività più elevate di questo citocromo siano più a rischio. Allo stesso modo, è stato suggerito che la talassemia minore, e presumibilmente altri disturbi in cui vi è un aumento del turnover del midollo osseo, possano predisporre una persona all'anemia aplastica indotta dal benzene (Yin et al. 1996). Sebbene vi siano indicazioni di alcune differenze nella sensibilità al benzene, l'impressione generale dalla letteratura è che, a differenza di una varietà di altri agenti come il cloramfenicolo, per il quale esiste un'ampia gamma di sensibilità, includendo anche reazioni idiosincratiche che producono anemia aplastica a livelli di esposizione relativamente banali, esiste una risposta universale virtuale all'esposizione al benzene, che porta alla tossicità del midollo osseo e infine all'anemia aplastica in modo dose-dipendente.

L'effetto del benzene sul midollo osseo è quindi analogo all'effetto prodotto dagli agenti alchilanti chemioterapici usati nel trattamento della malattia di Hodgkin e di altri tumori (Tucker et al. 1988). Con l'aumentare del dosaggio c'è un progressivo declino contro tutti i degli elementi formati del sangue, che a volte si manifesta inizialmente come anemia, leucopenia o trombocitopenia. Va notato che sarebbe molto inaspettato osservare una persona con trombocitopenia che non fosse almeno accompagnata da un basso livello normale degli altri elementi del sangue formati. Inoltre, una tale citopenia isolata non dovrebbe essere grave. In altre parole, una conta dei globuli bianchi isolata di 2,000 per ml, dove il range normale va da 5,000 a 10,000, suggerirebbe fortemente che la causa della leucopenia fosse diversa dal benzene (Goldstein 1988).

Il midollo osseo ha una notevole capacità di riserva. Dopo anche un grado significativo di ipoplasia del midollo osseo come parte di un regime chemioterapico, l'emocromo di solito ritorna alla normalità. Tuttavia, gli individui che hanno subito tali trattamenti non possono rispondere producendo un numero elevato di globuli bianchi quando esposti a una sfida al loro midollo osseo, come l'endotossina, come possono fare gli individui che non sono mai stati trattati in precedenza con tali agenti chemioterapici. È ragionevole dedurre che esistono livelli di dose di un agente come il benzene che può distruggere le cellule precursori del midollo osseo e quindi influenzare la capacità di riserva del midollo osseo senza incorrere in danni sufficienti per portare a un emocromo inferiore al range di laboratorio di normale. Poiché la sorveglianza medica di routine potrebbe non rivelare anomalie in un lavoratore che potrebbe aver effettivamente subito l'esposizione, l'attenzione alla protezione del lavoratore deve essere preventiva e impiegare i principi di base dell'igiene del lavoro. Sebbene l'entità dello sviluppo della tossicità del midollo osseo in relazione all'esposizione al benzene sul posto di lavoro rimanga poco chiara, non sembra che una singola esposizione acuta al benzene possa causare anemia aplastica. Questa osservazione potrebbe riflettere il fatto che le cellule precursori del midollo osseo sono a rischio solo in alcune fasi del loro ciclo cellulare, forse quando si stanno dividendo, e non tutte le cellule saranno in quella fase durante una singola esposizione acuta. La rapidità con cui si sviluppa la citopenia dipende in parte dalla vita circolante del tipo cellulare. La completa cessazione della produzione di midollo osseo porterebbe prima a una leucopenia perché i globuli bianchi, in particolare i globuli granulocitici, persistono in circolo per meno di un giorno. Successivamente ci sarebbe una diminuzione delle piastrine, il cui tempo di sopravvivenza è di circa dieci giorni. Infine ci sarebbe una diminuzione dei globuli rossi, che sopravvivono per un totale di 120 giorni.

Il benzene non solo distrugge la cellula staminale pluripotenziale, che è responsabile della produzione di globuli rossi, piastrine e globuli bianchi granulocitici, ma è stato anche scoperto che provoca una rapida perdita di linfociti circolanti sia negli animali da laboratorio che nell'uomo. Ciò suggerisce la possibilità che il benzene abbia un effetto negativo sul sistema immunitario nei lavoratori esposti, un effetto che non è stato ancora chiaramente dimostrato (Rothman et al. 1996).

L'esposizione al benzene è stata associata all'anemia aplastica, che è spesso una malattia fatale. La morte di solito è causata da un'infezione perché la riduzione dei globuli bianchi, la leucopenia, compromette quindi il sistema di difesa dell'organismo, oppure da un'emorragia dovuta alla riduzione delle piastrine necessarie per la normale coagulazione. Un individuo esposto al benzene sul posto di lavoro che sviluppa una grave anemia aplastica deve essere considerato una sentinella per effetti simili nei colleghi di lavoro. Gli studi basati sulla scoperta di un individuo sentinella hanno spesso scoperto gruppi di lavoratori che mostrano prove evidenti di ematotossicità da benzene. Per la maggior parte, quegli individui che non soccombono in tempi relativamente brevi all'anemia aplastica di solito si riprendono dopo essere stati rimossi dall'esposizione al benzene. In uno studio di follow-up su un gruppo di lavoratori che in precedenza presentavano una significativa pancitopenia indotta dal benzene (diminuzione di tutti i tipi di cellule del sangue), dieci anni dopo erano presenti solo anomalie ematologiche residue minori (Hernberg et al. 1966). Tuttavia, alcuni lavoratori in questi gruppi, con pancitopenia inizialmente relativamente grave, sono progrediti nelle loro malattie sviluppando prima anemia aplastica, poi una fase preleucemica mielodisplastica e infine lo sviluppo finale di leucemia mieloide acuta (Laskin e Goldstein 1977). Tale progressione della malattia non è inaspettata poiché gli individui con anemia aplastica per qualsiasi causa sembrano avere una probabilità più alta del previsto di sviluppare la leucemia mieloide acuta (De Planque et al. 1988).

Altre cause di anemia aplastica

Altri agenti sul posto di lavoro sono stati associati all'anemia aplastica, il più notevole dei quali è la radiazione. Gli effetti delle radiazioni sulle cellule staminali del midollo osseo sono stati impiegati nella terapia della leucemia. Allo stesso modo, una varietà di agenti alchilanti chemioterapici produce aplasia e rappresenta un rischio per i lavoratori responsabili della produzione o della somministrazione di questi composti. Le radiazioni, il benzene e gli agenti alchilanti sembrano tutti avere un livello soglia al di sotto del quale l'anemia aplastica non si verificherà.

La protezione dell'addetto alla produzione diventa più problematica quando l'agente ha una modalità di azione idiosincratica in cui quantità minuscole possono produrre aplasia, come il cloramfenicolo. Il trinitrotoluene, che viene assorbito facilmente attraverso la pelle, è stato associato all'anemia aplastica negli impianti di munizioni. È stato segnalato che una varietà di altre sostanze chimiche è associata all'anemia aplastica, ma spesso è difficile determinarne la causalità. Un esempio è il pesticida lindano (gamma-benzene esacloruro). Sono apparsi casi clinici, generalmente a seguito di livelli di esposizione relativamente elevati, in cui il lindano è associato all'aplasia. Questa scoperta è lungi dall'essere universale negli esseri umani e non ci sono segnalazioni di tossicità del midollo osseo indotta dal lindano negli animali da laboratorio trattati con grandi dosi di questo agente. L'ipoplasia del midollo osseo è stata anche associata all'esposizione ad eteri di glicole etilenico, vari pesticidi e arsenico (Flemming e Timmeny 1993).

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