Lunedi, 20 dicembre 2010 19: 21

Organo bersaglio ed effetti critici

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L'obiettivo prioritario della tossicologia occupazionale e ambientale è quello di migliorare la prevenzione o la limitazione sostanziale degli effetti sulla salute dell'esposizione ad agenti pericolosi negli ambienti generali e occupazionali. A tal fine sono stati sviluppati sistemi per la valutazione quantitativa del rischio relativo ad una data esposizione (vedi paragrafo “Tossicologia normativa”).

Gli effetti di una sostanza chimica su particolari sistemi e organi sono correlati all'entità dell'esposizione e al fatto che l'esposizione sia acuta o cronica. In considerazione della diversità degli effetti tossici anche all'interno di un sistema o organo, è stata proposta una filosofia uniforme riguardante l'organo critico e l'effetto critico ai fini della valutazione del rischio e dello sviluppo di limiti di concentrazione raccomandati basati sulla salute di sostanze tossiche in diversi ambienti ambientali .

Dal punto di vista della medicina preventiva, è di particolare importanza identificare gli effetti avversi precoci, sulla base del presupposto generale che prevenire o limitare gli effetti precoci può impedire lo sviluppo di effetti più gravi sulla salute.

Tale approccio è stato applicato ai metalli pesanti. Sebbene i metalli pesanti, come piombo, cadmio e mercurio, appartengano a un gruppo specifico di sostanze tossiche in cui l'effetto cronico dell'attività dipende dal loro accumulo negli organi, le definizioni presentate di seguito sono state pubblicate dal Task Group on Metal Toxicity (Nordberg 1976).

La definizione di organo critico proposta dal Task Group on Metal Toxicity è stata adottata con una leggera modifica: la parola metallo è stata sostituita con l'espressione sostanza potenzialmente tossica (Duffus 1993).

Il fatto che un determinato organo o sistema sia considerato critico dipende non solo dalla tossicomeccanica dell'agente pericoloso, ma anche dalla via di assorbimento e dalla popolazione esposta.

  • Concentrazione critica per una cellula: la concentrazione alla quale si verificano cambiamenti funzionali avversi, reversibili o irreversibili, nella cellula.
  • Concentrazione critica degli organi: la concentrazione media nell'organo nel momento in cui il tipo più sensibile di cellule dell'organo raggiunge la concentrazione critica.
  • Organo critico: quel particolare organo che per primo raggiunge la concentrazione critica di metallo in determinate circostanze di esposizione e per una data popolazione.
  • Effetto critico: punto definito nella relazione tra dose ed effetto nell'individuo, vale a dire il punto in cui si verifica un effetto avverso nella funzione cellulare dell'organo critico. A un livello di esposizione inferiore a quello che fornisce una concentrazione critica di metallo nell'organo critico, possono verificarsi alcuni effetti che non compromettono la funzione cellulare di per sé, ma sono rilevabili mediante test biochimici e di altro tipo. Tali effetti sono definiti come effetti subcritici.

 

Il significato biologico dell'effetto subcritico a volte non è noto; può indicare un biomarcatore di esposizione, un indice di adattamento o un precursore di un effetto critico (vedere “Metodi di test tossicologici: biomarcatori”). Quest'ultima possibilità può essere particolarmente significativa in vista delle attività profilattiche.

La tabella 1 mostra esempi di organi ed effetti critici per diverse sostanze chimiche. Nell'esposizione ambientale cronica al cadmio, dove la via di assorbimento è di minore importanza (le concentrazioni di cadmio nell'aria vanno da 10 a 20 μg/m3 in ambito urbano e da 1 a 2 μg/m3 nelle zone rurali), l'organo critico è il rene. Nell'ambiente lavorativo dove il TLV raggiunge i 50μg/m3 e l'inalazione costituisce la principale via di esposizione, due organi, polmone e rene, sono considerati critici.

