Introduzione

L'esposizione umana ai pesticidi ha caratteristiche diverse a seconda che avvenga durante la produzione industriale o durante l'uso (tabella 1). La formulazione di prodotti commerciali (mescolando principi attivi con altri coformulanti) presenta alcune caratteristiche di esposizione in comune con l'uso di pesticidi in agricoltura. Infatti, poiché la formulazione è tipicamente eseguita da piccole industrie che realizzano molti prodotti diversi in operazioni successive, i lavoratori sono esposti a ciascuno di diversi pesticidi per un breve periodo. Nella sanità pubblica e in agricoltura, l'uso di una varietà di composti è generalmente la regola, anche se in alcune applicazioni specifiche (ad esempio, la defogliazione del cotone o programmi di controllo della malaria) può essere utilizzato un singolo prodotto.

Tabella 1. Confronto delle caratteristiche di esposizione durante la produzione e l'uso di pesticidi

Fonte: OMS 1982a, modificato.

La misurazione degli indicatori biologici di esposizione è particolarmente utile per gli utilizzatori di pesticidi dove le tecniche convenzionali di valutazione dell'esposizione attraverso il monitoraggio dell'aria ambiente sono scarsamente applicabili. La maggior parte dei pesticidi sono sostanze liposolubili che penetrano nella pelle. Il verificarsi dell'assorbimento percutaneo (cutaneo) rende molto importante l'uso di indicatori biologici per valutare il livello di esposizione in queste circostanze.

Insetticidi organofosfati

Indicatori biologici di effetto:

Le colinesterasi sono gli enzimi bersaglio che rappresentano la tossicità degli organofosfati (OP) per le specie di insetti e mammiferi. Esistono due tipi principali di colinesterasi nell'organismo umano: l'acetilcolinesterasi (ACHE) e la colinesterasi plasmatica (PCHE). L'OP provoca effetti tossici nell'uomo attraverso l'inibizione dell'acetilcolinesterasi sinaptica nel sistema nervoso. L'acetilcolinesterasi è presente anche nei globuli rossi, dove la sua funzione è sconosciuta. La colinesterasi plasmatica è un termine generico che copre un gruppo disomogeneo di enzimi presenti nelle cellule gliali, nel plasma, nel fegato e in alcuni altri organi. La PCHE è inibita dagli OP, ma la sua inibizione non produce squilibri funzionali noti.

L'inibizione dell'attività ACHE e PCHE nel sangue è altamente correlata con l'intensità e la durata dell'esposizione OP. L'ACHE ematico, essendo lo stesso bersaglio molecolare di quello responsabile della tossicità acuta da OP nel sistema nervoso, è un indicatore più specifico della PCHE. Tuttavia, la sensibilità dell'ACHE ematico e della PCHE all'inibizione dell'OP varia tra i singoli composti OP: alla stessa concentrazione ematica, alcuni inibiscono più ACHE e altri più PCHE.

Esiste una ragionevole correlazione tra l'attività ACHE nel sangue ei segni clinici di tossicità acuta (tabella 2). La correlazione tende ad essere migliore in quanto il tasso di inibizione è più veloce. Quando l'inibizione avviene lentamente, come con esposizioni croniche di basso livello, la correlazione con la malattia può essere bassa o totalmente inesistente. Va notato che l'inibizione dell'ACHE nel sangue non è predittiva di effetti cronici o ritardati.

Tabella 2. Gravità e prognosi della tossicità acuta da OP a diversi livelli di inibizione dell'ACHE

Variazioni delle attività di ACHE e PCHE sono state osservate in persone sane e in specifiche condizioni fisiopatologiche (tabella 3). Pertanto, la sensibilità di questi test nel monitoraggio dell'esposizione all'OP può essere aumentata adottando come riferimento i singoli valori di pre-esposizione. Le attività della colinesterasi dopo l'esposizione vengono quindi confrontate con i singoli valori basali. Si dovrebbero utilizzare i valori di riferimento dell'attività della colinesterasi della popolazione solo quando i livelli di colinesterasi pre-esposizione non sono noti (tabella 4).

Tabella 3. Variazioni delle attività ACHE e PCHE in persone sane e in condizioni fisiopatologiche selezionate

¹ Fonte: Augustinsson 1955 e Gage 1967.

Tabella 4. Attività della colinesterasi di persone sane senza esposizione a OP misurate con metodi selezionati

* risultato medio, ± deviazione standard.
Fonte: ¹ Leggi 1991.    ² Alcini et al. 1988.

