Domenica, Gennaio 16 2011 16: 29

Danno cellulare e morte cellulare

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Praticamente tutta la medicina è dedicata a prevenire la morte cellulare, in malattie come l'infarto miocardico, l'ictus, il trauma e lo shock, oa provocarla, come nel caso delle malattie infettive e del cancro. È quindi essenziale comprenderne la natura ei meccanismi coinvolti. La morte cellulare è stata classificata come “accidentale”, cioè causata da agenti tossici, ischemia e così via, oppure “programmata”, come avviene durante lo sviluppo embriologico, compresa la formazione delle dita, e il riassorbimento della coda del girino.

Il danno cellulare e la morte cellulare sono, quindi, importanti sia in fisiologia che in fisiopatologia. La morte cellulare fisiologica è estremamente importante durante l'embriogenesi e lo sviluppo embrionale. Lo studio della morte cellulare durante lo sviluppo ha portato a importanti e nuove informazioni sulla genetica molecolare coinvolta, in particolare attraverso lo studio dello sviluppo negli animali invertebrati. In questi animali è stata attentamente studiata la localizzazione precisa e il significato delle cellule destinate a subire la morte cellulare e, con l'utilizzo delle classiche tecniche di mutagenesi, sono stati ora individuati diversi geni coinvolti. Negli organi adulti, l'equilibrio tra morte cellulare e proliferazione cellulare controlla le dimensioni dell'organo. In alcuni organi, come la pelle e l'intestino, c'è un ricambio continuo di cellule. Nella pelle, ad esempio, le cellule si differenziano quando raggiungono la superficie e infine subiscono la differenziazione terminale e la morte cellulare man mano che la cheratinizzazione procede con la formazione di involucri reticolati.

Molte classi di sostanze chimiche tossiche sono in grado di indurre un danno cellulare acuto seguito dalla morte. Questi includono anossia e ischemia e loro analoghi chimici come il cianuro di potassio; agenti cancerogeni chimici, che formano elettrofili che si legano covalentemente alle proteine ​​negli acidi nucleici; sostanze chimiche ossidanti, con conseguente formazione di radicali liberi e danno ossidante; attivazione del complemento; e una varietà di ionofori di calcio. La morte cellulare è anche una componente importante della carcinogenesi chimica; molti cancerogeni chimici completi, a dosi cancerogene, producono necrosi acuta e infiammazione seguite da rigenerazione e preneoplasia.

Definizioni

Danno cellulare

Il danno cellulare è definito come un evento o uno stimolo, come una sostanza chimica tossica, che perturba la normale omeostasi della cellula, causando così il verificarsi di una serie di eventi (figura 1). I principali bersagli della lesione letale illustrati sono l'inibizione della sintesi di ATP, l'interruzione dell'integrità della membrana plasmatica o il ritiro di fattori di crescita essenziali.

Figura 1. Danno cellulare

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Le lesioni letali provocano la morte di una cellula dopo un periodo di tempo variabile, a seconda della temperatura, del tipo di cellula e dello stimolo; oppure possono essere subletali o cronici, cioè la lesione risulta in uno stato omeostatico alterato che, sebbene anormale, non provoca morte cellulare (Trump e Arstila 1971; Trump e Berezesky 1992; Trump e Berezesky 1995; Trump, Berezesky e Osornio-Vargas 1981). Nel caso di una lesione letale, c'è una fase precedente al momento della morte cellulare

durante questo periodo, la cellula si riprenderà; tuttavia, dopo un determinato momento (il “punto di non ritorno” o punto di morte cellulare), la rimozione della lesione non comporta la guarigione ma la cellula subisce degradazione e idrolisi, raggiungendo infine l'equilibrio fisico-chimico con il ambiente. Questa è la fase nota come necrosi. Durante la fase preletale si verificano diversi tipi principali di cambiamento, a seconda della cellula e del tipo di lesione. Questi sono noti come apoptosi e oncosi.

 

 

 

 

 

Apoptosis

L'apoptosi deriva dalle parole greche apo, che significa lontano da, e ptosi, che significa cadere. Il termine allontanarsi da deriva dal fatto che, durante questo tipo di cambiamento preletale, le cellule si restringono e subiscono un marcato blebbing alla periferia. Le macchie poi si staccano e volano via. L'apoptosi si verifica in una varietà di tipi cellulari in seguito a vari tipi di danno tossico (Wyllie, Kerr e Currie 1980). È particolarmente importante nei linfociti, dove è il meccanismo predominante per il turnover dei cloni linfocitari. I frammenti risultanti risultano nei corpi basofili visti all'interno dei macrofagi nei linfonodi. In altri organi, l'apoptosi si verifica tipicamente in singole cellule che vengono rapidamente eliminate prima e dopo la morte per fagocitosi dei frammenti da parte delle cellule parenchimali adiacenti o dei macrofagi. L'apoptosi che si verifica in singole cellule con successiva fagocitosi in genere non provoca infiammazione. Prima della morte, le cellule apoptotiche mostrano un citosol molto denso con mitocondri normali o condensati. Il reticolo endoplasmatico (ER) è normale o solo leggermente dilatato. La cromatina nucleare è marcatamente raggruppata lungo l'involucro nucleare e attorno al nucleolo. Anche il contorno nucleare è irregolare e si verifica la frammentazione nucleare. La condensazione della cromatina è associata alla frammentazione del DNA che, in molti casi, si verifica tra i nucleosomi, conferendo all'elettroforesi un caratteristico aspetto a scala.

