アルミニウム、アンチモン、無機ヒ素、ベリリウム、カドミウム、クロム、コバルト、鉛、アルキル鉛、金属水銀およびその塩、有機水銀化合物、ニッケル、セレン、バナジウムなどの有毒金属および有機金属化合物は、しばらくの間、すべてとして認識されてきました。暴露された人に潜在的な健康リスクをもたらす。 場合によっては、職業的に暴露された労働者における内部線量と結果として生じる影響/反応との関係に関する疫学的研究が研究されており、健康に基づく生物学的限界値の提案が可能になっています (表 1 を参照)。

表 1. 金属: 米国産業衛生専門家会議 (ACGIH)、Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)、および Lauwerys and Hoet (L および H) によって提案された基準値および生物学的限界値

* 尿値はクレアチニン XNUMX グラムあたりです。
** EKA = 発がん性物質の曝露相当量。
¹ Lauwerys と Hoet 1993 からいくつかの変更を加えて撮影。
² ACGIH 1996-97 より。
³ 1996年DFGより。
⁴ Lauwerys and Hoet 1993 から取得した暫定的な最大許容濃度 (TMPC)。

生体物質中の金属の正確で正確な測定を求める際の問題の XNUMX つは、目的の金属物質が培地中に非常に低いレベルで存在することが多いことです。 生物学的モニタリングが尿のサンプリングと分析で構成される場合、よくあることですが、通常は「スポット」サンプルで実行されます。 したがって、通常、尿の希釈の結果を補正することが推奨されます。 クレアチニン XNUMX グラムあたりの結果の表示は、最も頻繁に使用される標準化の方法です。 あまりにも希薄または高濃度の尿サンプルで実行される分析は信頼できないため、繰り返す必要があります。

アルミ

産業界では、労働者はアルミニウムを含む粉塵の吸入や摂取によって、無機アルミニウム化合物に暴露される可能性があります。 アルミニウムは経口経路ではほとんど吸収されませんが、クエン酸塩を同時に摂取することで吸収が増加します. 肺に沈着したアルミニウムの吸収率は不明です。 バイオアベイラビリティは、おそらく粒子の物理化学的特性に依存します。 吸収されたアルミニウムの主な排泄経路は尿です。 血清中および尿中のアルミニウム濃度は、最近の曝露の強さとアルミニウムの身体負荷の両方によって決まります。 職業的に暴露されていない人の場合、血清中のアルミニウム濃度は通常 1 μg/100 ml 未満であり、尿中のクレアチニンが 30 μg/g を超えることはめったにありません。 腎機能が正常な被験者では、アルミニウムの尿中排泄は、血清/血漿中のアルミニウム濃度よりもアルミニウム暴露の感度の高い指標です。

溶接工のデータによると、尿中のアルミニウム排泄の動態には 20 段階のメカニズムが関与しており、最初の段階の生物学的半減期は約 100 時間です。 数年間暴露された労働者では、体内の金属の蓄積が効果的に起こり、血清中および尿中のアルミニウム濃度もアルミニウムの身体負荷の影響を受けます. アルミニウムは体のいくつかのコンパートメントに保存され、これらのコンパートメントからさまざまな速度で何年にもわたって排泄されます。 体内（骨、肝臓、脳）にアルミニウムが大量に蓄積することは、腎不全に苦しむ患者にも見られます。 透析を受けている患者は、血清アルミニウム濃度が慢性的に 20 μg/100 ml を超えると、骨毒性および/または脳症のリスクがありますが、さらに低い濃度でも毒性の徴候を検出することが可能です。 欧州共同体委員会は、アルミニウムの毒性を防ぐために、血漿中のアルミニウム濃度が 10 μg/100 ml を超えてはならないことを推奨しています。 6 μg/100 ml を超えるレベルは、モニタリング頻度の増加と健康監視につながるはずであり、XNUMX μg/XNUMX ml を超える濃度は、アルミニウムの身体負荷が過剰に蓄積されている証拠と見なされるべきです。

アンチモン

無機アンチモンは、摂取または吸入によって体内に入る可能性がありますが、吸収率は不明です。 吸収された五価化合物は主に尿とともに排泄され、三価化合物は糞便を介して排泄されます。 長期暴露後、一部のアンチモン化合物が保持される可能性があります。 血清および尿中のアンチモンの正常な濃度は、おそらくそれぞれ 0.1 μg/100 ml および 1 μg/g クレアチニン未満です。

