Cancro ai reni
Epidemiologia
Storicamente, il cancro del rene è stato utilizzato per indicare tutte le neoplasie del sistema renale (carcinoma a cellule renali (RCC), ICD-9 189.0; pelvi renale, ICD-9 189.1; e uretere, ICD-9 189.2) o solo RCC. Questa categorizzazione ha portato a una certa confusione negli studi epidemiologici, con conseguente necessità di esaminare i dati precedentemente riportati. L'RCC comprende dal 75 all'80% del totale, mentre il resto è costituito principalmente da carcinomi a cellule transizionali della pelvi renale e dell'uretere. La separazione di questi due tipi di cancro è appropriata poiché la patogenesi dell'RCC e del carcinoma a cellule transizionali è molto diversa e i fattori di rischio epidemiologico sono distinti così come i segni ei sintomi delle due malattie. Questa sezione si concentra su RCC.
Il principale fattore di rischio identificato per il cancro del rene è il fumo di tabacco, seguito da fattori di rischio professionali e ambientali sospetti ma mal definiti. Si stima che l'eliminazione del fumo di tabacco ridurrebbe l'incidenza del cancro del rene dal 30 al 40% nei paesi industrializzati, ma i determinanti occupazionali dell'RCC non sono ben definiti. Il rischio attribuibile alla popolazione a causa di esposizioni professionali è stato stimato essere compreso tra zero, sulla base di carcinogenesi riconosciuta, e il 21%, sulla base di uno studio caso-controllo multicentrico multisito nell'area di Montreal in Canada. I primi biomarcatori di effetto in associazione con biomarcatori di esposizione dovrebbero aiutare a chiarire importanti fattori di rischio. Studi epidemiologici hanno riscontrato che diverse professioni e industrie comportano un aumento del rischio di cancro renale. Tuttavia, con la possibile eccezione degli agenti utilizzati nel lavaggio a secco e delle esposizioni nella raffinazione del petrolio, le prove disponibili non sono coerenti. L'analisi statistica dei dati epidemiologici sull'esposizione in relazione ai biomarcatori di suscettibilità ed effetto chiarirà ulteriori cause eziologiche.
Diversi studi epidemiologici hanno associato specifici settori, occupazioni ed esposizioni professionali con un aumento del rischio di carcinoma a cellule renali. Il modello che emerge da questi studi non è del tutto coerente. La raffinazione del petrolio, la stampa, il lavaggio a secco e la guida di camion sono esempi di lavori associati a un rischio eccessivo di cancro ai reni. Gli agricoltori di solito mostrano un rischio ridotto di RCC, ma uno studio danese ha collegato l'esposizione a lungo termine a insetticidi ed erbicidi con un eccesso di rischio di RCC quasi quadruplicato. Questa scoperta richiede conferma in dati indipendenti, inclusa la specificazione della possibile natura causale dell'associazione. Altri prodotti sospettati di essere associati a RCC includono: vari derivati di idrocarburi e solventi; prodotti della raffinazione del petrolio; prodotti derivati dal petrolio, dal catrame e dalla pece; scarico benzina; carburante per jet; emissioni dei motori jet e diesel; composti di arsenico; cadmio; composti di cromo (VI); composti di piombo inorganici; e amianto. Studi epidemiologici hanno associato l'esposizione professionale ai vapori di benzina al rischio di cancro ai reni, alcuni in modo dose-risposta, un fenomeno osservato nel ratto maschio per l'esposizione ai vapori di benzina senza piombo. Questi risultati acquistano un certo peso potenziale, data la diffusa esposizione umana ai vapori di benzina nelle stazioni di servizio al dettaglio e il recente aumento dell'incidenza del cancro ai reni. La benzina è una miscela complessa di idrocarburi e additivi, incluso il benzene, che è un noto cancerogeno per l'uomo.
Il rischio di cancro del rene non è costantemente collegato alla classe sociale, sebbene un aumento del rischio sia stato occasionalmente associato a uno stato socio-economico più elevato. Tuttavia, in alcune popolazioni è stato osservato un gradiente inverso e in altre ancora non è emerso alcun modello chiaro. Forse queste variazioni possono essere correlate allo stile di vita. Gli studi con persone migranti mostrano una modificazione del rischio di RCC verso il livello della popolazione del paese ospitante, suggerendo che i fattori ambientali sono importanti nello sviluppo di questa neoplasia.