Nell'apoptosi, l'aumento di [Ca2+]i può stimolare K+ efflusso con conseguente restringimento cellulare, che probabilmente richiede ATP. Le lesioni che inibiscono totalmente la sintesi di ATP, quindi, hanno maggiori probabilità di provocare l'apoptosi. Un aumento sostenuto di [Ca2+]i ha una serie di effetti deleteri tra cui l'attivazione di proteasi, endonucleasi e fosfolipasi. L'attivazione dell'endonucleasi si traduce in rotture del singolo e doppio filamento di DNA che, a loro volta, stimolano livelli aumentati di p53 e nella ribosilazione di poli-ADP e di proteine ​​nucleari che sono essenziali nella riparazione del DNA. L'attivazione delle proteasi modifica una serie di substrati tra cui l'actina e le proteine ​​correlate che portano alla formazione di bleb. Un altro substrato importante è la poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP), che inibisce la riparazione del DNA. Aumentato [Ca2+]i è anche associato all'attivazione di una serie di protein chinasi, come MAP chinasi, calmodulina chinasi e altre. Tali chinasi sono coinvolte nell'attivazione di fattori di trascrizione che avviano la trascrizione di geni immediatamente precoci, ad esempio c-fos, c-jun e c-myc, e nell'attivazione della fosfolipasi A2 che si traduce in permeabilizzazione della membrana plasmatica e delle membrane intracellulari come la membrana interna dei mitocondri.

Oncosi

Oncosi, derivato dalla parola greca È s, gonfiarsi, è così chiamato perché in questo tipo di mutamento preletale la cellula inizia a gonfiarsi quasi immediatamente dopo la lesione (Majno e Joris 1995). La ragione del gonfiore è un aumento dei cationi nell'acqua all'interno della cellula. Il principale catione responsabile è il sodio, che normalmente è regolato per mantenere il volume cellulare. Tuttavia, in assenza di ATP o se la Na-ATPasi del plasmalemma è inibita, il controllo del volume viene perso a causa delle proteine ​​intracellulari e il sodio nell'acqua continua ad aumentare. Tra gli eventi precoci in oncosi sono, quindi, aumentati [Na+]i che porta al rigonfiamento cellulare e all'aumento di [Ca2+]i derivanti dall'afflusso dallo spazio extracellulare o dal rilascio dai depositi intracellulari. Ciò si traduce in gonfiore del citosol, gonfiore del reticolo endoplasmatico e dell'apparato di Golgi e formazione di bolle acquose attorno alla superficie cellulare. I mitocondri inizialmente subiscono la condensazione, ma in seguito anch'essi mostrano un rigonfiamento ad alta ampiezza a causa del danno alla membrana mitocondriale interna. In questo tipo di mutamento preletale, la cromatina subisce condensazione e infine degradazione; tuttavia, non si vede il caratteristico schema a scala dell'apoptosi.

Necrosi

La necrosi si riferisce alla serie di cambiamenti che si verificano dopo la morte cellulare quando la cellula viene convertita in detriti che vengono tipicamente rimossi dalla risposta infiammatoria. Si possono distinguere due tipi: necrosi oncotica e necrosi apoptotica. La necrosi oncotica si verifica tipicamente in ampie zone, ad esempio, in un infarto del miocardio o a livello regionale in un organo dopo tossicità chimica, come il tubulo prossimale renale in seguito alla somministrazione di HgCl2. Sono interessate ampie zone di un organo e le cellule necrotiche inducono rapidamente una reazione infiammatoria, prima acuta e poi cronica. Nel caso in cui l'organismo sopravviva, in molti organi la necrosi è seguita dall'eliminazione delle cellule morte e dalla rigenerazione, ad esempio, nel fegato o nel rene a seguito di tossicità chimica. Al contrario, la necrosi apoptotica si verifica tipicamente su una singola cellula ei detriti necrotici si formano all'interno dei fagociti dei macrofagi o delle cellule parenchimali adiacenti. Le prime caratteristiche delle cellule necrotiche includono interruzioni nella continuità della membrana plasmatica e la comparsa di densità flocculanti, che rappresentano proteine ​​denaturate all'interno della matrice mitocondriale. In alcune forme di lesione che inizialmente non interferiscono con l'accumulo di calcio mitocondriale, si possono osservare depositi di fosfato di calcio all'interno dei mitocondri. Altri sistemi di membrana si stanno frammentando in modo simile, come l'ER, i lisosomi e l'apparato di Golgi. Infine, la cromatina nucleare subisce la lisi, risultante dall'attacco delle idrolasi lisosomiali. Dopo la morte cellulare, le idrolasi lisosomiali svolgono un ruolo importante nell'eliminazione dei detriti con catepsine, nucleolasi e lipasi poiché queste hanno un pH acido ottimale e possono sopravvivere al basso pH delle cellule necrotiche mentre altri enzimi cellulari sono denaturati e inattivati.

meccanismi

Stimolo iniziale

Nel caso di lesioni letali, le interazioni iniziali più comuni che provocano lesioni che portano alla morte cellulare sono l'interferenza con il metabolismo energetico, come anossia, ischemia o inibitori della respirazione, e la glicolisi come cianuro di potassio, monossido di carbonio, iodo-acetato e presto. Come accennato in precedenza, alte dosi di composti che inibiscono il metabolismo energetico provocano tipicamente oncosi. L'altro tipo comune di lesione iniziale con conseguente morte cellulare acuta è la modifica della funzione della membrana plasmatica (Trump e Arstila 1971; Trump, Berezesky e Osornio-Vargas 1981). Questo può essere danno diretto e permeabilizzazione, come nel caso di trauma o attivazione del complesso C5b-C9 del complemento, danno meccanico alla membrana cellulare o inibizione del sodio-potassio (Na+-K+) pompa con glicosidi come ouabain. Ionofori di calcio come ionomicina o A23187, che trasportano rapidamente [Ca2+] lungo il gradiente nella cellula, causano anche lesioni letali acute. In alcuni casi, lo schema del cambiamento preletale è l'apoptosi; in altri, è oncosi.

