L'organismo umano rappresenta un sistema biologico complesso su vari livelli di organizzazione, dal livello molecolare-cellulare ai tessuti e agli organi. L'organismo è un sistema aperto, che scambia materia ed energia con l'ambiente attraverso numerose reazioni biochimiche in equilibrio dinamico. L'ambiente può essere inquinato o contaminato da varie sostanze tossiche.

La penetrazione di molecole o ioni di sostanze tossiche dall'ambiente di lavoro o di vita in un sistema biologico così fortemente coordinato può disturbare in modo reversibile o irreversibile i normali processi biochimici cellulari, o addirittura danneggiare e distruggere la cellula (vedere "Danno cellulare e morte cellulare").

La penetrazione di una sostanza tossica dall'ambiente ai siti del suo effetto tossico all'interno dell'organismo può essere suddivisa in tre fasi:

1. La fase di esposizione comprende tutti i processi che avvengono tra varie sostanze tossiche e/o l'influenza su di esse di fattori ambientali (luce, temperatura, umidità, ecc.). Possono verificarsi trasformazioni chimiche, degradazione, biodegradazione (da parte di microrganismi) e disintegrazione di sostanze tossiche.
2. La fase tossicocinetica comprende l'assorbimento delle sostanze tossiche nell'organismo e tutti i processi che seguono il trasporto da parte dei fluidi corporei, la distribuzione e l'accumulo nei tessuti e negli organi, la biotrasformazione in metaboliti e l'eliminazione (escrezione) delle sostanze tossiche e/o dei metaboliti dall'organismo.
3. La fase tossicodinamica si riferisce all'interazione di sostanze tossiche (molecole, ioni, colloidi) con specifici siti di azione all'interno o all'interno delle cellule (recettori) che alla fine producono un effetto tossico.

Qui focalizzeremo la nostra attenzione esclusivamente sui processi tossicocinetici all'interno dell'organismo umano in seguito all'esposizione a sostanze tossiche nell'ambiente.

Le molecole o gli ioni di sostanze tossiche presenti nell'ambiente penetreranno nell'organismo attraverso la pelle e le mucose, o le cellule epiteliali del tratto respiratorio e gastrointestinale, a seconda del punto di ingresso. Ciò significa che le molecole e gli ioni delle sostanze tossiche devono penetrare attraverso le membrane cellulari di questi sistemi biologici, nonché attraverso un intricato sistema di endomembrane all'interno della cellula.

Tutti i processi tossicocinetici e tossicodinamici avvengono a livello molecolare-cellulare. Numerosi fattori influenzano questi processi e questi possono essere suddivisi in due gruppi fondamentali:

• costituzione chimica e proprietà fisico-chimiche dei tossici
• struttura della cellula in particolare proprietà e funzione delle membrane attorno alla cellula e dei suoi organelli interni.

Proprietà fisico-chimiche delle sostanze tossiche

Nel 1854 il tossicologo russo EV Pelikan iniziò gli studi sulla relazione tra la struttura chimica di una sostanza e la sua attività biologica: la relazione struttura-attività (SAR). La struttura chimica determina direttamente le proprietà fisico-chimiche, alcune delle quali sono responsabili dell'attività biologica.

Per definire la struttura chimica si possono selezionare numerosi parametri come descrittori, che possono essere suddivisi in vari gruppi:

1. Fisico-chimico:

• generale: punto di fusione, punto di ebollizione, tensione di vapore, costante di dissociazione (pK_a)
• elettrico: potenziale di ionizzazione, costante dielettrica, momento di dipolo, massa: rapporto di carica, ecc.
• chimica quantistica: carica atomica, energia di legame, energia di risonanza, densità elettronica, reattività molecolare, ecc.

 2. Sterico: volume molecolare, forma e superficie, forma della sottostruttura, reattività molecolare, ecc.
 3. Strutturale: numero di legami numero di anelli (nei composti policiclici), estensione della ramificazione, ecc.

Per ogni sostanza tossica è necessario selezionare un insieme di descrittori relativi a un particolare meccanismo di attività. Tuttavia, dal punto di vista tossicocinetico due parametri sono di importanza generale per tutti i tossici:

• Il coefficiente di partizione di Nernst (P) stabilisce la solubilità delle molecole tossiche nel sistema a due fasi ottanolo (olio)-acqua, correlandola alla loro lipo- o idrosolubilità. Questo parametro influenzerà notevolmente la distribuzione e l'accumulo di molecole tossiche nell'organismo.
• La costante di dissociazione (pK_a) definisce il grado di ionizzazione (dissociazione elettrolitica) delle molecole di una sostanza tossica in cationi e anioni carichi a un particolare pH. Questa costante rappresenta il pH al quale si ottiene il 50% di ionizzazione. Le molecole possono essere lipofile o idrofile, ma gli ioni sono solubili esclusivamente nell'acqua dei fluidi corporei e dei tessuti. Conoscere pK_a è possibile calcolare il grado di ionizzazione di una sostanza per ogni pH utilizzando l'equazione di Henderson-Hasselbach.

Per le polveri e gli aerosol inalati, anche la dimensione delle particelle, la forma, l'area superficiale e la densità influenzano la tossicocinetica e la tossicodinamica.

Struttura e proprietà delle membrane

La cellula eucariotica degli organismi umani e animali è circondata da una membrana citoplasmatica che regola il trasporto di sostanze e mantiene l'omeostasi cellulare. Anche gli organelli cellulari (nucleo, mitocondri) possiedono membrane. Il citoplasma cellulare è suddiviso in compartimenti da intricate strutture membranose, il reticolo endoplasmatico e il complesso del Golgi (endomembrane). Tutte queste membrane sono strutturalmente simili, ma variano nel contenuto di lipidi e proteine.

La struttura strutturale delle membrane è un doppio strato di molecole lipidiche (fosfolipidi, sfingolipidi, colesterolo). La spina dorsale di una molecola fosfolipidica è il glicerolo con due dei suoi gruppi -OH esterificati da acidi grassi alifatici con 16-18 atomi di carbonio e il terzo gruppo esterificato da un gruppo fosfato e un composto azotato (colina, etanolamina, serina). Negli sfingolipidi, la sfingosina è la base.

La molecola lipidica è anfipatica perché è costituita da una “testa” idrofila polare (aminoalcol, fosfato, glicerolo) e da una “coda” gemella non polare (acidi grassi). Il doppio strato lipidico è disposto in modo che le teste idrofile costituiscano la superficie esterna e interna della membrana e le code lipofile siano tese verso l'interno della membrana, che contiene acqua, vari ioni e molecole.

