Ci sono spesso grandi differenze tra gli esseri umani nell'intensità della risposta alle sostanze chimiche tossiche e variazioni nella suscettibilità di un individuo nel corso della vita. Questi possono essere attribuiti a una varietà di fattori in grado di influenzare il tasso di assorbimento, la distribuzione nel corpo, la biotrasformazione e/o il tasso di escrezione di una particolare sostanza chimica. Oltre ai noti fattori ereditari che è stato chiaramente dimostrato essere collegati all'aumentata suscettibilità alla tossicità chimica nell'uomo (vedi “Determinanti genetici della risposta tossica”), altri fattori includono: caratteristiche costituzionali legate all'età e al sesso; stati patologici preesistenti o riduzione della funzione d'organo (non ereditari, cioè acquisiti); abitudini alimentari, fumo, consumo di alcol e uso di farmaci; concomitante esposizione a biotossine (microrganismi vari) e fattori fisici (radiazioni, umidità, temperature estremamente basse o elevate o pressioni barometriche particolarmente rilevanti per la pressione parziale di un gas), nonché concomitante esercizio fisico o situazioni di stress psicologico; precedente esposizione professionale e/o ambientale a una particolare sostanza chimica, e in particolare esposizione concomitante ad altre sostanze chimiche, non necessariamente tossici (p. es., metalli essenziali). I possibili contributi dei suddetti fattori all'aumento o alla diminuzione della suscettibilità agli effetti avversi sulla salute, nonché i meccanismi della loro azione, sono specifici per una particolare sostanza chimica. Pertanto qui verranno presentati solo i fattori più comuni, i meccanismi di base e alcuni esempi caratteristici, mentre le informazioni specifiche relative a ciascuna particolare sostanza chimica possono essere trovate altrove in questo Enciclopedia.

A seconda dello stadio in cui agiscono questi fattori (assorbimento, distribuzione, biotrasformazione o escrezione di una particolare sostanza chimica), i meccanismi possono essere approssimativamente classificati in base a due conseguenze fondamentali dell'interazione: (1) un cambiamento nella quantità della sostanza chimica in un organo bersaglio, cioè nel sito(i) del suo effetto nell'organismo (interazioni tossicocinetiche), o (2) un cambiamento nell'intensità di una risposta specifica alla quantità della sostanza chimica in un organo bersaglio (interazioni tossicodinamiche) . I meccanismi più comuni di entrambi i tipi di interazione sono correlati alla competizione con altre sostanze chimiche per il legame con gli stessi composti coinvolti nel loro trasporto nell'organismo (p. es., proteine ​​sieriche specifiche) e/o per lo stesso percorso di biotrasformazione (p. es., enzimi specifici) determinando un cambiamento nella velocità o nella sequenza tra la reazione iniziale e l'effetto negativo finale sulla salute. Tuttavia, sia le interazioni tossicocinetiche che quelle tossicodinamiche possono influenzare la suscettibilità individuale a una particolare sostanza chimica. L'influenza di diversi fattori concomitanti può risultare in: (a) effetti additivi—l'intensità dell'effetto combinato è uguale alla somma degli effetti prodotti da ciascun fattore separatamente, (b) effetti sinergici— l'intensità dell'effetto combinato è maggiore della somma degli effetti prodotti da ciascun fattore separatamente, o (c) effetti antagonistici—l'intensità dell'effetto combinato è inferiore alla somma degli effetti prodotti da ciascun fattore separatamente.

La quantità di una particolare sostanza chimica tossica o di un metabolita caratteristico nel sito(i) del suo effetto nel corpo umano può essere più o meno valutata mediante monitoraggio biologico, cioè scegliendo il campione biologico corretto e la tempistica ottimale del campionamento del campione, prendendo tiene conto delle emivite biologiche per una particolare sostanza chimica sia nell'organo critico che nel compartimento biologico misurato. Tuttavia, generalmente mancano informazioni affidabili su altri possibili fattori che potrebbero influenzare la suscettibilità individuale negli esseri umani e, di conseguenza, la maggior parte delle conoscenze riguardanti l'influenza di vari fattori si basa su dati sperimentali su animali.

Va sottolineato che in alcuni casi esistono differenze relativamente grandi tra gli esseri umani e altri mammiferi nell'intensità della risposta a un livello equivalente e/o nella durata dell'esposizione a molte sostanze chimiche tossiche; ad esempio, gli esseri umani sembrano essere notevolmente più sensibili agli effetti nocivi sulla salute di diversi metalli tossici rispetto ai ratti (comunemente utilizzati negli studi sugli animali). Alcune di queste differenze possono essere attribuite al fatto che i percorsi di trasporto, distribuzione e biotrasformazione di varie sostanze chimiche dipendono in gran parte da sottili cambiamenti nel pH dei tessuti e dall'equilibrio redox nell'organismo (così come lo sono le attività di vari enzimi), e che il sistema redox dell'uomo differisce notevolmente da quello del topo.