Il sangue dovrebbe essere prelevato preferibilmente entro due ore dall'esposizione. La venipuntura è preferibile all'estrazione del sangue capillare da un dito o dal lobo dell'orecchio perché il punto di campionamento può essere contaminato da pesticidi che risiedono sulla pelle nei soggetti esposti. Si raccomandano tre campioni sequenziali per stabilire una linea di base normale per ciascun lavoratore prima dell'esposizione (WHO 1982b).

Sono disponibili diversi metodi analitici per la determinazione di ACHE e PCHE nel sangue. Secondo l'OMS, il metodo spettrofotometrico di Ellman (Ellman et al. 1961) dovrebbe servire come metodo di riferimento.

Indicatori biologici di esposizione.

La determinazione nelle urine dei metaboliti derivati ​​dalla frazione alchil fosfato della molecola OP o dei residui generati dall'idrolisi del legame P–X (figura 1) è stata utilizzata per monitorare l'esposizione all'OP.

Figura 1. Idrolisi degli insetticidi OP

Metaboliti alchilfosfati.

I metaboliti alchilfosfati rilevabili nelle urine e il principale composto progenitore da cui possono originarsi sono elencati nella tabella 5. Gli alchilfosfati urinari sono indicatori sensibili dell'esposizione ai composti OP: l'escrezione di questi metaboliti nelle urine è generalmente rilevabile a un livello di esposizione pari a quale inibizione della colinesterasi plasmatica o eritrocitaria non può essere rilevata. L'escrezione urinaria di alchil fosfati è stata misurata per diverse condizioni di esposizione e per vari composti OP (tabella 6). L'esistenza di una relazione tra dosi esterne di OP e concentrazioni urinarie di alchil fosfato è stata stabilita in pochi studi. In alcuni studi è stata anche dimostrata una relazione significativa tra attività della colinesterasi e livelli di alchil fosfati nelle urine.

Tabella 5. Fosfati alchilici rilevabili nelle urine come metaboliti di pesticidi OP

Tabella 6. Esempi di livelli di alchilfosfati urinari misurati in varie condizioni di esposizione a OP

¹ Per le abbreviazioni vedi tabella 27.12 [BMO12TE].
² Dillon e Ho 1987.
³ Richter 1993.
⁴ Van Sittert e Dumas 1990.

 Gli alchil fosfati vengono generalmente escreti nelle urine in breve tempo. I campioni raccolti subito dopo la fine della giornata lavorativa sono adatti per la determinazione dei metaboliti.

La misurazione degli alchilfosfati nelle urine richiede un metodo analitico piuttosto sofisticato, basato sulla derivatizzazione dei composti e sulla rivelazione mediante cromatografia gas-liquido (Shafik et al. 1973a; Reid e Watts 1981).

Residui idrolitici.

p-Nitrofenolo (PNP) è il metabolita fenolico di parathion, methylparathion ed etilparathion, EPN. La misurazione del PNP nelle urine (Cranmer 1970) è stata ampiamente utilizzata e si è dimostrata efficace nella valutazione dell'esposizione al parathion. Il PNP urinario si correla bene con la dose assorbita di parathion. Con livelli urinari di PNP fino a 2 mg/l, l'assorbimento del parathion non causa sintomi e si osserva una riduzione minima o nulla dell'attività della colinesterasi. L'escrezione di PNP avviene rapidamente ei livelli urinari di PNP diventano insignificanti 48 ore dopo l'esposizione. Pertanto, i campioni di urina dovrebbero essere raccolti subito dopo l'esposizione.

Carbammati

Indicatori biologici di effetto.

I pesticidi carbammati includono insetticidi, fungicidi ed erbicidi. La tossicità insetticida dei carbammati è dovuta all'inibizione dell'ACHE sinaptico, mentre altri meccanismi di tossicità sono coinvolti per i carbammati erbicidi e fungicidi. Pertanto, solo l'esposizione agli insetticidi carbammati può essere monitorata attraverso il dosaggio dell'attività della colinesterasi nei globuli rossi (ACHE) o nel plasma (PCHE). L'ACHE è solitamente più sensibile agli inibitori dei carbammati rispetto alla PCHE. Sintomi colinergici sono stati solitamente osservati in lavoratori esposti a carbammato con un'attività ACHE nel sangue inferiore al 70% del livello basale individuale (WHO 1982a).