Tabella 1. Esempi di organi critici ed effetti critici

Sostanza Organo critico nell'esposizione cronica Effetto critico
Cadmio Polmoni Non soglia:
Cancro ai polmoni (rischio unitario 4.6 x 10-3)
  Rene Soglia:
Aumento dell'escrezione di proteine ​​a basso peso molecolare (β2 -M, RBP) nelle urine
  Polmoni Enfisema lievi alterazioni funzionali
Portare Adulti
Sistema ematopoietico
Aumento dell'escrezione di acido delta-aminolevulinico nelle urine (ALA-U); aumento della concentrazione di protoporfirina eritrocitaria libera (FEP) negli eritrociti
  Sistema nervoso periferico Rallentamento delle velocità di conduzione delle fibre nervose più lente
Mercurio (elementale) Bambini piccoli
Sistema nervoso centrale
Diminuzione del QI e altri effetti sottili; tremore mercuriale (dita, labbra, palpebre)
Mercurio (mercurio) Rene La proteinuria
Manganese Adulti
Sistema nervoso centrale
Compromissione delle funzioni psicomotorie
  Bambini
Polmoni
Sintomi respiratori
  Sistema nervoso centrale Compromissione delle funzioni psicomotorie
toluene Membrane mucose Irritazione
Cloruro di vinile Fegato Cancro
(rischio unitario di angiosarcoma 1 x 10-6 )
Acetato di etile Membrana mucosa Irritazione

 

Per il piombo, gli organi critici negli adulti sono il sistema emopoietico e il sistema nervoso periferico, dove gli effetti critici (p. es., elevata concentrazione di protoporfirina eritrocitaria libera (FEP), aumento dell'escrezione di acido delta-aminolevulinico nelle urine o ridotta conduzione nervosa periferica) si manifestano quando il livello di piombo nel sangue (un indice di assorbimento di piombo nel sistema) si avvicina a 200-300μg/l. Nei bambini piccoli l'organo critico è il sistema nervoso centrale (SNC), e i sintomi di disfunzione rilevati con l'uso di una batteria di test psicologici sono stati riscontrati nelle popolazioni esaminate anche a concentrazioni nell'ordine di circa 100μg/l Pb nel sangue.

Sono state formulate numerose altre definizioni che possono riflettere meglio il significato della nozione. Secondo l'OMS (1989), l'effetto critico è stato definito come “il primo effetto avverso che compare quando la concentrazione o la dose soglia (critica) viene raggiunta nell'organo critico. Gli effetti avversi, come il cancro, senza una concentrazione soglia definita sono spesso considerati critici. La decisione se un effetto è critico è una questione di giudizio di esperti. Nelle linee guida del programma internazionale sulla sicurezza chimica (IPCS) per lo sviluppo Documenti sui criteri di salute ambientale, l'effetto critico è descritto come "l'effetto avverso ritenuto più appropriato per determinare l'assunzione tollerabile". Quest'ultima definizione è stata formulata direttamente allo scopo di valutare i limiti di esposizione basati sulla salute nell'ambiente generale. In questo contesto, la cosa più essenziale sembra essere determinare quale effetto può essere considerato un effetto negativo. Secondo la terminologia corrente, l'effetto avverso è il "cambiamento nella morfologia, fisiologia, crescita, sviluppo o durata della vita di un organismo che si traduce in una compromissione della capacità di compensare lo stress aggiuntivo o un aumento della suscettibilità agli effetti dannosi di altre influenze ambientali. La decisione se un effetto sia negativo o meno richiede il giudizio di esperti.

La Figura 1 mostra ipotetiche curve dose-risposta per diversi effetti. In caso di esposizione al piombo, A può rappresentare un effetto subcritico (inibizione dell'ALA-deidratasi eritrocitaria), B l'effetto critico (aumento della protoporfirina di zinco eritrocitaria o aumento dell'escrezione di acido delta-aminolevulinico, C l'effetto clinico (anemia) e D l'effetto fatale (la morte). Per l'esposizione al piombo esistono abbondanti evidenze che illustrano come particolari effetti dell'esposizione siano dipendenti dalla concentrazione di piombo nel sangue (pratica controparte della dose), sia sotto forma di relazione dose-risposta sia in relazione a diverse variabili (sesso, età, ecc. .). Determinare gli effetti critici e la relazione dose-risposta per tali effetti nell'uomo rende possibile prevedere la frequenza di un dato effetto per una data dose o la sua controparte (concentrazione nel materiale biologico) in una certa popolazione.