Vie di segnalazione

Con molti tipi di lesioni, la respirazione mitocondriale e la fosforilazione ossidativa vengono rapidamente colpite. In alcune cellule, questo stimola la glicolisi anaerobica, che è in grado di mantenere l'ATP, ma con molte lesioni questa viene inibita. La mancanza di ATP si traduce nella mancata attivazione di una serie di importanti processi omeostatici, in particolare il controllo dell'omeostasi ionica intracellulare (Trump e Berezesky 1992; Trump, Berezesky e Osornio-Vargas 1981). Ciò si traduce in un rapido aumento di [Ca2+]i, e aumentato [Na+] e [cl-] si traduce in gonfiore delle cellule. Aumenti di [Ca2+]i comportano l'attivazione di una serie di altri meccanismi di segnalazione discussi di seguito, inclusa una serie di chinasi, che possono provocare un aumento immediato della trascrizione genica precoce. Aumentato [Ca2+]i modifica anche la funzione citoscheletrica, determinando in parte la formazione di bolle e l'attivazione di endonucleasi, proteasi e fosfolipasi. Questi sembrano innescare molti degli effetti importanti discussi sopra, come il danno alla membrana attraverso l'attivazione di proteasi e lipasi, la degradazione diretta del DNA dall'attivazione dell'endonucleasi e l'attivazione di chinasi come MAP chinasi e calmodulina chinasi, che agiscono come fattori di trascrizione.

Attraverso un ampio lavoro sullo sviluppo negli invertebrati C. elegans ed Drosophila, oltre alle cellule umane e animali, sono stati identificati una serie di geni pro-morte. È stato scoperto che alcuni di questi geni degli invertebrati hanno controparti nei mammiferi. Ad esempio, il gene ced-3, che è essenziale per la morte cellulare programmata in C. elegans, ha attività proteasica e una forte omologia con l'enzima di conversione dell'interleuchina dei mammiferi (ICE). Un gene strettamente correlato chiamato apopain o prICE è stato recentemente identificato con un'omologia ancora più stretta (Nicholson et al. 1995). In Drosophila, il gene reaper sembra essere coinvolto in un segnale che porta alla morte cellulare programmata. Altri geni pro-morte includono la proteina di membrana Fas e l'importante gene soppressore del tumore, p53, che è ampiamente conservato. p53 è indotto a livello proteico in seguito a danno al DNA e quando fosforilato agisce come fattore di trascrizione per altri geni come gadd45 e waf-1, che sono coinvolti nella segnalazione di morte cellulare. Anche altri geni precoci immediati come c-fos, c-jun e c-myc sembrano essere coinvolti in alcuni sistemi.

Allo stesso tempo, ci sono geni anti-morte che sembrano contrastare i geni pro-morte. Il primo di questi ad essere identificato è stato ced-9 from C. elegans, che è omologa a bcl-2 negli esseri umani. Questi geni agiscono in un modo ancora sconosciuto per prevenire l'uccisione cellulare da parte di tossine genetiche o chimiche. Alcune prove recenti indicano che bcl-2 può agire come antiossidante. Attualmente, sono in corso molti sforzi per sviluppare una comprensione dei geni coinvolti e per sviluppare modi per attivare o inibire questi geni, a seconda della situazione.

 

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Contenuti

Riferimenti tossicologici

Andersen, KE e HI Maibach. 1985. Test predittivi di allergia da contatto su cavie. Cap. 14 pollici Problemi attuali in dermatologia. Basilea: Karger.

Ashby, J e RW Tennant. 1991. Relazioni definitive tra struttura chimica, cancerogenicità e mutagenicità per 301 sostanze chimiche testate dall'NTP statunitense. Mutat Res 257: 229-306.

Barlow, S e F Sullivan. 1982. Rischi riproduttivi di prodotti chimici industriali. Londra: stampa accademica.

Barrett, JC. 1993a. Meccanismi di azione di cancerogeni umani noti. In Meccanismi di cancerogenesi nell'identificazione del rischio, a cura di H Vainio, PN Magee, DB McGregor e AJ McMichael. Lione: Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC).

—. 1993 b. Meccanismi di carcinogenesi a più fasi e valutazione del rischio cancerogeno. Ambiente Salute Persp 100: 9-20.

Bernstein, ME. 1984. Agenti che influenzano il sistema riproduttivo maschile: effetti della struttura sull'attività. Drug Metab Rev 15: 941-996.

Beutler, E. 1992. La biologia molecolare delle varianti G6PD e altri difetti dei globuli rossi. Annu Rev Med 43: 47-59.

Bloom, AD. 1981. Linee guida per gli studi sulla riproduzione nelle popolazioni umane esposte. White Plains, New York: Fondazione March of Dimes.

Borghoff, S, B Short e J Swenberg. 1990. Meccanismi biochimici e patobiologia della nefropatia a-2-globulina. Annu Rev Pharmacol Toxicol 30: 349.

Burchell, B, DW Nebert, DR Nelson, KW Bock, T Iyanagi, PLM Jansen, D Lancet, GJ Mulder, JR Chowdhury, G Siest, TR Tephly e PI Mackenzie. 1991. La superfamiglia del gene UPD-glucuronosiltransferasi: nomenclatura suggerita basata sulla divergenza evolutiva. DNA cellulare biologico 10: 487-494.

Burleson, G, A Munson e J Dean. 1995. Metodi moderni in immunotossicologia. New York: Wiley.

Capecchi, M. 1994. Sostituzione genica mirata. Sci Am 270: 52-59.

Carney, EW. 1994. Una prospettiva integrata sulla tossicità dello sviluppo del glicole etilenico. Rep Toxicolo 8: 99-113.

Dean, JH, MI Lustre, AE Munson e io Kimber. 1994. Immunotossicologia e immunofarmacologia. New York: Corvo Press.

Descotes, J. 1986. Immunotossicologia dei farmaci e dei prodotti chimici. AEKXNUMXNDH

Devary, Y, C Rosette, JA DiDonato e M Karin. 1993. Attivazione di NFkB mediante luce ultravioletta non dipendente da un segnale nucleare. Scienze 261: 1442-1445.

dennis the trickster dennis the menace milftoon Tossicologia riproduttiva. New York: Corvo Press.

Duffus, JH. 1993. Glossario per i chimici dei termini usati in tossicologia. Appl Chem puro 65: 2003-2122.

Elsenhans, B, K Schuemann e W Forth. 1991. Metalli tossici: interazioni con metalli essenziali. In Nutrizione, tossicità e cancro, a cura di IR Rowland. Boca-Raton: CRC Press.

Agenzia per la protezione dell'ambiente (EPA). 1992. Linee guida per la valutazione dell'esposizione. Reg. Federale 57: 22888-22938.