L'inibizione delle colinesterasi da parte dei carbammati è rapidamente reversibile. Pertanto, è possibile ottenere risultati falsi negativi se trascorre troppo tempo tra l'esposizione e il campionamento biologico o tra il campionamento e l'analisi. Per evitare tali problemi, si raccomanda di raccogliere e analizzare i campioni di sangue entro quattro ore dall'esposizione. La preferenza dovrebbe essere data ai metodi analitici che consentono la determinazione dell'attività della colinesterasi immediatamente dopo il prelievo di sangue, come discusso per gli organofosfati.

Indicatori biologici di esposizione.

La misurazione dell'escrezione urinaria dei metaboliti del carbammato come metodo per monitorare l'esposizione umana è stata finora applicata solo a pochi composti e in studi limitati. La tabella 7 riassume i dati rilevanti. Poiché i carbammati vengono prontamente escreti nelle urine, i campioni raccolti subito dopo la fine dell'esposizione sono adatti per la determinazione dei metaboliti. Metodi analitici per la misurazione dei metaboliti del carbammato nelle urine sono stati riportati da Dawson et al. (1964); DeBernardinis e Wargin (1982) e Verberk et al. (1990).

Tabella 7. Livelli di metaboliti carbammati urinari misurati in studi sul campo

¹ Occasionalmente sono stati segnalati avvelenamenti sistemici.
² 2-dimetilammino-4-idrossi-5,6-dimetilpirimidina.
³ 2-metilammino-4-idrossi-5,6-dimetilpirimidina.
x = deviazione standard.

Ditiocarbammati

Indicatori biologici di esposizione.

I ditiocarbammati (DTC) sono fungicidi ampiamente utilizzati, raggruppati chimicamente in tre classi: tiurami, dimetilditiocarbammati ed etilene-bis-ditiocarbammati.

Solfuro di carbonio (CS₂) e il suo principale metabolita acido 2-tiotiazolidina-4-carbossilico (TTCA) sono metaboliti comuni a quasi tutti i DTC. Un aumento significativo delle concentrazioni urinarie di questi composti è stato osservato per diverse condizioni di esposizione e per vari pesticidi DTC. L'etilene tiourea (ETU) è un importante metabolita urinario dell'etilene-bis-ditiocarbammati. Può anche essere presente come impurità nelle formulazioni del mercato. Poiché l'ETU è stato determinato come teratogeno e cancerogeno nei ratti e in altre specie ed è stato associato a tossicità tiroidea, è stato ampiamente applicato per monitorare l'esposizione all'etilene-bis-ditiocarbammato. ETU non è specifico del composto, in quanto potrebbe derivare da maneb, mancozeb o zineb.

La misurazione dei metalli presenti nel DTC è stata proposta come approccio alternativo nel monitoraggio dell'esposizione al DTC. Nei lavoratori esposti al mancozeb è stato osservato un aumento dell'escrezione urinaria di manganese (tabella 8).

Tabella 8. Livelli di metaboliti urinari del ditiocarbammato misurati in studi sul campo

* Risultato medio secondo Maroni et al. 1992.
¹ TTCA = acido 2-tiotiazolidina-4-carbonilico.
² ETU = etilene tiourea.

 CS₂, TTCA e manganese si trovano comunemente nelle urine di soggetti non esposti. Pertanto, si raccomanda la misurazione dei livelli urinari di questi composti prima dell'esposizione. I campioni di urina devono essere raccolti la mattina dopo la cessazione dell'esposizione. Metodi analitici per le misure di CS₂, TTCA e ETU sono stati riportati da Maroni et al. (1992).

Piretroidi sintetici

Indicatori biologici di esposizione.

I piretroidi sintetici sono insetticidi simili alle piretrine naturali. I metaboliti urinari adatti per l'applicazione nel monitoraggio biologico dell'esposizione sono stati identificati attraverso studi con volontari umani. Il metabolita acido 3-(2,2'-dicloro-vinil)-2,2'-dimetil-ciclopropano acido carbossilico (Cl₂CA) viene escreto sia da soggetti trattati per via orale con permetrina e cipermetrina che dal bromo-analogo (Br₂CA) da soggetti trattati con deltametrina. Nei volontari trattati con cipermetrina è stato identificato anche un metabolita fenossi, l'acido 4-idrossi-fenossibenzoico (4-HPBA). Questi test, tuttavia, non sono stati spesso applicati nel monitoraggio delle esposizioni professionali a causa delle complesse tecniche analitiche richieste (Eadsforth, Bragt e van Sittert 1988; Kolmodin-Hedman, Swensson e Akerblom 1982). Negli applicatori esposti alla cipermetrina, i livelli urinari di Cl₂È stato riscontrato che il CA varia da 0.05 a 0.18 mg/l, mentre nei formulatori esposti ad a-cipermetrina, i livelli urinari di 4-HPBA sono risultati inferiori a 0.02 mg/l.