Le proteine ​​e le glicoproteine ​​sono inserite nel doppio strato lipidico (proteine ​​intrinseche) o attaccate alla superficie della membrana (proteine ​​estrinseche). Queste proteine ​​contribuiscono all'integrità strutturale della membrana, ma possono anche fungere da enzimi, trasportatori, pareti dei pori o recettori.

La membrana rappresenta una struttura dinamica che può essere disintegrata e ricostruita con una diversa proporzione di lipidi e proteine, a seconda delle esigenze funzionali.

La regolazione del trasporto di sostanze all'interno e all'esterno della cellula rappresenta una delle funzioni fondamentali delle membrane esterne ed interne.

Alcune molecole lipofile passano direttamente attraverso il doppio strato lipidico. Le molecole e gli ioni idrofili vengono trasportati attraverso i pori. Le membrane rispondono alle mutevoli condizioni aprendo o sigillando determinati pori di varie dimensioni.

I seguenti processi e meccanismi sono coinvolti nel trasporto di sostanze, comprese le sostanze tossiche, attraverso le membrane:

• diffusione attraverso il doppio strato lipidico
• diffusione attraverso i pori
• trasporto tramite vettore (diffusione facilitata).

Processi attivi:

• trasporto attivo da parte di un vettore
• endocitosi (pinocitosi).

Emittente

Questo rappresenta il movimento di molecole e ioni attraverso il doppio strato lipidico oi pori da una regione ad alta concentrazione, o ad alto potenziale elettrico, a una regione a bassa concentrazione o potenziale ("downhill"). La differenza di concentrazione o carica elettrica è la forza motrice che influenza l'intensità del flusso in entrambe le direzioni. Nello stato di equilibrio, l'afflusso sarà uguale all'efflusso. La velocità di diffusione segue la legge di Ficke, affermando che è direttamente proporzionale alla superficie disponibile della membrana, alla differenza nel gradiente di concentrazione (carica) e al coefficiente di diffusione caratteristico, e inversamente proporzionale allo spessore della membrana.

Piccole molecole lipofile passano facilmente attraverso lo strato lipidico della membrana, secondo il coefficiente di partizione di Nernst.

Grandi molecole lipofile, molecole idrosolubili e ioni utilizzeranno i canali dei pori acquosi per il loro passaggio. Le dimensioni e la stereoconfigurazione influenzeranno il passaggio delle molecole. Per gli ioni, oltre alle dimensioni, sarà determinante il tipo di carica. Le molecole proteiche delle pareti dei pori possono acquisire carica positiva o negativa. I pori stretti tendono ad essere selettivi: i ligandi caricati negativamente consentiranno il passaggio solo per i cationi e i ligandi caricati positivamente consentiranno il passaggio solo per gli anioni. Con l'aumento del diametro dei pori il flusso idrodinamico è dominante, consentendo il libero passaggio di ioni e molecole, secondo la legge di Poiseuille. Questa filtrazione è una conseguenza del gradiente osmotico. In alcuni casi gli ioni possono penetrare attraverso molecole complesse specifiche:ionofori—che possono essere prodotti da microrganismi con effetti antibiotici (nonactina, valinomicina, gramacidina, ecc.).

Diffusione facilitata o catalizzata

Ciò richiede la presenza di un trasportatore nella membrana, solitamente una molecola proteica (permeasi). Il vettore lega selettivamente le sostanze, assomigliando a un complesso substrato-enzima. Molecole simili (incluse le sostanze tossiche) possono competere per il vettore specifico fino al raggiungimento del suo punto di saturazione. I tossici possono competere per il vettore e quando sono irreversibilmente legati ad esso il trasporto viene bloccato. Il tasso di trasporto è caratteristico per ogni tipo di vettore. Se il trasporto avviene in entrambe le direzioni, si parla di diffusione di scambio.

Trasporto attivo

Per il trasporto di alcune sostanze vitali per la cellula, viene utilizzato un tipo speciale di vettore, che trasporta contro il gradiente di concentrazione o il potenziale elettrico ("in salita"). Il vettore è molto stereospecifico e può essere saturato.

Per il trasporto in salita è necessaria energia. L'energia necessaria è ottenuta dalla scissione catalitica delle molecole di ATP in ADP da parte dell'enzima adenosina trifosfatasi (ATP-asi).

I tossici possono interferire con questo trasporto mediante inibizione competitiva o non competitiva del portatore o mediante inibizione dell'attività ATP-asi.

Endocitosi

Endocitosi è definito come un meccanismo di trasporto in cui la membrana cellulare circonda il materiale avvolgendosi per formare una vescicola che lo trasporta attraverso la cellula. Quando il materiale è liquido, il processo è definito pinocitosi. In alcuni casi il materiale è legato a un recettore e questo complesso è trasportato da una vescicola di membrana. Questo tipo di trasporto è particolarmente utilizzato dalle cellule epiteliali del tratto gastrointestinale e dalle cellule del fegato e dei reni.

Assorbimento di sostanze tossiche

Le persone sono esposte a numerose sostanze tossiche presenti nell'ambiente di lavoro e di vita, che possono penetrare nell'organismo umano attraverso tre principali porte di ingresso:

• attraverso le vie respiratorie per inalazione di aria inquinata
• attraverso il tratto gastrointestinale per ingestione di cibo, acqua e bevande contaminati
• attraverso la pelle per penetrazione dermica e cutanea.

Nel caso dell'esposizione nell'industria, l'inalazione rappresenta la via dominante di ingresso delle sostanze tossiche, seguita dalla penetrazione cutanea. In agricoltura, l'esposizione ai pesticidi tramite assorbimento cutaneo è quasi uguale ai casi di inalazione combinata e penetrazione cutanea. La popolazione generale è maggiormente esposta per ingestione di cibo, acqua e bevande contaminati, quindi per inalazione e meno spesso per penetrazione cutanea.

Assorbimento attraverso le vie respiratorie

L'assorbimento nei polmoni rappresenta la principale via di assorbimento di numerosi agenti tossici aerodispersi (gas, vapori, fumi, nebbie, fumi, polveri, aerosol, ecc.).

Il tratto respiratorio (RT) rappresenta un ideale sistema di scambio gassoso in possesso di una membrana con una superficie di 30 m² (scadenza) a 100m² (ispirazione profonda), dietro la quale si trova una rete di circa 2,000 km di capillari. Il sistema, sviluppato attraverso l'evoluzione, è alloggiato in uno spazio relativamente piccolo (cavità toracica) protetto da costole.