Fatta eccezione per il nefroblastoma (tumore di Wilms), che è un cancro infantile, il cancro del rene di solito si manifesta dopo i 40 anni di età. Si stima che nel 127,000 si siano verificati a livello globale 1.7 nuovi casi di cancro del rene (inclusi RCC e carcinoma a cellule transizionali (TCC) della pelvi renale e dell'uretere), corrispondenti all'1985% dell'incidenza totale mondiale di cancro. L'incidenza del cancro del rene varia tra le popolazioni . Tassi elevati sono stati segnalati sia per gli uomini che per le donne in Nord America, Europa, Australia e Nuova Zelanda; tassi bassi in Melanesia, Africa centrale e orientale e Asia sud-orientale e orientale. L'incidenza del cancro del rene è aumentata nella maggior parte dei paesi occidentali, ma è rimasta stagnante in alcuni. Nel 1985 l'incidenza del cancro del rene standardizzata per età era più alta in Nord America e nell'Europa occidentale, settentrionale e orientale, e più bassa in Africa, Asia (eccetto per gli uomini giapponesi) e nel Pacifico. Il cancro del rene è più frequente negli uomini che nelle donne e si colloca tra i dieci tumori più frequenti in un certo numero di paesi.
Il carcinoma a cellule transizionali (TCC) della pelvi renale è associato ad agenti eziologici simili al cancro della vescica, tra cui infezioni croniche, calcoli e analgesici contenenti fenacetina. La nefropatia balcanica, una nefropatia lentamente progressiva, cronica e fatale prevalente nei paesi balcanici, è associata ad alti tassi di tumori della pelvi renale e dell'uretere. Le cause della nefropatia balcanica sono sconosciute. L'eccessiva esposizione all'ocratossina A, considerata possibilmente cancerogena per l'uomo, è stata associata allo sviluppo della nefropatia balcanica, ma non si può escludere il ruolo di altri agenti nefrotossici. L'ocratossina A è una tossina prodotta da funghi che si trova in molti alimenti, in particolare cereali e prodotti a base di carne di maiale.
Screening e diagnosi del cancro del rene
Il quadro dei segni e dei sintomi dell'RCC varia tra i pazienti, anche fino allo stadio in cui compaiono le metastasi. A causa della posizione dei reni e della mobilità degli organi contigui alla massa in espansione, questi tumori sono spesso molto grandi al momento del rilevamento clinico. Sebbene l'ematuria sia il sintomo principale dell'RCC, il sanguinamento si verifica in ritardo rispetto ai tumori a cellule transizionali a causa della localizzazione intra-renale dell'RCC. RCC è stato considerato il "sogno del medico" ma la "maledizione del chirurgo" a causa dell'interessante costellazione di sintomi legati alle sindromi paraneoplastiche. Sono state segnalate sostanze che aumentano la conta dei globuli rossi, il calcio e fattori che mimano la funzione anormale della ghiandola surrenale, e sono stati osservati massa addominale, perdita di peso, affaticamento, dolore, anemia, funzionalità epatica anomala e ipertensione. La tomografia assiale computerizzata (TAC) dell'addome e gli ultrasuoni vengono prescritti dai medici con maggiore frequenza, quindi, di conseguenza, si stima che il 20% dei RCC venga diagnosticato in modo fortuito a seguito della valutazione di altri problemi medici.
La valutazione clinica di un caso di RCC consiste in un esame fisico per identificare una massa sul fianco, che si verifica nel 10% dei pazienti. Una radiografia renale con mezzo di contrasto può delineare una massa renale e la natura solida o cistica viene solitamente chiarita mediante ecografia o TAC. I tumori sono altamente vascolarizzati e hanno un aspetto caratteristico quando l'arteria viene iniettata con materiale di contrasto radiopaco. L'arteriografia viene eseguita per embolizzare il tumore se è molto grande o per definire l'afflusso di sangue arterioso se è prevista una nefrectomia parziale. L'aspirazione con ago sottile può essere utilizzata per campionare un RCC sospetto.
I tumori localizzati del RCC vengono rimossi chirurgicamente con i linfonodi regionali e, operativamente, è importante la legatura precoce dell'arteria e della vena. Sintomaticamente, il paziente può essere migliorato rimuovendo tumori grandi o sanguinanti che hanno metastatizzato, ma questo non migliora la sopravvivenza. Per i tumori metastatici, il controllo del dolore localizzato può essere ottenuto con la radioterapia, ma il trattamento di scelta per la malattia metastatica è rappresentato dai modificatori della risposta biologica (interleuchina-2 o α-interferone), sebbene la chemioterapia sia occasionalmente utilizzata da sola o in combinazione con altre terapie.
