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28. Epidemiologia e statistica

Redattori di capitoli:  Franco Merletti, Colin L. Soskolne e Paolo Vineis


Sommario

Tabelle e figure

Metodo epidemiologico applicato alla salute e sicurezza sul lavoro
Franco Merletti, Colin L. Soskolne e Paolo Vineis

Valutazione dell'esposizione
Sig. Gerald Ott

Sommario Misure di esposizione durante la vita lavorativa
Colin L. Soskolne

Misurazione degli effetti delle esposizioni
Shelia Hoar Zahm

     Caso di studio: Misure
     Franco Merletti, Colin L. Soskolne e Paola Vineis

Opzioni nella progettazione dello studio
Sven Hernberg

Problemi di validità nella progettazione dello studio
Annie J.Sasco

Impatto dell'errore di misurazione casuale
Paolo Vineis e Colin L. Soskolne

Metodi statistici
Annibale Biggeri e Mario Braga

Valutazione della causalità ed etica nella ricerca epidemiologica
Paolo Vineis

Casi di studio che illustrano questioni metodologiche nella sorveglianza delle malattie professionali
Jung-Der Wang

Questionari nella ricerca epidemiologica
Steven D. Stellman e Colin L. Soskolne

Prospettiva storica dell'amianto
Lorenzo Garfinkel

tavoli

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1. Cinque misure riassuntive selezionate dell'esposizione durante la vita lavorativa

2. Misure di insorgenza della malattia

3. Misure di associazione per uno studio di coorte

4. Misure di associazione per studi caso-controllo

5. Layout generale della tabella delle frequenze per i dati di coorte

6. Esempio di layout dei dati caso-controllo

7. Disporre i dati caso-controllo: un controllo per caso

8. Ipotetica coorte di 1950 individui a T2

9. Indici di tendenza centrale e dispersione

10 Un esperimento binomiale e probabilità

11 Possibili esiti di un esperimento binomiale

12 Distribuzione binomiale, 15 successi/30 prove

13 Distribuzione binomiale, p = 0.25; 30 prove

14 Errore e alimentazione di tipo II; x = 12, n = 30, a = 0.05

15 Errore e alimentazione di tipo II; x = 12, n = 40, a = 0.05

16 632 lavoratori esposti all'amianto da 20 anni o più

17 O/E numero di morti tra 632 lavoratori dell'amianto

Cifre

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Epidemiologia

L'epidemiologia è riconosciuta sia come scienza alla base della medicina preventiva sia come scienza che informa il processo di politica sanitaria pubblica. Sono state suggerite diverse definizioni operative di epidemiologia. La più semplice è che l'epidemiologia è lo studio dell'insorgenza di malattie o di altre caratteristiche relative alla salute nelle popolazioni umane e animali. Gli epidemiologi studiano non solo la frequenza della malattia, ma se la frequenza differisce tra gruppi di persone; cioè, studiano la relazione causa-effetto tra l'esposizione e la malattia. Le malattie non si verificano a caso; hanno cause, molto spesso causate dall'uomo, che possono essere evitate. Pertanto, molte malattie potrebbero essere prevenute se le cause fossero note. I metodi dell'epidemiologia sono stati fondamentali per identificare molti fattori causali che, a loro volta, hanno portato a politiche sanitarie progettate per prevenire malattie, lesioni e morte prematura.

Qual è il compito dell'epidemiologia e quali sono i suoi punti di forza e di debolezza quando le definizioni ei concetti di epidemiologia vengono applicati alla salute sul lavoro? Questo capitolo affronta queste domande e i modi in cui i rischi per la salute sul lavoro possono essere studiati utilizzando tecniche epidemiologiche. Questo articolo introduce le idee trovate negli articoli successivi in ​​questo capitolo.

Epidemiologia occupazionale

L'epidemiologia occupazionale è stata definita come lo studio degli effetti delle esposizioni sul posto di lavoro sulla frequenza e distribuzione di malattie e infortuni nella popolazione. Si tratta quindi di una disciplina orientata all'esposizione con collegamenti sia all'epidemiologia che alla salute sul lavoro (Checkoway et al. 1989). In quanto tale, utilizza metodi simili a quelli impiegati dall'epidemiologia in generale.

L'obiettivo principale dell'epidemiologia occupazionale è la prevenzione attraverso l'identificazione delle conseguenze delle esposizioni sul posto di lavoro sulla salute. Ciò sottolinea l'attenzione preventiva dell'epidemiologia occupazionale. In effetti, tutta la ricerca nel campo della salute e della sicurezza sul lavoro dovrebbe servire a scopi preventivi. Quindi, la conoscenza epidemiologica può e deve essere prontamente implementabile. Mentre l'interesse per la salute pubblica dovrebbe sempre essere la preoccupazione primaria della ricerca epidemiologica, gli interessi acquisiti possono esercitare un'influenza e bisogna fare attenzione a minimizzare tale influenza nella formulazione, conduzione e/o interpretazione degli studi (Soskolne 1985; Soskolne 1989).

Un secondo obiettivo dell'epidemiologia occupazionale è utilizzare i risultati di contesti specifici per ridurre o eliminare i rischi nella popolazione in generale. Pertanto, oltre a fornire informazioni sugli effetti sulla salute delle esposizioni sul posto di lavoro, i risultati degli studi di epidemiologia occupazionale svolgono anche un ruolo nella stima del rischio associato alle stesse esposizioni ma ai livelli inferiori generalmente sperimentati dalla popolazione generale. La contaminazione ambientale da processi e prodotti industriali di solito comporterebbe livelli di esposizione inferiori rispetto a quelli sperimentati sul posto di lavoro.

I livelli di applicazione dell'epidemiologia occupazionale sono:

  • sorveglianza per descrivere l'insorgenza di malattie in diverse categorie di lavoratori e quindi fornire segnali di allerta precoce di rischi professionali non riconosciuti
  • generazione e verifica di un'ipotesi che una data esposizione possa essere dannosa e quantificazione di un effetto
  • valutazione di un intervento (ad esempio un'azione preventiva come la riduzione dei livelli di esposizione) misurando i cambiamenti dello stato di salute di una popolazione nel tempo.

 

Il ruolo causale che le esposizioni professionali possono svolgere nello sviluppo di malattie, lesioni e morte prematura è stato identificato molto tempo fa e fa parte della storia dell'epidemiologia. Bisogna fare riferimento a Bernardino Ramazzini, fondatore della medicina del lavoro e uno dei primi a ravvivare e ad aggiungere alla tradizione ippocratica la dipendenza della salute da fattori esterni naturali identificabili. Scriveva nel 1700 nel suo “De Morbis Artificum Diatriba” (Ramazzini 1705; Saracci 1995):

Il medico deve porre molte domande ai pazienti. Ippocrate dichiara in De affettibus: “Quando ti trovi di fronte a un malato dovresti chiedergli di cosa soffre, per quale motivo, per quanti giorni, cosa mangia e quali sono le sue evacuazioni. A tutte queste domande si dovrebbe aggiungere: 'Che lavoro fa?'”.

Questo risveglio dell'osservazione clinica e dell'attenzione alle circostanze di insorgenza della malattia, portò Ramazzini a identificare e descrivere molte delle malattie professionali che furono poi studiate dai medici del lavoro e dagli epidemiologi.

Usando questo approccio, Pott fu il primo a segnalare nel 1775 (Pott 1775) la possibile connessione tra cancro e occupazione (Clayson 1962). Le sue osservazioni sul cancro dello scroto tra gli spazzacamini iniziarono con una descrizione della malattia e continuarono:

Il destino di queste persone sembra singolarmente duro: nella loro prima infanzia, sono più frequentemente trattati con grande brutalità, e quasi affamati dal freddo e dalla fame; vengono spinti su camini stretti e talvolta caldi, dove vengono ammaccati, bruciati e quasi soffocati; e quando arrivano alla pubertà, diventano particolarmente soggetti a una malattia molto fastidiosa, dolorosa e fatale.

Su quest'ultima circostanza non vi è il minimo dubbio, anche se forse non vi si è prestato sufficiente attenzione per renderla generalmente nota. Altre persone hanno il cancro delle stesse parti; e così hanno altri, oltre ai lavoratori di piombo, la colica di Poitou e la conseguente paralisi; ma è nondimeno una malattia alla quale sono particolarmente soggetti; e così sono gli spazzacamini al cancro dello scroto e dei testicoli.

La malattia, in queste persone, sembra derivare la sua origine da un deposito di fuliggine nelle rughe dello scroto, e dapprima non essere una malattia dell'abitudine... ma qui i soggetti sono giovani, in generale buona salute, almeno All'inizio; la malattia causata loro dalla loro occupazione, e con ogni probabilità locale; quest'ultima circostanza può, credo, essere ragionevolmente presunta dal fatto che coglie sempre le stesse parti; tutto ciò lo rende (in un primo momento) un caso molto diverso da un cancro che compare in un uomo anziano.

Questo primo resoconto di un cancro professionale rimane ancora un modello di lucidità. La natura della malattia, l'occupazione interessata e il probabile agente causale sono tutti chiaramente definiti. Si nota un aumento dell'incidenza del cancro dello scroto tra gli spazzacamini, sebbene non vengano forniti dati quantitativi a sostegno dell'affermazione.

Passarono altri cinquant'anni prima che Ayrton-Paris notasse nel 1822 (Ayrton-Paris 1822) il frequente sviluppo di cancri dello scroto tra le fonderie di rame e stagno della Cornovaglia, e ipotizzasse che i fumi di arsenico potessero esserne l'agente causale. Von Volkmann riferì nel 1874 tumori della pelle nei lavoratori della paraffina in Sassonia, e poco dopo Bell suggerì nel 1876 che l'olio di scisto fosse responsabile del cancro cutaneo (Von Volkmann 1874; Bell 1876). I rapporti sull'origine professionale del cancro divennero quindi relativamente più frequenti (Clayson 1962).

Tra le prime osservazioni di malattie professionali c'era l'aumentata incidenza di cancro ai polmoni tra i minatori di Schneeberg (Harting e Hesse 1879). È degno di nota (e tragico) che un recente studio di caso mostri che l'epidemia di cancro ai polmoni a Schneeberg è ancora un enorme problema di salute pubblica, più di un secolo dopo la prima osservazione nel 1879. Un approccio per identificare un "aumento" della malattia e anche quantificarlo era stato presente nella storia della medicina del lavoro. Ad esempio, come ha sottolineato Axelson (1994), WA Guy nel 1843 studiò il “consumo polmonare” negli stampatori tipografici e trovò un rischio più elevato tra i compositori che tra gli addetti alla stampa; questo è stato fatto applicando un disegno simile all'approccio caso-controllo (Lilienfeld e Lilienfeld 1979). Tuttavia, fu forse solo all'inizio degli anni '1950 che la moderna epidemiologia occupazionale e la sua metodologia iniziarono a svilupparsi. I maggiori contributi che segnarono questo sviluppo furono gli studi sul cancro alla vescica nei lavoratori delle tintorie (Case e Hosker 1954) e sul cancro ai polmoni tra i lavoratori del gas (Doll 1952).

Problemi di epidemiologia occupazionale

Gli articoli di questo capitolo introducono sia la filosofia che gli strumenti dell'indagine epidemiologica. Si concentrano sulla valutazione dell'esperienza di esposizione dei lavoratori e sulle malattie che insorgono in queste popolazioni. In questo capitolo vengono affrontati i problemi relativi al trarre conclusioni valide sui possibili nessi causali nel percorso che va dall'esposizione a sostanze pericolose allo sviluppo di malattie.

L'accertamento dell'esperienza di esposizione della vita lavorativa di un individuo costituisce il nucleo dell'epidemiologia occupazionale. Il potere informativo di uno studio epidemiologico dipende, in primo luogo, dalla qualità e dalla portata dei dati disponibili sull'esposizione. In secondo luogo, gli effetti sulla salute (o le malattie) che preoccupano l'epidemiologo occupazionale devono essere accuratamente determinabili all'interno di un gruppo ben definito e accessibile di lavoratori. Infine, i dati su altre potenziali influenze sulla malattia di interesse dovrebbero essere a disposizione dell'epidemiologo in modo che qualsiasi effetto dell'esposizione professionale stabilito dallo studio possa essere attribuito all'esposizione professionale di per sé piuttosto che ad altre cause note della malattia in questione. Ad esempio, in un gruppo di lavoratori che potrebbero lavorare con una sostanza chimica sospettata di provocare il cancro ai polmoni, alcuni lavoratori potrebbero anche avere una storia di fumo di tabacco, un'altra causa di cancro ai polmoni. In quest'ultima situazione, gli epidemiologi occupazionali devono determinare quale esposizione (o quale fattore di rischio - la sostanza chimica o il tabacco, o, in effetti, i due in combinazione) è responsabile di qualsiasi aumento del rischio di cancro ai polmoni nel gruppo di lavoratori studiato.

Valutazione dell'esposizione

Se uno studio ha accesso solo al fatto che un lavoratore è stato impiegato in un particolare settore, allora i risultati di tale studio possono collegare gli effetti sulla salute solo a quel settore. Allo stesso modo, se esiste conoscenza dell'esposizione per le professioni dei lavoratori, le conclusioni possono essere tratte direttamente solo per quanto riguarda le professioni. Si possono fare deduzioni indirette sulle esposizioni chimiche, ma la loro attendibilità deve essere valutata situazione per situazione. Se uno studio ha accesso, tuttavia, alle informazioni sul dipartimento e/o sul titolo professionale di ciascun lavoratore, allora sarà possibile trarre conclusioni a quel livello più fine di esperienza lavorativa. Laddove le informazioni sulle effettive sostanze con cui una persona lavora sono note all'epidemiologo (in collaborazione con un igienista industriale), allora questo sarebbe il miglior livello di informazioni sull'esposizione disponibile in assenza di dosimetria raramente disponibile. Inoltre, i risultati di tali studi possono fornire informazioni più utili all'industria per creare luoghi di lavoro più sicuri.

L'epidemiologia è stata fino ad oggi una sorta di disciplina “scatola nera”, perché ha studiato il rapporto tra esposizione e malattia (i due estremi della catena causale), senza considerare i passaggi meccanicistici intermedi. Questo approccio, nonostante la sua apparente mancanza di raffinatezza, è stato estremamente utile: infatti, tutte le cause conosciute di cancro nell'uomo, ad esempio, sono state scoperte con gli strumenti dell'epidemiologia.

Il metodo epidemiologico si basa sui record disponibili: questionari, titoli di lavoro o altri "proxy" di esposizione; ciò rende relativamente semplice la conduzione degli studi epidemiologici e l'interpretazione dei loro risultati.

I limiti dell'approccio più grezzo alla valutazione dell'esposizione, tuttavia, sono diventati evidenti negli ultimi anni, con gli epidemiologi che affrontano problemi più complessi. Limitando la nostra considerazione all'epidemiologia dei tumori occupazionali, i fattori di rischio più noti sono stati scoperti a causa di alti livelli di esposizione in passato; un numero limitato di esposizioni per ogni lavoro; grandi popolazioni di lavoratori esposti; e una chiara corrispondenza tra informazioni “proxy” ed esposizioni chimiche (ad esempio, calzaturieri e benzene, cantieri navali e amianto, e così via). Oggi la situazione è sostanzialmente diversa: i livelli di esposizione sono notevolmente inferiori nei paesi occidentali (questa qualifica va sempre sottolineata); i lavoratori sono esposti a molte sostanze chimiche e miscele diverse nello stesso titolo di lavoro (ad esempio, i lavoratori agricoli); le popolazioni omogenee di lavoratori esposti sono più difficili da trovare e sono solitamente di numero ridotto; e, la corrispondenza tra informazioni “proxy” ed esposizione effettiva si fa progressivamente più debole. In questo contesto, gli strumenti dell'epidemiologia hanno ridotto la sensibilità a causa dell'errata classificazione dell'esposizione.

Inoltre, l'epidemiologia si è basata su punti finali "difficili", come la morte nella maggior parte degli studi di coorte. Tuttavia, i lavoratori potrebbero preferire vedere qualcosa di diverso dal "conta dei morti" quando vengono studiati i potenziali effetti sulla salute delle esposizioni professionali. Pertanto, l'uso di indicatori più diretti sia dell'esposizione che della risposta precoce presenterebbe alcuni vantaggi. I marcatori biologici possono fornire solo uno strumento.

Marcatori biologici

L'uso di marcatori biologici, come i livelli di piombo nel sangue o nei test di funzionalità epatica, non è nuovo nell'epidemiologia occupazionale. Tuttavia, l'utilizzo di tecniche molecolari negli studi epidemiologici ha reso possibile l'uso di biomarcatori per valutare l'esposizione di organi bersaglio, per determinare la suscettibilità e per stabilire la malattia precoce.

I potenziali usi dei biomarcatori nel contesto dell'epidemiologia occupazionale sono:

  • valutazione dell'esposizione nei casi in cui gli strumenti epidemiologici tradizionali sono insufficienti (in particolare per basse dosi e bassi rischi)
  • per districare il ruolo causale di singoli agenti chimici o sostanze in esposizioni multiple o miscele
  • stima del carico totale di esposizione a sostanze chimiche aventi lo stesso obiettivo meccanicistico
  • studio dei meccanismi patogenetici
  • studio della suscettibilità individuale (p. es., polimorfismi metabolici, riparazione del DNA) (Vineis 1992)
  • per classificare l'esposizione e/o la malattia in modo più accurato, aumentando così il potere statistico.

 

Grande entusiasmo è sorto nella comunità scientifica per questi usi, ma, come notato sopra, la complessità metodologica dell'uso di questi nuovi “strumenti molecolari” dovrebbe servire a mettere in guardia contro un eccessivo ottimismo. I biomarcatori di esposizioni chimiche (come gli addotti del DNA) presentano diversi difetti:

  1. Di solito riflettono esposizioni recenti e, pertanto, sono di uso limitato negli studi caso-controllo, mentre richiedono campionamenti ripetuti per periodi prolungati per l'utilizzo nelle indagini di coorte.
  2. Sebbene possano essere altamente specifici e quindi migliorare la classificazione errata dell'esposizione, i risultati rimangono spesso difficili da interpretare.
  3. Quando vengono studiate esposizioni chimiche complesse (ad es. inquinamento atmosferico o fumo di tabacco ambientale) è possibile che il biomarcatore rifletta un particolare componente della miscela, mentre l'effetto biologico potrebbe essere dovuto a un altro.
  4. In molte situazioni, non è chiaro se un biomarcatore rifletta un'esposizione rilevante, un correlato dell'esposizione rilevante, la suscettibilità individuale o uno stadio precoce della malattia, limitando così l'inferenza causale.
  5. La determinazione della maggior parte dei biomarcatori richiede un test costoso o una procedura invasiva o entrambi, creando così vincoli per un'adeguata dimensione dello studio e potenza statistica.
  6. Un biomarcatore di esposizione non è altro che un proxy per il vero obiettivo di un'indagine epidemiologica, che, di norma, si concentra su un'esposizione ambientale evitabile (Trichopoulos 1995; Pearce et al. 1995).

 

Ancora più importante delle carenze metodologiche è la considerazione che le tecniche molecolari potrebbero indurci a reindirizzare la nostra attenzione dall'identificazione dei rischi nell'ambiente esogeno, all'identificazione degli individui ad alto rischio e quindi alla realizzazione di valutazioni del rischio personalizzate misurando il fenotipo, il carico dell'addotto e le mutazioni acquisite. Ciò indirizzerebbe la nostra attenzione, come notato da McMichael, su una forma di valutazione clinica, piuttosto che su una epidemiologia della salute pubblica. Concentrarsi sugli individui potrebbe distrarci dall'importante obiettivo di salute pubblica di creare un ambiente meno pericoloso (McMichael 1994).

Due ulteriori questioni importanti emergono per quanto riguarda l'uso dei biomarcatori:

  1. L'uso dei biomarcatori nell'epidemiologia occupazionale deve essere accompagnato da una politica chiara per quanto riguarda il consenso informato. Il lavoratore può avere diversi motivi per rifiutare la collaborazione. Una ragione molto pratica è che l'identificazione, ad esempio, di un'alterazione in un marcatore di risposta precoce come lo scambio di cromatidi fratelli implica la possibilità di discriminazione da parte degli assicuratori sanitari e sulla vita e dei datori di lavoro che potrebbero evitare il lavoratore perché potrebbe essere più incline alla malattia. Un secondo motivo riguarda lo screening genetico: poiché le distribuzioni di genotipi e fenotipi variano a seconda del gruppo etnico, le opportunità occupazionali per le minoranze potrebbero essere ostacolate dallo screening genetico. In terzo luogo, si possono sollevare dubbi sulla predicibilità dei test genetici: poiché il valore predittivo dipende dalla prevalenza della condizione che il test mira ad identificare, se quest'ultima è rara, il valore predittivo sarà basso e l'uso pratico dello screening il test sarà discutibile. Finora nessuno dei test di screening genetico è stato giudicato applicabile nel settore (Ashford et al. 1990).
  2. I principi etici devono essere applicati prima dell'uso dei biomarcatori. Questi principi sono stati valutati per i biomarcatori utilizzati per identificare la suscettibilità individuale alle malattie da un gruppo di lavoro interdisciplinare dell'Ufficio Tecnico dei Sindacati Europei, con il supporto della Commissione delle Comunità Europee (Van Damme et al. 1995); il loro rapporto ha rafforzato l'opinione secondo cui i test possono essere condotti solo con l'obiettivo di prevenire le malattie nella forza lavoro. Tra le altre considerazioni, l'uso dei test deve mai.

 

  • servire come mezzo per la "selezione del più adatto"
  • essere utilizzati per evitare di attuare misure preventive efficaci, come l'identificazione e la sostituzione dei fattori di rischio o il miglioramento delle condizioni nei luoghi di lavoro
  • creare, confermare o rafforzare la disuguaglianza sociale
  • creare un divario tra i principi etici seguiti sul posto di lavoro ei principi etici che devono essere sostenuti in una società democratica
  • obbligare la persona in cerca di occupazione a comunicare dati personali diversi da quelli strettamente necessari per l'ottenimento dell'impiego.

 

Infine, si stanno accumulando prove del fatto che l'attivazione o l'inattivazione metabolica delle sostanze pericolose (e degli agenti cancerogeni in particolare) varia considerevolmente nelle popolazioni umane ed è in parte determinata geneticamente. Inoltre, la variabilità interindividuale nella suscettibilità agli agenti cancerogeni può essere particolarmente importante a bassi livelli di esposizione occupazionale e ambientale (Vineis et al. 1994). Tali risultati possono influenzare fortemente le decisioni normative che focalizzano il processo di valutazione del rischio sui più suscettibili (Vineis e Martone 1995).

Disegno e validità dello studio

L'articolo di Hernberg sui disegni degli studi epidemiologici e le loro applicazioni in medicina del lavoro si concentra sul concetto di “base di studio”, definito come l'esperienza morbosa (in relazione a qualche esposizione) di una popolazione mentre viene seguita nel tempo. Pertanto, la base dello studio non è solo una popolazione (cioè un gruppo di persone), ma l'esperienza dell'insorgenza della malattia di questa popolazione durante un certo periodo di tempo (Miettinen 1985, Hernberg 1992). Se viene adottato questo concetto unificante di una base di studio, allora è importante riconoscere che i diversi disegni di studio (ad esempio, i disegni caso-controllo e di coorte) sono semplicemente modi diversi di "raccogliere" informazioni sia sull'esposizione che sulla malattia dallo stesso studio base; non sono approcci diametralmente diversi.

L'articolo sulla validità nella progettazione dello studio di Sasco affronta le definizioni e l'importanza del confondimento. I ricercatori dello studio devono sempre considerare la possibilità di confusione negli studi occupazionali e non si può mai sottolineare a sufficienza che l'identificazione di variabili potenzialmente confondenti è parte integrante di qualsiasi disegno e analisi di studio. Due aspetti del confondimento devono essere affrontati in epidemiologia occupazionale:

  1. Il confondimento negativo dovrebbe essere esplorato: ad esempio, alcune popolazioni industriali hanno una bassa esposizione a fattori di rischio associati allo stile di vita a causa di un posto di lavoro senza fumo; i soffiatori di vetro tendono a fumare meno della popolazione generale.
  2. Quando si considera il confondimento, dovrebbe essere valutata una stima della sua direzione e del suo potenziale impatto. Ciò è particolarmente vero quando i dati per controllare il confondimento sono scarsi. Ad esempio, il fumo è un importante fattore di confusione nell'epidemiologia occupazionale e dovrebbe sempre essere preso in considerazione. Tuttavia, quando i dati sul fumo non sono disponibili (come spesso accade negli studi di coorte), è improbabile che il fumo possa spiegare un grande eccesso di rischio riscontrato in un gruppo professionale. Questo è ben descritto in un articolo di Axelson (1978) e ulteriormente discusso da Greenland (1987). Quando sono disponibili in letteratura dati dettagliati sia sull'occupazione che sul fumo, il confondimento non sembra distorcere pesantemente le stime riguardanti l'associazione tra cancro del polmone e occupazione (Vineis e Simonato 1991). Inoltre, il sospetto di confusione non sempre introduce associazioni non valide. Poiché gli investigatori corrono anche il rischio di essere fuorviati da altri pregiudizi di osservazione e selezione non rilevati, questi dovrebbero ricevere la stessa enfasi della questione del confondimento nella progettazione di uno studio (Stellman 1987).