Anatomicamente e fisiologicamente il RT può essere suddiviso in tre compartimenti:

• la parte superiore della RT, o rinofaringea (NP), che parte dalle narici del naso e si estende fino alla faringe e alla laringe; questa parte funge da impianto di climatizzazione
• l'albero tracheo-bronchiale (TB), comprendente numerosi tubi di varie dimensioni, che portano l'aria ai polmoni
• il compartimento polmonare (P), costituito da milioni di alveoli (sacche d'aria) disposti in grappoli simili a grappoli.

I tossici idrofili sono facilmente assorbiti dall'epitelio della regione nasofaringea. L'intero epitelio delle regioni NP e TB è ricoperto da una pellicola d'acqua. I tossici lipofili sono parzialmente assorbiti nelle NP e TB, ma soprattutto negli alveoli per diffusione attraverso le membrane alveolo-capillari. Il tasso di assorbimento dipende dalla ventilazione polmonare, dalla gittata cardiaca (flusso sanguigno attraverso i polmoni), dalla solubilità del tossico nel sangue e dal suo tasso metabolico.

Negli alveoli avviene lo scambio di gas. La parete alveolare è costituita da un epitelio, una struttura interstiziale di membrana basale, tessuto connettivo e l'endotelio capillare. La diffusione delle sostanze tossiche è molto rapida attraverso questi strati, che hanno uno spessore di circa 0.8 μm. Negli alveoli, il tossico viene trasferito dalla fase aerea alla fase liquida (sangue). La velocità di assorbimento (distribuzione aria-sangue) di una sostanza tossica dipende dalla sua concentrazione nell'aria alveolare e dal coefficiente di partizione di Nernst per il sangue (coefficiente di solubilità).

Nel sangue il tossico può essere disciolto in fase liquida mediante semplici processi fisici oppure legato alle cellule del sangue e/o ai costituenti del plasma secondo affinità chimica o per adsorbimento. Il contenuto di acqua nel sangue è del 75% e, pertanto, gas e vapori idrofili mostrano un'elevata solubilità nel plasma (p. es., alcoli). Le sostanze tossiche lipofile (p. es., il benzene) sono solitamente legate a cellule o macromolecole come l'albume.

Fin dall'inizio dell'esposizione nei polmoni, si verificano due processi opposti: assorbimento e desorbimento. L'equilibrio tra questi processi dipende dalla concentrazione di sostanza tossica nell'aria alveolare e nel sangue. All'inizio dell'esposizione la concentrazione di sostanze tossiche nel sangue è 0 e la ritenzione nel sangue è quasi del 100%. Con il proseguimento dell'esposizione si raggiunge un equilibrio tra assorbimento e desorbimento. I tossici idrofili raggiungeranno rapidamente l'equilibrio e la velocità di assorbimento dipende dalla ventilazione polmonare piuttosto che dal flusso sanguigno. Le sostanze tossiche lipofile hanno bisogno di più tempo per raggiungere l'equilibrio, e qui il flusso di sangue insaturo regola la velocità di assorbimento.

La deposizione di particelle e aerosol nell'RT dipende da fattori fisici e fisiologici, nonché dalla dimensione delle particelle. In breve, più piccola è la particella, più in profondità penetrerà nell'RT.

Una ritenzione relativamente bassa e costante di particelle di polvere nei polmoni di persone altamente esposte (ad esempio, minatori) suggerisce l'esistenza di un sistema molto efficiente per l'eliminazione delle particelle. Nella parte superiore del RT (tracheo-bronchiale) un velo mucociliare compie lo sgombero. Nella parte polmonare sono all'opera tre diversi meccanismi: (1) mantello mucociliare, (2) fagocitosi e (3) penetrazione diretta di particelle attraverso la parete alveolare.

Le prime 17 delle 23 ramificazioni dell'albero tracheo-bronchiale possiedono cellule epiteliali ciliate. Con i loro colpi queste ciglia spostano costantemente una coltre mucosa verso la bocca. Le particelle depositate su questa coltre mucociliare saranno inghiottite in bocca (ingestione). Una coperta mucosa copre anche la superficie dell'epitelio alveolare, spostandosi verso la coperta mucociliare. Inoltre le cellule specializzate in movimento, i fagociti, inghiottono particelle e microrganismi negli alveoli e migrano in due possibili direzioni:

• verso il manto mucociliare, che li trasporta alla bocca
• attraverso gli spazi intercellulari della parete alveolare al sistema linfatico dei polmoni; anche le particelle possono penetrare direttamente per questa via.

Assorbimento attraverso il tratto gastrointestinale

Le sostanze tossiche possono essere ingerite in caso di ingestione accidentale, assunzione di cibi e bevande contaminati o ingestione di particelle eliminate dall'RT.

L'intero canale alimentare, dall'esofago all'ano, è sostanzialmente costruito allo stesso modo. Uno strato mucoso (epitelio) è sostenuto dal tessuto connettivo e quindi da una rete di capillari e muscoli lisci. L'epitelio superficiale dello stomaco è molto rugoso per aumentare la superficie di assorbimento/secrezione. L'area intestinale contiene numerose piccole sporgenze (villi), che sono in grado di assorbire materiale per “pompaggio”. L'area attiva per l'assorbimento nell'intestino è di circa 100 m².

Nel tratto gastrointestinale (GIT) tutti i processi di assorbimento sono molto attivi:

•  trasporto transcellulare per diffusione attraverso lo strato lipidico e/o i pori delle membrane cellulari, nonché filtrazione dei pori
•  diffusione paracellulare attraverso le giunzioni tra le cellule
•  diffusione facilitata e trasporto attivo
•  endocitosi e il meccanismo di pompaggio dei villi.

Alcuni ioni metallici tossici utilizzano sistemi di trasporto specializzati per elementi essenziali: tallio, cobalto e manganese utilizzano il sistema del ferro, mentre il piombo sembra utilizzare il sistema del calcio.

Molti fattori influenzano il tasso di assorbimento delle sostanze tossiche in varie parti del GIT:

• proprietà fisico-chimiche delle sostanze tossiche, in particolare il coefficiente di partizione di Nernst e la costante di dissociazione; per le particelle, la dimensione delle particelle è importante: minore è la dimensione, maggiore è la solubilità
• quantità di cibo presente nel GIT (effetto diluente)
• tempo di permanenza in ogni parte del GIT (da pochi minuti in bocca a un'ora nello stomaco a molte ore nell'intestino
• l'area di assorbimento e la capacità di assorbimento dell'epitelio
• pH locale, che regola l'assorbimento delle sostanze tossiche dissociate; nel pH acido dello stomaco, i composti acidi non dissociati saranno assorbiti più rapidamente
• peristalsi (movimento dell'intestino da parte dei muscoli) e flusso sanguigno locale
• le secrezioni gastriche e intestinali trasformano sostanze tossiche in prodotti più o meno solubili; la bile è un agente emulsionante che produce complessi più solubili (idrotrofia)
• esposizione combinata ad altre sostanze tossiche, che possono produrre effetti sinergici o antagonisti nei processi di assorbimento
• presenza di agenti complessanti/chelanti
• l'azione della microflora della RT (circa 1.5 kg), circa 60 diverse specie batteriche che possono effettuare la biotrasformazione di sostanze tossiche.

