La valutazione dell'esposizione sul luogo di lavoro riguarda l'identificazione e la valutazione degli agenti con cui un lavoratore può entrare in contatto e gli indici di esposizione possono essere costruiti per riflettere la quantità di un agente presente nell'ambiente generale o nell'aria inalata, nonché per riflettere la quantità di agente che viene effettivamente inalato, ingerito o altrimenti assorbito (l'assunzione). Altri indici includono la quantità di agente che viene riassorbito (l'assorbimento) e l'esposizione all'organo bersaglio. Dose è un termine farmacologico o tossicologico utilizzato per indicare la quantità di una sostanza somministrata a un soggetto. Il tasso di dose è la quantità somministrata per unità di tempo. La dose di un'esposizione sul luogo di lavoro è difficile da determinare in una situazione pratica, poiché i processi fisici e biologici, come l'inalazione, l'assorbimento e la distribuzione di un agente nel corpo umano, fanno sì che l'esposizione e la dose abbiano relazioni complesse e non lineari. L'incertezza sull'effettivo livello di esposizione agli agenti rende inoltre difficile quantificare le relazioni tra esposizione ed effetti sulla salute.

Per molte esposizioni professionali esiste a finestra temporale durante il quale l'esposizione o la dose è più rilevante per lo sviluppo di un particolare problema o sintomo correlato alla salute. Pertanto, l'esposizione, o dose, biologicamente rilevante sarebbe quella che si verifica durante la finestra temporale pertinente. Si ritiene che alcune esposizioni ad agenti cancerogeni professionali abbiano una finestra temporale di esposizione così rilevante. Il cancro è una malattia con un lungo periodo di latenza, e quindi potrebbe essere che l'esposizione correlata allo sviluppo finale della malattia sia avvenuta molti anni prima che il cancro si manifestasse effettivamente. Questo fenomeno è controintuitivo, poiché ci si sarebbe aspettati che l'esposizione cumulativa nel corso di una vita lavorativa sarebbe stata il parametro rilevante. L'esposizione al momento della manifestazione della malattia può non essere di particolare importanza.

Anche il modello di esposizione - esposizione continua, esposizione intermittente ed esposizione con o senza picchi acuti - può essere rilevante. Tenere conto dei modelli di esposizione è importante sia per gli studi epidemiologici sia per le misurazioni ambientali che possono essere utilizzate per monitorare il rispetto delle norme sanitarie o per il controllo ambientale nell'ambito dei programmi di controllo e prevenzione. Ad esempio, se un effetto sulla salute è causato da esposizioni di picco, tali livelli di picco devono essere monitorabili per poter essere controllati. Il monitoraggio che fornisce dati solo sulle esposizioni medie a lungo termine non è utile in quanto i valori di escursione di picco possono essere mascherati dalla media e certamente non possono essere controllati nel momento in cui si verificano.

L'esposizione o la dose biologicamente rilevante per un determinato endpoint spesso non è nota perché i modelli di assunzione, assorbimento, distribuzione ed eliminazione, oi meccanismi di biotrasformazione, non sono compresi in modo sufficientemente dettagliato. Sia la velocità con cui un agente entra ed esce dal corpo (la cinetica) sia i processi biochimici per la manipolazione della sostanza (biotrasformazione) contribuiranno a determinare le relazioni tra esposizione, dose ed effetto.

Il monitoraggio ambientale è la misurazione e la valutazione degli agenti sul posto di lavoro per valutare l'esposizione ambientale e i relativi rischi per la salute. Il monitoraggio biologico è la misurazione e la valutazione degli agenti sul posto di lavoro o dei loro metaboliti nei tessuti, nelle secrezioni o negli escrementi per valutare l'esposizione e valutare i rischi per la salute. Qualche volta biomarcatori, come gli addotti del DNA, sono usati come misure di esposizione. I biomarcatori possono anche essere indicativi dei meccanismi del processo patologico stesso, ma si tratta di un argomento complesso, trattato più ampiamente nel capitolo Monitoraggio biologico e più avanti nella discussione qui.