Marcatori come il gene del cancro sul cromosoma 3 osservato nelle famiglie tumorali e nella malattia di von Hippel-Lindau possono servire come biomarcatori di suscettibilità. Sebbene siano stati segnalati antigeni marcatori tumorali per RCC, attualmente non esiste alcun modo per rilevarli in modo affidabile nelle urine o nel sangue con sensibilità e specificità adeguate. La bassa prevalenza di questa malattia nella popolazione generale richiede un test ad alta specificità e sensibilità per la diagnosi precoce della malattia. Le coorti occupazionali a rischio potrebbero essere potenzialmente sottoposte a screening con gli ultrasuoni. La valutazione di questo tumore rimane una sfida per lo scienziato di base, l'epidemiologo molecolare e il clinico allo stesso modo.
Cancro alla vescica
Epidemiologia
Più del 90% dei tumori della vescica in Europa e Nord America sono carcinomi a cellule transizionali (TCC). Il carcinoma a cellule squamose e l'adenocarcinoma rappresentano rispettivamente il 5 e l'1% dei tumori della vescica in queste regioni. La distribuzione dei tipi istopatologici nel cancro della vescica è sorprendentemente diversa in regioni come il Medio Oriente e l'Africa, dove il cancro alla vescica è associato all'infezione schistosomica. Ad esempio, in Egitto, dove la schistosomiasi è endemica e il cancro della vescica è il principale problema oncogenico, il tipo più comune è il carcinoma a cellule squamose, ma l'incidenza del TCC è in aumento con l'aumento della prevalenza del fumo di sigaretta. La discussione che segue si concentra sul TCC.
Il cancro alla vescica continua ad essere una malattia di notevole importanza. Rappresentava circa il 3.5% di tutte le neoplasie nel mondo nel 1980. Nel 1985, si stimava che il cancro alla vescica fosse l'undicesimo per frequenza su scala globale, essendo l'ottavo cancro più frequente tra gli uomini, con un totale previsto di 11 nuovi casi. C'è un picco di incidenza nella settima decade di vita, e in tutto il mondo il rapporto maschi/femmine è di circa tre a uno. L'incidenza è in aumento in quasi tutte le popolazioni in Europa, in particolare negli uomini. In Danimarca, dove i tassi di incidenza annuale sono tra i più alti al mondo, 243,000 per 45 negli uomini e 100,000 per 12 nelle donne, la tendenza recente è stata un ulteriore aumento dell'100,000-8% ogni 9 anni. In Asia, i tassi molto elevati tra i cinesi di Hong Kong sono diminuiti costantemente, ma in entrambi i sessi l'incidenza del cancro alla vescica è ancora molto più alta che altrove in Asia e più del doppio di quella tra i cinesi a Shanghai o Singapore. Anche i tassi di cancro alla vescica tra i cinesi alle Hawaii sono alti.
Il fumo di sigaretta è il singolo fattore eziologico più importante nel cancro della vescica e le esposizioni professionali sono al secondo posto. È stato stimato che il tabacco è responsabile di un terzo di tutti i casi di cancro alla vescica al di fuori delle regioni in cui è prevalente l'infezione schistosomica. Il numero di casi di cancro alla vescica attribuiti nel 1985 al fumo di tabacco è stato stimato in oltre 75,000 in tutto il mondo e potrebbe rappresentare il 50% del cancro alla vescica nelle popolazioni occidentali. Il fatto che tutti gli individui che fumano quantità simili non sviluppino il cancro alla vescica alla stessa velocità suggerisce che i fattori genetici sono importanti nel controllo della suscettibilità. Due ammine aromatiche, 4-aminobifenile e 2-naftilammina, sono cancerogene associate al fumo di sigaretta; questi si trovano in concentrazioni più elevate nel “tabacco nero” (air-cured) che nel “blend tabacco” (flue-cured). Il fumo passivo aumenta gli addotti nel sangue e una dose-risposta della formazione di addotti è stata correlata con un aumento del rischio di cancro alla vescica. Livelli più elevati di formazione di addotti sono stati osservati nei fumatori di sigarette che sono acetilatori lenti rispetto agli acetilatori veloci, il che suggerisce che lo stato di acetilazione ereditato geneticamente può essere un importante biomarcatore di suscettibilità. La minore incidenza di cancro alla vescica nelle razze nere rispetto alle razze bianche può essere attribuita alla coniugazione di intermedi metabolici cancerogeni da parte delle sulfotransferasi che producono elettrofili. I solfati fenolici disintossicati possono proteggere l'urotelio. È stato riportato che l'attività della sulfotransferasi epatica per le N-idrossiarilammine è maggiore nei neri rispetto ai bianchi. Ciò può comportare una diminuzione della quantità di N-idrossimetaboliti liberi che funzionano come cancerogeni.