È inoltre necessario menzionare la circolazione enteroepatica. Tossici polari e/o metaboliti (glucuronidi e altri coniugati) vengono escreti con la bile nel duodeno. Qui gli enzimi della microflora effettuano l'idrolisi ei prodotti liberati possono essere riassorbiti e trasportati dalla vena porta nel fegato. Questo meccanismo è molto pericoloso nel caso di sostanze epatotossiche, consentendone l'accumulo temporaneo nel fegato.

Nel caso di sostanze tossiche biotrasformate nel fegato in metaboliti meno tossici o non tossici, l'ingestione può rappresentare una porta di ingresso meno pericolosa. Dopo l'assorbimento nel GIT, queste sostanze tossiche saranno trasportate dalla vena porta al fegato, dove potranno essere parzialmente disintossicate mediante biotrasformazione.

Assorbimento attraverso la pelle (cutanea, percutanea)

La pelle (1.8 m² di superficie in un essere umano adulto) insieme alle mucose degli orifizi del corpo, ricopre la superficie del corpo. Rappresenta una barriera contro gli agenti fisici, chimici e biologici, mantenendo l'integrità e l'omeostasi del corpo e svolgendo molti altri compiti fisiologici.

Fondamentalmente la pelle è composta da tre strati: epidermide, vera pelle (derma) e tessuto sottocutaneo (ipoderma). Dal punto di vista tossicologico l'epidermide è qui di maggior interesse. È costituito da molti strati di cellule. Una superficie cornea di cellule morte appiattite (strato corneo) è lo strato superiore, sotto il quale si trova uno strato continuo di cellule vive (strato corneo compatto), seguito da una tipica membrana lipidica, e quindi da strato lucido, strato grammoso e strato mucoso. La membrana lipidica rappresenta una barriera protettiva, ma nelle parti pelose della pelle penetrano sia i follicoli piliferi che i canali delle ghiandole sudoripare. Pertanto, l'assorbimento cutaneo può avvenire mediante i seguenti meccanismi:

• assorbimento transepidermico per diffusione attraverso la membrana lipidica (barriera), principalmente da sostanze lipofile (solventi organici, pesticidi, ecc.) e in piccola parte da alcune sostanze idrofile attraverso i pori
• assorbimento transfollicolare attorno al gambo pilifero nel follicolo pilifero, bypassando la barriera di membrana; questo assorbimento avviene solo nelle zone pelose della pelle
• assorbimento attraverso i dotti delle ghiandole sudoripare, che hanno un'area della sezione trasversale di circa lo 0.1-1% dell'area totale della pelle (l'assorbimento relativo è in questa proporzione)
• assorbimento attraverso la pelle in caso di lesioni meccaniche, termiche, chimiche o da malattie della pelle; qui gli strati cutanei, compresa la barriera lipidica, vengono disgregati e la via è aperta all'ingresso di sostanze tossiche e nocive.

Il tasso di assorbimento attraverso la pelle dipenderà da molti fattori:

• concentrazione di sostanza tossica, tipo di veicolo (mezzo), presenza di altre sostanze
• contenuto di acqua della pelle, pH, temperatura, flusso sanguigno locale, sudorazione, superficie della pelle contaminata, spessore della pelle
• caratteristiche anatomiche e fisiologiche della pelle dovute al sesso, all'età, alle variazioni individuali, alle differenze presenti nelle varie etnie e razze, ecc.

Trasporto di sostanze tossiche da sangue e linfa

Dopo l'assorbimento da parte di uno qualsiasi di questi portali di ingresso, le sostanze tossiche raggiungeranno il sangue, la linfa o altri fluidi corporei. Il sangue rappresenta il principale veicolo di trasporto delle sostanze tossiche e dei loro metaboliti.

Il sangue è un organo a circolazione fluida, che trasporta l'ossigeno necessario e le sostanze vitali alle cellule e rimuove i prodotti di scarto del metabolismo. Il sangue contiene anche componenti cellulari, ormoni e altre molecole coinvolte in molte funzioni fisiologiche. Il sangue scorre all'interno di un sistema circolatorio di vasi sanguigni relativamente ben chiuso e ad alta pressione, spinto dall'attività del cuore. A causa dell'alta pressione, si verifica una perdita di fluido. Il sistema linfatico rappresenta il sistema di drenaggio, sotto forma di una maglia fine di piccoli capillari linfatici a parete sottile che si diramano attraverso i tessuti molli e gli organi.

Il sangue è una miscela di una fase liquida (plasma, 55%) e globuli solidi (45%). Il plasma contiene proteine ​​(albumine, globuline, fibrinogeno), acidi organici (lattico, glutammico, citrico) e molte altre sostanze (lipidi, lipoproteine, glicoproteine, enzimi, sali, xenobiotici, ecc.). Gli elementi delle cellule del sangue includono eritrociti (Er), leucociti, reticolociti, monociti e piastrine.

Le sostanze tossiche vengono assorbite come molecole e ioni. Alcune sostanze tossiche al pH del sangue formano particelle colloidali come terza forma in questo liquido. Molecole, ioni e colloidi di sostanze tossiche hanno varie possibilità di trasporto nel sangue:

•  essere legato fisicamente o chimicamente agli elementi del sangue, principalmente Er
•  essere disciolto fisicamente nel plasma allo stato libero
•  legarsi a uno o più tipi di proteine ​​plasmatiche, complessarsi con gli acidi organici o legarsi ad altre frazioni del plasma.

La maggior parte delle sostanze tossiche nel sangue esiste parzialmente allo stato libero nel plasma e parzialmente legata agli eritrociti e ai costituenti del plasma. La distribuzione dipende dall'affinità delle sostanze tossiche a questi costituenti. Tutte le frazioni sono in equilibrio dinamico.

Alcune sostanze tossiche sono trasportate dagli elementi del sangue, principalmente dagli eritrociti, molto raramente dai leucociti. Le sostanze tossiche possono essere adsorbite sulla superficie di Er o possono legarsi ai ligandi dello stroma. Se penetrano in Er possono legarsi all'eme (es. monossido di carbonio e selenio) o alla globina (Sb¹¹¹, Po²¹⁰). Alcuni tossici trasportati da Er sono arsenico, cesio, torio, radon, piombo e sodio. Il cromo esavalente è legato esclusivamente all'Er e il cromo trivalente alle proteine ​​del plasma. Per lo zinco si verifica competizione tra Er e plasma. Circa il 96% del piombo viene trasportato da Er. Il mercurio organico è principalmente legato a Er e il mercurio inorganico è trasportato principalmente dall'albumina plasmatica. Piccole frazioni di berillio, rame, tellurio e uranio sono trasportate da Er.