五価アンチモンにばく露された労働者に関する予備研究は、0.5 mg/mXNUMX への時間加重平均ばく露が³ シフト中に尿中アンチモン濃度が 35 μg/g クレアチニンの増加につながります。

無機ヒ素

無機ヒ素は、消化管や気道を介して体内に入る可能性があります。 吸収された砒素は主に、未変化のまま、またはメチル化後に腎臓から排出されます。 無機ヒ素もグルタチオン複合体として胆汁中に排泄されます。

低用量の砒酸への単回経口曝露の後、投与された用量の 25% および 45% が、それぞれ XNUMX 日および XNUMX 日以内に尿中に排泄されます。

無機の 10 価または 20 価のヒ素への曝露後、尿中排泄物は 10 ～ 20% の無機ヒ素、60 ～ 80% のモノメチルアルソン酸、および XNUMX ～ XNUMX% のカコジル酸で構成されます。 無機ヒ素への職業暴露後、尿中のヒ素種の割合はサンプリングの時間に依存します。

海洋生物に存在する有機ヒ素も胃腸管に容易に吸収されますが、大部分は変化せずに排泄されます。

ヒ素の長期的な毒性効果 (遺伝子への毒性効果を含む) は、主に無機ヒ素への暴露に起因します。 したがって、生物学的モニタリングは、無機ヒ素化合物への暴露を評価することを目的としています。 この目的のために、無機ヒ素（As_i)、尿中のモノメチルアルソン酸 (MMA)、およびカコジル酸 (DMA) が最適な方法です。 ただし、魚介類の摂取は依然としてDMAの排泄率に影響を与える可能性があるため、検査を受ける労働者は採尿前の48時間は魚介類を食べないようにする必要があります.

無機ヒ素に職業的にさらされておらず、最近海洋生物を摂取していない人では、通常、これら 10 つのヒ素種の合計が尿中クレアチニン XNUMX μg/g を超えません。 飲料水に多量のヒ素が含まれる地域では、より高い値が見られます。

魚介類を消費しない場合、50 および 200 μg/mXNUMX への時間加重平均ばく露は推定されています。³ 無機ヒ素は、代謝産物の合計の平均尿中濃度につながります (As_i、MMA、DMA) は、それぞれ 54 および 88 μg/g クレアチニンのシフト後の尿サンプルに含まれています。

溶解度の低い無機ヒ素化合物（ガリウムヒ素など）への曝露の場合、尿中のヒ素の測定は吸収量を反映しますが、体（肺、胃腸管）に送達される総量は反映しません。

毛髪中のヒ素は、毛髪の成長期に吸収された無機ヒ素の量の良い指標です。 海洋起源の有機ヒ素は、無機ヒ素ほど毛髪に吸収されないようです。 毛の長さに沿ったヒ素濃度の測定は、曝露時間と曝露期間の長さに関する貴重な情報を提供する可能性があります。 ただし、周囲の空気がヒ素で汚染されている場合は、内因性ヒ素と外部から髪に付着したヒ素を区別することができないため、髪中のヒ素の測定は推奨されません。 毛髪中のヒ素レベルは、通常 1 mg/kg 未満です。 爪に含まれる砒素は、髪に含まれる砒素と同じ意味を持ちます。

尿レベルと同様に、血中ヒ素レベルは最近吸収されたヒ素の量を反映している可能性がありますが、ヒ素曝露の強度とその血中濃度との関係はまだ評価されていません.

ベリリウム

職業被ばく者がベリリウムを摂取する主な経路は吸入である。 長期間暴露すると、最終的な貯蔵場所である肺組織や骨格にかなりの量のベリリウムが貯蔵される可能性があります。 吸収されたベリリウムの排泄は、主に尿を介して行われ、糞便ではごくわずかです。

血中および尿中のベリリウム濃度を測定することができますが、現在、これらの分析は金属への暴露を確認するための定性的試験としてのみ使用できます。露出とすでに体内に保存されている量によって。 さらに、通常、外部被ばくは十分に特徴付けられておらず、分析方法の感度と精度が異なるため、被ばくした労働者のベリリウム排泄に関する限られた公開データを解釈することは困難です。 ベリリウムの正常な尿中および血清レベルは、おそらくそれを下回っています
それぞれ、2 μg/g クレアチニンおよび 0.03 μg/100 ml。