Il cancro della vescica professionale è uno dei primi tumori professionali conosciuti e meglio documentati. Il primo caso identificato di cancro alla vescica professionale è apparso circa 20 anni dopo l'inizio dell'industria dei coloranti sintetici in Germania. Numerose altre professioni sono state identificate negli ultimi 25 anni come rischi professionali di cancro alla vescica. Le esposizioni professionali possono contribuire fino al 20% dei tumori della vescica. I lavoratori professionalmente esposti includono quelli che lavorano con peci di catrame di carbone, gassificazione del carbone e produzione di gomma, alluminio, auramina e magenta, così come quelli che lavorano come parrucchieri e barbieri. È stato dimostrato che le ammine aromatiche causano il cancro alla vescica nei lavoratori di molti paesi. Notevoli in questa classe di sostanze chimiche sono 2-naftilammina, benzidina, 4-nitrobifenile e 3,3r´-diclorobenzidina. Altre due ammine aromatiche, la 4,4´-metilen dianilina (MDA) e la 4,4´-metilen-bis-2-cloroanilina (MOCA) sono tra le più utilizzate tra le sospette cancerogene della vescica. Altri agenti cancerogeni associati alle esposizioni industriali sono in gran parte indeterminati; tuttavia, le ammine aromatiche sono frequentemente presenti negli ambienti di lavoro.
Screening e diagnosi del cancro della vescica
Lo screening per il cancro alla vescica continua a ricevere attenzione nella ricerca per diagnosticare il cancro alla vescica prima che diventi sintomatico e, presumibilmente, meno suscettibile di trattamento curativo. La citologia delle urine vuote e l'analisi delle urine per l'ematuria sono state considerate test di screening candidati. Una questione fondamentale per lo screening è come identificare i gruppi ad alto rischio e quindi gli individui all'interno di questi gruppi. Gli studi epidemiologici identificano i gruppi a rischio mentre i biomarcatori identificano potenzialmente gli individui all'interno dei gruppi. In generale, lo screening occupazionale per il cancro della vescica con il test dell'ematuria e la citologia di Papanicolaou è stato inefficace.
Una migliore rilevazione del cancro alla vescica può essere possibile utilizzando il test hemastick di 14 giorni descritto da Messing e colleghi. Un test positivo è stato osservato almeno una volta nell'84% di 31 pazienti con carcinoma della vescica almeno 2 mesi prima della diagnosi cistoscopica della malattia. Questo test soffre di un tasso di falsi positivi dal 16 al 20% con la metà di questi pazienti che non hanno malattie urologiche. Il basso costo può rendere questo test utile in uno screening a due livelli in combinazione con biomarcatori e citologia (Waples e Messing 1992).
In uno studio recente, l'anticorpo monoclonale DD23 utilizzando l'analisi quantitativa dell'immagine di fluorescenza ha rilevato il cancro della vescica nelle cellule uroepiteliali esfoliate. Una sensibilità dell'85% e una specificità del 95% sono state raggiunte in una combinazione di carcinomi a cellule transizionali di basso e alto grado, compresi i tumori TaT1. L'antigene associato al tumore M344 in combinazione con la ploidia del DNA aveva una sensibilità che si avvicinava al 90%.
Studi recenti indicano che la combinazione di biomarcatori con il test dell'ematuria potrebbe essere l'approccio migliore. Un elenco delle applicazioni della citologia urinaria a fluorescenza quantitativa in combinazione con i biomarcatori è riassunto nella Tabella 1. I cambiamenti cellulari precoci genetici, biochimici e morfologici associati a condizioni precancerose supportano il concetto che gli individui a rischio possono essere identificati anni prima dello sviluppo di malattie conclamate malignità. I biomarcatori di suscettibilità in combinazione con i biomarcatori di effetto promettono di rilevare gli individui a rischio con una precisione ancora maggiore. Questi progressi sono resi possibili da nuove tecnologie in grado di quantificare i cambiamenti molecolari fenotipici e genotipici a livello di singola cellula identificando così gli individui a rischio. La valutazione del rischio individuale facilita il monitoraggio stratificato ed economico di gruppi selezionati per una chemioprevenzione mirata.