 

Il tempo e le variabili temporali come l'età a rischio, il periodo di calendario, il tempo dall'assunzione, il tempo dalla prima esposizione, la durata dell'esposizione e il loro trattamento in fase di analisi, sono tra le questioni metodologiche più complesse nell'epidemiologia occupazionale. Non sono trattate in questo capitolo, ma sono segnalati due riferimenti metodologici rilevanti e recenti (Pearce 1992; Robins et al. 1992).

Statistiche

L'articolo sulla statistica di Biggeri e Braga, così come il titolo di questo capitolo, indicano che i metodi statistici non possono essere separati dalla ricerca epidemiologica. Questo perché: (a) una solida comprensione della statistica può fornire preziose informazioni sulla corretta progettazione di un'indagine e (b) la statistica e l'epidemiologia condividono un patrimonio comune e l'intera base quantitativa dell'epidemiologia è fondata sulla nozione di probabilità ( Clayton 1992; Clayton e Hills 1993). In molti degli articoli che seguono, l'evidenza empirica e la prova delle relazioni causali ipotizzate vengono valutate utilizzando argomentazioni probabilistiche e disegni di studio appropriati. Ad esempio, l'accento è posto sulla stima della misura del rischio di interesse, come tassi o rischi relativi, e sulla costruzione di intervalli di confidenza attorno a queste stime invece dell'esecuzione di test statistici di probabilità (Poole 1987; Gardner e Altman 1989; Groenlandia 1990 ). Viene fornita una breve introduzione al ragionamento statistico utilizzando la distribuzione binomiale. La statistica dovrebbe accompagnare il ragionamento scientifico. Ma è inutile in assenza di una ricerca adeguatamente progettata e condotta. Gli statistici e gli epidemiologi sono consapevoli che la scelta dei metodi determina cosa e la misura in cui facciamo osservazioni. La scelta ponderata delle opzioni progettuali è quindi di fondamentale importanza per garantire osservazioni valide.

Etica

L'ultimo articolo, di Vineis, affronta questioni etiche nella ricerca epidemiologica. I punti da menzionare in questa introduzione fanno riferimento all'epidemiologia come disciplina che implica un'azione preventiva per definizione. Specifici aspetti etici relativi alla tutela dei lavoratori e della popolazione in generale richiedono il riconoscimento che:

  • Gli studi epidemiologici nei contesti professionali non dovrebbero in alcun modo ritardare le misure preventive sul posto di lavoro.
  • L'epidemiologia occupazionale non fa riferimento a fattori legati allo stile di vita, ma a situazioni in cui di solito viene svolto un ruolo personale scarso o nullo nella scelta dell'esposizione. Ciò implica un impegno particolare per una prevenzione efficace e per l'immediata trasmissione delle informazioni ai lavoratori e al pubblico.
  • La ricerca scopre i pericoli per la salute e fornisce le conoscenze per un'azione preventiva. Vanno considerati i problemi etici del non fare ricerca, quando è fattibile.
  • La comunicazione ai lavoratori dei risultati degli studi epidemiologici è una questione sia etica che metodologica nella comunicazione del rischio. La ricerca per valutare il potenziale impatto e l'efficacia della notifica dovrebbe avere la massima priorità (Schulte et al. 1993).

 

Formazione in epidemiologia occupazionale

Le persone con una vasta gamma di background possono trovare la loro strada nella specializzazione dell'epidemiologia occupazionale. Medicina, infermieristica e statistica sono alcuni dei background più probabili visti tra coloro che si specializzano in questo settore. In Nord America, circa la metà di tutti gli epidemiologi qualificati ha un background scientifico, mentre l'altra metà avrà seguito il percorso del dottore in medicina. Nei paesi al di fuori del Nord America, la maggior parte degli specialisti in epidemiologia occupazionale avrà superato i gradi di dottore in medicina. In Nord America, coloro che hanno una formazione medica tendono ad essere considerati “esperti di contenuto”, mentre coloro che sono formati attraverso il percorso scientifico sono considerati “esperti metodologici”. Spesso è vantaggioso per un esperto di contenuti collaborare con un esperto metodologico per progettare e condurre il miglior studio possibile.

Non solo la conoscenza dei metodi epidemiologici, delle statistiche e dei computer è necessaria per la specialità di epidemiologia occupazionale, ma anche la conoscenza della tossicologia, dell'igiene industriale e dei registri delle malattie (Merletti e Comba 1992). Poiché studi di grandi dimensioni possono richiedere il collegamento ai registri delle malattie, è utile conoscere le fonti dei dati sulla popolazione. Anche la conoscenza del lavoro e dell'organizzazione aziendale è importante. Le tesi a livello di master e le dissertazioni a livello di dottorato di formazione forniscono agli studenti le conoscenze necessarie per condurre ampi studi basati su documenti e interviste tra i lavoratori.

Percentuale di malattia attribuibile all'occupazione

La proporzione di malattie attribuibili a esposizioni professionali in un gruppo di lavoratori esposti o nella popolazione in generale è coperta almeno per quanto riguarda il cancro in un'altra parte di questo Enciclopedia. Qui dovremmo ricordare che se viene calcolata una stima, dovrebbe essere per una malattia specifica (e una sede specifica nel caso del cancro), un periodo di tempo specifico e un'area geografica specifica. Inoltre, dovrebbe basarsi su misurazioni accurate della proporzione di persone esposte e del grado di esposizione. Ciò implica che la proporzione di malattia attribuibile all'occupazione può variare da molto bassa o nulla in alcune popolazioni a molto alta in altre localizzate in aree industriali dove, ad esempio, ben il 40% dei tumori polmonari può essere attribuibile a esposizioni professionali (Vineis e Simonato 1991). Le stime che non si basano su una revisione dettagliata di studi epidemiologici ben progettati possono, nella migliore delle ipotesi, essere considerate ipotesi informate e hanno un valore limitato.

Trasferimento di industrie pericolose

La maggior parte della ricerca epidemiologica viene svolta nel mondo sviluppato, dove la regolamentazione e il controllo dei rischi professionali noti ha ridotto il rischio di malattia negli ultimi decenni. Allo stesso tempo, tuttavia, c'è stato un grande trasferimento di industrie pericolose verso il mondo in via di sviluppo (Jeyaratnam 1994). Le sostanze chimiche precedentemente vietate negli Stati Uniti o in Europa ora vengono prodotte nei paesi in via di sviluppo. Ad esempio, la lavorazione dell'amianto è stata trasferita dagli Stati Uniti al Messico e la produzione di benzidina dai paesi europei all'ex Jugoslavia e alla Corea (Simonato 1986; LaDou 1991; Pearce et al. 1994).

Un segnale indiretto del livello di rischio occupazionale e delle condizioni di lavoro nel mondo in via di sviluppo è l'epidemia di avvelenamento acuto in atto in alcuni di questi paesi. Secondo una valutazione, ci sono circa 20,000 morti ogni anno nel mondo per intossicazione acuta da pesticidi, ma è probabile che si tratti di una sottostima sostanziale (Kogevinas et al. 1994). È stato stimato che il 99% di tutti i decessi per avvelenamento acuto da pesticidi avvenga nei paesi in via di sviluppo, dove viene utilizzato solo il 20% dei prodotti agrochimici mondiali (Kogevinas et al. 1994). Questo per dire che anche se la ricerca epidemiologica sembra indicare una riduzione dei rischi professionali, ciò potrebbe semplicemente essere dovuto al fatto che la maggior parte di questa ricerca viene condotta nel mondo sviluppato. I rischi professionali potrebbero semplicemente essere stati trasferiti al mondo in via di sviluppo e il carico di esposizione professionale mondiale totale potrebbe essere aumentato (Vineis et al. 1995).

Epidemiologia veterinaria

Per ovvie ragioni, l'epidemiologia veterinaria non è direttamente pertinente alla salute sul lavoro e all'epidemiologia del lavoro. Tuttavia, indizi sulle cause ambientali e occupazionali delle malattie possono provenire da studi epidemiologici sugli animali per diversi motivi:

  1. La durata della vita degli animali è relativamente breve rispetto a quella degli esseri umani e il periodo di latenza delle malattie (ad esempio, la maggior parte dei tumori) è più breve negli animali che negli esseri umani. Ciò implica che una malattia che si verifica in un animale selvatico o da compagnia può fungere da evento sentinella per avvisarci della presenza di un potenziale tossico ambientale o cancerogeno per l'uomo prima che venga identificato con altri mezzi (Glickman 1993).
  2. Marcatori di esposizione, come addotti di emoglobina o livelli di assorbimento ed escrezione di tossine, possono essere misurati in animali selvatici e da compagnia per valutare la contaminazione ambientale da fonti industriali (Blondin e Viau 1992; Reynolds et al. 1994; Hungerford et al. 1995) .
  3. Gli animali non sono esposti ad alcuni fattori che possono fungere da fattori confondenti negli studi sull'uomo e pertanto le indagini nelle popolazioni animali possono essere condotte senza tener conto di questi potenziali fattori confondenti. Ad esempio, uno studio sul cancro del polmone nei cani da compagnia potrebbe rilevare associazioni significative tra la malattia e l'esposizione all'amianto (p. es., attraverso le occupazioni legate all'amianto dei proprietari e la vicinanza a fonti industriali di amianto). Chiaramente, un tale studio eliminerebbe l'effetto del fumo attivo come confondente.

 

I veterinari parlano di una rivoluzione epidemiologica nella medicina veterinaria (Schwabe 1993) e sono apparsi libri di testo sulla disciplina (Thrusfield 1986; Martin et al. 1987). Certamente, indizi sui rischi ambientali e occupazionali sono venuti dagli sforzi congiunti di epidemiologi umani e animali. Tra gli altri, l'effetto dei fenossierbicidi nelle pecore e nei cani (Newell et al. 1984; Hayes et al. 1990), dei campi magnetici (Reif et al. 1995) e dei pesticidi (in particolare i preparati antipulci) contaminati con composti simili all'amianto nei cani (Glickman et al. 1983) sono contributi degni di nota.

Ricerca partecipata, comunicazione dei risultati e prevenzione

È importante riconoscere che molti studi epidemiologici nel campo della salute sul lavoro sono iniziati attraverso l'esperienza e la preoccupazione dei lavoratori stessi (Olsen et al. 1991). Spesso, i lavoratori - quelli storicamente e/o attualmente esposti - credevano che qualcosa non andasse molto prima che ciò fosse confermato dalla ricerca. L'epidemiologia occupazionale può essere pensata come un modo per “dare un senso” all'esperienza dei lavoratori, per raccogliere e raggruppare i dati in modo sistematico e consentire di fare inferenze sulle cause professionali della loro malattia. Inoltre, i lavoratori stessi, i loro rappresentanti ei responsabili della salute dei lavoratori sono i soggetti più idonei ad interpretare i dati raccolti. Pertanto, dovrebbero sempre partecipare attivamente a qualsiasi indagine condotta sul posto di lavoro. Solo il loro coinvolgimento diretto garantirà la sicurezza del posto di lavoro dopo che i ricercatori se ne saranno andati. Lo scopo di ogni studio è l'uso dei risultati nella prevenzione di malattie e disabilità, e il successo di questo dipende in larga misura dall'assicurare che gli esposti partecipino all'ottenimento e all'interpretazione dei risultati dello studio. Il ruolo e l'uso dei risultati della ricerca nel processo di contenzioso in cui i lavoratori chiedono il risarcimento per i danni causati dall'esposizione sul posto di lavoro va oltre lo scopo di questo capitolo. Per qualche approfondimento su questo, il lettore è rimandato altrove (Soskolne, Lilienfeld e Black 1994).

Gli approcci partecipativi per garantire lo svolgimento della ricerca epidemiologica occupazionale sono diventati in alcuni luoghi una pratica standard sotto forma di comitati direttivi istituiti per supervisionare l'iniziativa di ricerca dal suo inizio fino al suo completamento. Questi comitati sono multipartiti nella loro struttura, inclusi il lavoro, la scienza, la gestione e/o il governo. Con i rappresentanti di tutti i gruppi interessati nel processo di ricerca, la comunicazione dei risultati sarà resa più efficace in virtù della loro maggiore credibilità perché "uno di loro" avrebbe supervisionato la ricerca e avrebbe comunicato i risultati ai rispettivi circoscrizione. In questo modo, è probabile il massimo livello di prevenzione efficace.

Questi e altri approcci partecipativi nella ricerca sulla salute occupazionale sono intrapresi con il coinvolgimento di coloro che sperimentano o sono altrimenti interessati dal problema correlato all'esposizione. Questo dovrebbe essere visto più comunemente in tutte le ricerche epidemiologiche (Laurell et al. 1992). È importante ricordare che mentre nel lavoro epidemiologico l'obiettivo dell'analisi è la stima dell'entità e della distribuzione del rischio, nella ricerca partecipata anche la prevenbilità del rischio è un obiettivo (Loewenson e Biocca 1995). Questa complementarità di epidemiologia e prevenzione efficace è parte del messaggio di questo Enciclopedia e di questo capitolo.

Mantenere la rilevanza per la salute pubblica

Sebbene i nuovi sviluppi nella metodologia epidemiologica, nell'analisi dei dati e nella valutazione e misurazione dell'esposizione (come le nuove tecniche biologiche molecolari) siano ben accetti e importanti, possono anche contribuire a un approccio riduzionista incentrato sugli individui, piuttosto che sulle popolazioni. È stato detto che:

... l'epidemiologia ha in gran parte cessato di funzionare come parte di un approccio multidisciplinare per comprendere la causa della malattia nelle popolazioni ed è diventata un insieme di metodi generici per misurare le associazioni di esposizione e malattia negli individui ... Attualmente si trascurano le questioni sociali, economiche, culturali , storici, politici e altri fattori demografici come principali cause di malattie... L'epidemiologia deve reintegrarsi nella salute pubblica e deve riscoprire la prospettiva della popolazione (Pearce 1996).

Gli epidemiologi occupazionali e ambientali hanno un ruolo importante da svolgere, non solo nello sviluppo di nuovi metodi epidemiologici e applicazioni per questi metodi, ma anche nel garantire che questi metodi siano sempre integrati nella corretta prospettiva della popolazione.

 

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Lunedi, Febbraio 28 2011 21: 01

Valutazione dell'esposizione

La valutazione delle esposizioni è un passo fondamentale nell'identificazione dei rischi sul posto di lavoro attraverso l'indagine epidemiologica. Il processo di valutazione dell'esposizione può essere suddiviso in una serie di attività. Questi includono:

  1. compilazione di un inventario degli agenti e delle miscele potenzialmente tossiche presenti nell'ambiente di lavoro mirato
  2. determinare come si verificano le esposizioni e quanto è probabile che varino tra i dipendenti
  3. selezionare misure o indici appropriati per quantificare le esposizioni
  4. raccogliere dati che consentiranno di assegnare ai partecipanti allo studio valori di esposizione qualitativi o quantitativi per ciascuna misura. Quando possibile, queste attività dovrebbero essere svolte sotto la guida di un igienista industriale qualificato.

 

Gli studi sulla salute sul lavoro sono spesso criticati a causa delle inadeguatezze nella valutazione delle esposizioni. Le inadeguatezze possono portare a un'errata classificazione differenziale o non differenziale dell'esposizione e conseguenti distorsioni o perdita di precisione nelle analisi dell'effetto dell'esposizione. Gli sforzi per migliorare la situazione sono evidenziati da diverse recenti conferenze internazionali e testi dedicati a questo argomento (ACGIH 1991; Armstrong et al. 1992; Proceedings of the Conference on Retrospective Assessment of Occupational Exposures in Epidemiology 1995). Chiaramente, gli sviluppi tecnici stanno offrendo nuove opportunità per far progredire la valutazione dell'esposizione. Questi sviluppi includono miglioramenti nella strumentazione analitica, una migliore comprensione dei processi farmacocinetici e la scoperta di nuovi biomarcatori di esposizione. Poiché gli studi sulla salute sul lavoro spesso dipendono da informazioni storiche sull'esposizione per le quali non sarebbe stato effettuato alcun monitoraggio specifico, la necessità di una valutazione retrospettiva dell'esposizione aggiunge un'ulteriore dimensione di complessità a questi studi. Tuttavia, continuano a essere sviluppati standard migliori per la valutazione e per garantire l'affidabilità di tali valutazioni (Siemiatycki et al. 1986). Le valutazioni prospettiche dell'esposizione, ovviamente, possono essere convalidate più facilmente.

Il termine esposizione si riferisce alla concentrazione di un agente al confine tra individuo e ambiente. L'esposizione è normalmente presunta quando si sa che un agente è presente in un ambiente di lavoro e c'è una ragionevole aspettativa di contatto del dipendente con tale agente. Le esposizioni possono essere espresse come una concentrazione media ponderata nel tempo (TWA) di 8 ore, che è una misura dell'intensità dell'esposizione che è stata calcolata in media su un turno di lavoro di 8 ore. Le concentrazioni di picco sono intensità mediate su periodi di tempo più brevi come 15 minuti. L'esposizione cumulativa è una misura del prodotto dell'intensità media e della durata (ad esempio, una concentrazione TWA media di 8 ore moltiplicata per gli anni lavorati a quella concentrazione media). A seconda della natura dello studio e degli esiti sanitari di interesse, può essere auspicabile una valutazione dell'esposizione di picco, dell'intensità media, cumulativa o ritardata.

A titolo di contrasto, dose si riferisce alla deposizione o all'assorbimento di un agente per unità di tempo. La dose o l'assunzione giornaliera di un agente può essere stimata combinando i dati di misurazione ambientale con ipotesi standard riguardanti, tra gli altri fattori, la frequenza respiratoria e la penetrazione cutanea. In alternativa, l'assunzione può essere stimata sulla base dei dati di biomonitoraggio. La dose idealmente dovrebbe essere misurata all'organo bersaglio di interesse.

Importanti fattori di valutazione dell'esposizione includono:

  1. identificazione degli agenti interessati
  2. determinazione della loro presenza e concentrazioni in mezzi ambientali appropriati (ad es. aria, superfici di contatto)
  3. valutazione delle probabili vie di ingresso (inalazione, assorbimento cutaneo, ingestione), del decorso temporale dell'esposizione (variazione giornaliera) e della durata cumulativa dell'esposizione espressa in settimane, mesi o anni
  4. valutazione dell'efficacia dei controlli tecnici e personali (ad esempio, l'uso di indumenti protettivi e protezione respiratoria può mediare le esposizioni) e, infine,
  5. ospite e altre considerazioni che possono modulare le concentrazioni degli organi bersaglio.

 

Questi includono il livello fisico dell'attività lavorativa e lo stato di salute precedente degli individui. Occorre prestare particolare attenzione nel valutare l'esposizione ad agenti che sono persistenti o tendono a bioaccumularsi (ad esempio, alcuni metalli, radionuclidi o composti organici stabili). Con questi materiali, i carichi interni del corpo possono aumentare insidiosamente anche quando le concentrazioni ambientali sembrano essere basse.

Sebbene la situazione possa essere piuttosto complessa, spesso non lo è. Certamente, molti preziosi contributi all'identificazione dei rischi professionali sono venuti da studi che utilizzano approcci basati sul buon senso per la valutazione dell'esposizione. Le fonti di informazioni che possono essere utili per identificare e classificare le esposizioni includono:

  1. interviste ai dipendenti
  2. personale del datore di lavoro e registri di produzione (questi includono registri di lavoro, descrizioni delle mansioni, cronologia degli impianti e dei processi e inventari chimici)
  3. giudizio esperto
  4. registri di igiene industriale (monitoraggio dell'area, personale e della conformità e campioni di pulizia delle superfici, insieme a rischi per la salute o rapporti di indagine completi)
  5. colloqui con dipendenti a lungo termine o in pensione e
  6. dati di biomonitoraggio.

 

Ci sono diversi vantaggi nel classificare le singole esposizioni nel modo più dettagliato possibile. Chiaramente, il potere informativo di uno studio sarà migliorato nella misura in cui le relative esposizioni sono state adeguatamente descritte. In secondo luogo, la credibilità dei risultati può essere aumentata perché il potenziale di confusione può essere affrontato in modo più soddisfacente. Ad esempio, i referenti e gli individui esposti differiranno per quanto riguarda lo stato di esposizione, ma potrebbero anche differire rispetto ad altri fattori esplicativi misurati e non misurati per la malattia di interesse. Tuttavia, se è possibile stabilire un gradiente di esposizione all'interno della popolazione dello studio, è meno probabile che lo stesso grado di confusione persista all'interno dei sottogruppi di esposizione, rafforzando così i risultati complessivi dello studio.

Matrici di esposizione al lavoro

Uno degli approcci più pratici e frequentemente utilizzati per la valutazione dell'esposizione è stato quello di stimare le esposizioni indirettamente sulla base dei titoli di lavoro. L'uso di matrici di esposizione lavorativa può essere efficace quando sono disponibili storie di lavoro complete e vi è una ragionevole costanza sia nei compiti che nelle esposizioni associate ai lavori oggetto di studio. Su scala più ampia, i raggruppamenti standard di settore e titolo di lavoro sono stati ideati dai dati del censimento raccolti regolarmente o dai dati occupazionali forniti sui certificati di morte. Sfortunatamente, le informazioni conservate in questi grandi sistemi di registrazione sono spesso limitate all'occupazione "attuale" o "abituale". Inoltre, poiché i raggruppamenti standard non tengono conto delle condizioni presenti in specifici luoghi di lavoro, devono essere generalmente considerati come rozzi surrogati dell'esposizione.

Per gli studi caso-controllo basati sulla comunità e sui registri, è stata ottenuta una valutazione dell'esposizione più dettagliata utilizzando l'opinione di esperti per tradurre i dati sulla storia lavorativa ottenuti attraverso interviste personali in valutazioni semi-quantitative di probabili esposizioni ad agenti specifici (Siemiatycki et al. 1986 ). Gli esperti, come i chimici e gli igienisti industriali, vengono scelti per assistere nella valutazione dell'esposizione a causa della loro conoscenza e familiarità con vari processi industriali. Combinando i dati dettagliati del questionario con la conoscenza dei processi industriali, questo approccio è stato utile per caratterizzare le differenze di esposizione tra le strutture di lavoro.

L'approccio della matrice di esposizione professionale è stato utilizzato con successo anche in studi specifici di settore e azienda (Gamble e Spirtas 1976). Le storie di lavoro individuali (un elenco cronologico del dipartimento passato e degli incarichi di lavoro per ciascun dipendente) sono spesso conservate negli archivi del personale dell'azienda e, se disponibili, forniscono una cronologia completa del lavoro per i dipendenti mentre lavorano in quella struttura. Questi dati possono essere ampliati attraverso interviste personali dei partecipanti allo studio. Il passaggio successivo consiste nell'inventariare tutti i titoli di lavoro e le designazioni dei reparti o delle aree di lavoro utilizzate durante il periodo di studio. Questi possono facilmente variare in centinaia o addirittura migliaia all'interno di grandi strutture multiprocesso o tra aziende all'interno di un settore, quando la produzione, la manutenzione, la ricerca, l'ingegneria, i servizi di supporto agli impianti e i lavori amministrativi sono tutti considerati nel tempo (spesso diversi decenni), consentendo cambiamenti nei processi industriali. Il consolidamento dei dati può essere facilitato creando un file di computer di tutti i record della cronologia lavorativa e quindi utilizzando le routine di modifica per standardizzare la terminologia del titolo di lavoro. I lavori che comportano esposizioni relativamente omogenee possono essere combinati per semplificare il processo di collegamento delle esposizioni ai singoli lavori. Tuttavia, il raggruppamento dei posti di lavoro e dei luoghi di lavoro dovrebbe essere supportato, ove possibile, da dati di misurazione raccolti secondo una solida strategia di campionamento.