La maggior parte delle sostanze tossiche viene trasportata dal plasma o dalle proteine ​​plasmatiche. Molti elettroliti sono presenti come ioni in equilibrio con molecole non dissociate libere o legate alle frazioni plasmatiche. Questa frazione ionica di sostanze tossiche è molto diffusibile, penetrando attraverso le pareti dei capillari nei tessuti e negli organi. Gas e vapori possono essere disciolti nel plasma.

Le proteine ​​plasmatiche possiedono una superficie totale di circa 600-800 km² offerto per l'assorbimento di sostanze tossiche. Le molecole di albumina possiedono circa 109 ligandi cationici e 120 anionici a disposizione degli ioni. Molti ioni sono parzialmente trasportati dall'albumina (ad es. rame, zinco e cadmio), così come composti come dinitro- e orto-cresoli, derivati ​​nitro e alogenati di idrocarburi aromatici e fenoli.

Le molecole di globuline (alfa e beta) trasportano piccole molecole di sostanze tossiche così come alcuni ioni metallici (rame, zinco e ferro) e particelle colloidali. Il fibrinogeno mostra affinità per alcune piccole molecole. Molti tipi di legami possono essere coinvolti nel legame di sostanze tossiche alle proteine ​​plasmatiche: forze di Van der Waals, attrazione di cariche, associazione tra gruppi polari e apolari, ponti a idrogeno, legami covalenti.

Le lipoproteine ​​plasmatiche trasportano sostanze tossiche lipofile come i PCB. Anche le altre frazioni plasmatiche fungono da veicolo di trasporto. L'affinità delle sostanze tossiche per le proteine ​​plasmatiche suggerisce la loro affinità per le proteine ​​nei tessuti e negli organi durante la distribuzione.

Gli acidi organici (lattico, glutammico, citrico) formano complessi con alcune sostanze tossiche. Le terre alcaline e le terre rare, così come alcuni elementi pesanti sotto forma di cationi, sono complessate anche con ossi- e amminoacidi organici. Tutti questi complessi sono generalmente diffusibili e facilmente distribuibili nei tessuti e negli organi.

Gli agenti chelanti fisiologicamente nel plasma come la transferrina e la metallotioneina competono con gli acidi organici e gli amminoacidi per i cationi per formare chelati stabili.

Gli ioni liberi diffusibili, alcuni complessi e alcune molecole libere vengono facilmente eliminati dal sangue nei tessuti e negli organi. La frazione libera di ioni e molecole è in equilibrio dinamico con la frazione legata. La concentrazione di una sostanza tossica nel sangue governerà la velocità della sua distribuzione nei tessuti e negli organi, o la sua mobilitazione da essi nel sangue.

Distribuzione delle sostanze tossiche nell'organismo

L'organismo umano può essere suddiviso in quanto segue scomparti. (1) organi interni, (2) pelle e muscoli, (3) tessuti adiposi, (4) tessuto connettivo e ossa. Questa classificazione si basa principalmente sul grado di perfusione vascolare (sangue) in ordine decrescente. Ad esempio gli organi interni (incluso il cervello), che rappresentano solo il 12% del peso corporeo totale, ricevono circa il 75% del volume totale del sangue. D'altra parte, i tessuti connettivi e le ossa (15% del peso corporeo totale) ricevono solo l'XNUMX% del volume totale del sangue.

Gli organi interni ben irrorati generalmente raggiungono la più alta concentrazione di sostanze tossiche nel minor tempo, così come un equilibrio tra sangue e questo compartimento. L'assorbimento di sostanze tossiche da parte dei tessuti meno perfusi è molto più lento, ma la ritenzione è maggiore e la durata della degenza molto più lunga (accumulo) a causa della bassa perfusione.

Tre componenti sono di grande importanza per la distribuzione intracellulare delle sostanze tossiche: contenuto di acqua, lipidi e proteine ​​nelle cellule di vari tessuti e organi. Il suddetto ordine di compartimenti segue anche da vicino un contenuto d'acqua decrescente nelle loro cellule. I tossici idrofili saranno distribuiti più rapidamente ai fluidi corporei e alle cellule con un elevato contenuto di acqua e i tossici lipofili alle cellule con un contenuto lipidico più elevato (tessuto adiposo).

L'organismo possiede alcune barriere che ostacolano la penetrazione di alcuni gruppi di sostanze tossiche, per lo più idrofile, in determinati organi e tessuti, quali:

• la barriera emato-encefalica (barriera cerebrospinale), che limita la penetrazione di grandi molecole e sostanze tossiche idrofile nel cervello e nel sistema nervoso centrale; questa barriera è costituita da uno strato strettamente unito di cellule endoteliali; quindi, i tossici lipofili possono penetrare attraverso di essa
• la barriera placentare, che ha un effetto simile sulla penetrazione di sostanze tossiche nel feto dal sangue della madre
• la barriera isto-ematologica nelle pareti dei capillari, che è permeabile per molecole di piccole e medie dimensioni, e per alcune molecole più grandi, così come per gli ioni.

Come notato in precedenza, solo le forme libere di sostanze tossiche nel plasma (molecole, ioni, colloidi) sono disponibili per la penetrazione attraverso le pareti dei capillari che partecipano alla distribuzione. Questa frazione libera è in equilibrio dinamico con la frazione legata. La concentrazione di sostanze tossiche nel sangue è in equilibrio dinamico con la loro concentrazione negli organi e nei tessuti, regolandone la ritenzione (accumulo) o la mobilizzazione.

La condizione dell'organismo, lo stato funzionale degli organi (in particolare la regolazione neuro-umorale), l'equilibrio ormonale e altri fattori giocano un ruolo nella distribuzione.

La ritenzione di sostanze tossiche in un particolare compartimento è generalmente temporanea e può verificarsi la ridistribuzione in altri tessuti. La ritenzione e l'accumulo si basano sulla differenza tra i tassi di assorbimento ed eliminazione. La durata della ritenzione in un compartimento è espressa dall'emivita biologica. Questo è l'intervallo di tempo in cui il 50% del tossico viene eliminato dal tessuto o dall'organo e ridistribuito, traslocato o eliminato dall'organismo.