—. 1993. Principi di valutazione del rischio di neurotossicità. Reg. Federale 58: 41556-41598.

—. 1994. Linee guida per la valutazione della tossicità riproduttiva. Washington, DC: US ​​EPA: Ufficio di ricerca e sviluppo.

Fergusson, J.E. 1990. Gli elementi pesanti. Cap. 15 pollici Chimica, impatto ambientale ed effetti sulla salute. Oxford: Pergamo.

Gehring, PJ, PG Watanabe e GE Blau. 1976. Studi farmacocinetici nella valutazione del rischio tossicologico e ambientale delle sostanze chimiche. Nuovi concetti Saf Eval 1 (Parte 1, Capitolo 8): 195-270.

Goldstein, JA e SMF de Morais. 1994. Biochimica e biologia molecolare dell'essere umano CYP2C sottofamiglia. Farmacogenetica 4: 285-299.

González, FJ. 1992. Citocromi umani P450: Problemi e prospettive. Tendenze Pharmacol Sci 13: 346-352.

Gonzalez, FJ, CL Crespi e HV Gelboin. 1991. Citocromo umano P450 espresso da cDNA: una nuova era nella tossicologia molecolare e nella valutazione del rischio umano. Mutat Res 247: 113-127.

González, FJ e DW Nebert. 1990. Evoluzione della superfamiglia del gene P450: "guerra" animale-pianta, impulso molecolare e differenze genetiche umane nell'ossidazione dei farmaci. Tendenze Genet 6: 182-186.

Concedere, DM. 1993. Genetica molecolare delle N-acetiltransferasi. Farmacogenetica 3: 45-50.

Gray, LE, J Ostby, R Sigmon, J Ferrel, R Linder, R Cooper, J Goldman e J Laskey. 1988. Lo sviluppo di un protocollo per valutare gli effetti riproduttivi di sostanze tossiche nel ratto. Rep Toxicolo 2: 281-287.

Guengerich, FP. 1989. Polimorfismo del citocromo P450 nell'uomo. Tendenze Pharmacol Sci 10: 107-109.

—. 1993. Enzimi del citocromo P450. Sono Sci 81: 440-447.

Hansch, C e A Leone. 1979. Costanti sostituenti per l'analisi di correlazione in chimica e biologia. New York: Wiley.

Hansch, C e L Zhang. 1993. Relazioni quantitative struttura-attività del citocromo P450. Drug Metab Rev 25: 1-48.

Hayes A.W. 1988. Principi e metodi di tossicologia. 2a ed. New York: Corvo Press.

Heindell, JJ e RE Chapin. 1993. Metodi in tossicologia: tossicologia riproduttiva maschile e femminile. vol. 1 e 2. San Diego, California: Academic Press.

Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC). 1992. Radiazioni solari e ultraviolette. Lione: IARC.

—. 1993. Esposizioni professionali di parrucchieri e barbieri e uso personale di coloranti per capelli: alcune tinture per capelli, coloranti cosmetici, coloranti industriali e ammine aromatiche. Lione: IARC.

—. 1994a. Preambolo. Lione: IARC.

—. 1994 b. Alcuni prodotti chimici industriali. Lione: IARC.

Commissione internazionale per la protezione radiologica (ICRP). 1965. Principi di monitoraggio ambientale relativi alla manipolazione di materiali radioattivi. Rapporto del Comitato IV della Commissione Internazionale per la Protezione Radiologica. Oxford: Pergamo.

Programma internazionale sulla sicurezza chimica (IPCS). 1991. Principi e metodi per la valutazione della nefrotossicità associata all'esposizione a sostanze chimiche, EHC 119. Ginevra: OMS.

—. 1996. Principi e metodi per la valutazione Immunotossicità diretta associata all'esposizione a sostanze chimiche, EHC180. Ginevra: OMS.

Johanson, G. e PH Naslund. 1988. Programmazione di fogli di calcolo: un nuovo approccio nella modellazione su base fisiologica della tossicocinetica dei solventi. Lettere tossicologiche 41: 115-127.

înghițire de esperma,dominare,femdom,femdom pov,fetiș,umilire,umilire pov,interrasial, Prevenzione delle malattie neurotossiche nelle popolazioni lavoratrici. New York: Wiley.

Jones, JC, JM Ward, U Mohr e RD Hunt. 1990. Sistema Emopoietico, Monografia ILSI, Berlino: Springer Verlag.

: ta1962.wmv Farmacogenetica: ereditarietà e risposta ai farmaci. Filadelfia: WB Saunders.

—. 1992. Farmacogenetica del metabolismo dei farmaci. New York: Pergamo.

Kammüller, ME, N Bloksma e W Seinen. 1989. Autoimmunità e tossicologia. Disregolazione immunitaria indotta da farmaci e sostanze chimiche. Amsterdam: Scienze Elsevier.

Kawajiri, K, J Watanabe e SI Hayashi. 1994. Polimorfismo genetico di P450 e cancro umano. In Citocromo P450: Biochimica, Biofisica e Biologia Molecolare, a cura di MC Lechner. Parigi: John Libbey Eurotext.

Kehrer, J.P. 1993. Radicali liberi come mediatori di lesioni e malattie dei tessuti. Crit Rev Toxicol 23: 21-48.

Kellerman, G, CR Shaw e M. Luyten-Kellerman. 1973. Inducibilità dell'idrossilasi dell'idrocarburo arilico e carcinoma bronochogenico. New Engl J Med 289: 934-937.

Khera, KS. 1991. Alterazioni indotte chimicamente dall'omeostasi materna e dall'istologia del concepito: il loro significato eziologico nelle anomalie fetali del ratto. teratologia 44: 259-297.

Kimmel, CA, GL Kimmel e V Frankos. 1986. Seminario del gruppo di collegamento normativo tra agenzie sulla valutazione del rischio di tossicità riproduttiva. Ambiente Salute Persp 66: 193-221.

Klaassen, CD, MO Amdur e J Doull (a cura di). 1991. Tossicologia di Casarett e Doull. New York: Pergamo Press.