Anche con storie di lavoro computerizzate, il collegamento retrospettivo dei dati sull'esposizione agli individui può essere un compito difficile. Certamente, le condizioni del posto di lavoro cambieranno man mano che le tecnologie cambiano, i cambiamenti della domanda di prodotti e le nuove normative vengono messe in atto. Potrebbero esserci anche cambiamenti nelle formulazioni dei prodotti e nei modelli di produzione stagionale in molti settori. Possono essere conservate registrazioni permanenti relative ad alcune modifiche. Tuttavia, è meno probabile che vengano conservate le registrazioni relative ai cambiamenti stagionali e marginali del processo e della produzione. I dipendenti possono anche essere formati per svolgere più lavori e quindi essere ruotati tra i lavori man mano che le esigenze di produzione cambiano. Tutte queste circostanze aggiungono complessità ai profili di esposizione dei dipendenti. Tuttavia, ci sono anche ambienti di lavoro che sono rimasti relativamente invariati per molti anni. In ultima analisi, ogni ambiente di lavoro deve essere valutato a sé stante.

In definitiva, sarà necessario riassumere la storia dell'esposizione alla vita lavorativa di ogni persona in uno studio. È stata dimostrata una notevole influenza sulle misure finali del rischio esposizione-effetto (Suarez-Almazor et al. 1992), e quindi occorre prestare molta attenzione nella selezione della misura sommaria più appropriata dell'esposizione.

Igiene industriale: misurazioni ambientali

Il monitoraggio delle esposizioni lavorative è un'attività continuativa fondamentale nella tutela della salute dei lavoratori. Pertanto, i registri di igiene industriale possono già esistere nel momento in cui viene pianificato uno studio epidemiologico. In tal caso, questi dati dovrebbero essere rivisti per determinare quanto bene è stata coperta la popolazione target, quanti anni di dati sono rappresentati nei file e quanto facilmente le misurazioni possono essere collegate a posti di lavoro, aree di lavoro e individui. Queste determinazioni saranno utili sia per valutare la fattibilità dello studio epidemiologico sia per identificare le lacune nei dati che potrebbero essere colmate con un ulteriore campionamento dell'esposizione.

La questione del modo migliore per collegare i dati di misurazione a specifici lavori e individui è particolarmente importante. Il campionamento dell'area e della zona di respirazione può essere utile agli igienisti industriali nell'identificare le fonti di emissione per azioni correttive, ma potrebbe essere meno utile nella caratterizzazione delle effettive esposizioni dei dipendenti a meno che non siano stati eseguiti accurati studi temporali delle attività lavorative dei dipendenti. Ad esempio, il monitoraggio continuo dell'area può identificare le esposizioni alle escursioni in determinati momenti della giornata, ma rimane la questione se i dipendenti si trovassero o meno nell'area di lavoro in quel momento.

I dati di campionamento personale generalmente forniscono stime più accurate dell'esposizione dei dipendenti, purché il campionamento venga effettuato in condizioni rappresentative, l'uso di dispositivi di protezione individuale sia adeguatamente preso in considerazione e le attività lavorative e le condizioni di processo siano relativamente costanti da un giorno all'altro. I campioni personali possono essere facilmente collegati al singolo dipendente attraverso l'uso di identificatori personali. Questi dati possono essere generalizzati ad altri dipendenti nelle stesse mansioni e ad altri periodi di tempo se giustificati. Tuttavia, sulla base della loro esperienza, Rappaport et al. (1993) hanno avvertito che le concentrazioni di esposizione possono essere molto variabili anche tra i dipendenti assegnati a quelli che sono considerati gruppi di esposizione omogenei. Ancora una volta, è necessario il giudizio di esperti per decidere se si possano presumere o meno gruppi di esposizione omogenei.

I ricercatori hanno combinato con successo un approccio a matrice di esposizione professionale con l'utilizzo di dati di misurazione ambientale per stimare le esposizioni all'interno delle celle della matrice. Quando i dati di misurazione risultano carenti, può essere possibile colmare le lacune nei dati attraverso l'uso della modellazione dell'esposizione. In generale, ciò comporta lo sviluppo di un modello per correlare le concentrazioni ambientali a determinanti più facilmente valutabili delle concentrazioni di esposizione (ad esempio, volumi di produzione, caratteristiche fisiche della struttura compreso l'uso di sistemi di ventilazione di scarico, volatilità degli agenti e natura dell'attività lavorativa). Il modello è costruito per ambienti di lavoro con concentrazioni ambientali note e quindi utilizzato per stimare le concentrazioni in ambienti di lavoro simili privi di dati di misurazione ma con informazioni su parametri quali ingredienti costitutivi e volumi di produzione. Questo approccio può essere particolarmente utile per la stima retrospettiva delle esposizioni.

Un altro aspetto importante della valutazione è la gestione dell'esposizione alle miscele. In primo luogo, da un punto di vista analitico, il rilevamento separato di composti chimicamente correlati e l'eliminazione delle interferenze da parte di altre sostanze presenti nel campione potrebbero non rientrare nelle capacità della procedura analitica. Le varie limitazioni nelle procedure analitiche utilizzate per fornire dati di misurazione devono essere valutate e gli obiettivi dello studio modificati di conseguenza. In secondo luogo, può darsi che certi agenti siano quasi sempre usati insieme e quindi presenti approssimativamente nelle stesse proporzioni relative in tutto l'ambiente di lavoro oggetto di studio. In questa situazione, analisi statistiche interne di per sé non sarà utile per distinguere se gli effetti sono dovuti o meno all'uno o agli altri agenti oa una combinazione degli agenti. Tali giudizi sarebbero possibili solo sulla base della revisione di studi esterni in cui non si erano verificate le stesse combinazioni di agenti. Infine, in situazioni in cui materiali diversi vengono utilizzati in modo intercambiabile a seconda delle specifiche del prodotto (ad esempio, l'uso di coloranti diversi per ottenere i contrasti cromatici desiderati), potrebbe essere impossibile attribuire effetti a qualsiasi agente specifico.

Monitoraggio biologico

I biomarcatori sono alterazioni molecolari, biochimiche o cellulari che possono essere misurate in mezzi biologici come tessuti umani, cellule o fluidi. Uno dei motivi principali per lo sviluppo di biomarcatori di esposizione è fornire una stima della dose interna per un particolare agente. Questo approccio è particolarmente utile quando sono probabili più vie di esposizione (ad esempio, inalazione e assorbimento cutaneo), quando l'equipaggiamento protettivo viene indossato in modo intermittente o quando le condizioni di esposizione sono imprevedibili. Il biomonitoraggio può essere particolarmente vantaggioso quando è noto che gli agenti di interesse hanno emivite biologiche relativamente lunghe. Da un punto di vista statistico, un vantaggio del monitoraggio biologico rispetto al monitoraggio dell'aria può essere visto con agenti che hanno un'emivita di appena dieci ore, a seconda del grado di variabilità ambientale (Droz e Wu 1991). L'emivita estremamente lunga di materiali come le diossine clorurate (misurata in anni) rende questi composti candidati ideali per il monitoraggio biologico. Come con i metodi analitici per misurare le concentrazioni nell'aria, bisogna essere consapevoli delle potenziali interferenze. Ad esempio, prima di utilizzare un particolare metabolita come biomarcatore, dovrebbe essere determinato se altre sostanze comuni, come quelle contenute in alcuni farmaci e nel fumo di sigaretta, potrebbero essere metabolizzate allo stesso punto finale. In generale, è necessaria una conoscenza di base della farmacocinetica di un agente prima che il monitoraggio biologico venga utilizzato come base per la valutazione dell'esposizione.

I punti di misurazione più frequenti includono l'aria alveolare, l'urina e il sangue. I campioni di aria alveolare possono essere utili per caratterizzare elevate esposizioni a solventi a breve termine che si sono verificate entro pochi minuti o ore dalla raccolta del campione. I campioni urinari vengono tipicamente raccolti per determinare i tassi di escrezione per i metaboliti del composto di interesse. I campioni di sangue possono essere raccolti per la misurazione diretta del composto, per la misurazione dei metaboliti o per la determinazione degli addotti proteici o del DNA (p. es., addotti dell'albumina o dell'emoglobina e addotti del DNA nei linfociti circolanti). Anche le cellule dei tessuti accessibili, come le cellule epiteliali dell'area buccale della bocca, possono essere campionate per l'identificazione degli addotti del DNA.

La determinazione dell'attività della colinesterasi nei globuli rossi e nel plasma esemplifica l'uso delle alterazioni biochimiche come misura dell'esposizione. I pesticidi organofosforati inibiscono l'attività della colinesterasi e quindi la misurazione di tale attività prima e dopo la probabile esposizione a questi composti può essere un utile indicatore dell'intensità dell'esposizione. Tuttavia, man mano che si procede lungo lo spettro delle alterazioni biologiche, diventa più difficile distinguere tra biomarcatori di esposizione e quelli di effetto. In generale, le misure degli effetti tendono a non essere specifiche per la sostanza di interesse e, pertanto, potrebbe essere necessario valutare altre potenziali spiegazioni dell'effetto per supportare l'utilizzo di tale parametro come misura dell'esposizione. Le misure di esposizione dovrebbero essere direttamente collegate all'agente di interesse oppure dovrebbe esserci una solida base per collegare qualsiasi misura indiretta all'agente. Nonostante queste qualifiche, il monitoraggio biologico è molto promettente come mezzo per migliorare la valutazione dell'esposizione a sostegno degli studi epidemiologici.

Conclusioni

Nell'effettuare confronti negli studi di epidemiologia occupazionale, è necessario disporre di un gruppo di lavoratori con esposizione da confrontare con un gruppo di lavoratori senza esposizione. Tali distinzioni sono grossolane, ma possono essere utili per identificare le aree problematiche. Chiaramente, però, quanto più raffinata è la misura dell'esposizione, tanto più utile sarà lo studio, proprio in termini di capacità di individuare e sviluppare programmi di intervento opportunamente mirati.

 

Di ritorno

I ricercatori sono fortunati quando hanno a loro disposizione una cronologia dettagliata dell'esperienza di vita lavorativa dei lavoratori che fornisce una rassegna storica dei lavori che hanno svolto nel tempo. Per questi lavoratori a matrice di esposizione lavorativa può quindi essere configurato in modo da associare ogni singolo cambio di lavoro che un lavoratore ha subito a specifiche informazioni sull'esposizione.

Le storie di esposizione dettagliate devono essere riassunte a scopo di analisi al fine di determinare se sono evidenti modelli che potrebbero essere correlati a problemi di salute e sicurezza sul posto di lavoro. Possiamo visualizzare un elenco di, diciamo, 20 cambi di lavoro che un lavoratore ha sperimentato durante la sua vita lavorativa. Esistono poi diversi modi alternativi in ​​cui i dettagli dell'esposizione (per ciascuno dei 20 cambi di lavoro in questo esempio) possono essere riassunti, tenendo conto della durata e/o della concentrazione/dose/grado dell'esposizione.

È importante notare, tuttavia, che conclusioni diverse da uno studio potrebbero essere raggiunte a seconda del metodo selezionato (Suarez-Almazor et al. 1992). Un esempio di cinque misure riassuntive di esposizione durante la vita lavorativa è riportato nella tabella 1.

Tabella 1. Formule e dimensioni o unità delle cinque misure riassuntive selezionate dell'esposizione durante la vita lavorativa

Misura dell'esposizione

Formula

Dimensioni/Unità

Indice di esposizione cumulativa (CEI)

Σ (grado x tempo esposto)

grado e tempo

Voto medio (MG)

Σ (grado x tempo esposto)/tempo totale esposto

grado

Il voto più alto di sempre (HG)

grado più alto a cui è stato esposto per ≥ 7 giorni

grado

Voto medio ponderato nel tempo (TWA).

Σ (grado x tempo esposto)/tempo totale impiegato

grado

Tempo totale di esposizione (TTE)

Σ tempo esposto

tempo

Adattato da Suarez-Almazor et al. 1992.

Indice di esposizione cumulato. L'indice di esposizione cumulativa (CEI) è equivalente alla “dose” negli studi tossicologici e rappresenta la somma, nell'arco di una vita lavorativa, dei prodotti del grado di esposizione e della durata dell'esposizione per ogni titolo lavorativo successivo. Include il tempo nelle sue unità.

Voto medio. Il voto medio (MG) somma i prodotti del grado di esposizione e della durata dell'esposizione per ogni successivo titolo di lavoro (cioè il CEI) e si divide per il tempo totale esposto a qualsiasi grado maggiore di zero. MG è indipendente dal tempo nelle sue unità; la misura sommaria per una persona esposta per un lungo periodo ad alta concentrazione sarà simile a quella per una persona esposta per un breve periodo ad alta concentrazione. All'interno di qualsiasi set abbinato in un disegno caso-controllo, MG è un grado medio di esposizione per unità di tempo esposto. È un voto medio per il tempo effettivamente esposto all'agente considerato.

Voto più alto di sempre. Il grado più alto in assoluto (HG) è determinato dalla scansione della storia lavorativa per l'assegnazione del grado più alto nel periodo di osservazione a cui il lavoratore è stato esposto per almeno sette giorni. L'HG potrebbe travisare l'esposizione della vita lavorativa di una persona perché, per la sua stessa formulazione, si basa su una procedura di massimizzazione piuttosto che su una media ed è quindi indipendente dalla durata dell'esposizione nelle sue unità.

Voto medio ponderato nel tempo. Il grado medio ponderato nel tempo (TWA) è l'indice di esposizione cumulativo (CEI) diviso per il tempo totale impiegato. All'interno di qualsiasi set abbinato in un progetto caso-controllo, il grado TWA è una media rispetto al tempo totale impiegato. Differisce da MG, che fa la media solo sul tempo totale effettivamente esposto. Pertanto, il grado TWA può essere visto come un'esposizione media per unità di tempo nell'intero periodo di lavoro indipendentemente dall'esposizione di per sé.

Tempo totale esposto. Il tempo totale di esposizione (TTE) accumula tutti i periodi di tempo associati all'esposizione in unità di tempo. TTE ha fascino per la sua semplicità. Tuttavia, è ben accettato che gli effetti sulla salute debbano essere correlati non solo alla durata dell'esposizione chimica, ma anche all'intensità di tale esposizione (vale a dire, la concentrazione o il grado).

Chiaramente, l'utilità di una misura sintetica dell'esposizione è determinata dal rispettivo peso che essa attribuisce alla durata o alla concentrazione dell'esposizione oa entrambe. Pertanto misure diverse possono produrre risultati diversi (Walker e Blettner 1985). Idealmente, la misura riassuntiva selezionata dovrebbe basarsi su una serie di presupposti difendibili riguardanti il ​​meccanismo biologico postulato per l'associazione dell'agente o della malattia oggetto di studio (Smith 1987). Questa procedura non è, tuttavia, sempre possibile. Molto spesso, l'effetto biologico della durata dell'esposizione o della concentrazione dell'agente in esame non è noto. In questo contesto, l'uso di diverse misure di esposizione può essere utile per suggerire un meccanismo mediante il quale l'esposizione esercita il suo effetto.

Si raccomanda che, in assenza di modelli comprovati per la valutazione dell'esposizione, venga utilizzata una varietà di misure riassuntive dell'esposizione durante la vita lavorativa per stimare il rischio. Questo approccio faciliterebbe il confronto dei risultati tra gli studi.

 

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Martedì, 01 marzo 2011 01: 58

Misurazione degli effetti delle esposizioni

L'epidemiologia comporta la misurazione dell'insorgenza della malattia e la quantificazione delle associazioni tra malattie ed esposizioni.

Misure di occorrenza della malattia

L'insorgenza della malattia può essere misurata da frequenze (conta) ma è meglio descritto da tassi, che sono composti da tre elementi: il numero di persone colpite (numeratore), il numero di persone nella popolazione di origine o di base (cioè la popolazione a rischio) da cui provengono le persone colpite e il periodo di tempo coperto. Il denominatore del tasso è il tempo-persona totale vissuto dalla popolazione di origine. Le tariffe consentono confronti più informativi tra popolazioni di dimensioni diverse rispetto ai soli conteggi. Rischio, la probabilità che un individuo sviluppi una malattia entro un determinato periodo di tempo, è una proporzione, che va da 0 a 1, e non è un tasso di per sé. Tasso di attacco, la proporzione di persone in una popolazione che ne sono colpite entro un determinato periodo di tempo, è tecnicamente una misura del rischio, non un tasso.

La morbilità specifica per malattia include incidenza, che si riferisce al numero di persone a cui è stata recentemente diagnosticata la malattia di interesse. Prevalenza si riferisce al numero di casi esistenti. Mortalità si riferisce al numero di persone che muoiono.

Incidenza è definito come il numero di nuovi casi diagnosticati entro un determinato periodo di tempo, mentre il tasso di incidenza è questo numero diviso per il tempo-persona totale sperimentato dalla popolazione di origine (tabella 1). Per il cancro, i tassi sono generalmente espressi come tassi annuali per 100,000 persone. Le tariffe per altre malattie più comuni possono essere espresse per un numero inferiore di persone. Ad esempio, i tassi di difetti alla nascita sono generalmente espressi per 1,000 nati vivi. Incidenza cumulativa, la proporzione di persone che diventano casi entro un determinato periodo di tempo, è una misura del rischio medio per una popolazione. 

Tabella 1. Misure di insorgenza della malattia: Popolazione ipotetica osservata per un periodo di cinque anni

Casi di nuova diagnosi

10

Casi viventi precedentemente diagnosticati

12

Morti, tutte le cause*

5

Morti, malattia di interesse

3

Persone in popolazione

100

Anni osservati

5

Incidenza

10 persone

Tasso di incidenza annuale

Prevalenza puntuale (alla fine del quinto anno)

(10 + 12 - 3) = 19 persone

Periodo di prevalenza (quinquennio)

(10 + 12) = 22 persone

Tasso di mortalità annuale

Tasso di mortalità annuale

*Per semplificare i calcoli, questo esempio presuppone che tutti i decessi siano avvenuti alla fine del periodo di cinque anni in modo che tutte le 100 persone nella popolazione fossero vive per tutti i cinque anni.

Prevalenza inclusi prevalenza puntiforme, il numero di casi di malattia in un dato momento, e prevalenza del periodo, il numero totale di casi di una malattia nota per essere esistita in un dato momento durante un determinato periodo.

Mortalità, che riguarda i decessi piuttosto che i casi di malattia di nuova diagnosi, riflette i fattori che causano la malattia nonché i fattori legati alla qualità dell'assistenza medica, come lo screening, l'accesso alle cure mediche e la disponibilità di cure efficaci. Di conseguenza, gli sforzi di generazione di ipotesi e la ricerca eziologica possono essere più informativi e più facili da interpretare se basati sull'incidenza piuttosto che sui dati di mortalità. Tuttavia, i dati sulla mortalità sono spesso più facilmente disponibili su grandi popolazioni rispetto ai dati sull'incidenza.

Il termine tasso di mortalità è generalmente accettato per indicare il tasso di decessi per tutte le cause combinate, mentre tasso di mortalità è il tasso di morte per una causa specifica. Per una data malattia, il tasso di mortalità per caso (tecnicamente una proporzione, non un tasso) è il numero di persone che muoiono a causa della malattia durante un periodo di tempo specificato diviso per il numero di persone con la malattia. Il complemento del tasso di mortalità per caso è il tasso di sopravvivenza. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni è un punto di riferimento comune per le malattie croniche come il cancro.

L'insorgenza di una malattia può variare tra i sottogruppi della popolazione o nel tempo. Una misura di malattia per un'intera popolazione, senza considerare alcun sottogruppo, è chiamata a tasso grezzo. Ad esempio, un tasso di incidenza per tutti i gruppi di età combinati è un tasso grezzo. Le tariffe per le singole fasce di età sono le tariffe specifiche per età. Per confrontare due o più popolazioni con diverse distribuzioni per età, aggiustato per età (o, standardizzato per età) i tassi dovrebbero essere calcolati per ciascuna popolazione moltiplicando ciascun tasso specifico per età per la percentuale della popolazione standard (ad esempio, una delle popolazioni oggetto di studio, la popolazione degli Stati Uniti del 1970) in quella fascia di età, quindi sommando tutte le fasce di età per produrre un tasso complessivo corretto per l'età. Le tariffe possono essere adattate per fattori diversi dall'età, come razza, sesso o abitudine al fumo, se le tariffe specifiche per categoria sono note.

La sorveglianza e la valutazione dei dati descrittivi possono fornire indizi sull'eziologia della malattia, identificare sottogruppi ad alto rischio che possono essere adatti per programmi di intervento o screening e fornire dati sull'efficacia di tali programmi. Le fonti di informazioni che sono state utilizzate per le attività di sorveglianza includono certificati di morte, cartelle cliniche, registri dei tumori, registri di altre malattie (ad es. registri dei difetti alla nascita, registri delle malattie renali allo stadio terminale), registri dell'esposizione professionale, registri delle assicurazioni sanitarie o di invalidità e indennità dei lavoratori record.

Misure di associazione

L'epidemiologia tenta di identificare e quantificare i fattori che influenzano la malattia. Nell'approccio più semplice, l'insorgenza della malattia tra le persone esposte a un fattore sospetto viene confrontata con l'insorgenza tra le persone non esposte. L'entità di un'associazione tra esposizione e malattia può essere espressa in entrambi assoluto or parente termini. (Vedi anche "Case Study: Misure").

Gli effetti assoluti sono misurati da differenze di tasso ed differenze di rischio (Tavolo 2). UN differenza di tasso è un tasso meno un secondo tasso. Ad esempio, se il tasso di incidenza della leucemia tra i lavoratori esposti al benzene è di 72 per 100,000 anni-persona e il tasso tra i lavoratori non esposti è di 12 per 100,000 anni-persona, allora la differenza di tasso è di 60 per 100,000 anni-persona. UN differenza di rischio è una differenza nei rischi o nell'incidenza cumulativa e può variare da -1 a 1. 

 


Tabella 2. Misure di associazione per uno studio di coorte

 

 

Astuccio

Anni-persona a rischio

Tariffa per 100,000

Exposed

100

20,000

500

Non esposto

200

80,000

250

Totale

300

100,000

300

Differenza tariffaria (RD) = 500/100,000 - 250/100,000

= 250/100,000 all'anno

(146.06/100,000 - 353.94/100,000)*

Rate ratio (o rischio relativo) (RR) =  

Rischio attribuibile agli esposti (ARe) = 100/20,000 - 200/80,000

= 250/100,000 all'anno

Percentuale di rischio attribuibile negli esposti (ARe%) =

 Rischio attribuibile alla popolazione (PAR) = 300/100,000 - 200/80,000

= 50/100,000 all'anno

Percentuale di rischio attribuibile alla popolazione (PAR%) =

 * Tra parentesi intervalli di confidenza al 95% calcolati utilizzando le formule nelle caselle.


 

Effetti relativi si basano su rapporti di tassi o misure di rischio, invece che su differenze. UN rapporto tariffario è il rapporto tra un tasso in una popolazione e il tasso in un'altra. Il tasso di rapporto è stato anche chiamato il rapporto di rischio, rischio relativo, tasso relativoe incidenza (o mortalità) rapporto tariffario. La misura è adimensionale e va da 0 a infinito. Quando il tasso in due gruppi è simile (vale a dire, non vi è alcun effetto dall'esposizione), il rapporto tariffario è uguale all'unità (1). Un'esposizione che aumenta il rischio produrrebbe un rapporto di tasso maggiore dell'unità, mentre un fattore protettivo produrrebbe un rapporto compreso tra 0 e 1. Il eccesso di rischio relativo è il rischio relativo meno 1. Ad esempio, un rischio relativo di 1.4 può anche essere espresso come un eccesso di rischio relativo del 40%.

Negli studi caso-controllo (chiamati anche studi caso-referente), vengono identificate le persone con malattia (casi) e le persone senza malattia (controlli o referenti). Vengono confrontate le esposizioni pregresse dei due gruppi. Le probabilità di essere un caso esposto vengono confrontate con le probabilità di essere un controllo esposto. Non sono disponibili conteggi completi delle popolazioni di origine delle persone esposte e non esposte, quindi i tassi di malattia non possono essere calcolati. Invece, i casi esposti possono essere confrontati con i controlli esposti mediante calcolo di probabilità relativeo rapporto di probabilità (tabella 3). 

 


Tabella 3. Misure di associazione per studi caso-controllo: Esposizione a polvere di legno e adenocarcinoma della cavità nasale e dei seni paranasali

 

 

Astuccio

Controls

Exposed

18

55

Non esposto

5

140

Totale

23

195

 

Quote relative (rapporto quote) (OR) =

Percentuale di rischio attribuibile negli esposti () =

Percentuale di rischio attribuibile alla popolazione (PAR%) =

where = percentuale di controlli esposti = 55/195 = 0.28

 

* Tra parentesi intervalli di confidenza al 95% calcolati utilizzando le formule nel riquadro a tergo.

Fonte: Adattato da Hayes et al. 1986.