I processi di biotrasformazione si verificano durante la distribuzione e la ritenzione in vari organi e tessuti. La biotrasformazione produce metaboliti più polari, più idrofili, che vengono eliminati più facilmente. Un basso tasso di biotrasformazione di un tossico lipofilo causerà generalmente il suo accumulo in un compartimento.

Le sostanze tossiche possono essere suddivise in quattro gruppi principali in base alla loro affinità, ritenzione predominante e accumulo in un particolare compartimento:

1. Le sostanze tossiche solubili nei fluidi corporei sono distribuite uniformemente in base al contenuto di acqua dei compartimenti. Molti cationi monovalenti (p. es., litio, sodio, potassio, rubidio) e alcuni anioni (p. es., cloro, bromo) sono distribuiti secondo questo modello.
2. I tossici lipofili mostrano un'elevata affinità per gli organi ricchi di lipidi (SNC) e per i tessuti (grassi, adiposi).
3. I tossici che formano particelle colloidali vengono quindi intrappolati da cellule specializzate del sistema reticoloendoteliale (RES) di organi e tessuti. I cationi tri e quadrivalenti (lantanio, cesio, afnio) sono distribuiti nelle RES di tessuti e organi.
4. Le sostanze tossiche che mostrano un'elevata affinità per le ossa e il tessuto connettivo (elementi osteotropici, bone seeker) includono cationi bivalenti (p. es., calcio, bario, stronzio, radon, berillio, alluminio, cadmio, piombo).

Accumulo nei tessuti ricchi di lipidi

L '"uomo standard" di 70 kg di peso corporeo contiene circa il 15% del peso corporeo sotto forma di tessuto adiposo, che aumenta con l'obesità fino al 50%. Tuttavia, questa frazione lipidica non è distribuita uniformemente. Il cervello (SNC) è un organo ricco di lipidi e i nervi periferici sono avvolti da una guaina mielinica ricca di lipidi e cellule di Schwann. Tutti questi tessuti offrono possibilità di accumulo di sostanze tossiche lipofile.

In questo compartimento verranno distribuiti numerosi non elettroliti e tossici non polari con un opportuno coefficiente di ripartizione di Nernst, nonché numerosi solventi organici (alcoli, aldeidi, chetoni, ecc.), idrocarburi clorurati (inclusi insetticidi organoclorurati come il DDT), alcuni gas inerti (radon), ecc.

Il tessuto adiposo accumulerà sostanze tossiche a causa della sua bassa vascolarizzazione e del minor tasso di biotrasformazione. Qui l'accumulo di sostanze tossiche può rappresentare una sorta di “neutralizzazione” temporanea a causa della mancanza di bersagli per l'effetto tossico. Tuttavia, il potenziale pericolo per l'organismo è sempre presente a causa della possibilità di mobilizzazione di sostanze tossiche da questo compartimento verso la circolazione.

La deposizione di sostanze tossiche nel cervello (SNC) o nel tessuto ricco di lipidi della guaina mielinica del sistema nervoso periferico è molto pericolosa. I neurotossici vengono depositati qui direttamente accanto ai loro bersagli. Le sostanze tossiche trattenute nel tessuto ricco di lipidi delle ghiandole endocrine possono produrre disturbi ormonali. Nonostante la barriera emato-encefalica giungono al cervello (SNC) numerose sostanze neurotossiche di natura lipofila: anestetici, solventi organici, pesticidi, piombo tetraetile, organomercuriali, ecc.

Ritenzione nel sistema reticoloendoteliale

In ogni tessuto e organo una certa percentuale di cellule è specializzata per l'attività fagocitica, fagocitando microrganismi, particelle, particelle colloidali e così via. Questo sistema è chiamato sistema reticoloendoteliale (RES), comprendente cellule fisse e cellule mobili (fagociti). Queste cellule sono presenti in forma non attiva. Un aumento dei suddetti microbi e particelle attiverà le cellule fino a un punto di saturazione.

I tossici sotto forma di colloidi saranno catturati dalle RES di organi e tessuti. La distribuzione dipende dalla dimensione delle particelle colloidali. Per particelle più grandi, sarà favorita la ritenzione nel fegato. Con particelle colloidali più piccole, si verificherà una distribuzione più o meno uniforme tra milza, midollo osseo e fegato. L'eliminazione dei colloidi dalle RES è molto lenta, sebbene le piccole particelle vengano eliminate relativamente più rapidamente.

Accumulo nelle ossa

Circa 60 elementi possono essere identificati come elementi osteotropi o cercatori di ossa.

Gli elementi osteotropi possono essere suddivisi in tre gruppi:

1. Elementi che rappresentano o sostituiscono costituenti fisiologici dell'osso. Venti di questi elementi sono presenti in quantità maggiori. Gli altri appaiono in tracce. In condizioni di esposizione cronica, anche metalli tossici come piombo, alluminio e mercurio possono entrare nella matrice minerale delle cellule ossee.
2. Le terre alcaline e altri elementi formanti cationi con diametro ionico simile a quello del calcio sono scambiabili con esso nel minerale osseo. Inoltre, alcuni anioni sono scambiabili con anioni (fosfato, ossidrile) del minerale osseo.
3. Gli elementi che formano i microcolloidi (terre rare) possono essere adsorbiti sulla superficie del minerale osseo.

Lo scheletro di un uomo standard rappresenta dal 10 al 15% del peso corporeo totale, rappresentando un grande deposito potenziale di sostanze tossiche osteotropiche. L'osso è un tessuto altamente specializzato costituito in volume dal 54% di minerali e dal 38% di matrice organica. La matrice minerale dell'osso è idrossiapatite, Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ , in cui il rapporto tra Ca e P è di circa 1.5 a uno. La superficie di minerale disponibile per l'adsorbimento è di circa 100 m² per g di osso.

L'attività metabolica delle ossa dello scheletro può essere suddivisa in due categorie:

• osso metabolico attivo, in cui i processi di riassorbimento e formazione di nuovo osso, o rimodellamento dell'osso esistente, sono molto estesi
• osso stabile con un basso tasso di rimodellamento o crescita.

Nel feto, l'osso metabolico del neonato e del bambino piccolo (vedi “scheletro disponibile”) rappresenta quasi il 100% dello scheletro. Con l'età questa percentuale di osso metabolico diminuisce. L'incorporazione di sostanze tossiche durante l'esposizione appare nell'osso metabolico e nei compartimenti a rotazione più lenta.

L'incorporazione di sostanze tossiche nell'osso avviene in due modi:

1. Per gli ioni, avviene uno scambio ionico con cationi di calcio fisiologicamente presenti, o anioni (fosfato, ossidrile).
2. Per le sostanze tossiche che formano particelle colloidali, si verifica l'adsorbimento sulla superficie del minerale.