Per la determinazione dei metaboliti si raccomanda un periodo di raccolta delle urine di 24 ore iniziato dopo la fine dell'esposizione.

Organoclorurati

Indicatori biologici di esposizione.

Gli insetticidi organoclorurati (OC) sono stati ampiamente utilizzati negli anni '1950 e '1960. Successivamente, l'uso di molti di questi composti è stato interrotto in molti paesi a causa della loro persistenza e conseguente contaminazione dell'ambiente.

Il monitoraggio biologico dell'esposizione agli OC può essere effettuato attraverso la determinazione di pesticidi intatti o dei loro metaboliti nel sangue o nel siero (Dale, Curley e Cueto 1966; Barquet, Morgade e Pfaffenberger 1981). Dopo l'assorbimento, l'aldrin viene rapidamente metabolizzato in dieldrin e può essere misurato come dieldrin nel sangue. Endrin ha un'emivita molto breve nel sangue. Pertanto, la concentrazione ematica di endrin è utile solo per determinare i livelli di esposizione recenti. Anche la determinazione del metabolita urinario anti-12-idrossi-endrin si è dimostrata utile nel monitoraggio dell'esposizione all'endrin (van Sittert e Tordoir 1987).

Per alcuni composti OC sono state dimostrate correlazioni significative tra la concentrazione di indicatori biologici e l'insorgenza di effetti tossici. I casi di tossicità dovuti all'esposizione all'aldrin e al dieldrin sono stati correlati a livelli di dieldrin nel sangue superiori a 200 μg/l. Una concentrazione di lindano nel sangue di 20 μg/l è stata indicata come livello critico superiore per quanto riguarda segni e sintomi neurologici. Non sono stati segnalati effetti avversi acuti in lavoratori con concentrazioni di endrin nel sangue inferiori a 50 μg/l. L'assenza di effetti avversi precoci (induzione degli enzimi microsomiali epatici) è stata dimostrata su esposizioni ripetute a endrin a concentrazioni urinarie di anti-12-idrossi-endrin inferiori a 130 μg/g di creatinina e su esposizioni ripetute a DDT a concentrazioni sieriche di DDT o DDE inferiori a 250 mg/l.

L'OC può essere trovato in basse concentrazioni nel sangue o nelle urine della popolazione generale. Esempi di valori osservati sono i seguenti: concentrazioni ematiche di lindano fino a 1 μg/l, dieldrin fino a 10 μg/l, DDT o DDE fino a 100 μg/l e anti-12-idrossi-endrin fino a 1 μg/g creatinina. Pertanto, si raccomanda una valutazione di base prima dell'esposizione.

Per i soggetti esposti, i campioni di sangue devono essere prelevati immediatamente dopo la fine di una singola esposizione. Per condizioni di esposizione a lungo termine, il momento della raccolta del campione di sangue non è critico. I campioni spot di urina per la determinazione dei metaboliti urinari devono essere raccolti al termine dell'esposizione.

Triazine

Indicatori biologici di esposizione.

La misurazione dell'escrezione urinaria dei metaboliti triazinici e del composto progenitore non modificato è stata applicata a soggetti esposti all'atrazina in studi limitati. La Figura 2 mostra i profili di escrezione urinaria dei metaboliti dell'atrazina di un lavoratore manifatturiero con esposizione cutanea all'atrazina compresa tra 174 e 275 μmol/turno di lavoro (Catenacci et al. 1993). Poiché altre clorotriazine (simazina, propazina, terbutilazina) seguono la stessa via di biotrasformazione dell'atrazina, i livelli di metaboliti triazinici dealchilati possono essere determinati per monitorare l'esposizione a tutti gli erbicidi clorotriazinici. 

