Domenica, Gennaio 16 2011 16: 29

Danno cellulare e morte cellulare

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Praticamente tutta la medicina è dedicata a prevenire la morte cellulare, in malattie come l'infarto miocardico, l'ictus, il trauma e lo shock, oa provocarla, come nel caso delle malattie infettive e del cancro. È quindi essenziale comprenderne la natura ei meccanismi coinvolti. La morte cellulare è stata classificata come “accidentale”, cioè causata da agenti tossici, ischemia e così via, oppure “programmata”, come avviene durante lo sviluppo embriologico, compresa la formazione delle dita, e il riassorbimento della coda del girino.

Il danno cellulare e la morte cellulare sono, quindi, importanti sia in fisiologia che in fisiopatologia. La morte cellulare fisiologica è estremamente importante durante l'embriogenesi e lo sviluppo embrionale. Lo studio della morte cellulare durante lo sviluppo ha portato a importanti e nuove informazioni sulla genetica molecolare coinvolta, in particolare attraverso lo studio dello sviluppo negli animali invertebrati. In questi animali è stata attentamente studiata la localizzazione precisa e il significato delle cellule destinate a subire la morte cellulare e, con l'utilizzo delle classiche tecniche di mutagenesi, sono stati ora individuati diversi geni coinvolti. Negli organi adulti, l'equilibrio tra morte cellulare e proliferazione cellulare controlla le dimensioni dell'organo. In alcuni organi, come la pelle e l'intestino, c'è un ricambio continuo di cellule. Nella pelle, ad esempio, le cellule si differenziano quando raggiungono la superficie e infine subiscono la differenziazione terminale e la morte cellulare man mano che la cheratinizzazione procede con la formazione di involucri reticolati.

Molte classi di sostanze chimiche tossiche sono in grado di indurre un danno cellulare acuto seguito dalla morte. Questi includono anossia e ischemia e loro analoghi chimici come il cianuro di potassio; agenti cancerogeni chimici, che formano elettrofili che si legano covalentemente alle proteine ​​negli acidi nucleici; sostanze chimiche ossidanti, con conseguente formazione di radicali liberi e danno ossidante; attivazione del complemento; e una varietà di ionofori di calcio. La morte cellulare è anche una componente importante della carcinogenesi chimica; molti cancerogeni chimici completi, a dosi cancerogene, producono necrosi acuta e infiammazione seguite da rigenerazione e preneoplasia.

Definizioni

Danno cellulare

Il danno cellulare è definito come un evento o uno stimolo, come una sostanza chimica tossica, che perturba la normale omeostasi della cellula, causando così il verificarsi di una serie di eventi (figura 1). I principali bersagli della lesione letale illustrati sono l'inibizione della sintesi di ATP, l'interruzione dell'integrità della membrana plasmatica o il ritiro di fattori di crescita essenziali.

Figura 1. Danno cellulare

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Le lesioni letali provocano la morte di una cellula dopo un periodo di tempo variabile, a seconda della temperatura, del tipo di cellula e dello stimolo; oppure possono essere subletali o cronici, cioè la lesione risulta in uno stato omeostatico alterato che, sebbene anormale, non provoca morte cellulare (Trump e Arstila 1971; Trump e Berezesky 1992; Trump e Berezesky 1995; Trump, Berezesky e Osornio-Vargas 1981). Nel caso di una lesione letale, c'è una fase precedente al momento della morte cellulare

durante questo periodo, la cellula si riprenderà; tuttavia, dopo un determinato momento (il “punto di non ritorno” o punto di morte cellulare), la rimozione della lesione non comporta la guarigione ma la cellula subisce degradazione e idrolisi, raggiungendo infine l'equilibrio fisico-chimico con il ambiente. Questa è la fase nota come necrosi. Durante la fase preletale si verificano diversi tipi principali di cambiamento, a seconda della cellula e del tipo di lesione. Questi sono noti come apoptosi e oncosi.

 

 

 

 

 

Apoptosis

L'apoptosi deriva dalle parole greche apo, che significa lontano da, e ptosi, che significa cadere. Il termine allontanarsi da deriva dal fatto che, durante questo tipo di cambiamento preletale, le cellule si restringono e subiscono un marcato blebbing alla periferia. Le macchie poi si staccano e volano via. L'apoptosi si verifica in una varietà di tipi cellulari in seguito a vari tipi di danno tossico (Wyllie, Kerr e Currie 1980). È particolarmente importante nei linfociti, dove è il meccanismo predominante per il turnover dei cloni linfocitari. I frammenti risultanti risultano nei corpi basofili visti all'interno dei macrofagi nei linfonodi. In altri organi, l'apoptosi si verifica tipicamente in singole cellule che vengono rapidamente eliminate prima e dopo la morte per fagocitosi dei frammenti da parte delle cellule parenchimali adiacenti o dei macrofagi. L'apoptosi che si verifica in singole cellule con successiva fagocitosi in genere non provoca infiammazione. Prima della morte, le cellule apoptotiche mostrano un citosol molto denso con mitocondri normali o condensati. Il reticolo endoplasmatico (ER) è normale o solo leggermente dilatato. La cromatina nucleare è marcatamente raggruppata lungo l'involucro nucleare e attorno al nucleolo. Anche il contorno nucleare è irregolare e si verifica la frammentazione nucleare. La condensazione della cromatina è associata alla frammentazione del DNA che, in molti casi, si verifica tra i nucleosomi, conferendo all'elettroforesi un caratteristico aspetto a scala.