Una semplificazione del modello di base nella modellazione esposizione-risposta è la seguente:

esposizione comprensione distribuzione,

eliminazione, trasformazionedose targetfisiopatologiaeffetto

A seconda dell'agente, le relazioni esposizione-assorbimento ed esposizione-assunzione possono essere complesse. Per molti gas si possono fare semplici approssimazioni, basate sulla concentrazione dell'agente nell'aria durante l'arco di una giornata lavorativa e sulla quantità di aria inalata. Per il campionamento della polvere, i modelli di deposizione sono anche correlati alla dimensione delle particelle. Considerazioni sulle dimensioni possono anche portare a una relazione più complessa. Il capitolo Apparato respiratorio fornisce maggiori dettagli sull'aspetto della tossicità respiratoria.

L'esposizione e la valutazione della dose sono elementi della valutazione quantitativa del rischio. I metodi di valutazione del rischio per la salute costituiscono spesso la base su cui vengono stabiliti i limiti di esposizione per i livelli di emissione di agenti tossici nell'aria per gli standard ambientali e professionali. L'analisi del rischio per la salute fornisce una stima della probabilità (rischio) di accadimento di specifici effetti sulla salute o una stima del numero di casi con tali effetti sulla salute. Mediante l'analisi dei rischi per la salute può essere fornita una concentrazione accettabile di una sostanza tossica nell'aria, nell'acqua o negli alimenti, dato an a priori grandezza di rischio accettabile scelta. L'analisi quantitativa del rischio ha trovato un'applicazione nell'epidemiologia del cancro, il che spiega la forte enfasi posta sulla valutazione retrospettiva dell'esposizione. Ma le applicazioni di strategie di valutazione dell'esposizione più elaborate possono essere trovate sia nella valutazione retrospettiva che in quella prospettica dell'esposizione, e i principi di valutazione dell'esposizione hanno trovato applicazione anche in studi incentrati su altri endpoint, come le malattie respiratorie benigne (Wegman et al. 1992; Post et al.1994). In questo momento predominano due direzioni di ricerca. Uno utilizza le stime della dose ottenute dalle informazioni sul monitoraggio dell'esposizione e l'altro si basa sui biomarcatori come misure dell'esposizione.

Monitoraggio dell'esposizione e previsione della dose

Sfortunatamente, per molte esposizioni sono disponibili pochi dati quantitativi per prevedere il rischio per lo sviluppo di un determinato endpoint. Già nel 1924 Haber ipotizzava che la gravità dell'effetto sulla salute (H) fosse proporzionale al prodotto della concentrazione di esposizione (X) e del tempo di esposizione (T):

H=XxP

La legge di Haber, come viene chiamata, ha costituito la base per lo sviluppo del concetto secondo cui le misurazioni dell'esposizione media ponderata nel tempo (TWA), ovvero le misurazioni effettuate e calcolate in media su un certo periodo di tempo, sarebbero state una misura utile per l'esposizione. Questa ipotesi sull'adeguatezza della media ponderata nel tempo è stata messa in discussione per molti anni. Nel 1952, Adams e collaboratori affermarono che "non vi è alcuna base scientifica per l'uso della media ponderata nel tempo per integrare le diverse esposizioni..." (in Atherly 1985). Il problema è che molte relazioni sono più complesse della relazione rappresentata dalla legge di Haber. Esistono molti esempi di agenti in cui l'effetto è determinato più fortemente dalla concentrazione che dalla durata. Ad esempio, prove interessanti provenienti da studi di laboratorio hanno dimostrato che nei ratti esposti al tetracloruro di carbonio, il modello di esposizione (continua contro intermittente e con o senza picchi) così come la dose possono modificare il rischio osservato che i ratti sviluppino alterazioni del livello degli enzimi epatici (Bogers et al. 1987). Un altro esempio sono i bio-aerosol, come l'enzima α-amilasi, un miglioratore dell'impasto, che può causare malattie allergiche nelle persone che lavorano nell'industria della panificazione (Houba et al. 1996). Non è noto se il rischio di sviluppare una tale malattia sia determinato principalmente dal picco di esposizione, dall'esposizione media o dal livello cumulativo di esposizione. (Wong 1987; Checkoway e Rice 1992). Le informazioni sui modelli temporali non sono disponibili per la maggior parte degli agenti, specialmente per gli agenti che hanno effetti cronici.