Questo è ovviamente il caso di importanti antiossidanti come la vitamina C e il glutatione (GSH), essenziali per il mantenimento dell'equilibrio redox e che hanno un ruolo protettivo contro gli effetti negativi dei radicali liberi di origine ossigenata o xenobiotica che sono coinvolti in un varietà di condizioni patologiche (Kehrer 1993). Gli esseri umani non possono auto-sintetizzare la vitamina C, contrariamente al ratto, e i livelli e il tasso di turnover del GSH eritrocitario negli esseri umani sono notevolmente inferiori a quelli del ratto. Gli esseri umani mancano anche di alcuni degli enzimi antiossidanti protettivi, rispetto al ratto o ad altri mammiferi (ad esempio, la GSH-perossidasi è considerata scarsamente attiva nello sperma umano). Questi esempi illustrano la potenziale maggiore vulnerabilità allo stress ossidativo negli esseri umani (in particolare nelle cellule sensibili, ad esempio, una vulnerabilità apparentemente maggiore dello sperma umano alle influenze tossiche rispetto a quella del ratto), che può provocare una risposta diversa o una maggiore suscettibilità all'influenza di vari fattori negli esseri umani rispetto ad altri mammiferi (Telišman 1995).

Influenza dell'età

Rispetto agli adulti, i bambini molto piccoli sono spesso più suscettibili alla tossicità chimica a causa dei loro volumi di inalazione relativamente maggiori e del tasso di assorbimento gastrointestinale dovuto alla maggiore permeabilità dell'epitelio intestinale e a causa dei sistemi enzimatici di disintossicazione immaturi e di un tasso di escrezione relativamente inferiore di sostanze chimiche tossiche . Il sistema nervoso centrale sembra essere particolarmente suscettibile nella fase iniziale dello sviluppo per quanto riguarda la neurotossicità di varie sostanze chimiche, ad esempio piombo e metilmercurio. D'altra parte, gli anziani possono essere suscettibili a causa della storia di esposizione chimica e dell'aumento delle riserve corporee di alcuni xenobiotici, o della funzione preesistente compromessa degli organi bersaglio e/o degli enzimi rilevanti, con conseguente riduzione della disintossicazione e del tasso di escrezione. Ciascuno di questi fattori può contribuire all'indebolimento delle difese dell'organismo: una diminuzione della capacità di riserva, che causa una maggiore suscettibilità alla successiva esposizione ad altri pericoli. Ad esempio, gli enzimi del citocromo P450 (coinvolti nei percorsi di biotrasformazione di quasi tutte le sostanze chimiche tossiche) possono essere indotti o avere un'attività ridotta a causa dell'influenza di vari fattori nel corso della vita (comprese le abitudini alimentari, il fumo, l'alcol, l'uso di farmaci e esposizione a xenobiotici ambientali).

Influenza del sesso

Differenze di suscettibilità legate al genere sono state descritte per un gran numero di sostanze chimiche tossiche (circa 200) e tali differenze si riscontrano in molte specie di mammiferi. Sembra che i maschi siano generalmente più suscettibili alle tossine renali e le femmine alle tossine epatiche. Le cause della diversa risposta tra maschi e femmine sono state correlate a differenze in una varietà di processi fisiologici (p. es., le femmine sono capaci di un'ulteriore escrezione di alcune sostanze chimiche tossiche attraverso la perdita di sangue mestruale, il latte materno e/o il trasferimento al feto, ma sperimentano ulteriore stress durante la gravidanza, il parto e l'allattamento), attività enzimatiche, meccanismi di riparazione genetica, fattori ormonali o la presenza di depositi di grasso relativamente più grandi nelle femmine, con conseguente maggiore accumulo di alcune sostanze chimiche tossiche lipofile, come solventi organici e alcuni farmaci .