Kramer, HJ, EJHM Jansen, MJ Zeilmaker, HJ van Kranen e ED Kroese. 1995. Metodi quantitativi in ​​tossicologia per la valutazione dose-risposta umana. Rapporto RIVM n. 659101004.

Kress, S, C Sutter, PT Strickland, H Mukhtar, J Schweizer e M Schwarz. 1992. Schema mutazionale cancerogeno specifico nel gene p53 nei carcinomi a cellule squamose indotti da radiazioni ultraviolette B della pelle del topo. Cancer Res 52: 6400-6403.

Krewski, D, D Gaylor, M Szyazkowicz. 1991. Un approccio senza modello all'estrapolazione a basse dosi. Busta H pers 90: 270-285.

Lawton, MP, T Cresteil, AA Elfarra, E Hodgson, J Ozols, RM Philpot, AE Rettie, DE Williams, JR Cashman, CT Dolphin, RN Hines, T Kimura, IR Phillips, LL Poulsen, EA Shephare e DM Ziegler. 1994. Una nomenclatura per la famiglia di geni monoossigenasi contenente flavina dei mammiferi basata su identità di sequenze di amminoacidi. Arch Biochem Biophys 308: 254-257.

Lewalter, J e U Korallus. 1985. Coniugati di proteine ​​​​del sangue e acetilazione di ammine aromatiche. Nuove scoperte sul monitoraggio biologico. Int Arch Occupare Ambiente Salute 56: 179-196.

Majno, G e io Joris. 1995. Apoptosi, oncosi e necrosi: una panoramica della morte cellulare. Sono J Pathol 146: 3-15.

Mattison, DR e PJ Thomford. 1989. Il meccanismo d'azione delle sostanze tossiche per la riproduzione. Patolo tossico 17: 364-376.

Meyer, UA. 1994. Polimorfismi del citocromo P450 CYP2D6 come fattore di rischio nella carcinogenesi. In Citocromo P450: Biochimica, Biofisica e Biologia Molecolare, a cura di MC Lechner. Parigi: John Libbey Eurotext.

Moller, H, H Vainio e E Heseltine. 1994. Stima quantitativa e previsione del rischio presso l'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro. Cancro Ris 54:3625-3627.

Moolenaar, RJ. 1994. Assunzioni predefinite nella valutazione del rischio cancerogeno utilizzate dalle agenzie di regolamentazione. Regul Toxicol Farmaco 20: 135-141.

Moser, VC. 1990. Approcci di screening alla neurotossicità: una batteria di osservazione funzionale. J Am Coll tossico 1: 85-93.

Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR). 1983. Valutazione del rischio nel governo federale: gestione del processo. Washington, DC: NAS Press.

—. 1989. Marcatori biologici nella tossicità riproduttiva. Washington, DC: NAS Press.

—. 1992. Marcatori biologici in immunotossicologia. Sottocommissione per la tossicologia. Washington, DC: NAS Press.

Nebert, DW. 1988. Geni che codificano per gli enzimi che metabolizzano i farmaci: possibile ruolo nella malattia umana. In Variazione fenotipica nelle popolazioni, a cura di AD Woodhead, MA Bender e RC Leonard. New York: Pubblicazione Plenum.

—. 1994. Enzimi che metabolizzano farmaci nella trascrizione modulata dal ligando. Biochem Pharmacol 47: 25-37.

Nebert, DW e WW Weber. 1990. Farmacogenetica. In Principi di azione dei farmaci. Le basi della farmacologia, a cura di WB Pratt e PW Taylor. New York: Churchill-Livingstone.

Nebert, DW e DR Nelson. 1991. Nomenclatura del gene P450 basata sull'evoluzione. In Metodi di Enzimologia. Citocromo P450, a cura di MR Waterman e EF Johnson. Orlando, Florida: stampa accademica.

Nebert, DW e RA McKinnon. 1994. Citocromo P450: Evoluzione e diversità funzionale. Prog Live Dis 12: 63-97.

Nebert, DW, M Adesnik, MJ Coon, RW Estabrook, FJ Gonzalez, FP Guengerich, IC Gunsalus, EF Johnson, B Kemper, W Levin, IR Phillips, R Sato e MR Waterman. 1987. La superfamiglia del gene P450: nomenclatura consigliata. DNA cellulare biologico 6: 1-11.

Nebert, DW, DR Nelson, MJ Coon, RW Estabrook, R Feyereisen, Y Fujii-Kuriyama, FJ Gonzalez, FP Guengerich, IC Gunsalas, EF Johnson, JC Loper, R Sato, MR Waterman e DJ Waxman. 1991. La superfamiglia P450: aggiornamento su nuove sequenze, mappatura genica e nomenclatura raccomandata. DNA cellulare biologico 10: 1-14.

Nebert, DW, DD Petersen e A Puga. 1991. Polimorfismo e cancro del locus AH umano: inducibilità del CYP1A1 e di altri geni mediante prodotti di combustione e diossina. Farmacogenetica 1: 68-78.

Nebert, DW, A Puga e V Vasiliou. 1993. Ruolo del recettore Ah e della batteria del gene [Ah] inducibile dalla diossina nella tossicità, nel cancro e nella trasduzione del segnale. Ann NY Acad Sci 685: 624-640.

Nelson, DR, T Kamataki, DJ Waxman, FP Guengerich, RW Estabrook, R Feyereisen, FJ Gonzalez, MJ Coon, IC Gunsalus, O Gotoh, DW Nebert e K Okuda. 1993. La superfamiglia P450: aggiornamento su nuove sequenze, mappatura genica, numeri di accessione, primi nomi banali di enzimi e nomenclatura. DNA cellulare biologico 12: 1-51.

Nicholson, DW, A All, NA Thornberry, JP Vaillancourt, CK Ding, M Gallant, Y Gareau, PR Griffin, M Labelle, YA Lazebnik, NA Munday, SM Raju, ME Smulson, TT Yamin, VL Yu e DK Miller. 1995. Identificazione e inibizione della proteasi ICE/CED-3 necessaria per l'apoptosi dei mammiferi. Natura 376: 37-43.