I primi tentativi di modellare i modelli di esposizione e stimare la dose furono pubblicati negli anni '1960 e '1970 da Roach (1966; 1977). Ha mostrato che la concentrazione di un agente raggiunge un valore di equilibrio al recettore dopo un'esposizione di durata infinita perché l'eliminazione controbilancia l'assorbimento dell'agente. In un'esposizione di otto ore, un valore del 90% di questo livello di equilibrio può essere raggiunto se l'emivita dell'agente sull'organo bersaglio è inferiore a circa due ore e mezza. Questo dimostra che per gli agenti con una breve emivita, la dose all'organo bersaglio è determinata da un'esposizione più breve di un periodo di otto ore. La dose all'organo bersaglio è una funzione del prodotto del tempo di esposizione e della concentrazione per gli agenti con una lunga emivita. Un approccio simile ma più elaborato è stato applicato da Rappaport (1985). Ha dimostrato che la variabilità intra-giornaliera dell'esposizione ha un'influenza limitata quando si ha a che fare con agenti con emivite lunghe. Ha introdotto il termine smorzamento al recettore.

Le informazioni presentate in precedenza sono state utilizzate principalmente per trarre conclusioni sui tempi medi appropriati per le misurazioni dell'esposizione ai fini della conformità. Dai documenti di Roach è risaputo che per gli irritanti devono essere prelevati campioni con tempi di media brevi, mentre per agenti con emivite lunghe, come l'amianto, la media a lungo termine dell'esposizione cumulativa deve essere approssimata. Si dovrebbe tuttavia rendersi conto che la dicotomizzazione in strategie di prelievo di campioni e strategie di esposizione media di otto ore, adottata in molti paesi ai fini della conformità, è una traduzione estremamente rozza dei principi biologici discussi sopra.

Un esempio di miglioramento di una strategia di valutazione dell'esposizione basata sui principi farmacocinetici in epidemiologia può essere trovato in un articolo di Wegman et al. (1992). Hanno applicato un'interessante strategia di valutazione dell'esposizione utilizzando dispositivi di monitoraggio continuo per misurare i livelli di picco dell'esposizione personale alla polvere e correlandoli a sintomi respiratori acuti reversibili che si verificano ogni 15 minuti. Un problema concettuale in questo tipo di studio, ampiamente discusso nel loro articolo, è la definizione di un picco di esposizione rilevante per la salute. La definizione di un picco dipenderà, ancora una volta, da considerazioni biologiche. Rappaport (1991) fornisce due requisiti affinché le esposizioni di picco siano di rilevanza eziologica nel processo patologico: (1) l'agente viene eliminato rapidamente dal corpo e (2) vi è un tasso non lineare di danno biologico durante un'esposizione di picco. I tassi non lineari di danno biologico possono essere correlati a cambiamenti nell'assorbimento, che a loro volta sono correlati a livelli di esposizione, suscettibilità dell'ospite, sinergia con altre esposizioni, coinvolgimento di altri meccanismi patologici a esposizioni più elevate o livelli soglia per i processi patologici.

Questi esempi mostrano anche che gli approcci farmacocinetici possono portare altrove rispetto alle stime della dose. I risultati della modellazione farmacocinetica possono anche essere utilizzati per esplorare la rilevanza biologica degli indici di esposizione esistenti e per progettare nuove strategie di valutazione dell'esposizione rilevanti per la salute.

La modellazione farmacocinetica dell'esposizione può anche generare stime della dose effettiva all'organo bersaglio. Ad esempio nel caso dell'ozono, un gas irritante acuto, sono stati sviluppati modelli che prevedono la concentrazione tissutale nelle vie aeree in funzione della concentrazione media di ozono nello spazio aereo del polmone ad una certa distanza dalla trachea, il raggio di le vie aeree, la velocità media dell'aria, la dispersione effettiva e il flusso di ozono dall'aria alla superficie polmonare (Menzel 1987; Miller e Overton 1989). Tali modelli possono essere utilizzati per prevedere la dose di ozono in una particolare regione delle vie aeree, a seconda delle concentrazioni ambientali di ozono e dei modelli respiratori.

