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Relazioni struttura attività

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L'analisi delle relazioni struttura-attività (SAR) è l'utilizzo di informazioni sulla struttura molecolare delle sostanze chimiche per prevedere caratteristiche importanti relative a persistenza, distribuzione, assorbimento e assorbimento e tossicità. Il SAR è un metodo alternativo per identificare potenziali sostanze chimiche pericolose, che promette di assistere le industrie e i governi nella definizione delle priorità delle sostanze per un'ulteriore valutazione o per il processo decisionale in fase iniziale per nuove sostanze chimiche. La tossicologia è un'impresa sempre più costosa e ad alta intensità di risorse. Le crescenti preoccupazioni sulla possibilità che le sostanze chimiche causino effetti avversi nelle popolazioni umane esposte hanno spinto le agenzie di regolamentazione e sanitarie ad ampliare la gamma e la sensibilità dei test per rilevare i rischi tossicologici. Allo stesso tempo, gli oneri reali e percepiti della regolamentazione sull'industria hanno provocato preoccupazioni per la praticità dei metodi di test della tossicità e dell'analisi dei dati. Allo stato attuale, la determinazione della cancerogenicità chimica dipende dai test a vita di almeno due specie, entrambi i sessi, a diverse dosi, con un'attenta analisi istopatologica di più organi, nonché dal rilevamento di alterazioni preneoplastiche nelle cellule e negli organi bersaglio. Negli Stati Uniti, si stima che il test biologico del cancro abbia un costo superiore a 3 milioni di dollari (dollari del 1995).

Anche con risorse finanziarie illimitate, l'onere di testare le circa 70,000 sostanze chimiche esistenti prodotte oggi nel mondo supererebbe le risorse disponibili di tossicologi qualificati. Sarebbero necessari secoli per completare anche una valutazione di primo livello di queste sostanze chimiche (NRC 1984). In molti paesi sono aumentate le preoccupazioni etiche sull'uso di animali nei test di tossicità, portando ulteriori pressioni sull'uso di metodi standard di test di tossicità. Il SAR è stato ampiamente utilizzato nell'industria farmaceutica per identificare molecole potenzialmente utili per il trattamento (Hansch e Zhang 1993). Nella politica di salute ambientale e occupazionale, il SAR viene utilizzato per prevedere la dispersione di composti nell'ambiente chimico-fisico e per selezionare nuove sostanze chimiche per un'ulteriore valutazione della potenziale tossicità. Ai sensi del Toxic Substances Control Act (TSCA) degli Stati Uniti, l'EPA ha utilizzato dal 1979 un approccio SAR come "primo screening" di nuove sostanze chimiche nel processo di notifica prefabbricazione (PMN); L'Australia utilizza un approccio simile come parte della sua nuova procedura di notifica delle sostanze chimiche (NICNAS). Negli Stati Uniti l'analisi SAR è una base importante per determinare che esiste una base ragionevole per concludere che la fabbricazione, la lavorazione, la distribuzione, l'uso o lo smaltimento della sostanza presenteranno un rischio irragionevole di danno per la salute umana o per l'ambiente, come richiesto dalla Sezione 5(f) del TSCA. Sulla base di questa constatazione, l'EPA può quindi richiedere test effettivi della sostanza ai sensi della sezione 6 del TSCA.

Razionale per SAR

Il razionale scientifico per SAR si basa sul presupposto che la struttura molecolare di una sostanza chimica predice aspetti importanti del suo comportamento nei sistemi fisico-chimici e biologici (Hansch e Leo 1979).

Processo SAR

Il processo di revisione SAR include l'identificazione della struttura chimica, comprese le formulazioni empiriche e il composto puro; identificazione di sostanze strutturalmente analoghe; ricerca in banche dati e letteratura per informazioni su analoghi strutturali; e analisi della tossicità e altri dati sugli analoghi strutturali. In alcuni rari casi, le informazioni sulla struttura del composto da sole possono essere sufficienti per supportare alcune analisi SAR, basate su meccanismi di tossicità ben noti. Sono stati compilati diversi database su SAR, nonché metodi basati su computer per la previsione della struttura molecolare.

Con queste informazioni, i seguenti endpoint possono essere stimati con SAR:

  • parametri fisico-chimici: punto di ebollizione, tensione di vapore, solubilità in acqua, coefficiente di ripartizione ottanolo/acqua
  • parametri del destino biologico/ambientale: biodegradazione, assorbimento del suolo, fotodegradazione, farmacocinetica
  • parametri di tossicità: tossicità per gli organismi acquatici, assorbimento, tossicità acuta per i mammiferi (test limite o LD50), irritazione cutanea, polmonare e oculare, sensibilizzazione, tossicità subcronica, mutagenicità.