Nell'apoptosi, l'aumento di [Ca2+]i può stimolare K+ efflusso con conseguente restringimento cellulare, che probabilmente richiede ATP. Le lesioni che inibiscono totalmente la sintesi di ATP, quindi, hanno maggiori probabilità di provocare l'apoptosi. Un aumento sostenuto di [Ca2+]i ha una serie di effetti deleteri tra cui l'attivazione di proteasi, endonucleasi e fosfolipasi. L'attivazione dell'endonucleasi si traduce in rotture del singolo e doppio filamento di DNA che, a loro volta, stimolano livelli aumentati di p53 e nella ribosilazione di poli-ADP e di proteine ​​nucleari che sono essenziali nella riparazione del DNA. L'attivazione delle proteasi modifica una serie di substrati tra cui l'actina e le proteine ​​correlate che portano alla formazione di bleb. Un altro substrato importante è la poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP), che inibisce la riparazione del DNA. Aumentato [Ca2+]i è anche associato all'attivazione di una serie di protein chinasi, come MAP chinasi, calmodulina chinasi e altre. Tali chinasi sono coinvolte nell'attivazione di fattori di trascrizione che avviano la trascrizione di geni immediatamente precoci, ad esempio c-fos, c-jun e c-myc, e nell'attivazione della fosfolipasi A2 che si traduce in permeabilizzazione della membrana plasmatica e delle membrane intracellulari come la membrana interna dei mitocondri.

Oncosi

Oncosi, derivato dalla parola greca È s, gonfiarsi, è così chiamato perché in questo tipo di mutamento preletale la cellula inizia a gonfiarsi quasi immediatamente dopo la lesione (Majno e Joris 1995). La ragione del gonfiore è un aumento dei cationi nell'acqua all'interno della cellula. Il principale catione responsabile è il sodio, che normalmente è regolato per mantenere il volume cellulare. Tuttavia, in assenza di ATP o se la Na-ATPasi del plasmalemma è inibita, il controllo del volume viene perso a causa delle proteine ​​intracellulari e il sodio nell'acqua continua ad aumentare. Tra gli eventi precoci in oncosi sono, quindi, aumentati [Na+]i che porta al rigonfiamento cellulare e all'aumento di [Ca2+]i derivanti dall'afflusso dallo spazio extracellulare o dal rilascio dai depositi intracellulari. Ciò si traduce in gonfiore del citosol, gonfiore del reticolo endoplasmatico e dell'apparato di Golgi e formazione di bolle acquose attorno alla superficie cellulare. I mitocondri inizialmente subiscono la condensazione, ma in seguito anch'essi mostrano un rigonfiamento ad alta ampiezza a causa del danno alla membrana mitocondriale interna. In questo tipo di mutamento preletale, la cromatina subisce condensazione e infine degradazione; tuttavia, non si vede il caratteristico schema a scala dell'apoptosi.

Necrosi

La necrosi si riferisce alla serie di cambiamenti che si verificano dopo la morte cellulare quando la cellula viene convertita in detriti che vengono tipicamente rimossi dalla risposta infiammatoria. Si possono distinguere due tipi: necrosi oncotica e necrosi apoptotica. La necrosi oncotica si verifica tipicamente in ampie zone, ad esempio, in un infarto del miocardio o a livello regionale in un organo dopo tossicità chimica, come il tubulo prossimale renale in seguito alla somministrazione di HgCl2. Sono interessate ampie zone di un organo e le cellule necrotiche inducono rapidamente una reazione infiammatoria, prima acuta e poi cronica. Nel caso in cui l'organismo sopravviva, in molti organi la necrosi è seguita dall'eliminazione delle cellule morte e dalla rigenerazione, ad esempio, nel fegato o nel rene a seguito di tossicità chimica. Al contrario, la necrosi apoptotica si verifica tipicamente su una singola cellula ei detriti necrotici si formano all'interno dei fagociti dei macrofagi o delle cellule parenchimali adiacenti. Le prime caratteristiche delle cellule necrotiche includono interruzioni nella continuità della membrana plasmatica e la comparsa di densità flocculanti, che rappresentano proteine ​​denaturate all'interno della matrice mitocondriale. In alcune forme di lesione che inizialmente non interferiscono con l'accumulo di calcio mitocondriale, si possono osservare depositi di fosfato di calcio all'interno dei mitocondri. Altri sistemi di membrana si stanno frammentando in modo simile, come l'ER, i lisosomi e l'apparato di Golgi. Infine, la cromatina nucleare subisce la lisi, risultante dall'attacco delle idrolasi lisosomiali. Dopo la morte cellulare, le idrolasi lisosomiali svolgono un ruolo importante nell'eliminazione dei detriti con catepsine, nucleolasi e lipasi poiché queste hanno un pH acido ottimale e possono sopravvivere al basso pH delle cellule necrotiche mentre altri enzimi cellulari sono denaturati e inattivati.