 

Le misure relative dell'effetto vengono utilizzate più frequentemente delle misure assolute per segnalare la forza di un'associazione. Le misure assolute, tuttavia, possono fornire una migliore indicazione dell'impatto sulla salute pubblica di un'associazione. Un piccolo aumento relativo di una malattia comune, come le malattie cardiache, può interessare più persone (grande differenza di rischio) e avere un impatto maggiore sulla salute pubblica rispetto a un grande aumento relativo (ma piccola differenza assoluta) di una malattia rara, come angiosarcoma del fegato.

Test di significato

Il test per la significatività statistica viene spesso eseguito su misure di effetto per valutare la probabilità che l'effetto osservato differisca dall'ipotesi nulla (cioè nessun effetto). Mentre molti studi, in particolare in altre aree della ricerca biomedica, possono esprimere significato per valori p p, studi epidemiologici tipicamente presenti intervalli di confidenza (CI) (chiamato anche limiti di confidenza). Un intervallo di confidenza del 95%, ad esempio, è un intervallo di valori per la misura dell'effetto che include la misura stimata ottenuta dai dati dello studio e quella che ha il 95% di probabilità di includere il valore reale. Si ritiene improbabile che i valori al di fuori dell'intervallo includano la vera misura dell'effetto. Se l'intervallo di confidenza per un rapporto di frequenza include l'unità, non vi è alcuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi confrontati.

Gli intervalli di confidenza sono più informativi dei soli valori p. La dimensione di un valore p è determinata da uno o entrambi i due motivi. O la misura dell'associazione (p. es., rate ratio, differenza di rischio) è grande o le popolazioni studiate sono grandi. Ad esempio, una piccola differenza nei tassi di malattia osservata in una vasta popolazione può produrre un valore p altamente significativo. Le ragioni dell'elevato valore p non possono essere identificate dal solo valore p. Gli intervalli di confidenza, tuttavia, ci consentono di districare i due fattori. Innanzitutto, l'entità dell'effetto è distinguibile dai valori della misura dell'effetto e dai numeri compresi nell'intervallo. Rapporti di rischio più elevati, ad esempio, indicano un effetto più forte. In secondo luogo, la dimensione della popolazione influisce sull'ampiezza dell'intervallo di confidenza. Piccole popolazioni con stime statisticamente instabili generano intervalli di confidenza più ampi rispetto a popolazioni più grandi.

Il livello di confidenza scelto per esprimere la variabilità dei risultati (la "significatività statistica") è arbitrario, ma è stato tradizionalmente del 95%, che corrisponde a un p-value di 0.05. Un intervallo di confidenza del 95% ha una probabilità del 95% di contenere la vera misura dell'effetto. Occasionalmente vengono utilizzati altri livelli di confidenza, come il 90%.

Le esposizioni possono essere dicotomiche (es. esposte e non esposte) o possono comportare molti livelli di esposizione. Le misure dell'effetto (cioè la risposta) possono variare in base al livello di esposizione. Valutare esposizione-risposta relazioni è una parte importante dell'interpretazione dei dati epidemiologici. L'analogo all'esposizione-risposta negli studi sugli animali è la "dose-risposta". Se la risposta aumenta con il livello di esposizione, è più probabile che un'associazione sia causale rispetto a quando non si osserva alcuna tendenza. I test statistici per valutare le relazioni esposizione-risposta includono il test di estensione di Mantel e il test di tendenza chi-quadrato.

Standardizzazione

Per tenere conto di fattori diversi dall'esposizione primaria di interesse e dalla malattia, possono essere adottate misure di associazione standardizzato attraverso tecniche di stratificazione o regressione. Stratificazione significa dividere le popolazioni in gruppi omogenei rispetto al fattore (es. gruppi di genere, gruppi di età, gruppi di fumatori). Per ogni strato vengono calcolati i rapporti di rischio o gli odds ratio e vengono calcolate le medie ponderate complessive dei rapporti di rischio o degli odds ratio. Questi valori complessivi riflettono l'associazione tra l'esposizione primaria e la malattia, aggiustata per il fattore di stratificazione, cioè l'associazione con gli effetti del fattore di stratificazione rimosso.

A rapporto tariffario standardizzato (SRR) è il rapporto tra due tassi standardizzati. In altre parole, un SRR è una media ponderata di rapporti di tasso specifici per strato in cui i pesi per ogni strato sono la distribuzione tempo-persona del gruppo non esposto o referente. Gli SRR per due o più gruppi possono essere confrontati se vengono utilizzati gli stessi pesi. Gli intervalli di confidenza possono essere costruiti per gli SRR come per i rate ratio.

Il tasso di mortalità standardizzato (SMR) è una media ponderata di rapporti di frequenza specifici per età in cui i pesi (ad esempio, persona-tempo a rischio) provengono dal gruppo oggetto di studio e i tassi provengono dalla popolazione di riferimento, l'opposto della situazione in un SRR. La popolazione di riferimento abituale è la popolazione generale, i cui tassi di mortalità possono essere prontamente disponibili e basati su grandi numeri e quindi sono più stabili rispetto all'utilizzo di tassi di una coorte o sottogruppo non esposto della popolazione occupazionale oggetto di studio. L'utilizzo dei pesi della coorte anziché della popolazione di riferimento si chiama standardizzazione indiretta. L'SMR è il rapporto tra il numero osservato di decessi nella coorte e il numero atteso, basato sui tassi della popolazione di riferimento (il rapporto è tipicamente moltiplicato per 100 per la presentazione). Se non esiste alcuna associazione, l'SMR è uguale a 100. Va notato che poiché i tassi provengono dalla popolazione di riferimento ei pesi provengono dal gruppo di studio, due o più SMR tendono a non essere confrontabili. Questa non comparabilità viene spesso dimenticata nell'interpretazione dei dati epidemiologici e si possono trarre conclusioni errate.

Effetto lavoratore sano

È molto comune che le coorti occupazionali abbiano una mortalità totale inferiore rispetto alla popolazione generale, anche se i lavoratori sono a maggior rischio per determinate cause di morte dovute all'esposizione sul posto di lavoro. Questo fenomeno, chiamato effetto lavoratore sano, riflette il fatto che qualsiasi gruppo di occupati è probabilmente più sano, in media, della popolazione generale, che comprende i lavoratori e le persone inabili al lavoro a causa di malattie e disabilità. Il tasso di mortalità complessivo nella popolazione generale tende ad essere superiore al tasso nei lavoratori. L'effetto varia in intensità a seconda della causa della morte. Ad esempio, sembra essere meno importante per il cancro in generale che per la malattia polmonare ostruttiva cronica. Uno dei motivi è che è probabile che la maggior parte dei tumori non si sarebbe sviluppata a causa di una predisposizione al cancro alla base della selezione del lavoro/della carriera in giovane età. L'effetto lavoratore sano in un dato gruppo di lavoratori tende a diminuire nel tempo.

Mortalità proporzionale

A volte non è disponibile una tabulazione completa di una coorte (ad es. tempo persona a rischio) e sono disponibili informazioni solo sui decessi o su alcuni sottoinsiemi di decessi vissuti dalla coorte (ad es. decessi tra pensionati e dipendenti attivi, ma non tra lavoratori che ha lasciato il lavoro prima di aver maturato il diritto alla pensione). Il calcolo degli anni-persona richiede metodi speciali per gestire la valutazione del tempo-persona, compresi i metodi della tabella di vita. Senza informazioni sul tempo totale per persona su tutti i membri della coorte, indipendentemente dallo stato della malattia, non è possibile calcolare SMR e SRR. Invece, tassi proporzionali di mortalità (PMR) possono essere utilizzati. Un PMR è il rapporto tra il numero osservato di decessi dovuti a una causa specifica rispetto al numero previsto, basato sulla proporzione di decessi totali dovuti alla causa specifica nella popolazione di riferimento, moltiplicato per il numero di decessi totali nello studio gruppo, moltiplicato per 100.

Poiché la proporzione di decessi per tutte le cause combinate deve essere uguale a 1 (PMR=100), alcuni PMR possono sembrare in eccesso, ma in realtà sono gonfiati artificialmente a causa di deficit reali in altre cause di morte. Allo stesso modo, alcuni deficit apparenti possono semplicemente riflettere gli eccessi reali di altre cause di morte. Ad esempio, se gli applicatori aerei di pesticidi hanno un grande eccesso reale di decessi dovuti a incidenti, il requisito matematico che il PMR per tutte le cause combinate sia uguale a 100 può far apparire carente una o altre cause di morte anche se la mortalità è eccessiva. Per migliorare questo potenziale problema, i ricercatori interessati principalmente al cancro possono calcolare rapporti di mortalità per cancro proporzionati (PCMR). I PCMR confrontano il numero osservato di decessi per cancro con il numero previsto in base alla percentuale di decessi totali per cancro (piuttosto che tutti i decessi) per il cancro di interesse nella popolazione di riferimento moltiplicato per il numero totale di decessi per cancro nel gruppo di studio, moltiplicato per 100. Pertanto, il PCMR non sarà influenzato da un'aberrazione (eccesso o deficit) in una causa di morte non cancerosa, come incidenti, malattie cardiache o malattie polmonari non maligne.

Gli studi PMR possono essere analizzati meglio utilizzando odds ratio di mortalità (MOR), in sostanza analizzando i dati come se provenissero da uno studio caso-controllo. I "controlli" sono i decessi derivanti da un sottoinsieme di tutti i decessi che si ritiene non siano correlati all'esposizione oggetto di studio. Ad esempio, se l'interesse principale dello studio fosse il cancro, gli odds ratio di mortalità potrebbero essere calcolati confrontando l'esposizione tra i decessi per cancro con l'esposizione tra i decessi cardiovascolari. Questo approccio, come il PCMR, evita i problemi con il PMR che sorgono quando una fluttuazione in una causa di morte influisce sul rischio apparente di un'altra semplicemente perché il PMR complessivo deve essere uguale a 100. La scelta delle cause di morte di controllo è comunque critica . Come accennato in precedenza, non devono essere correlati all'esposizione, ma la possibile relazione tra esposizione e malattia potrebbe non essere nota per molte potenziali malattie di controllo.

Rischio attribuibile

Sono disponibili misure che esprimono la quantità di malattia che sarebbe attribuibile a un'esposizione se l'associazione osservata tra l'esposizione e la malattia fosse causale. Il rischio attribuibile agli esposti (ARe) è il tasso di malattia negli esposti meno il tasso nei non esposti. Poiché i tassi di malattia non possono essere misurati direttamente negli studi caso-controllo, l'ARe è calcolabile solo per gli studi di coorte. Una misura correlata, più intuitiva, la percentuale di rischio attribuibile negli esposti (ARe%), può essere ottenuto da entrambi i disegni di studio. L'ARe% è la proporzione di casi verificatisi nella popolazione esposta attribuibile all'esposizione (vedere la tabella 2 e la tabella 3 per la formula). L'ARe% è il rate ratio (o odds ratio) meno 1, diviso per il rate ratio (o odds ratio), moltiplicato per 100.

Il rischio attribuibile alla popolazione (PAR) e il percentuale di rischio attribuibile alla popolazione (PAR%), o frazione eziologica, esprimono la quantità di malattia nella popolazione totale, che comprende persone esposte e non esposte, che è dovuta all'esposizione se l'associazione osservata è causale. Il PAR può essere ottenuto da studi di coorte (tabella 28.3) e il PAR% può essere calcolato sia in studi di coorte che in studi caso-controllo (tabella 2 e tabella 3).

Rappresentatività

Ci sono diverse misure di rischio che sono state descritte. Ciascuno assume metodi sottostanti per il conteggio degli eventi e nei rappresentanti di questi eventi a un gruppo definito. Quando i risultati vengono confrontati tra gli studi, la comprensione dei metodi utilizzati è essenziale per spiegare eventuali differenze osservate.

 

Di ritorno

Martedì, 01 marzo 2011 01: 48

Opzioni nella progettazione dello studio

L'epidemiologo è interessato alle relazioni tra le variabili, principalmente l'esposizione e le variabili di esito. Tipicamente, gli epidemiologi vogliono accertare se l'insorgenza della malattia è correlata alla presenza di un particolare agente (esposizione) nella popolazione. I modi in cui queste relazioni vengono studiate possono variare considerevolmente. È possibile identificare tutte le persone esposte a quell'agente e seguirle per misurare l'incidenza della malattia, confrontando tale incidenza con l'insorgenza della malattia in una popolazione idonea non esposta. In alternativa, si può semplicemente campionare tra gli esposti e i non esposti, senza averne un elenco completo. Oppure, come terza alternativa, si possono identificare tutte le persone che sviluppano una malattia di interesse in un periodo di tempo definito ("casi") e un gruppo adeguato di individui liberi da malattia (un campione della popolazione di casi di origine) e accertare se i modelli di esposizione differiscono tra i due gruppi. Il follow-up dei partecipanti allo studio è un'opzione (nei cosiddetti studi longitudinali): in questa situazione esiste un intervallo di tempo tra il verificarsi dell'esposizione e l'insorgenza della malattia. Un'opzione alternativa è una sezione trasversale della popolazione, in cui sia l'esposizione che la malattia sono misurate nello stesso momento.

In questo articolo, viene prestata attenzione ai disegni di studio comuni: coorte, caso-referente (caso-controllo) e trasversale. Per preparare il terreno per questa discussione, si consideri una grande fabbrica di rayon viscosa in una piccola città. Viene avviata un'indagine per verificare se l'esposizione al disolfuro di carbonio aumenti il ​​rischio di malattie cardiovascolari. L'indagine presenta diverse scelte progettuali, alcune più e altre meno ovvie. Una prima strategia consiste nell'identificare tutti i lavoratori che sono stati esposti al solfuro di carbonio e nel seguirli per la mortalità cardiovascolare.

Studi di coorte

Uno studio di coorte comprende partecipanti alla ricerca che condividono un evento comune, l'esposizione. Uno studio di coorte classico identifica un gruppo definito di persone esposte, quindi ognuno viene seguito e viene registrata la loro esperienza di morbilità e/o mortalità. Oltre a un'esposizione qualitativa comune, la coorte dovrebbe essere definita anche su altro criteri di ammissibilità, come la fascia di età, il sesso (maschile o femminile o entrambi), la durata minima e l'intensità dell'esposizione, l'assenza di altre esposizioni e simili, per migliorare la validità e l'efficienza dello studio. All'ingresso, tutti i membri della coorte dovrebbero essere liberi dalla malattia oggetto di studio, secondo l'insieme empirico di criteri utilizzati per misurare la malattia.

Se, ad esempio, nello studio di coorte sugli effetti del solfuro di carbonio sulla morbilità coronarica, la malattia coronarica è misurata empiricamente come infarti clinici, coloro che, al basale, hanno avuto una storia di infarto coronarico devono essere esclusi dalla coorte. Al contrario, possono essere accettate anomalie elettrocardiografiche senza una storia di infarto. Tuttavia, se la comparsa di nuove alterazioni elettrocardiografiche è la misura del risultato empirico, anche i membri della coorte dovrebbero avere elettrocardiogrammi normali al basale.

Per determinare il rischio relativo di malattia o morte per esposizione. L'utilizzo di una coorte simile ma non esposta come fornitore dell'esperienza di riferimento è preferibile alla comune (cattiva) pratica di confrontare la morbilità o la mortalità della coorte esposta con dati nazionali standardizzati per età, perché la popolazione generale non riesce a soddisfare anche i criteri più requisiti elementari per la validità del confronto. Lo Standardized Morbidity (o Mortality) Ratio (SMR), risultante da tale confronto, genera solitamente una sottostima del vero rapporto di rischio a causa di un bias operante nella coorte esposta, che porta alla mancanza di comparabilità tra le due popolazioni. Questo bias di confronto è stato chiamato "Healthy Worker Effect". Tuttavia, in realtà non si tratta di un vero "effetto", ma di un pregiudizio dovuto al confondimento negativo, che a sua volta è derivato dal turnover selettivo per la salute in una popolazione occupata. (Le persone con cattive condizioni di salute tendono ad abbandonare o non entrare mai in coorti "esposte", la loro destinazione finale è spesso la parte disoccupata della popolazione generale.)

Perché una coorte "esposta" è definita solo come avente una certa esposizione effetti causati da quella singola esposizione (o mix di esposizioni) possono essere studiati simultaneamente. D'altra parte, il disegno di coorte consente lo studio di più malattie contemporaneamente. Si possono anche studiare contemporaneamente diverse manifestazioni della stessa malattia, ad esempio angina, alterazioni dell'ECG, infarti miocardici clinici e mortalità coronarica. Benché adatto a testare ipotesi specifiche (ad esempio, "l'esposizione al disolfuro di carbonio provoca malattie coronariche"), uno studio di coorte fornisce anche risposte alla domanda più generale: "Quali malattie sono causate da questa esposizione?"

Ad esempio, in uno studio di coorte che indaga sul rischio per i lavoratori di fonderia di morire di cancro ai polmoni, i dati sulla mortalità sono ottenuti dal registro nazionale delle cause di morte. Sebbene lo studio avesse lo scopo di determinare se la polvere di fonderia provoca il cancro ai polmoni, la fonte dei dati, con lo stesso sforzo, fornisce anche informazioni su tutte le altre cause di morte. Pertanto, altri possibili rischi per la salute possono essere studiati contemporaneamente.

La tempistica di uno studio di coorte può essere retrospettiva (storica) o prospettica (simultanea). In entrambi i casi la struttura progettuale è la stessa. Ad un certo punto o periodo di tempo si verifica un elenco completo delle persone esposte e il risultato viene misurato per tutti gli individui attraverso un punto finale definito nel tempo. La differenza tra prospettico e retrospettivo è nella tempistica dello studio. Se retrospettivo, il punto finale si è già verificato; se possibile, bisogna aspettare.

Nel progetto retrospettivo, la coorte è definita in un momento del passato (ad esempio, quelli esposti il ​​1° gennaio 1961 o quelli che accettano lavori esposti tra il 1961 e il 1970). La morbilità e/o la mortalità di tutti i membri della coorte viene poi seguito fino al presente. Sebbene “tutti” significhi che anche chi ha lasciato il lavoro deve essere rintracciato, nella pratica raramente si riesce a raggiungere una copertura del 100 per cento. Tuttavia, più completo è il follow-up, più valido è lo studio.

Nel disegno prospettico, la coorte è definita al presente, o durante un periodo futuro, e la morbilità è poi seguita nel futuro.

Quando si eseguono studi di coorte, è necessario concedere tempo sufficiente per il follow-up in modo che i punti finali di preoccupazione abbiano tempo sufficiente per manifestarsi. A volte, poiché i record storici possono essere disponibili solo per un breve periodo nel passato, è comunque desiderabile sfruttare questa fonte di dati perché significa che sarebbe necessario un periodo più breve di follow-up prospettico prima che i risultati dello studio possano essere a disposizione. In queste situazioni, una combinazione dei disegni di studio di coorte retrospettivo e prospettico può essere efficiente. La disposizione generale delle tabelle di frequenza che presentano i dati di coorte è mostrata nella tabella 1.

Tabella 1. Il layout generale delle tabelle di frequenza che presentano i dati di coorte

Componente del tasso di malattia

Coorte esposta

Coorte non esposta

Casi di malattia o morte

c1

c0

Numero di persone nella coorte

N1

N0

 

La proporzione osservata di malati nella coorte esposta è calcolata come:

e quello della coorte di riferimento come:

Il rate ratio è quindi espresso come:

N0 ed N1 sono generalmente espressi in unità di tempo persona invece che come numero di persone in le popolazioni. Gli anni-persona sono calcolati separatamente per ogni individuo. Persone diverse spesso entrano nella coorte durante un periodo di tempo, non nella stessa data. Quindi i loro tempi di follow-up iniziano in date diverse. Allo stesso modo, dopo la loro morte, o dopo che si è verificato l'evento di interesse, non sono più “a rischio” e non dovrebbero continuare a contribuire al denominatore in anni-persona.

Se il RR è maggiore di 1, la morbilità della coorte esposta è superiore a quella della coorte di riferimento e viceversa. Il RR è una stima puntuale e dovrebbe essere calcolato un intervallo di confidenza (CI). Più grande è lo studio, più ristretto sarà l'intervallo di confidenza. Se RR = 1 non è incluso nell'intervallo di confidenza (ad esempio, l'intervallo di confidenza al 95% è compreso tra 1.4 e 5.8), il risultato può essere considerato "statisticamente significativo" al livello di probabilità prescelto (in questo esempio, α = 0.05).

Se la popolazione generale viene utilizzata come popolazione di riferimento, c0 è sostituito dal valore “previsto”, E(c1 ), derivato dai tassi di morbilità o mortalità standardizzati per età di quella popolazione (cioè, il numero di casi che si sarebbero verificati nella coorte, se l'esposizione di interesse non avesse avuto luogo). Ciò produce il rapporto standardizzato di mortalità (o morbilità), SMR. Così,

Anche per l'SMR, dovrebbe essere calcolato un intervallo di confidenza. È meglio fornire questa misura in una pubblicazione piuttosto che un valore p, perché il test di significatività statistica non ha senso se la popolazione generale è la categoria di riferimento. Tale confronto comporta un notevole pregiudizio (il effetto lavoratore sano notato sopra), e il test di significatività statistica, originariamente sviluppato per la ricerca sperimentale, è fuorviante in presenza di errore sistematico.

Supponiamo che la domanda sia se la polvere di quarzo causi il cancro ai polmoni. Di solito, la polvere di quarzo si presenta insieme ad altri agenti cancerogeni, come i figli del radon e lo scarico diesel nelle miniere o gli idrocarburi poliaromatici nelle fonderie. Le cave di granito non espongono i lavoratori della pietra a questi altri agenti cancerogeni. Pertanto il problema è meglio studiato tra i lavoratori della pietra impiegati nelle cave di granito.

Supponiamo quindi che tutti i 2,000 lavoratori, essendo stati impiegati da 20 cave tra il 1951 e il 1960, siano arruolati nella coorte e la loro incidenza di cancro (in alternativa solo la mortalità) sia seguita a partire da dieci anni dopo la prima esposizione (per consentire un tempo di induzione) e che termina nel 1990. Si tratta di un follow-up di 20-30 anni (a seconda dell'anno di entrata) o, diciamo, in media, di 25 anni della mortalità per cancro (o morbilità) tra 1,000 dei lavoratori della cava che erano specificamente lavoratori del granito. La storia dell'esposizione di ciascun membro della coorte deve essere registrata. Coloro che hanno lasciato le cave devono essere rintracciati e la loro successiva storia di esposizione registrata. Nei paesi in cui tutti gli abitanti hanno numeri di registrazione univoci, questa è una procedura semplice, disciplinata principalmente dalle leggi nazionali sulla protezione dei dati. Laddove non esiste un tale sistema, rintracciare i dipendenti per scopi di follow-up può essere estremamente difficile. Laddove esistano registri di morte o malattie appropriati, la mortalità per tutte le cause, tutti i tumori e le sedi specifiche del cancro possono essere ottenute dal registro nazionale delle cause di morte. (Per la mortalità per cancro, il registro nazionale dei tumori è una fonte migliore perché contiene diagnosi più accurate. Inoltre, è possibile ottenere anche dati sull'incidenza (o morbilità).) I tassi di mortalità (o tassi di incidenza del cancro) possono essere confrontati con " numeri attesi”, calcolati dai tassi nazionali utilizzando come base gli anni-persona della coorte esposta.

Supponiamo che nella coorte vengano trovati 70 casi fatali di cancro ai polmoni, mentre il numero atteso (il numero che si sarebbe verificato se non ci fosse stata esposizione) è 35. Quindi:

c1 = 70, E(c1) = 35

Pertanto, l'SMR = 200, che indica un duplice aumento del rischio di morte per cancro ai polmoni tra gli esposti. Se sono disponibili dati dettagliati sull'esposizione, la mortalità per cancro può essere studiata in funzione di diversi tempi di latenza (ad esempio, 10, 15, 20 anni), lavoro in diversi tipi di cave (diversi tipi di granito), diversi periodi storici, diversa esposizione intensità e così via. Tuttavia, 70 casi non possono essere suddivisi in troppe categorie, perché il numero che rientra in ciascuna di esse diventa rapidamente troppo piccolo per l'analisi statistica.

Entrambi i tipi di design di coorte presentano vantaggi e svantaggi. Uno studio retrospettivo può, di norma, misurare solo la mortalità, perché di solito mancano i dati per le manifestazioni più lievi. I registri dei tumori sono un'eccezione, e forse pochi altri, come i registri degli ictus e i registri delle dimissioni ospedaliere, in quanto sono disponibili anche i dati sull'incidenza. La valutazione dell'esposizione passata è sempre un problema ei dati sull'esposizione sono solitamente piuttosto deboli negli studi retrospettivi. Questo può portare a effetti di mascheramento. D'altra parte, poiché i casi si sono già verificati, i risultati dello studio diventano disponibili molto prima; in, diciamo, due o tre anni.