 

Va notato che non esistono metodi SAR per endpoint sanitari così importanti come cancerogenicità, tossicità per lo sviluppo, tossicità riproduttiva, neurotossicità, immunotossicità o altri effetti sugli organi bersaglio. Ciò è dovuto a tre fattori: la mancanza di un ampio database su cui testare le ipotesi SAR, la mancanza di conoscenza dei determinanti strutturali dell'azione tossica e la molteplicità delle cellule bersaglio e dei meccanismi coinvolti in questi endpoint (vedere "The United States approccio alla valutazione del rischio di sostanze tossiche per la riproduzione e agenti neurotossici”). Alcuni tentativi limitati di utilizzare il SAR per prevedere la farmacocinetica utilizzando informazioni sui coefficienti di partizione e sulla solubilità (Johanson e Naslund 1988). È stato fatto un SAR quantitativo più ampio per prevedere il metabolismo P450-dipendente di una gamma di composti e il legame di molecole simili a diossina e PCB al recettore citosolico della "diossina" (Hansch e Zhang 1993).

È stato dimostrato che il SAR ha una prevedibilità variabile per alcuni degli endpoint sopra elencati, come mostrato nella tabella 1. Questa tabella presenta i dati di due confronti dell'attività prevista con i risultati effettivi ottenuti mediante misurazione empirica o test di tossicità. Il SAR condotto dagli esperti dell'EPA statunitense ha ottenuto risultati più scarsi nella previsione delle proprietà fisico-chimiche rispetto alla previsione dell'attività biologica, inclusa la biodegradazione. Per gli endpoint di tossicità, SAR ha ottenuto i risultati migliori per prevedere la mutagenicità. Anche Ashby e Tennant (1991) in uno studio più esteso hanno riscontrato una buona prevedibilità della genotossicità a breve termine nella loro analisi delle sostanze chimiche NTP. Questi risultati non sono sorprendenti, data l'attuale comprensione dei meccanismi molecolari della genotossicità (vedi "Tossicologia genetica") e il ruolo dell'elettrofilia nel legame del DNA. Al contrario, il SAR tendeva a sottostimare la tossicità sistemica e subcronica nei mammiferi ea sovrastimare la tossicità acuta per gli organismi acquatici.

Tabella 1. Confronto dei dati SAR e dei test: analisi OCSE/NTP

endpoint Accordo (%) Disaccordo (%) Numero
Punto di ebollizione 50 50 30
Pressione del vapore 63 37 113
Solubilità dell'acqua 68 32 133
Coefficiente di ripartizione 61 39 82
La biodegradazione 93 7 107
Tossicità per i pesci 77 22 130
Tossicità dafnie 67 33 127
Tossicità acuta per i mammiferi (LD50 ) 80 201 142
Irritazione della pelle 82 18 144
Irritazione agli occhi 78 22 144
Sensibilizzazione cutanea 84 16 144
Tossicità subcronica 57 32 143
Mutagenesi2 88 12 139
Mutagenesi3 82-944 1-10 301
Cancerogenicità3 : Saggio biologico di due anni 72-954 - 301

Fonte: dati OCSE, comunicazione personale C. Auer, US EPA. In questa analisi sono stati utilizzati solo gli endpoint per i quali erano disponibili previsioni SAR comparabili e dati di test effettivi. I dati NTP provengono da Ashby e Tennant 1991.

1 Desta preoccupazione è stata l'incapacità del SAR di prevedere la tossicità acuta nel 12% delle sostanze chimiche testate.

2 Dati OCSE, basati sulla concordanza del test di Ames con SAR

3 Dati NTP, basati su test genetox rispetto alle previsioni SAR per diverse classi di "sostanze chimiche strutturalmente allerta".

4 La concordanza varia con la classe; la maggiore concordanza era con i composti aromatici ammino/nitro; più basso con strutture “varie”.

Per altri endpoint tossici, come notato sopra, SAR ha un'utilità meno dimostrabile. Le previsioni sulla tossicità nei mammiferi sono complicate dalla mancanza di SAR per la tossicocinetica di molecole complesse. Tuttavia, sono stati fatti alcuni tentativi per proporre principi SAR per endpoint complessi di tossicità sui mammiferi (per esempio, vedere Bernstein (1984) per un'analisi SAR di potenziali sostanze tossiche per la riproduzione maschile). Nella maggior parte dei casi, il database è troppo piccolo per consentire test rigorosi delle previsioni basate sulla struttura.

A questo punto si può concludere che il SAR può essere utile principalmente per dare la priorità all'investimento di risorse per i test di tossicità o per sollevare preoccupazioni in merito a potenziali pericoli. Solo nel caso della mutagenicità è probabile che l'analisi SAR da sola possa essere utilizzata con affidabilità per informare altre decisioni. Per nessun endpoint è probabile che SAR possa fornire il tipo di informazioni quantitative richieste ai fini della valutazione del rischio come discusso altrove in questo capitolo e Enciclopedia.

 

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Contenuti

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