meccanismi

Stimolo iniziale

Nel caso di lesioni letali, le interazioni iniziali più comuni che provocano lesioni che portano alla morte cellulare sono l'interferenza con il metabolismo energetico, come anossia, ischemia o inibitori della respirazione, e la glicolisi come cianuro di potassio, monossido di carbonio, iodo-acetato e presto. Come accennato in precedenza, alte dosi di composti che inibiscono il metabolismo energetico provocano tipicamente oncosi. L'altro tipo comune di lesione iniziale con conseguente morte cellulare acuta è la modifica della funzione della membrana plasmatica (Trump e Arstila 1971; Trump, Berezesky e Osornio-Vargas 1981). Questo può essere danno diretto e permeabilizzazione, come nel caso di trauma o attivazione del complesso C5b-C9 del complemento, danno meccanico alla membrana cellulare o inibizione del sodio-potassio (Na+-K+) pompa con glicosidi come ouabain. Ionofori di calcio come ionomicina o A23187, che trasportano rapidamente [Ca2+] lungo il gradiente nella cellula, causano anche lesioni letali acute. In alcuni casi, lo schema del cambiamento preletale è l'apoptosi; in altri, è oncosi.

Vie di segnalazione

Con molti tipi di lesioni, la respirazione mitocondriale e la fosforilazione ossidativa vengono rapidamente colpite. In alcune cellule, questo stimola la glicolisi anaerobica, che è in grado di mantenere l'ATP, ma con molte lesioni questa viene inibita. La mancanza di ATP si traduce nella mancata attivazione di una serie di importanti processi omeostatici, in particolare il controllo dell'omeostasi ionica intracellulare (Trump e Berezesky 1992; Trump, Berezesky e Osornio-Vargas 1981). Ciò si traduce in un rapido aumento di [Ca2+]i, e aumentato [Na+] e [cl-] si traduce in gonfiore delle cellule. Aumenti di [Ca2+]i comportano l'attivazione di una serie di altri meccanismi di segnalazione discussi di seguito, inclusa una serie di chinasi, che possono provocare un aumento immediato della trascrizione genica precoce. Aumentato [Ca2+]i modifica anche la funzione citoscheletrica, determinando in parte la formazione di bolle e l'attivazione di endonucleasi, proteasi e fosfolipasi. Questi sembrano innescare molti degli effetti importanti discussi sopra, come il danno alla membrana attraverso l'attivazione di proteasi e lipasi, la degradazione diretta del DNA dall'attivazione dell'endonucleasi e l'attivazione di chinasi come MAP chinasi e calmodulina chinasi, che agiscono come fattori di trascrizione.

Attraverso un ampio lavoro sullo sviluppo negli invertebrati C. elegans ed Drosophila, oltre alle cellule umane e animali, sono stati identificati una serie di geni pro-morte. È stato scoperto che alcuni di questi geni degli invertebrati hanno controparti nei mammiferi. Ad esempio, il gene ced-3, che è essenziale per la morte cellulare programmata in C. elegans, ha attività proteasica e una forte omologia con l'enzima di conversione dell'interleuchina dei mammiferi (ICE). Un gene strettamente correlato chiamato apopain o prICE è stato recentemente identificato con un'omologia ancora più stretta (Nicholson et al. 1995). In Drosophila, il gene reaper sembra essere coinvolto in un segnale che porta alla morte cellulare programmata. Altri geni pro-morte includono la proteina di membrana Fas e l'importante gene soppressore del tumore, p53, che è ampiamente conservato. p53 è indotto a livello proteico in seguito a danno al DNA e quando fosforilato agisce come fattore di trascrizione per altri geni come gadd45 e waf-1, che sono coinvolti nella segnalazione di morte cellulare. Anche altri geni precoci immediati come c-fos, c-jun e c-myc sembrano essere coinvolti in alcuni sistemi.

Allo stesso tempo, ci sono geni anti-morte che sembrano contrastare i geni pro-morte. Il primo di questi ad essere identificato è stato ced-9 from C. elegans, che è omologa a bcl-2 negli esseri umani. Questi geni agiscono in un modo ancora sconosciuto per prevenire l'uccisione cellulare da parte di tossine genetiche o chimiche. Alcune prove recenti indicano che bcl-2 può agire come antiossidante. Attualmente, sono in corso molti sforzi per sviluppare una comprensione dei geni coinvolti e per sviluppare modi per attivare o inibire questi geni, a seconda della situazione.

 

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