Influenza delle abitudini alimentari

Le abitudini alimentari hanno un'influenza importante sulla suscettibilità alla tossicità chimica, soprattutto perché un'alimentazione adeguata è essenziale per il funzionamento del sistema di difesa chimica del corpo nel mantenimento di una buona salute. Un'adeguata assunzione di metalli essenziali (compresi i metalloidi) e proteine, in particolare gli amminoacidi contenenti zolfo, è necessaria per la biosintesi di vari enzimi disintossicanti e la fornitura di glicina e glutatione per le reazioni di coniugazione con composti endogeni ed esogeni. I lipidi, in particolare i fosfolipidi, e i lipotropi (donatori di gruppi metilici) sono necessari per la sintesi delle membrane biologiche. I carboidrati forniscono l'energia necessaria per vari processi di disintossicazione e forniscono acido glucuronico per la coniugazione di sostanze chimiche tossiche e dei loro metaboliti. Il selenio (un metalloide essenziale), il glutatione e le vitamine come la vitamina C (solubile in acqua), la vitamina E e la vitamina A (solubile nei lipidi) hanno un ruolo importante come antiossidanti (p. es., nel controllo della perossidazione lipidica e nel mantenimento dell'integrità delle membrane cellulari) e scavenger di radicali liberi per la protezione contro sostanze chimiche tossiche. Inoltre, vari costituenti della dieta (contenuto di proteine ​​e fibre, minerali, fosfati, acido citrico, ecc.) così come la quantità di cibo consumato possono influenzare notevolmente il tasso di assorbimento gastrointestinale di molte sostanze chimiche tossiche (p. es., il tasso medio di assorbimento di sostanze solubili i sali di piombo assunti con i pasti è di circa l'60%, contro il XNUMX% circa dei soggetti a digiuno). Tuttavia, la dieta stessa può essere un'ulteriore fonte di esposizione individuale a varie sostanze chimiche tossiche (p. es., assunzione giornaliera notevolmente aumentata e accumulo di arsenico, mercurio, cadmio e/o piombo nei soggetti che consumano pesce contaminato).

Influenza del fumo

L'abitudine al fumo può influenzare la suscettibilità individuale a molte sostanze chimiche tossiche a causa della varietà di possibili interazioni che coinvolgono il gran numero di composti presenti nel fumo di sigaretta (soprattutto idrocarburi policiclici aromatici, monossido di carbonio, benzene, nicotina, acroleina, alcuni pesticidi, cadmio e , in misura minore, piombo e altri metalli tossici, ecc.), alcuni dei quali sono in grado di accumularsi nel corpo umano nel corso della vita, compresa la vita prenatale (es. piombo e cadmio). Le interazioni si verificano principalmente perché varie sostanze chimiche tossiche competono per gli stessi siti di legame per il trasporto e la distribuzione nell'organismo e/o per lo stesso percorso di biotrasformazione che coinvolge particolari enzimi. Ad esempio, diversi costituenti del fumo di sigaretta possono indurre gli enzimi del citocromo P450, mentre altri possono deprimerne l'attività e quindi influenzare le comuni vie di biotrasformazione di molte altre sostanze chimiche tossiche, come i solventi organici e alcuni farmaci. Il fumo eccessivo di sigarette per un lungo periodo può ridurre considerevolmente i meccanismi di difesa del corpo diminuendo la capacità di riserva per far fronte all'influenza negativa di altri fattori legati allo stile di vita.

Influenza dell'alcol

Il consumo di alcol (etanolo) può influenzare la suscettibilità a molte sostanze chimiche tossiche in diversi modi. Può influenzare il tasso di assorbimento e la distribuzione di alcune sostanze chimiche nel corpo, ad esempio aumentare il tasso di assorbimento gastrointestinale del piombo o diminuire il tasso di assorbimento polmonare del vapore di mercurio inibendo l'ossidazione necessaria per la ritenzione del vapore di mercurio inalato. L'etanolo può anche influenzare la suscettibilità a varie sostanze chimiche attraverso cambiamenti a breve termine nel pH dei tessuti e aumento del potenziale redox derivante dal metabolismo dell'etanolo, poiché sia ​​l'ossidazione dell'etanolo ad acetaldeide che l'ossidazione dell'acetaldeide ad acetato producono un equivalente di nicotinammide adenina dinucleotide (NADH) e idrogeno (h⁺). Poiché l'affinità di metalli e metalloidi essenziali e tossici per il legame con vari composti e tessuti è influenzata dal pH e dai cambiamenti nel potenziale redox (Telišman 1995), anche un'assunzione moderata di etanolo può comportare una serie di conseguenze quali: ( 1) ridistribuzione del piombo accumulato a lungo termine nell'organismo umano a favore di una frazione di piombo biologicamente attiva, (2) sostituzione dello zinco essenziale con piombo negli enzimi contenenti zinco, influenzando così l'attività enzimatica o l'influenza della mobilità piombo sulla distribuzione di altri metalli e metalloidi essenziali nell'organismo come calcio, ferro, rame e selenio, (3) aumento dell'escrezione urinaria di zinco e così via. L'effetto di possibili eventi di cui sopra può essere aumentato a causa del fatto che le bevande alcoliche possono contenere una quantità apprezzabile di piombo proveniente da recipienti o lavorazioni (Prpic-Majic et al. 1984; Telišman et al. 1984; 1993).

Un altro motivo comune per i cambiamenti di suscettibilità correlati all'etanolo è che molte sostanze chimiche tossiche, ad esempio vari solventi organici, condividono lo stesso percorso di biotrasformazione che coinvolge gli enzimi del citocromo P450. A seconda dell'intensità dell'esposizione ai solventi organici, nonché della quantità e della frequenza dell'ingestione di etanolo (cioè consumo acuto o cronico di alcol), l'etanolo può diminuire o aumentare i tassi di biotrasformazione di vari solventi organici e quindi influenzare la loro tossicità (Sato 1991). .