Nolan, RJ, WT Stott e PG Watanabe. 1995. Dati tossicologici nella valutazione della sicurezza chimica. Cap. 2 dentro Igiene industriale e tossicologia di Patty, a cura di LJ Cralley, LV Cralley e JS Bus. New York: John Wiley & Figli.

Nordberg, GF. 1976. Effetto e relazioni dose-risposta dei metalli tossici. AEKXNUMXNDH

Ufficio di valutazione della tecnologia (OTA). 1985. Rischi riproduttivi sul posto di lavoro. Documento n. OTA-BA-266. Washington, DC: ufficio stampa del governo.

—. 1990. Neurotossicità: identificazione e controllo dei veleni del sistema nervoso. Documento n. OTA-BA-436. Washington, DC: ufficio stampa del governo.

Organizzazione per la cooperazione e lo sviluppo economico (OCSE). 1993. Progetto congiunto US EPA/CE sulla valutazione delle relazioni (quantitative) struttura-attività. Parigi: OCSE.

Parco, CN e NC Hawkins. 1993. Revisione della tecnologia; una panoramica della valutazione del rischio di cancro. Metodi tossici 3: 63-86.

Pease, W, J Vandenberg e WK Hooper. 1991. Confronto di approcci alternativi per stabilire livelli normativi per sostanze tossiche per la riproduzione: DBCP come caso di studio. Ambiente Salute Persp 91: 141-155.

Prpi ƒ -Maji ƒ , D, S Telišman e S Kezi ƒ . 6.5. Studio in vitro sull'interazione tra piombo e alcol e sull'inibizione dell'acido deidratasi eritrocitaria delta-aminolevulinico nell'uomo. Scand J Ambiente di lavoro Salute 10: 235-238.

Reitz, RH, RJ Nolan e AM Schumann. 1987. Sviluppo di modelli farmacocinetici multispecie e multivia per cloruro di metilene e 1,1,1-tricloroetano. In Farmacocinetica e valutazione del rischio, acqua potabile e salute. Washington, DC: Stampa dell'Accademia Nazionale.

Roitt, io, J Brostoff e D maschio. 1989. Immunologia. Londra: Gower Medical Publishing.

Sato, A. 1991. L'effetto dei fattori ambientali sul comportamento farmacocinetico dei vapori di solventi organici. Ann Occupare Hyg 35: 525-541.

Silbergeld, EK. 1990. Sviluppo di metodi formali di valutazione del rischio per neurotossici: una valutazione dello stato dell'arte. In Progressi nella tossicologia neurocomportamentale, a cura di BL Johnson, WK Anger, A Durao e C Xintaras. Chelsea, Michigan: Lewis.

Spencer, PS e HH Schaumberg. 1980. Neurotossicologia sperimentale e clinica. Baltimora: Williams & Wilkins.

Sweeney, AM, MR Meyer, JH Aarons, JL Mills e RE LePorte. 1988. Valutazione dei metodi per l'identificazione prospettica delle perdite fetali precoci negli studi di epidemiologia ambientale. Am J Epidemiol 127: 843-850.

Taylor, BA, HJ Heiniger e H Meier. 1973. Analisi genetica della resistenza al danno testicolare indotto dal cadmio nei topi. Proc Soc Exp Biol Med 143: 629-633.

Telišman, S. 1995. Interazioni di metalli e metalloidi essenziali e/o tossici riguardanti le differenze interindividuali nella suscettibilità a varie sostanze tossiche e malattie croniche nell'uomo. Arh rig rada toksikol 46: 459-476.

Telišman, S, A Pinent, e D Prpi ƒ -Maji ƒ . 6.5. Interferenza del piombo nel metabolismo dello zinco e interazione tra piombo e zinco nell'uomo come possibile spiegazione dell'apparente suscettibilità individuale al piombo. In Metalli pesanti nell'ambiente, a cura di RJ Allan e JO Nriagu. Edimburgo: Consulenti CEP.

Telisman, S, D Prpi ƒ -Maji ƒ , e S Kezi ƒ . 6.5. Studio in vivo sull'interazione tra piombo e alcol e sull'inibizione dell'acido deidratasi eritrocitaria delta-aminolevulinico nell'uomo. Scand J Ambiente di lavoro Salute 10: 239-244.

Tilson, HA e PA Cabe. 1978. Strategie per la valutazione delle conseguenze neurocomportamentali dei fattori ambientali. Ambiente Salute Persp 26: 287-299.

Trump, BF e AU Arstila. 1971. Lesione cellulare e morte cellulare. In Principi di patobiologia, a cura di MF LaVia e RB Hill Jr. New York: Oxford Univ. Premere.

Trump, BF e IK Berezesky. 1992. Il ruolo del Ca2 citosolico + danno cellulare, necrosi e apoptosi. Curr Opinioni Cell Biol 4: 227-232.

—. 1995. Lesione cellulare mediata dal calcio e morte cellulare. FASEB J 9: 219-228.

Trump, BF, IK Berezesky e A Osornio-Vargas. 1981. Morte cellulare e processo patologico. Il ruolo del calcio cellulare. In Morte cellulare in biologia e patologia, a cura di ID Bowen e RA Lockshin. Londra: Chapman & Hall.

Vos, JG, M Younes e E Smith. 1995. Ipersensibilità allergiche indotte da sostanze chimiche: raccomandazioni per la prevenzione pubblicate per conto dell'Ufficio regionale per l'Europa dell'Organizzazione mondiale della sanità. Boca Raton, Florida: CRC Press.

Weber, W.W. 1987. I geni dell'acetilatore e la risposta ai farmaci. New York: Università di Oxford. Premere.

Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). 1980. Limiti sanitari consigliati per l'esposizione professionale a metalli pesanti. Technical Report Series, n. 647. Ginevra: OMS.

—. 1986. Principi e metodi per la valutazione della neurotossicità associata all'esposizione a sostanze chimiche. Criteri di salute ambientale, n. 60. Ginevra: OMS.

—. 1987. Linee guida sulla qualità dell'aria per l'Europa. Serie europea, n. 23. Copenaghen: pubblicazioni regionali dell'OMS.

—. 1989. Glossario dei termini sulla sicurezza chimica per l'uso nelle pubblicazioni IPCS. Ginevra: OMS.