Figura 2. Profili di escrezione urinaria dei metaboliti dell'atrazina

La determinazione dei composti non modificati nelle urine può essere utile come conferma qualitativa della natura del composto che ha generato l'esposizione. Per la determinazione dei metaboliti si raccomanda un periodo di raccolta delle urine di 24 ore iniziato all'inizio dell'esposizione.

Recentemente, utilizzando un saggio di immunoassorbimento enzimatico (test ELISA), un acido mercapturico coniugato di atrazina è stato identificato come il suo principale metabolita urinario nei lavoratori esposti. Questo composto è stato trovato in concentrazioni almeno 10 volte superiori a quelle di qualsiasi prodotto dealchilato. È stata osservata una relazione tra l'esposizione cumulativa cutanea e per inalazione e la quantità totale di acido mercapturico coniugato escreto in un periodo di 10 giorni (Lucas et al. 1993).

Derivati ​​cumarinici

Indicatori biologici di effetto.

I rodenticidi cumarinici inibiscono l'attività degli enzimi del ciclo della vitamina K nel fegato dei mammiferi, compreso l'uomo (figura 3), provocando una riduzione dose-correlata della sintesi dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti, in particolare il fattore II (protrombina) , VII, IX e X. Gli effetti anticoagulanti compaiono quando i livelli plasmatici dei fattori della coagulazione sono scesi al di sotto di circa il 20% del normale.

Figura 3. Ciclo della vitamina K

Questi antagonisti della vitamina K sono stati raggruppati in composti cosiddetti di “prima generazione” (es. warfarin) e di “seconda generazione” (es. ).

La determinazione del tempo di protrombina è ampiamente utilizzata nel monitoraggio dell'esposizione alle cumarine. Tuttavia, questo test è sensibile solo a una diminuzione del fattore di coagulazione di circa il 20% dei normali livelli plasmatici. Il test non è adatto per rilevare gli effetti precoci dell'esposizione. A tale scopo si raccomanda la determinazione della concentrazione di protrombina nel plasma.

In futuro, questi test potrebbero essere sostituiti dalla determinazione dei precursori del fattore della coagulazione (PIVKA), che sono sostanze rilevabili nel sangue solo in caso di blocco del ciclo della vitamina K da parte delle cumarine.

Con condizioni di esposizione prolungata, il tempo di raccolta del sangue non è critico. In caso di sovraesposizione acuta, il monitoraggio biologico deve essere effettuato per almeno cinque giorni dopo l'evento, in considerazione della latenza dell'effetto anticoagulante. Per aumentare la sensibilità di questi test, si raccomanda la misurazione dei valori basali prima dell'esposizione.

Indicatori biologici di esposizione.

La misurazione delle cumarine non modificate nel sangue è stata proposta come test per monitorare l'esposizione umana. Tuttavia, l'esperienza nell'applicazione di questi indici è molto limitata principalmente perché le tecniche analitiche sono molto più complesse (e meno standardizzate) rispetto a quelle necessarie per monitorare gli effetti sul sistema della coagulazione (Chalermchaikit, Felice e Murphy 1993).

Erbicidi fenossi

Indicatori biologici di esposizione.

Gli erbicidi fenossilici sono scarsamente biotrasformati nei mammiferi. Nell'uomo, oltre il 95% di una dose di acido 2,4-diclorofenossiacetico (2,4-D) viene escreto immodificato nelle urine entro cinque giorni e l'acido 2,4,5-triclorofenossiacetico (2,4,5-T) e anche l'acido 4-cloro-2-metilfenossiacetico (MCPA) viene escreto per lo più immodificato attraverso le urine entro pochi giorni dall'assorbimento orale. La misurazione dei composti immodificati nelle urine è stata applicata nel monitoraggio dell'esposizione professionale a questi erbicidi. Negli studi sul campo, è stato riscontrato che i livelli urinari dei lavoratori esposti variano da 0.10 a 8 μg/l per 2,4-D, da 0.05 a 4.5 μg/l per 2,4,5-T e da meno di 0.1 μg/l a 15 μg/l per MCPA. Si raccomanda un periodo di raccolta delle urine di 24 ore a partire dalla fine dell'esposizione per la determinazione dei composti immodificati. Metodi analitici per la misurazione degli erbicidi fenossidici nelle urine sono stati riportati da Draper (1982).

Composti di ammonio quaternario

Indicatori biologici di esposizione.