Uno studio prospettico di coorte può essere pianificato meglio per soddisfare le esigenze del ricercatore e i dati sull'esposizione possono essere raccolti in modo accurato e sistematico. È possibile misurare diverse manifestazioni di una malattia. Le misurazioni dell'esposizione e dell'esito possono essere ripetute e tutte le misurazioni possono essere standardizzate e la loro validità verificata. Tuttavia, se la malattia ha una lunga latenza (come il cancro), dovrà trascorrere molto tempo, anche da 20 a 30 anni, prima che si possano ottenere i risultati dello studio. Molte cose possono succedere in questo periodo. Ad esempio, turnover dei ricercatori, perfezionamento delle tecniche di misurazione dell'esposizione, rimodellamento o chiusura degli impianti scelti per lo studio e così via. Tutte queste circostanze mettono in pericolo il successo dello studio. Anche i costi di uno studio prospettico sono generalmente più elevati di quelli di uno studio retrospettivo, ma ciò è dovuto principalmente al numero molto maggiore di misurazioni (monitoraggio dell'esposizione ripetuta, esami clinici e così via) e non alla più costosa registrazione dei decessi. Quindi, il costi per unità di informazione non superano necessariamente quelli di uno studio retrospettivo. Alla luce di tutto ciò, gli studi prospettici sono più adatti per malattie con una latenza piuttosto breve, che richiedono un breve follow-up, mentre gli studi retrospettivi sono migliori per malattie con una lunga latenza.

Studi caso-controllo (o caso-referente).

Torniamo alla pianta del rayon viscosa. Uno studio di coorte retrospettivo potrebbe non essere fattibile se i turni dei lavoratori esposti sono andati perduti, mentre uno studio di coorte prospettico darebbe buoni risultati in un tempo molto lungo. Un'alternativa sarebbe allora il confronto tra coloro che sono deceduti per malattia coronarica in città, nel corso di un periodo di tempo definito, e un campione della popolazione totale nella stessa fascia di età.

Il classico disegno caso-controllo (o caso-referente) si basa sul campionamento da una popolazione dinamica (aperta, caratterizzata da un ricambio di membri). Questa popolazione può essere quella di un intero paese, un distretto o un comune (come nel nostro esempio), oppure può essere la popolazione definita amministrativamente da cui i pazienti vengono ricoverati in un ospedale. La popolazione definita fornisce sia i casi che i controlli (o referenti).

La tecnica consiste nel raccogliere tutti i casi della malattia in questione che esistono in a punto nel tempo (casi prevalenti), o si sono verificati durante un periodo definito periodo di tempo (casi incidente). I casi possono quindi essere tratti dai registri di morbilità o mortalità, oppure essere raccolti direttamente dagli ospedali o da altre fonti aventi una diagnostica valida. I controlli sono disegnati come a campione dalla stessa popolazione, o tra i non casi o dall'intera popolazione. Un'altra opzione è quella di select pazienti con un'altra malattia come controlli, ma poi questi pazienti devono essere rappresentativi della popolazione da cui provengono i casi. Ci possono essere uno o più controlli (cioè referenti) per ogni caso. L'approccio di campionamento differisce dagli studi di coorte, che esaminano l'intera popolazione. Va da sé che i guadagni in termini di minori costi dei disegni caso-controllo sono notevoli, ma è importante che il campione sia rappresentante dell'intera popolazione da cui hanno avuto origine i casi (cioè, la "base di studio"), altrimenti lo studio può essere distorto.

Quando i casi ei controlli sono stati identificati, le loro storie di esposizione sono raccolte da questionari, interviste o, in alcuni casi, da registri esistenti (ad esempio, registri delle buste paga da cui è possibile dedurre le storie lavorative). I dati possono essere ottenuti o dai partecipanti stessi o, se sono deceduti, da parenti stretti. Per garantire un richiamo simmetrico, è importante che la proporzione di casi e referenti morti e vivi sia uguale, perché i parenti stretti di solito forniscono una storia di esposizione meno dettagliata rispetto ai partecipanti stessi. Le informazioni sul modello di esposizione tra i casi vengono confrontate con quelle tra i controlli, fornendo una stima della rapporto di probabilità (OR), una misura indiretta del rischio tra gli esposti di contrarre la malattia rispetto a quello dei non esposti.

Poiché il disegno caso-controllo si basa sulle informazioni sull'esposizione ottenute da pazienti con una determinata malattia (cioè casi) insieme a un campione di persone non malate (cioè controlli) dalla popolazione da cui hanno avuto origine i casi, la connessione con le esposizioni può essere indagato solo per una malattia. Al contrario, questo disegno consente lo studio concomitante dell'effetto di diverse esposizioni. Lo studio caso-referente è adatto per rispondere a domande di ricerca specifiche (ad esempio, "La malattia coronarica è causata dall'esposizione al solfuro di carbonio?"), ma può anche aiutare a rispondere alla domanda più generale: "Quali esposizioni possono causare questa malattia ?”

La questione se l'esposizione a solventi organici provochi il cancro primario al fegato viene sollevata (a titolo di esempio) in Europa. I casi di carcinoma epatico primario, una malattia relativamente rara in Europa, vengono raccolti al meglio da un registro nazionale dei tumori. Supponiamo che tutti i casi di cancro verificatisi nell'arco di tre anni formino la serie di casi. La base della popolazione per lo studio è quindi un follow-up triennale dell'intera popolazione nel paese europeo in questione. I controlli sono estratti come un campione di persone senza cancro al fegato della stessa popolazione. Per motivi di praticità (nel senso che la stessa fonte può essere utilizzata per campionare i controlli) i pazienti con un altro tipo di tumore, non correlato all'esposizione al solvente, possono essere utilizzati come controlli. Il cancro del colon non ha alcuna relazione nota con l'esposizione al solvente; quindi questo tipo di cancro può essere incluso tra i controlli. (L'uso dei controlli sul cancro riduce al minimo il bias di richiamo in quanto l'accuratezza della storia fornita dai casi e dai controlli è, in media, simmetrica. una sottovalutazione del vero rischio, non un'esagerazione di esso.)

Per ogni caso di cancro al fegato vengono estratti due controlli per ottenere una maggiore potenza statistica. (Si potrebbero stabilire ancora più controlli, ma i fondi disponibili potrebbero essere un fattore limitante. Se i fondi non fossero limitati, forse fino a quattro controlli sarebbero ottimali. Oltre i quattro, si applica la legge dei rendimenti decrescenti.) Dopo aver ottenuto l'autorizzazione appropriata da data le autorità di tutela, i casi e i controlli, o i loro parenti stretti, vengono contattati, di solito tramite un questionario inviato per posta, chiedendo una storia professionale dettagliata con particolare enfasi su un elenco cronologico dei nomi di tutti i datori di lavoro, i dipartimenti di lavoro, il mansioni lavorative in diverse occupazioni e il periodo di occupazione in ciascuna rispettiva mansione. Questi dati possono essere ottenuti dai parenti con qualche difficoltà; tuttavia, sostanze chimiche specifiche o nomi commerciali di solito non sono ben ricordati dai parenti. Il questionario dovrebbe includere anche domande su possibili dati confondenti, come l'uso di alcol, l'esposizione a alimenti contenenti aflatossine e l'infezione da epatite B e C. Al fine di ottenere un tasso di risposta sufficientemente elevato, vengono inviati due solleciti ai non rispondenti a intervalli di tre settimane. Questo di solito si traduce in un tasso di risposta finale superiore al 70%. L'anamnesi professionale viene quindi esaminata da un igienista industriale, senza conoscere il caso dell'intervistato o lo stato di controllo, e l'esposizione è classificata in alta, media, bassa, nessuna e sconosciuta esposizione ai solventi. I dieci anni di esposizione immediatamente precedenti la diagnosi del cancro non vengono presi in considerazione, perché non è biologicamente plausibile che agenti cancerogeni di tipo iniziatore possano essere la causa del cancro se il tempo di latenza è così breve (sebbene i promotori, in effetti, potrebbero). In questa fase è anche possibile distinguere tra diversi tipi di esposizione ai solventi. Poiché è stata fornita una storia lavorativa completa, è anche possibile esplorare altre esposizioni, sebbene l'ipotesi dello studio iniziale non le includesse. Gli odds ratio possono quindi essere calcolati per l'esposizione a qualsiasi solvente, solventi specifici, miscele di solventi, diverse categorie di intensità di esposizione e per diverse finestre temporali in relazione alla diagnosi del cancro. Si consiglia di escludere dall'analisi quelli con esposizione sconosciuta.

I casi e i controlli possono essere campionati e analizzati come serie indipendente or gruppi abbinati. Corrispondenza significa che i controlli vengono selezionati per ciascun caso in base a determinate caratteristiche o attributi, per formare coppie (o insiemi, se viene scelto più di un controllo per ciascun caso). L'abbinamento viene solitamente effettuato sulla base di uno o più di tali fattori, come l'età, lo stato vitale, la storia del fumo, l'ora del calendario della diagnosi del caso e simili. Nel nostro esempio, casi e controlli vengono quindi abbinati in base all'età e allo stato vitale. (Lo stato vitale è importante, perché i pazienti stessi di solito danno una storia di esposizione più accurata rispetto ai parenti stretti, e la simmetria è essenziale per ragioni di validità.) Oggi, la raccomandazione è di essere restrittiva con la corrispondenza, perché questa procedura può introdurre negativi (effetto-mascheramento ) confondente.

Se un controllo è abbinato a un caso, il design è chiamato a design a coppia abbinata. A condizione che i costi dello studio di più controlli non siano proibitivi, più di un referente per caso migliora la stabilità della stima dell'OR, il che rende lo studio più efficiente in termini di dimensioni.

La disposizione dei risultati di uno studio caso-controllo senza pari è mostrata nella tabella 2.

Tabella 2. Esempio di layout dei dati caso-controllo

Classificazione dell'esposizione

 

Exposed

Non esposto

Astuccio

c1

c0

Non casi

n1

n0

 

Da questa tabella, le probabilità di esposizione tra i casi e le probabilità di esposizione tra la popolazione (i controlli) possono essere calcolate e divise per ottenere il rapporto di probabilità di esposizione, OR. Per i casi, le probabilità di esposizione sono c1 / c0, e per i controlli lo è n1 / n0. La stima dell'OR è quindi:

Se sono stati esposti relativamente più casi rispetto ai controlli, l'OR è superiore a 1 e viceversa. Gli intervalli di confidenza devono essere calcolati e forniti per l'OR, con le stesse modalità previste per l'RR.

A titolo di ulteriore esempio, un centro di medicina del lavoro di una grande azienda serve 8,000 dipendenti esposti a una varietà di polveri e altri agenti chimici. Siamo interessati alla connessione tra l'esposizione alla polvere mista e la bronchite cronica. Lo studio prevede il follow-up di questa popolazione per un anno. Abbiamo fissato i criteri diagnostici per la bronchite cronica come “tosse mattutina e produzione di catarro per tre mesi per due anni consecutivi”. I criteri per l'esposizione alla polvere "positiva" sono definiti prima dell'inizio dello studio. Ogni paziente che visita il centro sanitario e soddisfa questi criteri per un periodo di un anno è un caso, e il paziente successivo che richiede consulenza medica per problemi non polmonari è definito come un controllo. Supponiamo che durante il periodo di studio vengano arruolati 100 casi e 100 controlli. Si classifichino 40 casi e 15 controlli come esposti alla polvere. Quindi

c1 = 40, c0 = 60, n1 = 15 e n0 = 85.

Di conseguenza,

Nell'esempio precedente, non è stata presa in considerazione la possibilità di confusione, che può portare a una distorsione dell'OR dovuta a differenze sistematiche tra casi e controlli in una variabile come l'età. Un modo per ridurre questo pregiudizio è quello di abbinare i controlli ai casi in base all'età o ad altri fattori sospetti. Ciò si traduce in un layout di dati illustrato nella tabella 3.

Tabella 3. Disposizione dei dati caso-controllo se un controllo è abbinato a ciascun caso

Referenti

Astuccio

Esposizione (+)

Esposizione (-)

Esposizione (+)

f+ +

f+ -

Esposizione (-)

f- +

f- -

 

L'analisi si concentra sulle coppie discordanti: ovvero “caso esposto, controllo non esposto” (f+–); e "caso non esposto, controllo esposto" (f–+). Quando entrambi i membri di una coppia sono esposti o meno, la coppia viene ignorata. L'OR in un disegno di studio a coppie appaiate è definito come

In uno studio sull'associazione tra cancro nasale ed esposizione alla polvere di legno, c'erano complessivamente 164 coppie caso-controllo. In una sola coppia erano stati esposti sia il caso che il controllo, e in 150 coppie né il caso né il controllo erano stati esposti. Queste coppie non sono ulteriormente considerate. Il caso, ma non il controllo, era stato esposto in 12 coppie, e il controllo, ma non il caso, in una coppia. Quindi,

e poiché l'unità non è inclusa in questo intervallo, il risultato è statisticamente significativo, ovvero esiste un'associazione statisticamente significativa tra il cancro nasale e l'esposizione alla polvere di legno.

Gli studi caso-controllo sono più efficienti degli studi di coorte quando il la malattia è rara; possono infatti fornire l'unica opzione. Tuttavia, anche le malattie comuni possono essere studiate con questo metodo. Se la l'esposizione è rara, una coorte basata sull'esposizione è il disegno epidemiologico preferibile o l'unico fattibile. Naturalmente, possono essere effettuati anche studi di coorte su esposizioni comuni. La scelta tra disegni di coorte e caso-controllo quando sia l'esposizione che la malattia sono comuni viene solitamente decisa tenendo conto di considerazioni di validità.

Poiché gli studi caso-controllo si basano su dati di esposizione retrospettivi, solitamente basati sul ricordo dei partecipanti, il loro punto debole è l'inesattezza e la rozzezza delle informazioni sull'esposizione, che si traduce in un mascheramento degli effetti attraverso non differenziale errata classificazione (simmetrica) dello stato di esposizione. Inoltre, a volte la rievocazione può essere asimmetrica tra casi e controlli, casi che di solito si ritiene ricordino “meglio” (cioè bias di rievocazione).

Il richiamo selettivo può causare un pregiudizio che amplifica l'effetto differenziale errata classificazione (asimmetrica) dello stato di esposizione. I vantaggi degli studi caso-controllo risiedono nella loro efficacia in termini di costi e nella loro capacità di fornire una soluzione a un problema in tempi relativamente brevi. A causa della strategia di campionamento, consentono l'indagine su popolazioni target molto ampie (ad esempio, attraverso i registri nazionali dei tumori), aumentando così il potere statistico dello studio. Nei paesi in cui la legislazione sulla protezione dei dati o la mancanza di buoni registri della popolazione e della morbilità ostacola l'esecuzione di studi di coorte, gli studi caso-controllo in ospedale possono essere l'unico modo pratico per condurre la ricerca epidemiologica.

Campionamento caso-controllo all'interno di una coorte (disegni di studio caso-controllo annidati)

Uno studio di coorte può anche essere progettato per il campionamento anziché per il follow-up completo. Questo disegno è stato precedentemente definito uno studio caso-controllo "nidificato". Un approccio di campionamento all'interno della coorte stabilisce requisiti diversi sull'ammissibilità della coorte, perché ora i confronti vengono effettuati all'interno della stessa coorte. Ciò dovrebbe quindi includere non solo i lavoratori fortemente esposti, ma anche i lavoratori meno esposti e persino non esposti, al fine di fornire contrasti di esposizione dentro di sé. È importante rendersi conto di questa differenza nei requisiti di ammissibilità durante l'assemblaggio della coorte. Se viene eseguita prima un'analisi di coorte completa su una coorte i cui criteri di ammissibilità erano su esposizione "molto", e successivamente viene eseguito uno studio caso-controllo "nidificato" sulla stessa coorte, lo studio diventa insensibile. Ciò introduce il mascheramento dell'effetto perché i contrasti dell'esposizione sono insufficienti "per progettazione" in virtù della mancanza di variabilità nell'esperienza dell'esposizione tra i membri della coorte.

Tuttavia, a condizione che la coorte abbia un'ampia gamma di esperienze di esposizione, l'approccio caso-controllo nidificato è molto attraente. Uno raccoglie tutti i casi emersi nella coorte nel periodo di follow-up per formare la serie di casi, mentre solo a campione dei non casi è disegnato per la serie di controllo. I ricercatori poi, come nel tradizionale disegno caso-controllo, raccolgono informazioni dettagliate sull'esperienza di esposizione intervistando casi e controlli (o, loro parenti stretti), scrutinando i ruoli del personale dei datori di lavoro, costruendo un matrice di esposizione lavorativa, o combinando due o più di questi approcci. I controlli possono essere abbinati ai casi oppure possono essere trattati come una serie indipendente.

L'approccio del campionamento può essere meno costoso rispetto all'acquisizione di informazioni esaustive su ciascun membro della coorte. In particolare, poiché viene studiato solo un campione di controlli, è possibile dedicare più risorse alla valutazione dettagliata e accurata dell'esposizione per ciascun caso e controllo. Tuttavia, prevalgono gli stessi problemi di potenza statistica degli studi di coorte classici. Per raggiungere un'adeguata potenza statistica, la coorte deve sempre comprendere un numero “adeguato” di casi esposti in funzione dell'entità del rischio che si vuole rilevare.

Disegni di studio trasversali

In senso scientifico, un disegno trasversale è una sezione trasversale della popolazione dello studio, senza alcuna considerazione del tempo. Sia l'esposizione che la morbilità (prevalenza) vengono misurate nello stesso momento.

Dal punto di vista eziologico, questo disegno di studio è debole, in parte perché si occupa di prevalenza piuttosto che di incidenza. La prevalenza è una misura composita, che dipende sia dall'incidenza che dalla durata della malattia. Ciò limita anche l'uso di studi trasversali a malattie di lunga durata. Ancora più grave è il forte pregiudizio negativo causato dall'eliminazione dipendente dalla salute dal gruppo esposto di quelle persone più sensibili agli effetti dell'esposizione. Perciò i problemi eziologici sono meglio risolti da disegni longitudinali. In effetti, gli studi trasversali non consentono alcuna conclusione sul fatto che l'esposizione abbia preceduto la malattia o viceversa. La sezione trasversale è eziologicamente significativa solo se esiste una vera relazione temporale tra l'esposizione e l'esito, il che significa che l'esposizione attuale deve avere effetti immediati. Tuttavia, l'esposizione può essere misurata in modo trasversale in modo che rappresenti un periodo di tempo passato più lungo (p. es., il livello di piombo nel sangue), mentre la misura dell'esito è una misura di prevalenza (p. es., velocità di conduzione nervosa). Lo studio quindi è una combinazione di un disegno longitudinale e trasversale piuttosto che una mera sezione trasversale della popolazione dello studio.

Indagini descrittive trasversali

Le indagini trasversali sono spesso utili per scopi pratici e amministrativi, piuttosto che per scopi scientifici. I principi epidemiologici possono essere applicati alle attività di sorveglianza sistematica nel contesto della medicina del lavoro, come:

  • osservazione della morbilità in relazione all'occupazione, all'area di lavoro o a determinate esposizioni
  • indagini periodiche sui lavoratori esposti a rischi professionali noti
  • esame dei lavoratori che entrano in contatto con nuovi rischi per la salute
  • programmi di monitoraggio biologico
  • indagini sull'esposizione per identificare e quantificare i pericoli
  • programmi di screening di diversi gruppi di lavoratori
  • valutare la percentuale di lavoratori che necessitano di prevenzione o controllo regolare (ad es. pressione arteriosa, malattia coronarica).

 

È importante scegliere indicatori di morbilità rappresentativi, validi e specifici per tutti i tipi di indagini. Un'indagine o un programma di screening può utilizzare solo un numero piuttosto ridotto di test, contrariamente alla diagnostica clinica, e quindi il valore predittivo del test di screening è importante. I metodi insensibili non riescono a rilevare la malattia di interesse, mentre i metodi altamente sensibili producono troppi risultati falsamente positivi. Non vale la pena eseguire lo screening per le malattie rare in ambito lavorativo. Tutte le attività di case discovery (cioè di screening) richiedono anche un meccanismo di presa in carico delle persone con riscontri “positivi”, sia in termini diagnostici che terapeutici. Altrimenti risulterà solo frustrazione con un potenziale di più danni che benefici emergenti.

 

Di ritorno

Il bisogno di validità

L'epidemiologia mira a fornire una comprensione dell'esperienza della malattia nelle popolazioni. In particolare, può essere utilizzato per ottenere informazioni sulle cause professionali della malattia. Questa conoscenza deriva da studi condotti su gruppi di persone che hanno una malattia confrontandoli con persone senza quella malattia. Un altro approccio consiste nell'esaminare quali malattie acquisiscono le persone che svolgono determinati lavori con particolari esposizioni e confrontare questi modelli di malattia con quelli di persone non esposte in modo simile. Questi studi forniscono stime del rischio di malattia per esposizioni specifiche. Affinché le informazioni di tali studi possano essere utilizzate per stabilire programmi di prevenzione, per il riconoscimento delle malattie professionali e affinché i lavoratori colpiti da esposizioni siano adeguatamente indennizzati, tali studi devono essere validi.

Validità può essere definita come la capacità di uno studio di riflettere il vero stato delle cose. Uno studio valido è quindi quello che misura correttamente l'associazione (positiva, negativa o assente) tra un'esposizione e una malattia. Descrive la direzione e l'entità di un vero rischio. Si distinguono due tipi di validità: validità interna ed esterna. La validità interna è la capacità di uno studio di riflettere ciò che è realmente accaduto tra i soggetti dello studio; la validità esterna riflette ciò che potrebbe accadere nella popolazione.

La validità si riferisce alla veridicità di una misurazione. La validità deve essere distinta dalla precisione della misurazione, che è funzione della dimensione dello studio e dell'efficienza del disegno dello studio.

Validità interna

Si dice che uno studio è internamente valido quando è privo di pregiudizi e quindi riflette veramente l'associazione tra esposizione e malattia che esiste tra i partecipanti allo studio. Un rischio di malattia osservato in associazione con un'esposizione può effettivamente derivare da un'associazione reale e quindi essere valido, ma può anche riflettere l'influenza di pregiudizi. Un pregiudizio darà un'immagine distorta della realtà.

Tre principali tipi di pregiudizi, chiamati anche errori sistematici, si distinguono solitamente:

  • bias di selezione
  • bias di informazione o di osservazione
  • confusione

 

Saranno presentati brevemente di seguito, utilizzando esempi tratti dal contesto della salute sul lavoro.

Bias di selezione

Il bias di selezione si verificherà quando l'ingresso nello studio è influenzato dalla conoscenza dello stato di esposizione del potenziale partecipante allo studio. Questo problema si riscontra quindi solo quando la malattia è già in atto nel momento (prima) che la persona entri nello studio. Tipicamente, nel contesto epidemiologico, ciò avverrà in studi caso-controllo o in studi di coorte retrospettivi. Ciò significa che una persona avrà maggiori probabilità di essere considerata un caso se è noto che è stata esposta. Tre serie di circostanze possono portare a un tale evento, che dipenderà anche dalla gravità della malattia.

Bias di autoselezione

Ciò può verificarsi quando persone che sanno di essere state esposte in passato a prodotti noti o ritenuti dannosi e che sono convinte che la loro malattia sia il risultato dell'esposizione consulteranno un medico per sintomi che altre persone, non così esposte, potrebbero aver ignorato. Ciò è particolarmente probabile che accada per le malattie che hanno pochi sintomi evidenti. Un esempio può essere la perdita precoce della gravidanza o l'aborto spontaneo tra le infermiere che maneggiano farmaci usati per il trattamento del cancro. Queste donne sono più consapevoli della maggior parte della fisiologia riproduttiva e, essendo preoccupate della loro capacità di avere figli, possono essere più propense a riconoscere o etichettare come aborto spontaneo ciò che altre donne considererebbero solo un ritardo nell'inizio delle mestruazioni. Un altro esempio tratto da uno studio di coorte retrospettivo, citato da Rothman (1986), coinvolge uno studio del Centers for Disease Control sulla leucemia tra le truppe che erano state presenti durante un test atomico statunitense in Nevada. Delle truppe presenti sul luogo del test, il 76% è stato rintracciato e ha costituito la coorte. Di questi, l'82% è stato trovato dagli investigatori, ma un ulteriore 18% ha contattato gli stessi investigatori dopo aver sentito la pubblicità sullo studio. Quattro casi di leucemia erano presenti tra l'82% tracciato dal CDC e quattro casi erano presenti tra il 18% auto-riferito. Ciò suggerisce fortemente che la capacità degli investigatori di identificare le persone esposte era collegata al rischio di leucemia.