Tabella 1. Applicazioni della citologia urinaria
Rilevamento di CIS1 e cancro alla vescica
Monitoraggio della terapia chirurgica:
Monitoraggio della vescica dopo TURBT2
Monitoraggio del tratto urinario superiore
Monitoraggio del residuo uretrale
Monitoraggio della deviazione urinaria
Monitoraggio della terapia intravescicale
Selezione della terapia intravescicale
Monitoraggio dell'effetto della terapia laser
Valutazione dei pazienti con ematuria
Stabilire la necessità di cistoscopia
Screening delle popolazioni ad alto rischio:
Gruppi di esposizione professionale
Gruppi di tossicodipendenti a rischio di cancro alla vescica
Criteri decisionali per:
cistectomia
Resezione ureterale segmentale versus nefroureterectomia
Altre indicazioni:
Rilevamento della fistola vescicoenterica
Tumori extraurologici che invadono le vie urinarie
Definizione di agenti chemiopreventivi efficaci
Monitoraggio della chemioterapia efficace
1 CIS, carcinoma in situ.
2 TURBT, resezione transuretrale per tumore vescicale.
Fonte: Hemstreet et al. 1996.
Segni e sintomi del cancro della vescica sono simili a quelli dell'infezione del tratto urinario e possono includere dolore durante la minzione, minzione frequente e sangue e cellule di pus nelle urine. Poiché i sintomi di un'infezione del tratto urinario possono preannunciare un tumore della vescica, in particolare se associati a macroematuria nei pazienti più anziani, è necessaria la conferma della presenza di batteri e un'attenta consapevolezza da parte del medico esaminatore. Qualsiasi paziente trattato per un'infezione del tratto urinario che non si risolve immediatamente deve essere indirizzato a uno specialista in urologia per un'ulteriore valutazione.
La valutazione diagnostica del cancro della vescica richiede innanzitutto un pielogramma endovenoso (IVP) per escludere la malattia del tratto superiore nella pelvi renale o negli ureteri. La conferma del cancro della vescica richiede di guardare nella vescica con una luce (cistoscopio) con biopsie multiple eseguite con uno strumento illuminato attraverso l'uretra per determinare se il tumore è non invasivo (cioè papillare o CIS) o invasivo. Le biopsie casuali della vescica e dell'uretra prostatica aiutano a definire la cancerizzazione del campo e i cambiamenti dell'effetto del campo. I pazienti con malattia non invasiva richiedono un attento monitoraggio, poiché sono a rischio di successive recidive, sebbene la progressione di stadio e grado sia rara. I pazienti che presentano un carcinoma della vescica che è già di alto grado o invasivo nella lamina propria hanno un rischio altrettanto elevato di recidiva, ma la progressione dello stadio è molto più probabile. Pertanto, di solito ricevono l'instillazione intravescicale di agenti immuno- o chemioterapici dopo la resezione transuretrale. I pazienti con tumori che invadono la muscolare propria o oltre hanno molte più probabilità di avere già metastasi e raramente possono essere gestiti con mezzi conservativi. Tuttavia, anche se trattati con cistectomia totale (la terapia standard per il carcinoma della vescica muscolo-invasivo), dal 20 al 60% alla fine soccombe alla malattia, quasi sempre a causa di metastasi. Quando alla diagnosi sono presenti metastasi regionali o distali, i tassi di sopravvivenza a 5 anni scendono rispettivamente al 35 e al 9%, nonostante il trattamento aggressivo. La chemioterapia sistemica per il carcinoma metastatico della vescica sta migliorando con tassi di risposta completa riportati al 30%. Studi recenti suggeriscono che la chemioterapia prima della cistectomia può migliorare la sopravvivenza in pazienti selezionati.
La stadiazione del cancro della vescica è predittiva del potenziale biologico di progressione, metastasi o recidiva nel 70% dei casi. La stadiazione del cancro della vescica di solito richiede la TAC per escludere metastasi epatiche, la scintigrafia ossea con radioisotopi per escludere la diffusione all'osso e la radiografia del torace o la TAC per escludere metastasi polmonari. Continua la ricerca di biomarcatori nel campo del tumore e del cancro della vescica che prevedano quali tumori metastatizzeranno o recidiveranno. L'accessibilità delle cellule della vescica esfoliate nei campioni svuotati mostra la promessa per l'utilizzo di biomarcatori per il monitoraggio delle recidive e per la prevenzione del cancro.