—. 1993. La derivazione dei valori guida per i limiti di esposizione basati sulla salute. Criteri di salute ambientale, bozza inedita. Ginevra: OMS.

Wyllie, AH, JFR Kerr e AR Currie. 1980. Morte cellulare: il significato dell'apoptosi. Zizare handiko engranajea altxatzen da Txina onena Bangalore Indiako zehaztasun espiral alaka engranaje metalezko gurpil txikia kalitate gorenarekin 68: 251-306.

@REFS LABEL = Altre letture rilevanti

Alberto, RE. 1994. Valutazione del rischio cancerogeno nella US Environmental Protection Agency. Critico. Rev. Toxicol 24: 75-85.

Alberts, B, D Bray, J Lewis, M Raff, K Roberts e JD Watson. 1988. Biologia molecolare della cellula. New York: Garland Publishing.

เคิร์นและโซห์น Ccs 1964k-XNUMXu | ระบบการนับ น้ำหนักสูงสุด XNUMXกก. | Farmacologia molecolare. Vol.1. New York: stampa accademica.

Ariens, EJ, E Mutschler e AM Simonis. 1978. Allgemeine Toxicologie [Tossicologia generale]. Stoccarda: Georg Thieme Verlag.

Ashby, J e RW Tennant. 1994. Previsione della cancerogenicità nei roditori per 44 sostanze chimiche: risultati. mutagenesi 9: 7-15.

Ashford, NA, CJ Spadafor, DB Hattis e CC Caldart. 1990. Monitoraggio del lavoratore per l'esposizione e la malattia. Baltimora: Johns Hopkins Univ. Premere.

Balabuha, NS e GE Fradkin. 1958. Nakoplenie radioaktivnih elementov v organizme I ih vivedenie [Accumulo di elementi radioattivi nell'organismo e loro escrezione]. Mosca: Medgiz.

Balls, M, J Bridges e J Southee. 1991. Animali e alternative in tossicologia Stato attuale e prospettive future. Nottingham, Regno Unito: Fondo per la sostituzione degli animali negli esperimenti medici.

Berlin, A, J Dean, MH Draper, EMB Smith e F Spreafico. 1987. Immunotossicologia. Dordrecht: Martinus Nijoff.

BloggersIdeas.com Respirazione. New York: Grune & Stratton.

Brandau, R e BH Lippold. 1982. Assorbimento dermico e transdermico. Stoccarda: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft.

Brusic, DJ. 1994. Metodi per la valutazione del rischio genetico. Boca Raton: Lewis Editori.

Burrell, R. 1993. Tossicità immunitaria umana. Mol Aspetti Med 14: 1-81.

Castell, JV e MJ Gómez-Lechón. 1992. Alternative in vitro alla farmaco-tossicologia animale. Madrid, Spagna: Farmaindustria.

Chapmann, G. 1967. Fluidi corporei e loro funzioni. Londra: Edward Arnold.

Commissione Marcatori Biologici del Consiglio Nazionale delle Ricerche. 1987. Indicatori biologici nella ricerca sulla salute ambientale. Ambiente Salute Persp 74: 3-9.

Cralley, LJ, LV Cralley e JS Bus (a cura di). 1978. Igiene industriale e tossicologia di Patty. New York: Witey.

Dayan, AD, RF Hertel, E Heseltine, G Kazantis, EM Smith e MT Van der Venne. 1990. Immunotossicità dei metalli e immunotossicologia. Purwanchal_vm@rediffmail.com

Djuric, D. 1987. Aspetti molecolari-cellulari dell'esposizione professionale a sostanze chimiche tossiche. In Parte 1 Tossicocinetica. Ginevra: OMS.

PDKT Tossicologia ambientale. Londra: Edward Arnold.

1986 femdom pov Relazione struttura-attività in tossicologia ed ecotossicologia, monografia n. 8. Bruxelles: ECOTOC.

Forth, W, D Henschler e W Rummel. 1983. Farmacologia e tossicologia. Mannheim: Bibliographische Institut.

XNL1990A-XNUMX Criteri scientifici per la convalida dei test di tossicità in vitro. Monografia ambientale dell'OCSE, n. 36. Parigi: OCSE.

—. 1992. Tossicità in vitro: applicazioni alla valutazione della sicurezza. New York: Marcel Dekker.

Gad, SC. 1994. Tossicologia in vitro. New York: Corvo Press.

Gadaskina, ID. 1970. Zhiroraya tkan I yadi [Tessuti grassi e sostanze tossiche]. In Aktualnie Vaprosi promishlenoi toksikolgii [Problemi reali in tossicologia occupazionale], a cura di NV Lazarev. Leningrado: Ministero della Salute RSFSR.

Gaylor, DW. 1983. L'uso dei fattori di sicurezza per il controllo del rischio. J Toxicol Ambiente Salute 11: 329-336.

Gibson, GG, R Hubbard e DV Parke. 1983. Immunotossicologia. Londra: stampa accademica.

Goldberg, A.M. 1983-1995. Alternative in tossicologia. vol. 1-12. New York: Mary Ann Liebert.

Grandjean, P. 1992. Suscettibilità individuale alla tossicità. Lettere tossicologiche 64 / 65: 43-51.

Hanke, J e JK Piotrowski. 1984. Biochemyczne podstawy toksikologii [Basi biochimiche della tossicologia]. Varsavia: PZWL.

Portello, T e P Gross. 1954. Deposizione polmonare e ritenzione di aerosol inalati. New York: stampa accademica.

Consiglio sanitario dei Paesi Bassi: Comitato per la valutazione della cancerogenicità delle sostanze chimiche. 1994. Valutazione del rischio di sostanze chimiche cancerogene nei Paesi Bassi. Regul Toxicol Farmaco 19: 14-30.

Olanda, WC, RL Klein e AH Briggs. 1967. Farmacologia Molecolare.

Huff, J.E. 1993. Sostanze chimiche e cancro negli esseri umani: prima prova negli animali da esperimento. Ambiente Salute Persp 100: 201-210.