Pregiudizio diagnostico

Ciò si verificherà quando è più probabile che i medici diagnostichino una determinata malattia una volta che sanno a cosa è stato precedentemente esposto il paziente. Ad esempio, quando la maggior parte delle vernici era a base di piombo, un sintomo di malattia dei nervi periferici chiamato neurite periferica con paralisi era noto anche come "goccia del polso" dei pittori. Conoscere l'occupazione del paziente ha reso più facile diagnosticare la malattia anche nelle sue fasi iniziali, mentre l'identificazione dell'agente causale sarebbe molto più difficile nei partecipanti alla ricerca non noti per essere esposti professionalmente al piombo.

Bias derivante dal rifiuto di partecipare a uno studio

Quando a persone, sane o malate, viene chiesto di partecipare a uno studio, diversi fattori giocano un ruolo nel determinare se saranno d'accordo o meno. La disponibilità a rispondere a questionari più o meno lunghi, che a volte riguardano temi delicati, e ancor più a donare sangue o altri campioni biologici, può essere determinata dal grado di interesse personale della persona. Qualcuno che è a conoscenza di una potenziale esposizione passata potrebbe essere pronto a soddisfare questa richiesta nella speranza che aiuti a trovare la causa della malattia, mentre qualcuno che ritiene di non essere stato esposto a nulla di pericoloso o che non è interessato nel saperlo, potrà declinare l'invito a partecipare allo studio. Ciò può portare a una selezione di quelle persone che alla fine saranno i partecipanti allo studio rispetto a tutti coloro che avrebbero potuto esserlo.

Bias informativo

Questo è anche chiamato errore di osservazione e riguarda l'esito della malattia negli studi di follow-up e la valutazione dell'esposizione negli studi caso-controllo.

Valutazione del risultato differenziale in studi prospettici di follow-up (di coorte).

All'inizio dello studio vengono definiti due gruppi: un gruppo esposto e un gruppo non esposto. Se la ricerca dei casi differisce tra questi due gruppi, sorgeranno problemi di bias diagnostico. Ad esempio, si consideri una coorte di persone esposte a un rilascio accidentale di diossina in un dato settore. Per il gruppo altamente esposto viene istituito un sistema di follow-up attivo con visite mediche e monitoraggio biologico a intervalli regolari, mentre il resto della popolazione attiva riceve solo cure di routine. È molto probabile che nel gruppo sottoposto a stretta sorveglianza vengano identificate più malattie, il che porterebbe a una potenziale sovrastima del rischio.

Perdite differenziali in studi di coorte retrospettivi

Il meccanismo inverso a quello descritto nel paragrafo precedente può verificarsi negli studi di coorte retrospettivi. In questi studi, il modo usuale di procedere è quello di partire dalle schede di tutte le persone che sono state impiegate in un dato settore in passato, e valutare la malattia o la mortalità successiva all'occupazione. Sfortunatamente, in quasi tutti gli studi i file sono incompleti e il fatto che una persona sia scomparsa può essere correlato o allo stato di esposizione o allo stato di malattia o ad entrambi. Ad esempio, in un recente studio condotto nell'industria chimica su lavoratori esposti ad ammine aromatiche, sono stati riscontrati otto tumori in un gruppo di 777 lavoratori sottoposti a screening citologico per tumori urinari. Complessivamente, sono risultate mancanti solo 34 record, corrispondenti a una perdita del 4.4% dal file di valutazione dell'esposizione, ma per i casi di cancro alla vescica, i dati sull'esposizione mancavano per due casi su otto, ovvero il 25%. Ciò dimostra che i file delle persone che sono diventate casi avevano maggiori probabilità di perdersi rispetto ai file di altri lavoratori. Ciò può verificarsi a causa di cambi di lavoro più frequenti all'interno dell'azienda (che possono essere collegati agli effetti dell'esposizione), dimissioni, licenziamento o mera casualità.

Valutazione differenziale dell'esposizione negli studi caso-controllo

Negli studi caso-controllo, la malattia si è già manifestata all'inizio dello studio e si cercheranno informazioni sulle esposizioni passate. Il pregiudizio può derivare dall'atteggiamento dell'intervistatore o del partecipante allo studio nei confronti dell'indagine. Le informazioni vengono solitamente raccolte da intervistatori qualificati che possono o meno essere a conoscenza dell'ipotesi alla base della ricerca. Ad esempio, in uno studio caso-controllo basato sulla popolazione sul cancro alla vescica condotto in una regione altamente industrializzata, il personale dello studio potrebbe essere ben consapevole del fatto che alcune sostanze chimiche, come le ammine aromatiche, sono fattori di rischio per il cancro alla vescica. Se sanno anche chi ha sviluppato la malattia e chi no, è probabile che conducano interviste più approfondite con i partecipanti che hanno il cancro alla vescica rispetto ai controlli. Possono insistere su informazioni più dettagliate sulle occupazioni passate, ricercando sistematicamente l'esposizione alle ammine aromatiche, mentre per i controlli possono registrare le occupazioni in modo più sistematico. Il pregiudizio risultante è noto come Bias da sospetto di esposizione.

Anche i partecipanti stessi possono essere responsabili di tale pregiudizio. Questo è chiamato distorsioni della memoria per distinguerlo dal pregiudizio dell'intervistatore. Entrambi hanno il sospetto di esposizione come meccanismo per il bias. Le persone malate possono sospettare un'origine professionale della loro malattia e quindi cercheranno di ricordare il più accuratamente possibile tutti gli agenti pericolosi a cui potrebbero essere state esposte. Nel caso di manipolazione di prodotti indefiniti, possono essere inclini a ricordare i nomi di sostanze chimiche precise, in particolare se viene loro messo a disposizione un elenco di prodotti sospetti. Al contrario, è meno probabile che i controlli passino attraverso lo stesso processo di pensiero.

confondendo

Il confondimento esiste quando l'associazione osservata tra esposizione e malattia è in parte il risultato di una combinazione dell'effetto dell'esposizione in esame e di un altro fattore. Diciamo, ad esempio, che riscontriamo un aumento del rischio di cancro ai polmoni tra i saldatori. Siamo tentati di concludere subito che esiste un nesso causale tra l'esposizione ai fumi di saldatura e il cancro ai polmoni. Tuttavia, sappiamo anche che il fumo è di gran lunga il principale fattore di rischio per il cancro ai polmoni. Pertanto, se le informazioni sono disponibili, iniziamo a controllare lo stato di fumo dei saldatori e di altri partecipanti allo studio. Potremmo scoprire che i saldatori hanno maggiori probabilità di fumare rispetto ai non saldatori. In quella situazione, il fumo è noto per essere associato al cancro ai polmoni e, allo stesso tempo, nel nostro studio risulta che anche il fumo è associato all'essere un saldatore. In termini epidemiologici, ciò significa che il fumo, collegato sia al cancro del polmone che alla saldatura, sta confondendo l'associazione tra saldatura e cancro al polmone.

Modifica dell'interazione o dell'effetto

Contrariamente a tutte le questioni sopra elencate, vale a dire selezione, informazione e confusione, che sono pregiudizi, l'interazione non è un pregiudizio dovuto a problemi nella progettazione o nell'analisi dello studio, ma riflette la realtà e la sua complessità. Un esempio di questo fenomeno è il seguente: l'esposizione al radon è un fattore di rischio per il cancro ai polmoni, così come il fumo. Inoltre, il fumo e l'esposizione al radon hanno effetti diversi sul rischio di cancro ai polmoni a seconda che agiscano insieme o isolatamente. La maggior parte degli studi occupazionali su questo argomento sono stati condotti tra i minatori sotterranei ea volte hanno fornito risultati contrastanti. Nel complesso, sembrano esserci argomenti a favore di un'interazione tra fumo ed esposizione al radon nella produzione di cancro ai polmoni. Ciò significa che il rischio di cancro al polmone è aumentato dall'esposizione al radon, anche nei non fumatori, ma che l'entità dell'aumento del rischio dovuto al radon è molto maggiore tra i fumatori che tra i non fumatori. In termini epidemiologici, diciamo che l'effetto è moltiplicativo. Contrariamente al confondimento, descritto sopra, l'interazione deve essere attentamente analizzata e descritta nell'analisi piuttosto che semplicemente controllata, in quanto riflette ciò che sta accadendo a livello biologico e non è semplicemente una conseguenza di una cattiva progettazione dello studio. La sua spiegazione porta a un'interpretazione più valida dei risultati di uno studio.

Validità esterna

Questo problema può essere risolto solo dopo aver assicurato che la validità interna sia assicurata. Se siamo convinti che i risultati osservati nello studio riflettano associazioni che sono reali, possiamo chiederci se possiamo o meno estrapolare questi risultati alla popolazione più ampia da cui sono stati tratti gli stessi partecipanti allo studio, o anche ad altre popolazioni che sono identiche o almeno molto simile. La domanda più frequente è se i risultati ottenuti per gli uomini valgano anche per le donne. Per anni gli studi e, in particolare, le indagini epidemiologiche occupazionali sono state condotte esclusivamente tra gli uomini. Gli studi tra i chimici condotti negli anni '1960 e '1970 negli Stati Uniti, nel Regno Unito e in Svezia hanno tutti riscontrato un aumento del rischio di tumori specifici, vale a dire leucemia, linfoma e cancro al pancreas. Sulla base di ciò che sapevamo degli effetti dell'esposizione ai solventi e ad alcune altre sostanze chimiche, potevamo già dedurre all'epoca che il lavoro di laboratorio comportava anche un rischio cancerogeno per le donne. Questo infatti è stato dimostrato quando il primo studio tra le donne chimiche è stato finalmente pubblicato a metà degli anni '1980, che ha trovato risultati simili a quelli tra gli uomini. Vale la pena notare che altri tumori in eccesso riscontrati erano tumori della mammella e dell'ovaio, tradizionalmente considerati correlati solo a fattori endogeni o alla riproduzione, ma per i quali possono svolgere un ruolo fattori ambientali recentemente sospettati come i pesticidi. Molto più lavoro deve essere fatto sui determinanti occupazionali dei tumori femminili.

Strategie per uno studio valido

Uno studio perfettamente valido non può mai esistere, ma spetta al ricercatore cercare di evitare, o almeno minimizzare, il maggior numero possibile di pregiudizi. Questo spesso può essere fatto meglio nella fase di progettazione dello studio, ma può anche essere eseguito durante l'analisi.

Disegno di studio

La selezione e il pregiudizio informativo possono essere evitati solo attraverso l'attenta progettazione di uno studio epidemiologico e la scrupolosa attuazione di tutte le linee guida quotidiane che ne derivano, inclusa la meticolosa attenzione alla garanzia della qualità, per la conduzione dello studio in condizioni di campo. Il confondimento può essere affrontato sia in fase di progettazione che di analisi.

Selezione

I criteri per considerare un partecipante come un caso devono essere definiti in modo esplicito. Non si può, o almeno non si dovrebbe, tentare di studiare condizioni cliniche mal definite. Un modo per ridurre al minimo l'impatto che la conoscenza dell'esposizione può avere sulla valutazione della malattia consiste nell'includere solo i casi gravi che sarebbero stati diagnosticati indipendentemente da qualsiasi informazione sulla storia del paziente. Nel campo del cancro, gli studi saranno spesso limitati a casi con prova istologica della malattia per evitare l'inclusione di lesioni borderline. Ciò significherà anche che i gruppi oggetto di studio sono ben definiti. Ad esempio, è ben noto nell'epidemiologia del cancro che tumori di diversi tipi istologici all'interno di un dato organo possono avere fattori di rischio diversi. Se il numero di casi è sufficiente, è meglio separare l'adenocarcinoma del polmone dal carcinoma a cellule squamose del polmone. Qualunque siano i criteri finali per l'ingresso nello studio, dovrebbero sempre essere chiaramente definiti e descritti. Ad esempio, il codice esatto della malattia dovrebbe essere indicato utilizzando la Classificazione Internazionale delle Malattie (ICD) e anche, per il cancro, la Classificazione Internazionale delle Malattie-Oncologiche (ICD-O).

Una volta specificati i criteri, dovrebbero essere compiuti sforzi per massimizzare la partecipazione allo studio. La decisione di rifiutarsi di partecipare non è quasi mai presa a caso e quindi porta a parzialità. Gli studi dovrebbero prima di tutto essere presentati ai medici che stanno vedendo i pazienti. La loro approvazione è necessaria per avvicinare i pazienti, e quindi dovranno essere convinti a sostenere lo studio. Un argomento spesso convincente è che lo studio è nell'interesse della salute pubblica. Tuttavia, in questa fase è meglio non discutere l'esatta ipotesi che si sta valutando per evitare di influenzare indebitamente i clinici coinvolti. Ai medici non dovrebbe essere chiesto di assumere compiti supplementari; è più facile convincere il personale sanitario a prestare il proprio sostegno a uno studio se i ricercatori dello studio forniscono i mezzi per svolgere eventuali compiti aggiuntivi, oltre alle cure di routine, richiesti dallo studio. Gli intervistatori e gli estrattori di dati dovrebbero non essere consapevoli dello stato della malattia dei loro pazienti.

Analoga attenzione dovrebbe essere prestata alle informazioni fornite ai partecipanti. L'obiettivo dello studio deve essere descritto in termini ampi e neutri, ma deve anche essere convincente e persuasivo. È importante che le questioni di riservatezza e interesse per la salute pubblica siano pienamente comprese evitando il gergo medico. Nella maggior parte dei contesti, l'uso di incentivi finanziari o di altro tipo non è considerato appropriato, anche se dovrebbe essere previsto un compenso per qualsiasi spesa che un partecipante potrebbe sostenere. Ultimo, ma non meno importante, la popolazione generale dovrebbe essere sufficientemente scientificamente istruita per comprendere l'importanza di tale ricerca. Sia i benefici che i rischi della partecipazione devono essere spiegati a ciascun potenziale partecipante qualora sia necessario completare i questionari e/o fornire campioni biologici per la conservazione e/o l'analisi. Nessuna coercizione dovrebbe essere applicata per ottenere il consenso preventivo e pienamente informato. Laddove gli studi siano esclusivamente basati su documenti, deve essere assicurata l'approvazione preventiva delle agenzie responsabili di garantire la riservatezza di tali documenti. In questi casi, il consenso del singolo partecipante di solito può essere revocato. Sarà invece sufficiente l'approvazione dei funzionari sindacali e governativi. Le indagini epidemiologiche non rappresentano una minaccia per la vita privata di un individuo, ma un potenziale aiuto per migliorare la salute della popolazione. L'approvazione di un comitato di revisione istituzionale (o comitato di revisione etica) sarà necessaria prima della conduzione di uno studio, e gran parte di ciò che è stato affermato sopra sarà atteso da loro per la loro revisione.

Informazioni

Negli studi prospettici di follow-up, i mezzi per la valutazione della malattia o dello stato di mortalità devono essere identici per i partecipanti esposti e non esposti. In particolare, non dovrebbero essere utilizzate fonti diverse, come il solo controllo in un registro centrale di mortalità per i partecipanti non esposti e l'utilizzo di una sorveglianza attiva intensiva per i partecipanti esposti. Allo stesso modo, la causa della morte deve essere ottenuta in modi strettamente comparabili. Ciò significa che se si utilizza un sistema per ottenere l'accesso ai documenti ufficiali per la popolazione non esposta, che spesso è la popolazione generale, non si dovrebbe mai pensare di ottenere informazioni ancora più precise attraverso cartelle cliniche o interviste sui partecipanti stessi o sulle loro famiglie per il sottogruppo esposto.

Negli studi di coorte retrospettivi, dovrebbero essere compiuti sforzi per determinare quanto la popolazione in studio sia vicina alla popolazione di interesse. Si dovrebbe fare attenzione alle potenziali perdite differenziali nei gruppi esposti e non esposti utilizzando varie fonti riguardanti la composizione della popolazione. Ad esempio, può essere utile confrontare gli elenchi delle buste paga con gli elenchi di appartenenza ai sindacati o altri elenchi professionali. Le discrepanze devono essere riconciliate e il protocollo adottato per lo studio deve essere seguito scrupolosamente.

Negli studi caso-controllo, esistono altre opzioni per evitare pregiudizi. Intervistatori, personale dello studio e partecipanti allo studio non devono essere a conoscenza dell'ipotesi precisa oggetto di studio. Se non conoscono l'associazione in fase di test, è meno probabile che provino a fornire la risposta attesa. Tenere il personale dello studio all'oscuro dell'ipotesi di ricerca è infatti spesso poco pratico. L'intervistatore conoscerà quasi sempre le esposizioni di maggiore potenziale interesse, nonché chi è un caso e chi è un controllo. Dobbiamo quindi fare affidamento sulla loro onestà e anche sulla loro formazione in metodologia della ricerca di base, che dovrebbe far parte del loro bagaglio professionale; l'obiettività è il segno distintivo in tutte le fasi della scienza.

È più facile non informare i partecipanti allo studio dell'esatto oggetto della ricerca. Buone spiegazioni di base sulla necessità di raccogliere dati per avere una migliore comprensione della salute e della malattia sono generalmente sufficienti e soddisferanno le esigenze della revisione etica.

confondendo

Il confondimento è l'unico bias che può essere affrontato nella fase di progettazione dello studio o, a condizione che siano disponibili informazioni adeguate, nella fase di analisi. Se, per esempio, l'età è considerata un potenziale confondente dell'associazione di interesse perché l'età è associata al rischio di malattia (cioè, il cancro diventa più frequente in età avanzata) e anche con l'esposizione (le condizioni di esposizione variano con l'età o con fattori legati all'età come la qualifica, la posizione lavorativa e la durata dell'impiego), esistono diverse soluzioni. Il più semplice è limitare lo studio a una fascia di età specifica, ad esempio arruolare solo uomini caucasici di età compresa tra 40 e 50 anni. Ciò fornirà elementi per una semplice analisi, ma avrà anche l'inconveniente di limitare l'applicazione dei risultati a un singolo sesso età/gruppo razziale. Un'altra soluzione è la corrispondenza in base all'età. Ciò significa che per ogni caso è necessario un referente della stessa età. Questa è un'idea allettante, ma bisogna tenere presente la possibile difficoltà di soddisfare questo requisito con l'aumentare del numero di fattori di corrispondenza. Inoltre, una volta che un fattore è stato abbinato, diventa impossibile valutarne il ruolo nell'insorgenza della malattia. L'ultima soluzione è disporre di informazioni sufficienti sui potenziali fattori confondenti nel database dello studio al fine di controllarli nell'analisi. Questo può essere fatto sia attraverso una semplice analisi stratificata, sia con strumenti più sofisticati come l'analisi multivariata. Tuttavia, va ricordato che l'analisi non sarà mai in grado di compensare uno studio mal progettato o condotto.

Conclusione

La possibilità che si verifichino distorsioni nella ricerca epidemiologica è consolidata da tempo. Questo non era troppo preoccupante quando le associazioni studiate erano forti (come nel caso del fumo e del cancro ai polmoni) e quindi qualche imprecisione non causava un problema troppo grave. Tuttavia, ora che è giunto il momento di valutare i fattori di rischio più deboli, la necessità di strumenti migliori diventa fondamentale. Ciò include la necessità di eccellenti disegni di studio e la possibilità di combinare i vantaggi di vari disegni tradizionali come gli studi caso-controllo o di coorte con approcci più innovativi come gli studi caso-controllo nidificati all'interno di una coorte. Inoltre, l'uso di biomarcatori può fornire i mezzi per ottenere valutazioni più accurate delle esposizioni attuali e possibilmente passate, nonché per le prime fasi della malattia.

 

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Martedì, 01 marzo 2011 02: 20

Impatto dell'errore di misurazione casuale

Gli errori nella misurazione dell'esposizione possono avere impatti diversi sulla relazione esposizione-malattia studiata, a seconda di come sono distribuiti gli errori. Se uno studio epidemiologico è stato condotto alla cieca (ovvero, le misurazioni sono state effettuate senza alcuna conoscenza della malattia o dello stato di salute dei partecipanti allo studio) ci aspettiamo che l'errore di misurazione sia distribuito uniformemente tra gli strati della malattia o dello stato di salute.

La tabella 1 fornisce un esempio: supponiamo di reclutare una coorte di persone esposte sul lavoro a una sostanza tossica, per indagare su una malattia frequente. Determiniamo lo stato di esposizione solo al momento del reclutamento (T0), e non in altri momenti durante il follow-up. Diciamo però che un certo numero di individui cambia effettivamente il proprio stato di esposizione nell'anno successivo: al tempo T1, 250 delle 1,200 persone originariamente esposte hanno cessato di essere esposte, mentre 150 delle 750 persone originariamente non esposte hanno iniziato a essere esposte alla sostanza tossica. Pertanto, al tempo T1, 1,100 individui sono esposti e 850 non sono esposti. Di conseguenza, abbiamo una "classificazione errata" dell'esposizione, basata sulla nostra misurazione iniziale dello stato dell'esposizione al tempo T0. Questi individui vengono poi rintracciati dopo 20 anni (al tempo T2) e viene valutato il rischio cumulativo di malattia. (L'ipotesi fatta nell'esempio è che solo l'esposizione di più di un anno è una preoccupazione.)


Tabella 1. Ipotetica coorte di 1950 individui (esposti e non esposti al lavoro), reclutati al tempo T0 e il cui stato di malattia è accertato al tempo T2

Ora

 

T0

T1

T2

Lavoratori esposti 1200 250 cessazione esposizione 1100 (1200-250+150)

Casi di malattia al tempo T2 = 220 tra i lavoratori esposti

Lavoratori non esposti 750 150 inizio esposizione 850 (750-150+250)

Casi di malattia al tempo T2 = 85 tra i lavoratori non esposti

Il vero rischio di malattia al tempo T2 è del 20% tra i lavoratori esposti (220/1100),
e il 10% nei lavoratori non esposti (85/850) (rapporto di rischio = 2.0).

Rischio stimato a T2 di malattia tra quelli classificati come esposti a T0: 20%
(ovvero rischio reale in soggetti esposti) ´ 950 (ovvero 1200-250)+ 10%
(ossia, rischio reale nei non esposti) ´ 250 = (190+25)/1200 = 17.9%

Rischio stimato a T2 di malattia tra quelli classificati come non esposti a
T0: 20% (ovvero, rischio vero negli esposti) ´ 150 +10%
(ovvero, rischio reale in non esposti) ´ 600 (ovvero 750-150) = (30+60)/750 = 12%

Rapporto di rischio stimato = 17.9% / 12% = 1.49


L'errata classificazione dipende, in questo esempio, dal disegno dello studio e dalle caratteristiche della popolazione, piuttosto che dai limiti tecnici della misurazione dell'esposizione. L'effetto dell'errata classificazione è tale che il rapporto “vero” di 2.0 tra il rischio cumulativo tra le persone esposte e le persone non esposte diventa un rapporto “osservato” di 1.49 (tabella 1). Questa sottostima del rapporto di rischio deriva da un "offuscamento" del rapporto tra esposizione e malattia, che si verifica quando l'errata classificazione dell'esposizione, come in questo caso, è uniformemente distribuita in base alla malattia o allo stato di salute (ovvero, la misurazione dell'esposizione è non influenzato dal fatto che la persona soffrisse o meno della malattia che stiamo studiando).

Al contrario, può verificarsi una sottostima o una sopravvalutazione dell'associazione degli interessi quando l'errata classificazione dell'esposizione non è distribuita uniformemente sul risultato degli interessi. Nell'esempio, potremmo avere pregiudizio, e non solo un offuscamento della relazione eziologica, se la classificazione dell'esposizione dipende dalla malattia o dallo stato di salute dei lavoratori. Ciò potrebbe verificarsi, ad esempio, se decidiamo di prelevare campioni biologici da un gruppo di lavoratori esposti e da un gruppo di lavoratori non esposti, al fine di identificare i primi cambiamenti legati all'esposizione sul lavoro. I campioni dei lavoratori esposti potrebbero quindi essere analizzati in modo più accurato rispetto ai campioni dei lavoratori non esposti; la curiosità scientifica potrebbe portare il ricercatore a misurare ulteriori biomarcatori tra le persone esposte (tra cui, ad esempio, addotti al DNA nei linfociti o marcatori urinari di danno ossidativo al DNA), nell'ipotesi che queste persone siano scientificamente “più interessanti”. Si tratta di un atteggiamento piuttosto comune che, tuttavia, potrebbe portare a gravi pregiudizi.