Nella maggior parte dei casi le stime della dose target si basano su informazioni sull'andamento dell'esposizione nel tempo, sulla storia lavorativa e su informazioni farmacocinetiche sull'assorbimento, la distribuzione, l'eliminazione e la trasformazione dell'agente. L'intero processo può essere descritto da un insieme di equazioni che possono essere risolte matematicamente. Spesso le informazioni sui parametri farmacocinetici non sono disponibili per l'uomo e devono essere utilizzate stime dei parametri basate su esperimenti su animali. Ci sono ormai diversi esempi dell'uso della modellazione farmacocinetica dell'esposizione al fine di generare stime di dose. I primi riferimenti alla modellizzazione dei dati di esposizione nelle stime di dose in letteratura risalgono all'articolo di Jahr (1974).

Sebbene le stime di dose generalmente non siano state convalidate e abbiano trovato un'applicazione limitata negli studi epidemiologici, si prevede che la nuova generazione di indici di esposizione o di dose si tradurrà in analisi esposizione-risposta ottimali negli studi epidemiologici (Smith 1985, 1987). Un problema non ancora affrontato nella modellazione farmacocinetica è che esistono grandi differenze interspecie nella cinetica degli agenti tossici, e quindi gli effetti della variazione intra-individuale nei parametri farmacocinetici sono di interesse (Droz 1992).

Biomonitoraggio e biomarcatori di esposizione

Il monitoraggio biologico offre una stima della dose e quindi è spesso considerato superiore al monitoraggio ambientale. Tuttavia, la variabilità intra-individuale degli indici di biomonitoraggio può essere considerevole. Per ricavare una stima accettabile della dose di un lavoratore, è necessario effettuare misurazioni ripetute e talvolta lo sforzo di misurazione può diventare maggiore rispetto al monitoraggio ambientale.

Lo illustra un interessante studio sui lavoratori che producono imbarcazioni in plastica rinforzata con fibra di vetro (Rappaport et al. 1995). La variabilità dell'esposizione allo stirene è stata valutata misurando ripetutamente lo stirene nell'aria. È stato monitorato lo stirene nell'aria espirata dei lavoratori esposti, così come gli scambi di cromatidi fratelli (SCE). Hanno dimostrato che uno studio epidemiologico che utilizza lo stirene nell'aria come misura dell'esposizione sarebbe più efficiente, in termini di numero di misurazioni richieste, rispetto a uno studio che utilizza gli altri indici di esposizione. Per lo stirene in aria sono state necessarie tre ripetizioni per stimare l'esposizione media a lungo termine con una data precisione. Per lo stirene in aria espirata sono state necessarie quattro ripetizioni per lavoratore, mentre per le SCE sono state necessarie 20 ripetizioni. La spiegazione di questa osservazione è il rapporto segnale-rumore, determinato dalla variabilità dell'esposizione giorno per giorno e tra i lavoratori, che era più favorevole per lo stirene nell'aria che per i due biomarcatori dell'esposizione. Pertanto, sebbene la rilevanza biologica di un determinato surrogato dell'esposizione possa essere ottimale, le prestazioni in un'analisi esposizione-risposta possono ancora essere scarse a causa di un rapporto segnale-rumore limitato, che porta a un errore di classificazione errata.

Droz (1991) ha applicato la modellazione farmacocinetica per studiare i vantaggi delle strategie di valutazione dell'esposizione basate sul campionamento dell'aria rispetto alle strategie di biomonitoraggio dipendenti dall'emivita dell'agente. Ha dimostrato che il monitoraggio biologico è fortemente influenzato anche dalla variabilità biologica, che non è correlata alla variabilità del test tossicologico. Ha suggerito che non esiste alcun vantaggio statistico nell'utilizzo di indicatori biologici quando l'emivita dell'agente considerato è inferiore a circa dieci ore.