Reazioni di scambio ionico

Il minerale osseo, l'idrossiapatite, rappresenta un complesso sistema di scambio ionico. I cationi di calcio possono essere scambiati da vari cationi. Gli anioni presenti nell'osso possono essere scambiati anche da anioni: fosfato con citrati e carbonati, ossidrile con fluoro. Gli ioni che non sono scambiabili possono essere adsorbiti sulla superficie del minerale. Quando gli ioni tossici vengono incorporati nel minerale, un nuovo strato di minerale può ricoprire la superficie del minerale, seppellendo il tossico nella struttura ossea. Lo scambio ionico è un processo reversibile, a seconda della concentrazione di ioni, pH e volume del fluido. Così, per esempio, un aumento del calcio nella dieta può diminuire la deposizione di ioni tossici nel reticolo dei minerali. È stato detto che con l'età la percentuale di osso metabolico diminuisce, sebbene lo scambio ionico continui. Con l'invecchiamento, si verifica il riassorbimento minerale osseo, in cui la densità ossea diminuisce effettivamente. A questo punto, possono essere rilasciate sostanze tossiche nelle ossa (p. es., piombo).

Circa il 30% degli ioni incorporati nei minerali ossei sono debolmente legati e possono essere scambiati, catturati da agenti chelanti naturali ed escreti, con un'emivita biologica di 15 giorni. L'altro 70% è legato più saldamente. La mobilizzazione e l'escrezione di questa frazione mostra un'emivita biologica di 2.5 anni e più a seconda del tipo di osso (processi di rimodellamento).

Gli agenti chelanti (Ca-EDTA, penicillamina, BAL, ecc.) possono mobilizzare quantità considerevoli di alcuni metalli pesanti e la loro escrezione nelle urine aumenta notevolmente.

Adsorbimento colloidale

Le particelle colloidali vengono adsorbite come una pellicola sulla superficie minerale (100 m² per g) da forze di Van der Waals o chemisorbimento. Questo strato di colloidi sulle superfici minerali è ricoperto dallo strato successivo di minerali formati e le sostanze tossiche sono maggiormente sepolte nella struttura ossea. Il tasso di mobilizzazione ed eliminazione dipende dai processi di rimodellamento.

Accumulo nei capelli e nelle unghie

I capelli e le unghie contengono cheratina, con gruppi sulfidrilici in grado di chelare cationi metallici come mercurio e piombo.

Distribuzione del tossico all'interno della cellula

Recentemente è diventata importante la distribuzione di sostanze tossiche, in particolare alcuni metalli pesanti, all'interno delle cellule di tessuti e organi. Con le tecniche di ultracentrifugazione è possibile separare varie frazioni della cellula per determinarne il contenuto di ioni metallici e altre sostanze tossiche.

Studi sugli animali hanno rivelato che dopo la penetrazione nella cellula, alcuni ioni metallici si legano a una proteina specifica, la metallotioneina. Questa proteina a basso peso molecolare è presente nelle cellule del fegato, dei reni e di altri organi e tessuti. I suoi gruppi sulfidrilici possono legare sei ioni per molecola. L'aumentata presenza di ioni metallici induce la biosintesi di questa proteina. Gli ioni di cadmio sono l'induttore più potente. La metallotioneina serve anche a mantenere l'omeostasi degli ioni vitali rame e zinco. La metallotioneina può legare zinco, rame, cadmio, mercurio, bismuto, oro, cobalto e altri cationi.

Biotrasformazione ed eliminazione di sostanze tossiche

Durante la ritenzione nelle cellule di vari tessuti e organi, le sostanze tossiche sono esposte a enzimi che possono biotrasformarle (metabolizzarle), producendo metaboliti. Ci sono molte vie per l'eliminazione di sostanze tossiche e/o metaboliti: dall'aria espirata attraverso i polmoni, dall'urina attraverso i reni, dalla bile attraverso il GIT, dal sudore attraverso la pelle, dalla saliva attraverso la mucosa della bocca, dal latte attraverso il ghiandole mammarie e da capelli e unghie attraverso la normale crescita e il ricambio cellulare.

L'eliminazione di un tossico assorbito dipende dal portale di ingresso. Nei polmoni il processo di assorbimento/desorbimento inizia immediatamente e le sostanze tossiche vengono parzialmente eliminate dall'aria espirata. L'eliminazione delle sostanze tossiche assorbite da altre vie di ingresso è prolungata e inizia dopo il trasporto attraverso il sangue, per poi essere completata dopo la distribuzione e la biotrasformazione. Durante l'assorbimento esiste un equilibrio tra le concentrazioni di una sostanza tossica nel sangue e nei tessuti e negli organi. L'escrezione diminuisce la concentrazione ematica tossica e può indurre la mobilizzazione di una sostanza tossica dai tessuti nel sangue.

Molti fattori possono influenzare il tasso di eliminazione delle sostanze tossiche e dei loro metaboliti dal corpo:

• proprietà fisico-chimiche delle sostanze tossiche, in particolare il coefficiente di partizione di Nernst (P), costante di dissociazione (pK_a), polarità, struttura molecolare, forma e peso
• livello di esposizione e tempo di eliminazione post-esposizione
• portale di ingresso
• distribuzione nei compartimenti corporei, che differiscono per tasso di scambio con il sangue e perfusione sanguigna
• velocità di biotrasformazione di sostanze tossiche lipofile in metaboliti più idrofili
• stato di salute generale dell'organismo e, in particolare, degli organi emuntori (polmoni, reni, GIT, pelle, ecc.)
• presenza di altre sostanze tossiche che possono interferire con l'eliminazione.

Qui distinguiamo due gruppi di compartimenti: (1) il sistema di cambio rapido— in questi compartimenti, la concentrazione tissutale di sostanza tossica è simile a quella del sangue; e (2) il sistema di scambio lento, dove la concentrazione tissutale di sostanze tossiche è superiore a quella del sangue a causa del legame e dell'accumulo: il tessuto adiposo, lo scheletro ei reni possono trattenere temporaneamente alcune sostanze tossiche, ad esempio arsenico e zinco.

Una sostanza tossica può essere espulsa simultaneamente da due o più vie di escrezione. Tuttavia, di solito un percorso è dominante.

Gli scienziati stanno sviluppando modelli matematici che descrivono l'escrezione di un particolare tossico. Questi modelli si basano sul movimento da uno o entrambi i compartimenti (sistemi di scambio), biotrasformazione e così via.

Eliminazione dall'aria espirata attraverso i polmoni

L'eliminazione attraverso i polmoni (desorbimento) è tipica delle sostanze tossiche ad alta volatilità (ad es. solventi organici). Gas e vapori a bassa solubilità nel sangue verranno eliminati rapidamente in questo modo, mentre le sostanze tossiche ad alta solubilità nel sangue verranno eliminate per altre vie.