 

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Mercoledì, marzo 02 2011 03: 15

Metodi statistici

Si discute molto sul ruolo della statistica nella ricerca epidemiologica sulle relazioni causali. In epidemiologia, la statistica è principalmente una raccolta di metodi per valutare i dati basati sulle popolazioni umane (e anche animali). In particolare, la statistica è una tecnica per la quantificazione e la misurazione di fenomeni incerti. Tutte le indagini scientifiche che si occupano di aspetti non deterministici e variabili della realtà potrebbero beneficiare della metodologia statistica. In epidemiologia, la variabilità è intrinseca all'unità di osservazione: una persona non è un'entità deterministica. Mentre i disegni sperimentali sarebbero migliorati in termini di migliore corrispondenza con le ipotesi della statistica in termini di variazione casuale, per ragioni etiche e pratiche questo approccio non è molto comune. Invece, l'epidemiologia è impegnata nella ricerca osservazionale che ha associato ad essa sia fonti casuali che altre fonti di variabilità.

La teoria statistica si occupa di come controllare la variabilità non strutturata nei dati al fine di trarre valide inferenze da osservazioni empiriche. In mancanza di qualsiasi spiegazione per il comportamento variabile del fenomeno studiato, la statistica lo assume come casuale- cioè, deviazioni non sistematiche da uno stato di natura medio (vedi Groenlandia 1990 per una critica a questi presupposti).

La scienza si basa sull'esperienza prova per dimostrare se i suoi modelli teorici di eventi naturali hanno una qualche validità. In effetti, i metodi utilizzati dalla teoria statistica determinano il grado in cui le osservazioni nel mondo reale sono conformi alla visione degli scienziati, in forma di modello matematico, di un fenomeno. I metodi statistici, basati sulla matematica, devono quindi essere accuratamente selezionati; ci sono molti esempi su "come mentire con le statistiche". Pertanto, gli epidemiologi dovrebbero essere consapevoli dell'adeguatezza delle tecniche che applicano per misurare il rischio di malattia. In particolare, è necessaria grande attenzione nell'interpretazione sia dei risultati statisticamente significativi che di quelli statisticamente non significativi.

Il primo significato della parola statistica si riferisce a qualsiasi quantità di riepilogo calcolata su un insieme di valori. Indici descrittivi o statistici come la media aritmetica, la mediana o la moda, sono ampiamente utilizzati per sintetizzare le informazioni in una serie di osservazioni. Storicamente, questi descrittori sommari sono stati utilizzati per scopi amministrativi dagli stati, e quindi sono stati nominati statistica. In epidemiologia, le statistiche che si vedono comunemente derivano dai confronti inerenti alla natura dell'epidemiologia, che pone domande come: "Una popolazione è a maggior rischio di malattia rispetto a un'altra?" Nel fare tali confronti, il rischio relativo è una misura popolare della forza dell'associazione tra una caratteristica individuale e la probabilità di ammalarsi, ed è più comunemente applicato nella ricerca eziologica; il rischio attribuibile è anche una misura dell'associazione tra caratteristiche individuali e insorgenza della malattia, ma sottolinea il guadagno in termini di numero di casi risparmiati da un intervento che rimuove il fattore in questione: è applicato principalmente nella sanità pubblica e nella medicina preventiva.

Il secondo significato della parola statistica si riferisce alla raccolta di tecniche e alla sottostante teoria dell'inferenza statistica. Questa è una particolare forma di logica induttiva che specifica le regole per ottenere una valida generalizzazione da un particolare insieme di osservazioni empiriche. Questa generalizzazione sarebbe valida a condizione che siano soddisfatte alcune ipotesi. Questo è il secondo modo in cui un uso non istruito della statistica può ingannarci: nell'epidemiologia osservazionale, è molto difficile essere sicuri delle assunzioni implicite nelle tecniche statistiche. Pertanto, analisi di sensibilità e stimatori robusti dovrebbero accompagnare qualsiasi analisi dei dati condotta correttamente. Anche le conclusioni finali dovrebbero basarsi sulla conoscenza generale e non dovrebbero basarsi esclusivamente sui risultati della verifica di ipotesi statistiche.

Definizioni

A unità statistica è l'elemento su cui vengono fatte le osservazioni empiriche. Potrebbe essere una persona, un campione biologico o un pezzo di materia prima da analizzare. Di solito le unità statistiche sono scelte indipendentemente dal ricercatore, ma a volte possono essere impostati disegni più complessi. Ad esempio, negli studi longitudinali, viene effettuata una serie di determinazioni su un insieme di persone nel tempo; le unità statistiche in questo studio sono l'insieme delle determinazioni, che non sono indipendenti, ma strutturate dalle rispettive connessioni a ciascuna persona studiata. La mancanza di indipendenza o correlazione tra le unità statistiche merita un'attenzione speciale nell'analisi statistica.

A variabile è una caratteristica individuale misurata su una data unità statistica. Dovrebbe essere contrastato con a costante, una caratteristica individuale fissa: ad esempio, in uno studio sugli esseri umani, avere una testa o un torace sono costanti, mentre il sesso di un singolo membro dello studio è una variabile.

Le variabili vengono valutate utilizzando differenti scale di misura. La prima distinzione è tra scale qualitative e quantitative. Le variabili qualitative forniscono diversi modalità or categoria. Se ciascuna modalità non può essere classificata o ordinata in relazione ad altre, ad esempio il colore dei capelli o le modalità di genere, denotiamo la variabile come nominale. Se le categorie possono essere ordinate, come il grado di gravità di una malattia, viene chiamata la variabile ordinale. Quando una variabile è costituita da un valore numerico, diciamo che la scala è quantitativa. UN distinto scala indica che la variabile può assumere solo alcuni valori definiti, ad esempio valori interi per il numero di casi di malattia. UN continuo scala viene utilizzata per quelle misure che risultano in di rose numeri. Si dice che le scale continue siano intervallo scala quando il valore nullo ha un significato puramente convenzionale. Cioè, un valore pari a zero non significa quantità zero, ad esempio una temperatura di zero gradi Celsius non significa zero energia termica. In questo caso hanno senso solo le differenze tra i valori (questo è il motivo del termine scala “intervalli”). Un valore nullo reale denota a rapporto scala. Per una variabile misurata su quella scala, anche i rapporti di valori hanno senso: infatti, un rapporto doppio significa il doppio della quantità. Ad esempio, dire che un corpo ha una temperatura due volte maggiore di un secondo corpo significa che ha due volte l'energia termica del secondo corpo, purché la temperatura è misurata su una scala di rapporti (ad esempio, in gradi Kelvin). L'insieme di valori consentiti per una data variabile è chiamato dominio della variabile.

Paradigmi statistici

La statistica si occupa del modo di generalizzare da un insieme di osservazioni particolari. Questo insieme di misurazioni empiriche è chiamato a campione. Da un campione, calcoliamo alcune statistiche descrittive per sintetizzare le informazioni raccolte.

Le informazioni di base generalmente richieste per caratterizzare un insieme di misure sono relative alla sua tendenza centrale e alla sua variabilità. La scelta tra diverse alternative dipende dalla scala utilizzata per misurare un fenomeno e dagli scopi per i quali vengono calcolate le statistiche. Nella tabella 1 sono descritte diverse misure di tendenza centrale e di variabilità (o dispersione) associate alla scala di misurazione appropriata.

Tabella 1. Indici di tendenza centrale e dispersione per scala di misura

 

Scala di misura

 

Qualitative

 

quantitativo

Indici

Definizione

Nominale

ordinale

Intervallo/rapporto

Significato aritmetico

Somma dei valori osservati divisa per il numero totale di osservazioni

 

x

Mediano

Valore medio della distribuzione osservata

 

x

x

Moda

Valore più frequente

x

x

x

Escursione

Valori minimo e massimo della distribuzione

 

x

x

Varianza

Somma della differenza al quadrato di ciascun valore rispetto alla media divisa per il numero totale di osservazioni meno 1

 

 

x

 

Vengono chiamate le statistiche descrittive calcolate stime quando li usiamo come sostituto dell'analoga quantità della popolazione da cui il campione è stato selezionato. Le controparti della popolazione delle stime sono chiamate costanti parametri. Le stime dello stesso parametro possono essere ottenute utilizzando diversi metodi statistici. Una stima dovrebbe essere valida e precisa.

Il paradigma popolazione-campione implica che la validità può essere assicurata dal modo in cui il campione viene selezionato dalla popolazione. Il campionamento casuale o probabilistico è la strategia abituale: se ogni membro della popolazione ha la stessa probabilità di essere incluso nel campione, allora, in media, il nostro campione dovrebbe essere rappresentativo della popolazione e, inoltre, qualsiasi deviazione dalle nostre aspettative potrebbe essere spiegato per caso. Anche la probabilità di una data deviazione dalla nostra aspettativa può essere calcolata, a condizione che sia stato eseguito un campionamento casuale. Lo stesso ragionamento vale per le stime calcolate per il nostro campione relativamente ai parametri della popolazione. Prendiamo, ad esempio, la media aritmetica del nostro campione come stima del valore medio per la popolazione. Qualsiasi differenza, se esiste, tra la media del campione e la media della popolazione è attribuita a fluttuazioni casuali nel processo di selezione dei membri inclusi nel campione. Possiamo calcolare la probabilità di qualsiasi valore di questa differenza, a condizione che il campione sia stato selezionato in modo casuale. Se lo scostamento tra la stima campionaria e il parametro della popolazione non può essere spiegato per caso, si dice che la stima lo sia parziale. Il disegno dell'osservazione o dell'esperimento fornisce validità alle stime e il paradigma statistico fondamentale è quello del campionamento casuale.

In medicina, un secondo paradigma viene adottato quando il confronto tra diversi gruppi è l'obiettivo dello studio. Un tipico esempio è lo studio clinico controllato: un insieme di pazienti con caratteristiche simili viene selezionato sulla base di criteri predefiniti. In questa fase non viene fatta alcuna preoccupazione per la rappresentatività. Ogni paziente arruolato nello studio viene assegnato con una procedura casuale al gruppo di trattamento, che riceverà la terapia standard più il nuovo farmaco da valutare, o al gruppo di controllo, che riceverà la terapia standard e un placebo. In questo disegno, l'assegnazione casuale dei pazienti a ciascun gruppo sostituisce la selezione casuale dei membri del campione. La stima della differenza tra i due gruppi può essere valutata statisticamente perché, nell'ipotesi di non efficacia del nuovo farmaco, si può calcolare la probabilità di un'eventuale differenza diversa da zero.

In epidemiologia, ci manca la possibilità di assemblare gruppi di persone esposte e non esposte in modo casuale. In questo caso possiamo ancora utilizzare metodi statistici, come se i gruppi analizzati fossero stati selezionati o assegnati casualmente. La correttezza di questa ipotesi si basa principalmente sul disegno dello studio. Questo punto è particolarmente importante e sottolinea l'importanza del disegno dello studio epidemiologico rispetto alle tecniche statistiche nella ricerca biomedica.

Segnale e rumore

Il termine variabile casuale si riferisce a una variabile per la quale una probabilità definita è associata a ciascun valore che può assumere. I modelli teorici per la distribuzione della probabilità di una variabile casuale sono modelli di popolazione. Le controparti campionarie sono rappresentate dalla distribuzione della frequenza campionaria. Questo è un modo utile per segnalare una serie di dati; è costituito da un piano cartesiano con la variabile di interesse lungo l'asse orizzontale e la frequenza o frequenza relativa lungo l'asse verticale. Un display grafico ci consente di vedere facilmente qual è (sono) il valore o i valori più frequenti e come la distribuzione è concentrata attorno a determinati valori centrali come la media aritmetica.

Per le variabili casuali e le loro distribuzioni di probabilità, usiamo i termini parametri, valore medio atteso (invece della media aritmetica) e varianza. Questi modelli teorici descrivono la variabilità in un dato fenomeno. Nella teoria dell'informazione, il segnale è rappresentato dalla tendenza centrale (ad esempio, il valore medio), mentre il rumore è misurato da un indice di dispersione (come la varianza).

Per illustrare l'inferenza statistica, useremo il modello binomiale. Nelle sezioni che seguono verranno introdotti i concetti di stime puntuali e intervalli di confidenza, test di ipotesi e probabilità di decisioni errate e potenza di uno studio.

Tabella 2. Possibili risultati di un esperimento binomiale (sì = 1, no = 0) e loro probabilità (n = 3)

Lavoratore

Probabilità

A

B

C

 

0

0

0

1

0

0

0

1

0

0

0

1

0

1

1

1

0

1

1

1

0

1

1

1

 

Un esempio: la distribuzione binomiale

Nella ricerca biomedica e nell'epidemiologia, il modello più importante di variazione stocastica è la distribuzione binomiale. Si basa sul fatto che la maggior parte dei fenomeni si comporta come una variabile nominale con solo due categorie: ad esempio, la presenza/assenza di malattia: vivo/morto o guarito/malato. In tali circostanze, siamo interessati alla probabilità di successo, cioè all'evento di interesse (ad esempio, presenza di malattia, vivo o guarigione) e ai fattori o variabili che possono alterarlo. Lasciaci considerare n = 3 lavoratori, e supponiamo di essere interessati alla probabilità, p, di avere una disabilità visiva (sì/no). Il risultato della nostra osservazione potrebbe essere i possibili esiti nella tabella 2.

Tabella 3. Possibili risultati di un esperimento binomiale (sì = 1, no = 0) e loro probabilità (n = 3)

Numero di successi

Probabilità

0

1

2

3

 

La probabilità di una qualsiasi di queste combinazioni di eventi si ottiene facilmente considerando p, la probabilità (individuale) di successo, costante per ogni soggetto e indipendente da altri risultati. Poiché siamo interessati al numero totale di successi e non a una specifica sequenza ordinata, possiamo riordinare la tabella come segue (vedi tabella 3) e, in generale, esprimere la probabilità di x successi P (x) come:

where x è il numero di successi e la notazione x! denota il fattoriale di x, Cioè, x! = x×(x–1)×(x–2)…×1.

Quando consideriamo l'evento “essere/non essere malato”, la probabilità individuale, si riferisce allo stato in cui si presume il soggetto; in epidemiologia, questa probabilità è chiamata “prevalenza”. Per stimare p, usiamo la proporzione campionaria:

p = x/n

con varianza:

In un'ipotetica serie infinita di campioni replicati della stessa dimensione n, otterremmo proporzioni campionarie diverse p = x/n, con probabilità data dalla formula binomiale. Il “vero” valore di  è stimato da ciascuna proporzione campionaria e un intervallo di confidenza per p, ovvero l'insieme dei valori probabili per p, dati i dati osservati e un livello di confidenza predefinito (diciamo 95%), è stimato dalla distribuzione binomiale come l'insieme di valori per p che dà una probabilità di x maggiore di un valore pre-specificato (diciamo 2.5%). Per un ipotetico esperimento in cui abbiamo osservato x = 15 successi in n = 30 prove, la probabilità stimata di successo è:

p = x/n = 15/30 = 0.5 

Tabella 4. Distribuzione binomiale. Probabilità per diversi valori di  per x = 15 successi in n = 30 prove

Probabilità

0.200

0.0002

0.300

0.0116

0.334

0.025

0.400

0.078

0.500

0.144

0.600

0.078

0.666

0.025

0.700

0.0116

 

L'intervallo di confidenza al 95% per p, ottenuto dalla tabella 4, è 0.334 – 0.666. Ogni voce della tabella mostra la probabilità di x = 15 successi in n = 30 prove calcolate con la formula binomiale; ad esempio, per = 0.30, si ottiene da:

Nel n grande e p vicino a 0.5 possiamo usare un'approssimazione basata sulla distribuzione gaussiana:

where za /2 denota il valore della distribuzione gaussiana standard per una probabilità

P (|z| ³ za /2) = a/2;

1 – a è il livello di confidenza scelto. Per l'esempio considerato, = 15/30 = 0.5; n = 30 e dalla tabella gaussiana standard z0.025 = 1.96. L'intervallo di confidenza al 95% risulta nell'insieme di valori 0.321 – 0.679, ottenuto sostituendo p = 0.5, n = 30 e z0.025 = 1.96 nell'equazione precedente per la distribuzione gaussiana. Si noti che questi valori sono vicini ai valori esatti calcolati in precedenza.

I test statistici di ipotesi comprendono una procedura decisionale sul valore di un parametro della popolazione. Supponiamo, nell'esempio precedente, di voler affrontare la proposizione secondo cui esiste un elevato rischio di disabilità visiva tra i lavoratori di un dato impianto. L'ipotesi scientifica da verificare con le nostre osservazioni empiriche è quindi “c'è un elevato rischio di disabilità visiva tra i lavoratori di un dato impianto”. Gli statistici dimostrano tali ipotesi falsificando l'ipotesi complementare “non c'è aumento del rischio di disabilità visiva”. Questo segue la dimostrazione matematica per assurdo e, invece di verificare un'affermazione, l'evidenza empirica viene utilizzata solo per falsificarla. L'ipotesi statistica si chiama ipotesi nulla. Il secondo passo consiste nello specificare un valore per il parametro di quella distribuzione di probabilità usata per modellare la variabilità nelle osservazioni. Nei nostri esempi, poiché il fenomeno è binario (cioè presenza/assenza di disabilità visiva), scegliamo la distribuzione binomiale con parametro p, la probabilità di disabilità visiva. L'ipotesi nulla lo afferma = 0.25, diciamo. Questo valore è scelto dalla raccolta di conoscenze sull'argomento e dalla conoscenza a priori della consueta prevalenza della disabilità visiva nelle popolazioni non esposte (cioè non lavoratrici). Supponiamo che i nostri dati producano una stima = 0.50, dai 30 lavoratori esaminati.

Possiamo rifiutare l'ipotesi nulla?

Se sì, a favore di cosa alternativa ipotesi?

Specifichiamo un'ipotesi alternativa come candidata nel caso in cui l'evidenza imponga di rifiutare l'ipotesi nulla. Le ipotesi alternative non direzionali (bilaterali) affermano che il parametro della popolazione è diverso dal valore indicato nell'ipotesi nulla; ipotesi alternative direzionali (unilaterali) affermano che il parametro della popolazione è maggiore (o minore) del valore nullo.

Tabella 5. Distribuzione binomiale. Probabilità di successo per  = 0.25 in n = 30 prove

X

Probabilità

Probabilità cumulativa

0

0.0002

0.0002

1

0.0018

0.0020

2

0.0086

0.0106

3

0.0269

0.0374

4

0.0604

0.0979

5

0.1047

0.2026

6

0.1455

0.3481

7

0.1662

0.5143

8

0.1593

0.6736

9

0.1298

0.8034

10

0.0909

0.8943

11

0.0551

0.9493

12

0.0291

0.9784

13

0.0134

0.9918

14

0.0054

0.9973

15

0.0019

0.9992

16

0.0006

0.9998

17

0.0002

1.0000

.

.

.

30

0.0000

1.0000

 

Sotto l'ipotesi nulla, possiamo calcolare la distribuzione di probabilità dei risultati del nostro esempio. La tabella 5 mostra, per = 0.25 e n = 30, le probabilità (vedi equazione (1)) e le probabilità cumulative:

Da questa tabella otteniamo la probabilità di avere x ³15 lavoratori con disabilità visiva

P(x ³15) = 1 - P(X15) = 1 - 0.9992 0.0008 =

Ciò significa che è altamente improbabile che osserveremmo 15 o più lavoratori con disabilità visiva se sperimentassero la prevalenza della malattia delle popolazioni non esposte. Pertanto, potremmo respingere l'ipotesi nulla e affermare che esiste una maggiore prevalenza di disabilità visiva nella popolazione di lavoratori studiata.

Quando n× p ³ 5 e n×(1-) ³ 5, possiamo usare l'approssimazione gaussiana:

Dalla tabella della distribuzione gaussiana standard otteniamo:

P(|z|>2.95) = 0.0008

in stretto accordo con i risultati esatti. Da questa approssimazione possiamo vedere che la struttura di base di un test statistico di ipotesi consiste nel rapporto tra segnale e rumore. Nel nostro caso, il segnale è (p-), la deviazione osservata dall'ipotesi nulla, mentre il rumore è la deviazione standard di P:

Maggiore è il rapporto, minore è la probabilità del valore nullo.

Nel prendere decisioni su ipotesi statistiche, possiamo incorrere in due tipi di errori: un errore di tipo I, rifiuto dell'ipotesi nulla quando è vera; o un errore di tipo II, accettazione dell'ipotesi nulla quando è falsa. Il livello di probabilità, o valore p, è la probabilità di un errore di tipo I, indicata dalla lettera greca a. Questo è calcolato dalla distribuzione di probabilità delle osservazioni sotto l'ipotesi nulla. È consuetudine predefinire un livello di errore (es. 5%, 1%) e rifiutare l'ipotesi nulla quando il risultato della nostra osservazione ha una probabilità uguale o inferiore a questo cosiddetto livello critico.

La probabilità di un errore di tipo II è indicata dalla lettera greca β. Per calcolarlo occorre specificare, nell'ipotesi alternativa, il valore α per il parametro da testare (nel nostro esempio, valore α per ). Le ipotesi alternative generiche (diverse da, maggiori di, minori di) non sono utili. In pratica, interessa il valore β per un insieme di ipotesi alternative, o il suo complemento, che è chiamato potenza statistica del test. Ad esempio, fissando il valore dell'errore α al 5%, dalla tabella 5, troviamo:

P(x ³12) <0.05

sotto l'ipotesi nulla = 0.25. Se almeno dovessimo osservare x = 12 successi, rifiuteremmo l'ipotesi nulla. I corrispondenti valori β e la potenza per x = 12 sono dati dalla tabella 6. 

Tabella 6. Errore di tipo II e potenza per x = 12, n = 30, α = 0.05

β

Potenza

0.30

0.9155

0.0845

0.35

0.7802

0.2198

0.40

0.5785

0.4215

0.45

0.3592

0.6408

0.50

0.1808

0.8192

0.55

0.0714

0.9286

 

In questo caso i nostri dati non possono discriminare se è maggiore del valore nullo di 0.25 ma minore di 0.50, perché la potenza dello studio è troppo bassa (<80%) per quei valori di <0.50, ovvero la sensibilità del nostro studio è dell'8% per = 0.3, 22% per = 0.35,…, 64% per = 0.45.

L'unico modo per ottenere un β inferiore, o un livello di potenza superiore, sarebbe quello di aumentare le dimensioni dello studio. Ad esempio, nella tabella 7 riportiamo β e potenza per n = 40; come previsto, dovremmo essere in grado di rilevare a  valore maggiore di 0.40. 

Tabella 7. Errore di tipo II e potenza per x = 12, n = 40, α = 0.05

β

Potenza

0.30

0.5772

0.4228

0.35

0.3143

0.6857

0.40

0.1285

0.8715

0.45

0.0386

0.8614

0.50

0.0083

0.9917

0.55

0.0012

0.9988

 

Il disegno dello studio si basa su un attento esame dell'insieme di ipotesi alternative che meritano considerazione e garantiscono potere allo studio fornendo un'adeguata dimensione del campione.

Nella letteratura epidemiologica è stata sottolineata l'importanza di fornire stime di rischio affidabili. Pertanto, è più importante riportare gli intervalli di confidenza (95% o 90%) piuttosto che a p-valore di un test di un'ipotesi. Seguendo lo stesso tipo di ragionamento, occorre prestare attenzione all'interpretazione dei risultati di studi di piccole dimensioni: a causa della bassa potenza, anche effetti intermedi potrebbero non essere rilevati e, d'altra parte, effetti di grande entità potrebbero non essere replicati successivamente.

Metodi avanzati

Il grado di complessità dei metodi statistici utilizzati nell'ambito della medicina del lavoro è andato crescendo negli ultimi anni. Importanti sviluppi si riscontrano nell'area della modellazione statistica. La famiglia di modelli non gaussiani di Nelder e Wedderburn (modelli lineari generalizzati) è stato uno dei contributi più sorprendenti all'aumento delle conoscenze in aree come l'epidemiologia occupazionale, dove le variabili di risposta rilevanti sono binarie (ad esempio, sopravvivenza/morte) o conteggi (ad esempio, il numero di incidenti sul lavoro).

Questo è stato il punto di partenza per un'ampia applicazione dei modelli di regressione in alternativa alle più tradizionali tipologie di analisi basate su tabelle di contingenza (analisi semplice e stratificata). Poisson, Cox e la regressione logistica sono ora abitualmente utilizzate rispettivamente per l'analisi di studi longitudinali e caso-controllo. Questi modelli sono la controparte della regressione lineare per le variabili di risposta categoriale e hanno l'elegante caratteristica di fornire direttamente la misura epidemiologica rilevante dell'associazione. Ad esempio, i coefficienti della regressione di Poisson sono il logaritmo dei rapporti di tasso, mentre quelli della regressione logistica sono il logaritmo degli odds ratio.