Figura 1. Ipotetiche curve dose-risposta per vari effetti

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Gli effetti critici possono essere di due tipi: quelli considerati di soglia e quelli per i quali può sussistere un certo rischio a qualsiasi livello di esposizione (senza soglia, cancerogeni genotossici e germi mutageni). Ove possibile, dovrebbero essere utilizzati dati umani appropriati come base per la valutazione del rischio. Al fine di determinare gli effetti soglia per la popolazione generale, le ipotesi relative al livello di esposizione (assunzione tollerabile, biomarcatori di esposizione) devono essere fatte in modo tale che la frequenza dell'effetto critico nella popolazione esposta a un determinato agente pericoloso corrisponda alla frequenza di tale effetto nella popolazione generale. Nell'esposizione al piombo, la concentrazione massima raccomandata di piombo nel sangue per la popolazione generale (200μg/l, mediana inferiore a 100μg/l) (WHO 1987) è praticamente al di sotto del valore soglia per l'effetto critico presunto: l'elevato livello di protoporfirina libera negli eritrociti, sebbene non sia inferiore al livello associato agli effetti sul sistema nervoso centrale nei bambini o alla pressione arteriosa negli adulti. In generale, se i dati provenienti da studi ben condotti sulla popolazione umana che definiscono un livello senza effetti avversi osservati sono la base per la valutazione della sicurezza, allora il fattore di incertezza di dieci è stato considerato appropriato. Nel caso di esposizione professionale gli effetti critici possono riguardare una certa parte della popolazione (es. 10%). Di conseguenza, nell'esposizione professionale al piombo, la concentrazione di piombo nel sangue raccomandata per la salute è stata adottata per essere di 400 mg/l negli uomini, dove un livello di risposta del 10% per ALA-U di 5 mg/l si è verificato a concentrazioni di PbB di circa 300-400 mg/l . Per l'esposizione professionale al cadmio (assumendo che l'aumento dell'escrezione urinaria di proteine ​​a basso peso sia l'effetto critico), il livello di 200 ppm di cadmio nella corteccia renale è stato considerato come il valore ammissibile, poiché questo effetto è stato osservato nel 10% dei la popolazione esposta. Entrambi questi valori sono allo studio per l'abbassamento, in molti paesi, attualmente (es. 1996).

Non vi è un chiaro consenso sulla metodologia appropriata per la valutazione del rischio delle sostanze chimiche per le quali l'effetto critico potrebbe non avere una soglia, come le sostanze cancerogene genotossiche. Per la valutazione di tali effetti sono stati adottati numerosi approcci basati in gran parte sulla caratterizzazione della relazione dose-risposta. A causa della mancanza di accettazione socio-politica del rischio per la salute causato da agenti cancerogeni in documenti come il Linee guida sulla qualità dell'aria per l'Europa (WHO 1987), solo i valori come il rischio unitario nel corso della vita (ossia, il rischio associato all'esposizione nel corso della vita a 1μg/m3 dell'agente pericoloso) sono presentati per gli effetti senza soglia (vedi “Tossicologia normativa”).

Attualmente, il passo fondamentale nell'intraprendere attività per la valutazione del rischio è determinare l'organo critico e gli effetti critici. Le definizioni sia dell'effetto critico che di quello avverso riflettono la responsabilità di decidere quale degli effetti all'interno di un dato organo o sistema debba essere considerato critico, e ciò è direttamente correlato alla successiva determinazione dei valori raccomandati per una data sostanza chimica nell'ambiente generale -Per esempio, Linee guida sulla qualità dell'aria per l'Europa (WHO 1987) o limiti basati sulla salute nell'esposizione professionale (WHO 1980). Determinare l'effetto critico all'interno della gamma degli effetti subcritici può portare a una situazione in cui i limiti raccomandati sulla concentrazione di sostanze chimiche tossiche nell'ambiente generale o lavorativo possono essere in pratica impossibili da mantenere. Considerare come critico un effetto che può sovrapporsi agli effetti clinici precoci può portare all'adozione dei valori per i quali gli effetti avversi possono svilupparsi in una parte della popolazione. La decisione se un determinato effetto debba o meno essere considerato critico resta di competenza dei gruppi di esperti specializzati nella valutazione della tossicità e del rischio.

 

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