Diquat e paraquat sono erbicidi scarsamente biotrasformati dall'organismo umano. A causa della loro elevata solubilità in acqua, sono facilmente escreti immodificati nelle urine. Nei lavoratori esposti al paraquat sono state spesso osservate concentrazioni di urina inferiori al limite di rilevamento analitico (0.01 μg/l); mentre nei paesi tropicali sono state misurate concentrazioni fino a 0.73 μg/l dopo una manipolazione impropria del paraquat. Concentrazioni urinarie di diquat inferiori al limite di rilevamento analitico (0.047 μg/l) sono state riportate per soggetti con esposizioni cutanee da 0.17 a 1.82 μg/h ed esposizioni per inalazione inferiori a 0.01 μg/h. Idealmente, per l'analisi dovrebbe essere utilizzato il campionamento delle urine delle 24 ore raccolte al termine dell'esposizione. Quando ciò non è pratico, è possibile utilizzare un campione puntuale alla fine della giornata lavorativa.

La determinazione dei livelli sierici di paraquat è utile a fini prognostici in caso di avvelenamento acuto: è probabile che sopravvivano pazienti con livelli sierici di paraquat fino a 0.1 μg/l ventiquattro ore dopo l'ingestione.

I metodi analitici per la determinazione del paraquat e del diquat sono stati rivisti da Summers (1980).

Pesticidi vari

4,6-Dinitro-o-cresolo (DNOC).

DNOC è un erbicida introdotto nel 1925, ma l'uso di questo composto è stato progressivamente diminuito a causa della sua elevata tossicità per le piante e per l'uomo. Poiché le concentrazioni di DNOC nel sangue sono correlate in una certa misura con la gravità degli effetti avversi sulla salute, è stata proposta la misurazione del DNOC invariato nel sangue per il monitoraggio delle esposizioni professionali e per la valutazione del decorso clinico degli avvelenamenti.

Pentaclorofenolo.

Il pentaclorofenolo (PCP) è un biocida ad ampio spettro con azione pesticida contro erbe infestanti, insetti e funghi. Le misurazioni della PCP immodificata nel sangue o nelle urine sono state raccomandate come indici idonei nel monitoraggio delle esposizioni professionali (Colosio et al. 1993), poiché questi parametri sono significativamente correlati con il carico corporeo della PCP. Nei lavoratori con esposizione prolungata al PCP il momento della raccolta del sangue non è critico, mentre i campioni di urina dovrebbero essere raccolti la mattina dopo l'esposizione.

Un metodo multiresiduo per la misurazione di pesticidi alogenati e nitrofenolici è stato descritto da Shafik et al. (1973b).

Altri test proposti per il monitoraggio biologico dell'esposizione ai pesticidi sono elencati nella tabella 9.

Tabella 9. Altri indici proposti in letteratura per il monitoraggio biologico dell'esposizione ai pesticidi

Conclusioni

Gli indicatori biologici per il monitoraggio dell'esposizione ai pesticidi sono stati applicati in una serie di studi sperimentali e sul campo.

Alcuni test, come quelli per la colinesterasi nel sangue o per pesticidi selezionati non modificati nelle urine o nel sangue, sono stati convalidati da una vasta esperienza. Per questi test sono stati proposti limiti di esposizione biologica (tabella 10). Altri test, in particolare quelli per i metaboliti ematici o urinari, soffrono di maggiori limitazioni a causa di difficoltà analitiche oa causa di limitazioni nell'interpretazione dei risultati.

Tabella 10. Valori limite biologici raccomandati (a partire dal 1996)

¹ Gli indici di esposizione biologica (BEI) sono raccomandati dalla Conferenza americana degli igienisti industriali governativi (ACGIH 1995).
² I valori di tolleranza biologica (BAT) sono raccomandati dalla Commissione tedesca per l'indagine sui pericoli per la salute dei composti chimici nell'area di lavoro (DFG 1992).
³ I limiti biologici basati sulla salute (HBBL) sono raccomandati da un gruppo di studio dell'OMS (WHO 1982a).
⁴ I valori limite biologici (BLV) sono proposti da un gruppo di studio del Comitato scientifico sui pesticidi della Commissione internazionale per la salute sul lavoro (Tordoir et al. 1994). In caso di superamento di tale valore è necessaria una valutazione delle condizioni di lavoro.

Questo campo è in rapido sviluppo e, data l'enorme importanza dell'utilizzo di indicatori biologici per valutare l'esposizione a queste sostanze, saranno continuamente sviluppati e convalidati nuovi test.

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