Prendendo questo come punto di riferimento, gli ulteriori sviluppi nell'area della modellazione statistica hanno preso due direzioni principali: modelli per misure categoriche ripetute e modelli che estendono i Modelli Lineari Generalizzati (Modelli Additivi Generalizzati). In entrambi i casi, gli obiettivi sono focalizzati sull'aumento della flessibilità degli strumenti statistici per far fronte a problemi più complessi derivanti dalla realtà. I modelli a misure ripetute sono necessari in molti studi occupazionali in cui le unità di analisi sono a livello sub-individuale. Per esempio:

  1. Lo studio dell'effetto delle condizioni di lavoro sulla sindrome del tunnel carpale deve considerare entrambe le mani di una persona, che non sono indipendenti l'una dall'altra.
  2. L'analisi dell'andamento temporale degli inquinanti ambientali e del loro effetto sull'apparato respiratorio dei bambini può essere valutata utilizzando modelli estremamente flessibili poiché è difficile ottenere l'esatta forma funzionale della relazione dose-risposta.

 

Uno sviluppo parallelo e probabilmente più rapido è stato osservato nel contesto della statistica bayesiana. La barriera pratica dell'uso dei metodi bayesiani è crollata dopo l'introduzione di metodi ad alta intensità di computer. Le procedure Monte Carlo come gli schemi di campionamento di Gibbs ci hanno permesso di evitare la necessità di integrazione numerica per calcolare le distribuzioni a posteriori che rappresentavano la caratteristica più impegnativa dei metodi bayesiani. Il numero di applicazioni dei modelli bayesiani a problemi reali e complessi ha trovato sempre più spazio nelle riviste applicate. Ad esempio, le analisi geografiche e le correlazioni ecologiche a livello di piccola area ei modelli di previsione dell'AIDS sono sempre più spesso affrontati utilizzando approcci bayesiani. Questi sviluppi sono accolti favorevolmente perché rappresentano non solo un aumento del numero di soluzioni statistiche alternative che potrebbero essere impiegate nell'analisi dei dati epidemiologici, ma anche perché l'approccio bayesiano può essere considerato una strategia più solida.

 

Di ritorno

Gli articoli precedenti di questo capitolo hanno mostrato la necessità di un'attenta valutazione del disegno dello studio al fine di trarre conclusioni credibili dalle osservazioni epidemiologiche. Sebbene sia stato affermato che le deduzioni nell'epidemiologia osservazionale sono deboli a causa della natura non sperimentale della disciplina, non vi è alcuna superiorità intrinseca di studi controllati randomizzati o altri tipi di disegno sperimentale rispetto all'osservazione ben pianificata (Cornfield 1954). Tuttavia, trarre valide deduzioni implica un'analisi approfondita del disegno dello studio al fine di identificare potenziali fonti di distorsione e confusione. Sia i risultati falsi positivi che quelli falsi negativi possono provenire da diversi tipi di bias.

In questo articolo vengono discusse alcune delle linee guida che sono state proposte per valutare la natura causale delle osservazioni epidemiologiche. Inoltre, sebbene la buona scienza sia una premessa per una ricerca epidemiologica eticamente corretta, ci sono ulteriori questioni che sono rilevanti per le preoccupazioni etiche. Pertanto, abbiamo dedicato alcune discussioni all'analisi dei problemi etici che possono sorgere nel fare studi epidemiologici.

Valutazione di causalità

Diversi autori hanno discusso la valutazione della causalità in epidemiologia (Hill 1965; Buck 1975; Ahlbom 1984; Maclure 1985; Miettinen 1985; Rothman 1986; Weed 1986; Schlesselman 1987; Maclure 1988; Weed 1988; Karhausen 1995). Uno dei principali punti di discussione è se l'epidemiologia utilizzi o debba utilizzare gli stessi criteri per l'accertamento delle relazioni causa-effetto utilizzati in altre scienze.

Le cause non devono essere confuse con i meccanismi. Ad esempio, l'amianto è una causa del mesotelioma, mentre la mutazione dell'oncogene è un meccanismo putativo. Sulla base delle prove esistenti, è probabile che (a) diverse esposizioni esterne possano agire negli stessi stadi meccanicistici e (b) di solito non vi sia una sequenza fissa e necessaria di passaggi meccanicistici nello sviluppo della malattia. Ad esempio, la carcinogenesi viene interpretata come una sequenza di transizioni stocastiche (probabilistiche), dalla mutazione genica alla proliferazione cellulare e di nuovo alla mutazione genica, che alla fine porta al cancro. Inoltre, la carcinogenesi è un processo multifattoriale, cioè diverse esposizioni esterne sono in grado di influenzarlo e nessuna di esse è necessaria in una persona suscettibile. È probabile che questo modello si applichi a diverse malattie oltre al cancro.

Tale natura multifattoriale e probabilistica della maggior parte delle relazioni esposizione-malattia implica che è problematico districare il ruolo svolto da una specifica esposizione. Inoltre, la natura osservativa dell'epidemiologia ci impedisce di condurre esperimenti che potrebbero chiarire relazioni eziologiche attraverso un'alterazione volontaria del corso degli eventi. L'osservazione di un'associazione statistica tra esposizione e malattia non significa che l'associazione sia causale. Ad esempio, la maggior parte degli epidemiologi ha interpretato l'associazione tra l'esposizione ai gas di scarico diesel e il cancro alla vescica come causale, ma altri hanno affermato che i lavoratori esposti ai gas di scarico diesel (principalmente camionisti e tassisti) sono più spesso fumatori di sigarette rispetto alle persone non esposte. . L'associazione osservata, secondo questa affermazione, sarebbe quindi “confusa” da un noto fattore di rischio come il fumo.

Data la natura probabilistico-multifattoriale della maggior parte delle associazioni esposizione-malattia, gli epidemiologi hanno sviluppato linee guida per riconoscere le relazioni che possono essere causali. Queste sono le linee guida originariamente proposte da Sir Bradford Hill per le malattie croniche (1965):

  • forza dell'associazione
  • effetto dose-risposta
  • mancanza di ambiguità temporale
  • coerenza dei risultati
  • plausibilità biologica
  • coerenza delle prove
  • specificità dell'associazione.

 

Questi criteri dovrebbero essere considerati solo come linee guida generali o strumenti pratici; infatti, la valutazione causale scientifica è un processo iterativo incentrato sulla misurazione della relazione esposizione-malattia. Tuttavia, i criteri di Hill sono spesso usati come descrizione concisa e pratica delle procedure di inferenza causale in epidemiologia.

Consideriamo l'esempio della relazione tra esposizione al cloruro di vinile e angiosarcoma epatico, applicando i criteri di Hill.

L'usuale espressione dei risultati di uno studio epidemiologico è una misura del grado di associazione tra esposizione e malattia (primo criterio di Hill). Un rischio relativo (RR) maggiore dell'unità significa che esiste un'associazione statistica tra esposizione e malattia. Per esempio, se il tasso di incidenza dell'angiosarcoma epatico è di solito 1 su 10 milioni, ma è 1 su 100,000 tra quelli esposti al cloruro di vinile, allora il RR è 100 (ovvero, le persone che lavorano con il cloruro di vinile hanno un aumento di 100 volte rischio di sviluppare angiosarcoma rispetto alle persone che non lavorano con cloruro di vinile).

È più probabile che un'associazione sia causale quando il rischio aumenta con l'aumentare dei livelli di esposizione (effetto dose-risposta, secondo criterio di Hill) e quando la relazione temporale tra esposizione e malattia ha senso su basi biologiche (l'esposizione precede l'effetto e la la durata di questo periodo di “induzione” è compatibile con un modello biologico di malattia; terzo criterio di Hill). Inoltre, è più probabile che un'associazione sia causale quando risultati simili sono ottenuti da altri che sono stati in grado di replicare i risultati in circostanze diverse (“coerenza”, quarto criterio di Hill).

Un'analisi scientifica dei risultati richiede una valutazione di plausibilità biologica (quinto criterio di Hill). Ciò può essere ottenuto in diversi modi. Ad esempio, un semplice criterio è quello di valutare se la presunta “causa” è in grado di raggiungere l'organo bersaglio (es. sostanze inalate che non raggiungono il polmone non possono circolare nell'organismo). Inoltre, le prove a sostegno degli studi sugli animali sono utili: l'osservazione di angiosarcomi epatici negli animali trattati con cloruro di vinile rafforza fortemente l'associazione osservata nell'uomo.

La coerenza interna delle osservazioni (ad esempio, l'RR è aumentato in modo simile in entrambi i sessi) è un importante criterio scientifico (sesto criterio di Hill). La causalità è più probabile quando la relazione è molto specifica, cioè coinvolge cause rare e/o malattie rare, o un tipo/sottogruppo istologico specifico di pazienti (settimo criterio di Hill).

L'"induzione enumerativa" (la semplice enumerazione di casi di associazione tra esposizione e malattia) non è sufficiente per descrivere completamente i passaggi induttivi nel ragionamento causale. Di solito, il risultato dell'induzione enumerativa produce un'osservazione complessa e ancora confusa perché si intrecciano diverse catene causali o, più frequentemente, una vera e propria relazione causale e altre esposizioni irrilevanti. Le spiegazioni alternative devono essere eliminate attraverso l'“induzione eliminativa”, mostrando che un'associazione è probabile che sia causale perché non è “confusa” con altre. Una semplice definizione di spiegazione alternativa è “un fattore estraneo il cui effetto si mescola con l'effetto dell'esposizione per interessi, distorcendo così la stima del rischio per l'esposizione per interessi” (Rothman 1986).

Il ruolo dell'induzione è espandere la conoscenza, mentre il ruolo della deduzione è “trasmettere la verità” (Giere 1979). Il ragionamento deduttivo scruta il disegno dello studio e identifica associazioni che non sono empiricamente vere, ma solo logicamente vere. Tali associazioni non sono un dato di fatto, ma necessità logiche. Ad esempio, A bias di selezione avviene quando il gruppo degli esposti viene selezionato tra i malati (come quando iniziamo uno studio di coorte reclutando come “esposti” al cloruro di vinile un cluster di casi di angiosarcoma epatico) o quando il gruppo dei non esposti viene selezionato tra i sani. In entrambi i casi l'associazione che si riscontra tra esposizione e malattia è necessariamente (logicamente) ma non empiricamente vera (Vineis 1991).

In conclusione, anche se si considera la sua natura osservativa (non sperimentale), l'epidemiologia non utilizza procedure inferenziali che differiscono sostanzialmente dalla tradizione di altre discipline scientifiche (Hume 1978; Schaffner 1993).

Questioni etiche nella ricerca epidemiologica

A causa delle sottigliezze coinvolte nell'inferire la causalità, gli epidemiologi devono prestare particolare attenzione nell'interpretazione dei loro studi. Ne derivano, infatti, diverse preoccupazioni di natura etica.

Le questioni etiche nella ricerca epidemiologica sono diventate oggetto di intense discussioni (Schulte 1989; Soskolne 1993; Beauchamp et al. 1991). Il motivo è evidente: gli epidemiologi, in particolare gli epidemiologi del lavoro e dell'ambiente, spesso studiano questioni che hanno implicazioni economiche, sociali e di politica sanitaria significative. Sia i risultati negativi che quelli positivi riguardanti l'associazione tra specifiche esposizioni chimiche e malattie possono influenzare la vita di migliaia di persone, influenzare le decisioni economiche e quindi condizionare seriamente le scelte politiche. Pertanto, l'epidemiologo può trovarsi sotto pressione ed essere tentato o addirittura incoraggiato da altri a modificare, marginalmente o sostanzialmente, l'interpretazione dei risultati delle sue indagini.

Tra le numerose questioni rilevanti, trasparenza della raccolta, della codifica, dell'informatizzazione e dell'analisi dei dati è centrale come difesa contro le accuse di parzialità da parte del ricercatore. Altrettanto cruciale, e potenzialmente in contrasto con tale trasparenza, è il diritto dei soggetti arruolati nella ricerca epidemiologica di essere protetti dal rilascio di informazioni personali
(riservatezza questioni).

Dal punto di vista della cattiva condotta che può sorgere soprattutto nel contesto dell'inferenza causale, le questioni che dovrebbero essere affrontate dalle linee guida etiche sono:

  • Chi possiede i dati e per quanto tempo devono essere conservati?
  • Cosa costituisce una registrazione credibile del lavoro svolto?
  • I contributi pubblici tengono conto dei costi associati a un'adeguata documentazione, archiviazione e rianalisi dei dati?
  • C'è un ruolo per l'investigatore principale nella rianalisi dei suoi dati da parte di terzi?
  • Esistono standard di pratica per l'archiviazione dei dati?
  • Gli epidemiologi occupazionali e ambientali dovrebbero stabilire un clima normativo in cui è possibile eseguire un rapido esame o audit dei dati?
  • In che modo le buone pratiche di archiviazione dei dati servono a prevenire non solo la cattiva condotta, ma anche le accuse di cattiva condotta?
  • Cosa costituisce cattiva condotta nell'epidemiologia occupazionale e ambientale in relazione alla gestione dei dati, all'interpretazione dei risultati e all'advocacy?
  • Qual è il ruolo dell'epidemiologo e/o degli organismi professionali nello sviluppo di standard di pratica e indicatori/risultati per la loro valutazione e nel contribuire con la propria esperienza in qualsiasi ruolo di advocacy?
  • Che ruolo ha l'organismo/organizzazione professionale nell'affrontare le questioni relative all'etica e alla legge? (Soskolne 1993)

 

Altre questioni cruciali, nel caso dell'epidemiologia occupazionale e ambientale, riguardano il coinvolgimento dei lavoratori nelle fasi preliminari degli studi, e la diffusione dei risultati di uno studio ai soggetti che sono stati arruolati e ne sono direttamente interessati (Schulte 1989 ). Sfortunatamente, non è pratica comune che i lavoratori iscritti a studi epidemiologici siano coinvolti in discussioni collaborative sulle finalità dello studio, sulla sua interpretazione e sui potenziali usi dei risultati (che possono essere sia vantaggiosi che dannosi per il lavoratore).

Risposte parziali a queste domande sono state fornite da recenti linee guida (Beauchamp et al. 1991; CIOMS 1991). Tuttavia, in ogni paese, le associazioni professionali di epidemiologi occupazionali dovrebbero impegnarsi in un'approfondita discussione sulle questioni etiche e, possibilmente, adottare una serie di linee guida etiche appropriate al contesto locale, pur riconoscendo gli standard normativi di pratica accettati a livello internazionale.

 

Di ritorno

La documentazione delle malattie professionali in un paese come Taiwan è una sfida per un medico del lavoro. In mancanza di un sistema che includa le schede di dati sulla sicurezza dei materiali (MSDS), i lavoratori di solito non erano a conoscenza delle sostanze chimiche con cui lavorano. Poiché molte malattie professionali hanno lunghe latenze e non mostrano sintomi e segni specifici fino a quando non sono clinicamente evidenti, il riconoscimento e l'identificazione dell'origine professionale sono spesso molto difficili.

Per controllare meglio le malattie professionali, abbiamo avuto accesso a banche dati che forniscono un elenco relativamente completo di sostanze chimiche industriali e una serie di segni e/o sintomi specifici. In combinazione con l'approccio epidemiologico di congetture e confutazioni (vale a dire, considerando ed escludendo tutte le possibili spiegazioni alternative), abbiamo documentato più di dieci tipi di malattie professionali e un focolaio di botulismo. Raccomandiamo che un approccio simile sia applicato a qualsiasi altro paese in una situazione simile, e che un sistema che preveda un foglio di identificazione (ad esempio, MSDS) per ogni sostanza chimica sia sostenuto e implementato come un mezzo per consentire un riconoscimento tempestivo e quindi la prevenzione di occupazioni malattie.

Epatite in una fabbrica di stampa a colori

Nel 1985 tre lavoratori di una tipografia a colori furono ricoverati negli ospedali della comunità con manifestazioni di epatite acuta. Uno dei tre aveva un'insufficienza renale acuta sovrapposta. Poiché l'epatite virale ha un'alta prevalenza a Taiwan, dovremmo considerare un'origine virale tra le eziologie più probabili. Dovrebbero essere inclusi anche l'uso di alcol e droghe, nonché solventi organici sul posto di lavoro. Poiché a Taiwan non esisteva un sistema di MSDS, né i dipendenti né il datore di lavoro erano a conoscenza di tutte le sostanze chimiche utilizzate nella fabbrica (Wang 1991).

Abbiamo dovuto compilare un elenco di agenti epatotossici e nefrotossici da diversi database tossicologici. Quindi, abbiamo dedotto tutte le possibili inferenze dalle ipotesi di cui sopra. Ad esempio, se il virus dell'epatite A (HAV) fosse l'eziologia, dovremmo osservare anticorpi (HAV-IgM) tra i lavoratori colpiti; se il virus dell'epatite B fosse l'eziologia, dovremmo osservare più portatori di antigeni di superficie dell'epatite B (HBsAg) tra i lavoratori affetti rispetto ai lavoratori non affetti; se l'alcol fosse l'eziologia principale, dovremmo osservare più alcolisti o alcolisti cronici tra i lavoratori colpiti; se qualche solvente tossico (es. cloroformio) fosse l'eziologia, dovremmo trovarlo sul posto di lavoro.

Abbiamo eseguito una valutazione medica completa per ogni lavoratore. L'eziologia virale è stata facilmente confutata, così come l'ipotesi dell'alcol, perché non potevano essere supportate dalle prove.

Invece, 17 lavoratori su 25 dello stabilimento presentavano test di funzionalità epatica anormali ed è stata trovata un'associazione significativa tra la presenza di funzionalità epatica anormale e una storia di aver lavorato di recente all'interno di una delle tre stanze in cui era stato installato un sistema di aria condizionata interconnesso. installati per raffreddare le macchine da stampa. L'associazione è rimasta dopo la stratificazione in base allo stato di portatore di epatite B. Successivamente è stato determinato che l'incidente si è verificato a seguito dell'uso involontario di un "agente detergente" (che era tetracloruro di carbonio) per pulire una pompa nella macchina da stampa. Inoltre, un test di simulazione dell'operazione di pulizia della pompa ha rivelato livelli nell'aria ambiente di tetracloruro di carbonio da 115 a 495 ppm, che potrebbero causare danni epatici. In un ulteriore tentativo di confutazione, eliminando il tetracloruro di carbonio sul posto di lavoro, abbiamo scoperto che non si sono verificati più nuovi casi e che tutti i lavoratori interessati sono migliorati dopo essere stati allontanati dal posto di lavoro per 20 giorni. Pertanto, abbiamo concluso che l'epidemia era dovuta all'uso di tetracloruro di carbonio.

Sintomi neurologici in una fabbrica di stampe a colori

Nel settembre 1986, un apprendista in una fabbrica di stampa a colori a Chang-Hwa sviluppò improvvisamente debolezza bilaterale acuta e paralisi respiratoria. Il padre della vittima ha affermato al telefono che c'erano molti altri lavoratori con sintomi simili. Poiché una volta era documentato che le tipografie a colori avevano malattie professionali derivanti dall'esposizione a solventi organici, ci siamo recati sul posto di lavoro per determinare l'eziologia con un'ipotesi di possibile intossicazione da solventi in mente (Wang 1991).

La nostra pratica comune, tuttavia, era quella di considerare tutte le congetture alternative, inclusi altri problemi medici tra cui la funzione compromessa dei motoneuroni superiori, dei motoneuroni inferiori e della giunzione neuromuscolare. Ancora una volta, abbiamo dedotto dichiarazioni di risultato dalle ipotesi di cui sopra. Per esempio, se la causa fosse qualsiasi solvente segnalato per produrre polineuropatia (p. es., n-esano, metil butilchetone, acrilammide), comprometterebbe anche la velocità di conduzione nervosa (NCV); se si trattasse di altri problemi medici che coinvolgono i motoneuroni superiori, ci sarebbero segni di alterazione della coscienza e/o movimento involontario.

Le osservazioni sul campo hanno rivelato che tutti i lavoratori interessati avevano una chiara coscienza durante tutto il decorso clinico. Uno studio NCV su tre lavoratori affetti ha mostrato neuroni motori inferiori intatti. Non c'erano movimenti involontari, nessuna storia di farmaci o morsi prima della comparsa dei sintomi e il test della neostigmina era negativo. È stata riscontrata un'associazione significativa tra la malattia e il consumo della colazione nella mensa aziendale il 26 o 27 settembre; sette dei sette lavoratori interessati contro sette dei 32 lavoratori non interessati hanno fatto colazione in fabbrica in questi due giorni. Un ulteriore sforzo di test ha dimostrato che la tossina botulinica di tipo A è stata rilevata nelle arachidi in scatola prodotte da un'azienda senza licenza e il suo campione ha anche mostrato una crescita completa di Clostridium botulinum. Un'ultima prova di confutazione è stata la rimozione di tali prodotti dal mercato commerciale, che non ha portato a nuovi casi. Questa indagine ha documentato i primi casi di botulismo da un prodotto alimentare commerciale a Taiwan.

Lesioni cutanee precancerose tra i produttori di paraquat

Nel giugno 1983, due operai di una fabbrica di produzione di paraquat visitarono una clinica dermatologica lamentando numerose macule iperpigmentate bilaterali con alterazioni ipercheratosiche su parti delle mani, del collo e del viso esposte al sole. Alcuni campioni di pelle mostravano anche cambiamenti di Bowenoid. Poiché sono state segnalate lesioni cutanee maligne e precancerose tra i lavoratori della produzione di bipiridile, si sospettava fortemente una causa professionale. Tuttavia, abbiamo dovuto considerare anche altre cause alternative (o ipotesi) di cancro della pelle come l'esposizione a radiazioni ionizzanti, catrame di carbone, pece, fuliggine o altri idrocarburi poliaromatici (IPA). Per escludere tutte queste congetture, abbiamo condotto uno studio nel 1985, visitando tutte le 28 fabbriche che si sono mai impegnate nella produzione o confezionamento di paraquat ed esaminando i processi di produzione così come i lavoratori (Wang et al. 1987; Wang 1993).

Abbiamo esaminato 228 lavoratori e nessuno di loro era mai stato esposto ai suddetti agenti cancerogeni della pelle, ad eccezione della luce solare e della 4'-4'-bipiridina e dei suoi isomeri. Dopo aver escluso i lavoratori con esposizioni multiple, abbiamo scoperto che un amministratore su sette e due addetti all'imballaggio del paraquat su 82 hanno sviluppato lesioni cutanee iperpigmentate, rispetto a tre lavoratori su tre coinvolti solo nella cristallizzazione e centrifugazione della bipiridina. Inoltre, tutti i 17 lavoratori con lesioni ipercheratosiche o di Bowen avevano una storia di esposizione diretta al bipiridile e ai suoi isomeri. Più lunga è l'esposizione ai bipiridili, più è probabile lo sviluppo di lesioni cutanee e questa tendenza non può essere spiegata dalla luce solare o dall'età, come dimostrato dalla stratificazione e dall'analisi di regressione logistica. Quindi, la lesione cutanea è stata provvisoriamente attribuita a una combinazione di esposizioni al bipiridile e luce solare. Abbiamo fatto ulteriori tentativi di confutazione per seguire se si fosse verificato un nuovo caso dopo aver incluso tutti i processi che comportano l'esposizione ai bipiridili. Non è stato trovato alcun nuovo caso.

Discussione e conclusioni

I tre esempi precedenti hanno illustrato l'importanza di adottare un approccio confutativo e una banca dati delle malattie professionali. Il primo ci fa considerare ipotesi alternative sempre allo stesso modo dell'ipotesi intuitiva iniziale, mentre il secondo fornisce un elenco dettagliato di agenti chimici che possono guidarci verso la vera eziologia. Una possibile limitazione di questo approccio è che possiamo considerare solo quelle spiegazioni alternative che possiamo immaginare. Se il nostro elenco di alternative è incompleto, potremmo rimanere senza risposta o con una risposta sbagliata. Pertanto, un database completo delle malattie professionali è fondamentale per il successo di questa strategia.

Costruivamo il nostro database in modo laborioso. Tuttavia, i database OSH-ROM recentemente pubblicati, che contengono il database NIOSHTIC di oltre 160,000 abstract, possono essere uno dei più completi a tale scopo, come discusso altrove nel Enciclopedia. Inoltre, se si verifica una nuova malattia professionale, potremmo cercare in tale database ed escludere tutti gli agenti eziologici noti, senza lasciarne nessuno senza confutazione. In una situazione del genere, possiamo cercare di identificare o definire il nuovo agente (o contesto occupazionale) nel modo più specifico possibile in modo che il problema possa essere prima mitigato e quindi testare ulteriori ipotesi. Il caso delle lesioni cutanee precancerose tra i produttori di paraquat è un buon esempio di questo tipo.

 

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Contenuti

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