Sebbene si possa tendere a decidere di misurare l'esposizione ambientale invece di un indicatore biologico di un effetto a causa della variabilità della variabile misurata, si possono trovare argomenti aggiuntivi per la scelta di un biomarcatore, anche quando ciò comporterebbe uno sforzo di misurazione maggiore, come ad esempio quando è presente una notevole esposizione cutanea. Per agenti come i pesticidi e alcuni solventi organici, l'esposizione cutanea può essere di maggiore rilevanza rispetto all'esposizione attraverso l'aria. Un biomarcatore di esposizione includerebbe questa via di esposizione, mentre la misurazione dell'esposizione cutanea è complessa ei risultati non sono facilmente interpretabili (Boleij et al. 1995). I primi studi tra i lavoratori agricoli che utilizzavano "assorbenti" per valutare l'esposizione cutanea hanno mostrato notevoli distribuzioni di pesticidi sulla superficie corporea, a seconda dei compiti del lavoratore. Tuttavia, poiché sono disponibili poche informazioni sull'assorbimento cutaneo, i profili di esposizione non possono ancora essere utilizzati per stimare una dose interna.

I biomarcatori possono anche avere notevoli vantaggi nell'epidemiologia del cancro. Quando un biomarcatore è un marcatore precoce dell'effetto, il suo utilizzo potrebbe comportare una riduzione del periodo di follow-up. Sebbene siano necessari studi di convalida, i biomarcatori di esposizione o suscettibilità individuale potrebbero portare a studi epidemiologici più potenti e stime di rischio più precise.

Analisi della finestra temporale

Parallelamente allo sviluppo della modellazione farmacocinetica, gli epidemiologi hanno esplorato nuovi approcci nella fase di analisi dei dati come "l'analisi del periodo di tempo" per correlare i periodi di esposizione rilevanti agli endpoint e per implementare gli effetti dei modelli temporali nell'esposizione o nelle esposizioni di picco nell'epidemiologia del cancro professionale (Checkoway e Rice 1992). Concettualmente questa tecnica è correlata alla modellazione farmacocinetica poiché la relazione tra esposizione ed esito è ottimizzata assegnando pesi a diversi periodi di esposizione, modelli di esposizione e livelli di esposizione. Nella modellazione farmacocinetica si ritiene che questi pesi abbiano un significato fisiologico e siano stimati in anticipo. Nell'analisi time frame i pesi sono stimati dai dati sulla base di criteri statistici. Esempi di questo approccio sono forniti da Hodgson e Jones (1990), che hanno analizzato la relazione tra esposizione al gas radon e cancro ai polmoni in una coorte di minatori di stagno del Regno Unito, e da Seixas, Robins e Becker (1993), che hanno analizzato la relazione tra polvere esposizione e salute respiratoria in una coorte di minatori di carbone statunitensi. Uno studio molto interessante che sottolinea la rilevanza dell'analisi della finestra temporale è quello di Peto et al. (1982).

Hanno dimostrato che i tassi di mortalità per mesotelioma sembravano essere proporzionali a una certa funzione del tempo dalla prima esposizione e dall'esposizione cumulativa in una coorte di lavoratori dell'isolamento. Il tempo dalla prima esposizione era di particolare rilevanza perché questa variabile era un'approssimazione del tempo necessario a una fibra per migrare dal suo luogo di deposizione nei polmoni alla pleura. Questo esempio mostra come la cinetica di deposizione e migrazione determini in larga misura la funzione di rischio. Un potenziale problema con l'analisi dei tempi è che richiede informazioni dettagliate sui periodi di esposizione e sui livelli di esposizione, il che ne ostacola l'applicazione in molti studi sugli esiti delle malattie croniche.

Osservazioni conclusive

In conclusione, i principi alla base della modellazione farmacocinetica e dell'analisi dei tempi o delle finestre temporali sono ampiamente riconosciuti. Le conoscenze in questo settore sono state principalmente utilizzate per sviluppare strategie di valutazione dell'esposizione. Un uso più elaborato di questi approcci, tuttavia, richiede un notevole sforzo di ricerca e deve essere sviluppato. Il numero di domande è quindi ancora limitato. Applicazioni relativamente semplici, come lo sviluppo di strategie di valutazione dell'esposizione più ottimali dipendenti dall'endpoint, hanno trovato un uso più ampio. Una questione importante nello sviluppo di biomarcatori di esposizione o effetto è la convalida di questi indici. Si presume spesso che un biomarcatore misurabile possa prevedere il rischio per la salute meglio dei metodi tradizionali. Tuttavia, sfortunatamente, pochissimi studi di convalida confermano questa ipotesi.

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