Klaassen, CD e DL Eaton. 1991. Principi di tossicologia. Cap. 2 dentro Tossicologia di Casarett e Doull, a cura di CD Klaassen, MO Amdur e J Doull. New York: Pergamo Press.

Kossover, E.M. 1962. Biochimica molecolare. New York: McGraw-Hill.

Kundiev, YI. 1975.Vssavanie pesticidov cherez kozsu I profilaktika otravlenii [Assorbimento di pesticidi attraverso la pelle e prevenzione dell'intossicazione]. Kiev: Zdorovia.

Kustov, VV, LA Tiunov e JA Vasiljev. 1975. Komvinovanie deistvie promishlenih yadov [Effetti combinati di sostanze tossiche industriali]. Mosca: Medicina.

Lauwerys, R. 1982. Tossicologie industrielle et intossicazioni professionali. Parigi: Masson.

Li, AP e RH Heflich. 1991. Tossicologia genetica. วาล์วระบายความปลอดภัย ขนาดทางเข้า XNUMX/XNUMX นิ้ว XNUMX PSI สเตนเลส | CNXNUMXAJA - ชำระเป็น EUR | จัดส่งทั่วไทย |

Loewey, AG e P. Siekewitz. 1969. Struttura e funzioni delle cellule. New York: Holt, Reinhart e Winston.

จาก นิวสมา ภัทรนนคร Elementi essenziali di tossicologia. Filadelfia: Lea & Febiger.

Mendelsohn, ML e RJ Albertini. 1990. Mutazione e ambiente, parti AE. Îi vei suge penisul și îi vei înghiți sperma video porno gay. Înghițire perfectă de sperma, fetiș, video interracial cu băieți fierbinți. Verificați mii de videoclipuri porno gay din categorii precum Deepthroat, Anal sau Bareback.

Metzler, DE. 1977. Biochimica. New York: stampa accademica.

Miller, K, JL Turk e S Nicklin. 1992. Principi e pratica di immunotossicologia. Oxford: Blackwell Scientific.

Ministero del Commercio Internazionale e dell'Industria. 1981. Manuale delle sostanze chimiche esistenti. Tokyo: stampa quotidiana chimica.

—. 1987. Domanda di approvazione di sostanze chimiche da parte della legge sul controllo delle sostanze chimiche. (In giapponese e in inglese). Tokio: Kagaku Kogyo Nippo Press.

Montagna, W. 1956. La struttura e la funzione della pelle. New York: stampa accademica.

Moolenaar, RJ. 1994. Valutazione del rischio cancerogeno: confronto internazionale. RHare-Kon. 20: 302-336.

Consiglio Nazionale per la Ricerca. 1989. Marcatori biologici nella tossicità riproduttiva. Washington, DC: NAS Press.

Neuman, WG e M. Neuman. 1958. La dinamica chimica dei minerali ossei. Chicago: l'univ. della Chicago Press.

Newcombe, DS, NR Rose e JC Bloom. 1992. Immunotossicologia clinica. New York: Corvo Press.

Pacheco, H.1973. La farmacologia molecolare. Parigi: Presse Universitaire.

Piotrowski, JK. 1971. L'applicazione della cinetica metabolica ed escretoria ai problemi di tossicologia industriale. Washington, DC: Dipartimento della salute, dell'istruzione e del benessere degli Stati Uniti.

—. 1983. Interazioni biochimiche di metalli pesanti: Metalotioneina. In Effetti sulla salute dell'esposizione combinata a sostanze chimiche. Copenaghen: Ufficio regionale dell'OMS per l'Europa.

Atti della conferenza Arnold O. Beckman/IFCC sui biomarcatori di tossicologia ambientale dell'esposizione chimica. 1994. Clin Chem 40(7B).

Russell, WMS e RL Burch. 1959. I principi della tecnica sperimentale umana. Londra: Methuen & Co. Ristampato dalla Universities Federation for Animal Welfare, 1993.

Rycroft, RJG, T Menné, PJ Frosch e C Benezra. 1992. Manuale di dermatite da contatto. Berlino: Springer-Verlag.

Schubert, J. 1951. Stima dei radioelementi negli individui esposti. Nucleonica 8: 13-28.

Shelby, MD ed E Zeiger. 1990. Attività di agenti cancerogeni umani nei test di citogenetica del midollo osseo di roditori e salmonella. Mutat Res 234: 257-261.

Stone, R. 1995. Un approccio molecolare al rischio di cancro. Scienze 268: 356-357.

Teisinger, J. 1984. Test di esposizione nella tossicologia industriale [Test di esposizione in tossicologia industriale]. Berlino: VEB Verlag Volk und Gesundheit.

Congresso degli Stati Uniti. 1990. Monitoraggio genetico e screening sul posto di lavoro, OTA-BA-455. Washington, DC: ufficio stampa del governo degli Stati Uniti.

VEB. 1981. Kleine Enzyklopaedie: Leben [Vita]. Lipsia: VEB Bibliographische Institut.

Weil, E. 1975. Elementi di tossicologia industriale [Elementi di Tossicologia Industriale]. Parigi: Masson et Cie.

Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). 1975. Metodi utilizzati in URSS per stabilire livelli sicuri di sostanze tossiche. Ginevra: OMS.

1978 Principi e metodi per valutare la tossicità delle sostanze chimiche, parte 1. Criteri di salute ambientale, n.6. Ginevra: OMS.

—. 1981. Esposizione combinata a sostanze chimiche, documento provvisorio n.11. Copenaghen: Ufficio regionale dell'OMS per l'Europa.

—. 1986. Principi di studi tossicocinetici. Criteri di salute ambientale, n. 57. Ginevra: OMS.

Yoftrey, JM e FC Courtice. 1956. Linfatici, linfa e tessuto linfoide. Cambridge: Università di Harvard. Premere.

Zakutinsky, DI. 1959. Voprosi toksikologii radioaktivnih veshchestv [Problemi di tossicologia dei materiali radioattivi]. Mosca: Medgiz.

Zurlo, J, D Rudacille e AM Goldberg. 1993. Animali e alternative nei test: storia, scienza ed etica. New York: Mary Ann Liebert.