Influenza dei farmaci

L'uso comune di vari farmaci può influenzare la suscettibilità alle sostanze chimiche tossiche principalmente perché molti farmaci si legano alle proteine ​​del siero e quindi influenzano il trasporto, la distribuzione o il tasso di escrezione di varie sostanze chimiche tossiche, o perché molti farmaci sono in grado di indurre importanti enzimi disintossicanti o deprimerne l'attività (ad esempio, gli enzimi del citocromo P450), influenzando così la tossicità delle sostanze chimiche con lo stesso percorso di biotrasformazione. Caratteristico per entrambi i meccanismi è l'aumento dell'escrezione urinaria di acido tricloroacetico (il metabolita di diversi idrocarburi clorurati) quando si usano salicilati, sulfamidici o fenilbutazone e un'aumentata epato-nefrotossicità del tetracloruro di carbonio quando si usa il fenobarbital. Inoltre, alcuni farmaci contengono una quantità considerevole di una sostanza chimica potenzialmente tossica, ad esempio gli antiacidi contenenti alluminio o le preparazioni utilizzate per la gestione terapeutica dell'iperfosfatemia derivante dall'insufficienza renale cronica.

Influenza dell'esposizione concomitante ad altri prodotti chimici

I cambiamenti nella suscettibilità agli effetti avversi sulla salute dovuti all'interazione di varie sostanze chimiche (ad es. possibili effetti additivi, sinergici o antagonisti) sono stati studiati quasi esclusivamente negli animali da esperimento, principalmente nel ratto. Mancano studi epidemiologici e clinici rilevanti. Ciò è motivo di preoccupazione in particolare considerando l'intensità relativamente maggiore della risposta o la varietà di effetti avversi sulla salute di diverse sostanze chimiche tossiche negli esseri umani rispetto al ratto e ad altri mammiferi. A parte i dati pubblicati nel campo della farmacologia, la maggior parte dei dati si riferisce solo a combinazioni di due diverse sostanze chimiche all'interno di gruppi specifici, come vari pesticidi, solventi organici o metalli e metalloidi essenziali e/o tossici.

L'esposizione combinata a vari solventi organici può provocare vari effetti additivi, sinergici o antagonisti (a seconda della combinazione di alcuni solventi organici, della loro intensità e durata dell'esposizione), principalmente a causa della capacità di influenzare la reciproca biotrasformazione (Sato 1991).

Un altro esempio caratteristico sono le interazioni di metalli e metalloidi essenziali e/o tossici, in quanto questi sono coinvolti nella possibile influenza dell'età (p. es., un accumulo corporeo nel corso della vita di piombo ambientale e cadmio), del sesso (p. es., comune carenza di ferro nelle donne ), abitudini alimentari (p. es., aumento dell'assunzione dietetica di metalli e metalloidi tossici e/o carente assunzione dietetica di metalli e metalloidi essenziali), abitudine al fumo e consumo di alcol (p. es., esposizione aggiuntiva a cadmio, piombo e altri metalli tossici) e uso di farmaci (p. es., una singola dose di antiacido può comportare un aumento di 50 volte dell'assunzione giornaliera media di alluminio attraverso il cibo). La possibilità di vari effetti additivi, sinergici o antagonisti dell'esposizione a vari metalli e metalloidi nell'uomo può essere illustrata da esempi di base relativi ai principali elementi tossici (vedi tabella 1), oltre ai quali possono verificarsi ulteriori interazioni perché gli elementi essenziali possono anche influenzare l'un l'altro (ad esempio, il ben noto effetto antagonista del rame sulla velocità di assorbimento gastrointestinale così come sul metabolismo dello zinco e viceversa). La causa principale di tutte queste interazioni è la competizione di vari metalli e metalloidi per lo stesso sito di legame (in particolare il gruppo sulfidrilico, -SH) in vari enzimi, metalloproteine ​​(in particolare metallotioneina) e tessuti (p. es., membrane cellulari e barriere di organi). Queste interazioni possono avere un ruolo rilevante nello sviluppo di diverse malattie croniche che sono mediate dall'azione dei radicali liberi e dello stress ossidativo (Telišman 1995).

Tabella 1. Effetti fondamentali di possibili interazioni multiple riguardanti i principali metalli e matalloidi tossici e/o essenziali nei mammiferi

Nota: i dati sono per lo più relativi a studi sperimentali nel ratto, mentre mancano dati clinici ed epidemiologici rilevanti (in particolare per quanto riguarda le relazioni quantitative dose-risposta) (Elsenhans et al. 1991; Fergusson 1990; Telišman et al. 1993).

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