I solventi organici assorbiti dal GIT o dalla pelle vengono escreti parzialmente dall'aria espirata in ogni passaggio di sangue attraverso i polmoni, se hanno una tensione di vapore sufficiente. Il test dell'etilometro utilizzato per i guidatori sospetti in stato di ebbrezza si basa su questo fatto. La concentrazione di CO nell'aria espirata è in equilibrio con il contenuto di CO-Hb nel sangue. Il gas radioattivo radon appare nell'aria espirata a causa del decadimento del radio accumulato nello scheletro.

L'eliminazione di una sostanza tossica dall'aria espirata in relazione al periodo di tempo post-esposizione è generalmente espressa da una curva a tre fasi. La prima fase rappresenta l'eliminazione del tossico dal sangue, mostrando una breve emivita. La seconda fase, più lenta, rappresenta l'eliminazione dovuta allo scambio di sangue con tessuti e organi (sistema di scambio rapido). La terza fase, molto lenta, è dovuta allo scambio di sangue con tessuto adiposo e scheletro. Se in tali compartimenti non si accumula una sostanza tossica, la curva sarà bifase. In alcuni casi è anche possibile una curva a quattro fasi.

La determinazione dei gas e dei vapori nell'aria espirata nel periodo post-esposizione viene talvolta utilizzata per la valutazione delle esposizioni nei lavoratori.

Escrezione renale

Il rene è un organo specializzato nell'escrezione di numerosi tossici e metaboliti idrosolubili, mantenendo l'omeostasi dell'organismo. Ogni rene possiede circa un milione di nefroni in grado di eseguire l'escrezione. L'escrezione renale rappresenta un evento molto complesso che comprende tre diversi meccanismi:

• filtrazione glomerulare mediante capsula di Bowman
• trasporto attivo nel tubulo prossimale
• trasporto passivo nel tubulo distale.

L'escrezione di una sostanza tossica attraverso i reni nelle urine dipende dal coefficiente di partizione di Nernst, dalla costante di dissociazione e dal pH dell'urina, dalla dimensione e forma molecolare, dalla velocità del metabolismo verso metaboliti più idrofili, nonché dallo stato di salute dei reni.

La cinetica dell'escrezione renale di un tossico o del suo metabolita può essere espressa da una curva di escrezione a due, tre o quattro fasi, a seconda della distribuzione del particolare tossico nei vari compartimenti corporei che differiscono nella velocità di scambio con il sangue.

saliva

Alcuni farmaci e ioni metallici possono essere escreti attraverso la mucosa della bocca dalla saliva, ad esempio piombo ("linea di piombo"), mercurio, arsenico, rame, nonché bromuri, ioduri, alcol etilico, alcaloidi e così via. Le sostanze tossiche vengono quindi ingerite, raggiungendo il GIT, dove possono essere riassorbite o eliminate con le feci.

Sudare

Molti non elettroliti possono essere parzialmente eliminati attraverso la pelle attraverso il sudore: alcol etilico, acetone, fenoli, solfuro di carbonio e idrocarburi clorurati.

latte

Molti metalli, solventi organici e alcuni pesticidi organoclorurati (DDT) vengono secreti attraverso la ghiandola mammaria nel latte materno. Questo percorso può rappresentare un pericolo per i lattanti.

Capelli

L'analisi dei capelli può essere utilizzata come indicatore dell'omeostasi di alcune sostanze fisiologiche. Anche l'esposizione ad alcune sostanze tossiche, in particolare metalli pesanti, può essere valutata mediante questo tipo di saggio biologico.

L'eliminazione delle sostanze tossiche dal corpo può essere aumentata da:

• traslocazione meccanica tramite lavanda gastrica, trasfusione di sangue o dialisi
• creazione di condizioni fisiologiche che mobilitano sostanze tossiche con la dieta, cambiamento dell'equilibrio ormonale, miglioramento della funzione renale mediante l'applicazione di diuretici
• somministrazione di agenti complessanti (citrati, ossalati, salicilati, fosfati) o agenti chelanti (Ca-EDTA, BAL, ATA, DMSA, penicillamina); questo metodo è indicato solo in soggetti sotto stretto controllo medico. L'applicazione di agenti chelanti è spesso utilizzata per l'eliminazione di metalli pesanti dal corpo dei lavoratori esposti nel corso del loro trattamento medico. Questo metodo è utilizzato anche per la valutazione del carico corporeo totale e del livello di esposizione passata.

Determinazioni dell'esposizione

La determinazione delle sostanze tossiche e dei metaboliti nel sangue, nell'aria espirata, nelle urine, nel sudore, nelle feci e nei capelli è sempre più utilizzata per la valutazione dell'esposizione umana (test di esposizione) e/o la valutazione del grado di intossicazione. Pertanto sono stati recentemente stabiliti i limiti di esposizione biologica (Biological MAC Values, Biological Exposure Indices—BEI). Questi biodosaggi mostrano "l'esposizione interna" dell'organismo, cioè l'esposizione totale del corpo sia negli ambienti di lavoro che in quelli di vita da tutte le porte di ingresso (vedi "Metodi di test tossicologici: biomarcatori").

Effetti combinati dovuti all'esposizione multipla

Le persone nell'ambiente di lavoro e/o di vita sono solitamente esposte contemporaneamente o consecutivamente a vari agenti fisici e chimici. Inoltre è necessario tenere in considerazione che alcune persone fanno uso di farmaci, fumano, consumano alcolici e cibi contenenti additivi e così via. Ciò significa che di solito si sta verificando un'esposizione multipla. Agenti fisici e chimici possono interagire in ogni fase dei processi tossicocinetici e/o tossicodinamici, producendo tre possibili effetti:

1. Competenza. Ogni agente produce un effetto diverso a causa di un diverso meccanismo d'azione,
2. Sinergico. L'effetto combinato è maggiore di quello di ogni singolo agente. Qui distinguiamo due tipi: (a) additivo, dove l'effetto combinato è uguale alla somma degli effetti prodotti da ciascun agente separatamente e (b) potenziante, dove l'effetto combinato è maggiore dell'additivo.
3. Antagonista. L'effetto combinato è inferiore a quello additivo.

Tuttavia, gli studi sugli effetti combinati sono rari. Questo tipo di studio è molto complesso a causa della combinazione di vari fattori e agenti.

Possiamo concludere che quando l'organismo umano è esposto a due o più sostanze tossiche simultaneamente o consecutivamente, è necessario considerare la possibilità di alcuni effetti combinati, che possono aumentare o diminuire la velocità dei processi tossicocinetici.

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