しかし、尿中のベリリウム濃度が正常であることは、過去にベリリウムに暴露した可能性を排除するのに十分な証拠ではありません。 実際、ベリリウムの尿中排泄の増加は、労働者が過去にベリリウムに暴露したことがあり、その結果肺肉芽腫症を発症した場合でも、常に見つかるわけではありません。肺。

カドミウム

職業環境では、カドミウムの吸収は主に吸入によって行われます。 しかし、消化管吸収は、カドミウムの内部線量に大きく寄与する可能性があります。 カドミウムの重要な特徴の XNUMX つは、体内での生物学的半減期が長いことです。
10年。 組織では、カドミウムは主にメタロチオネインに結合しています。 血液中では、主に赤血球に結合しています。 カドミウムが蓄積する性質を考慮して、カドミウムに慢性的に暴露されている人口グループの生物学的監視プログラムは、現在の暴露と統合された暴露の両方を評価することを試みるべきです。

中性子放射化によって、現在実行することが可能です インビボの 主な貯蔵場所である腎臓と肝臓に蓄積されたカドミウムの量の測定。 ただし、これらの手法は日常的に使用されるわけではありません。 これまでのところ、産業界の労働者の健康監視や一般集団に関する大規模な研究では、カドミウムへの曝露は通常、尿や血液中の金属を測定することによって間接的に評価されてきました.

ヒトにおけるカドミウムの作用の詳細な動力学はまだ完全には解明されていませんが、実用的な目的のために、血中および尿中のカドミウムの重要性に関して次の結論を定式化することができます. 新たに曝露した労働者では、血液中のカドミウム濃度が徐々に上昇し、XNUMX ～ XNUMX か月後には曝露の強度に対応する濃度に達します。 長期間にわたって継続的にカドミウムにさらされている人では、血液中のカドミウム濃度は、主に最近数か月の平均摂取量を反映しています。 血液中のカドミウムレベルに対するカドミウムの体内負荷の相対的な影響は、大量のカドミウムを蓄積し、暴露から除去された人においてより重要である可能性があります. 暴露の停止後、血液中のカドミウム濃度は比較的急速に低下し、最初の半減期は XNUMX ～ XNUMX か月です。 ただし、身体への負荷によっては、対照被験者よりも高いレベルが維持される場合があります。 ヒトと動物を対象としたいくつかの研究では、尿中のカドミウムのレベルは次のように解釈できることが示されています。まだ発生していない場合、尿中のカドミウムのレベルは、腎臓に蓄積されたカドミウムの量に応じて徐々に増加します. 主に一般集団および中程度にカドミウムに暴露された労働者に蔓延するこのような条件下では、尿中のカドミウムと腎臓のカドミウムの間には有意な相関関係があります。 カドミウムへの曝露が過剰である場合、生体内のカドミウム結合部位は次第に飽和状態になり、継続的な曝露にもかかわらず、腎皮質のカドミウム濃度は横ばいになります。

この段階から、吸収されたカドミウムはその臓器にそれ以上保持できなくなり、尿中に急速に排泄されます。 そしてこの段階では、尿中のカドミウム濃度は、体への負担と最近の摂取量の両方に影響されます。 曝露が続くと、一部の被験者は腎臓に損傷を与え、腎臓に貯蔵されたカドミウムが放出され、循環カドミウムの再吸収が抑制される結果、尿中のカドミウムがさらに増加する可能性があります。 しかし、急性曝露のエピソードの後、尿中のカドミウム濃度は、体への負担の増加を反映することなく、急速かつ一時的に増加することがあります.

最近の研究は、尿中のメタロチオネインが同じ生物学的意義を持っていることを示しています. メタロチオネインの尿中濃度とカドミウムの尿中濃度の間には、曝露の強度や腎機能の状態とは関係なく、良好な相関関係が観察されています。

血中および尿中のカドミウムの正常レベルは、通常 0.5 μg/100 ml 未満であり、
それぞれ 2 μg/g クレアチニン。 それらは、非喫煙者よりも喫煙者で高くなります。 カドミウムに慢性的にさらされている労働者では、尿中カドミウム濃度が 10 μg/g クレアチニンを超えない場合、腎機能障害のリスクは無視できます。 このレベルを超える尿中排泄につながる体内のカドミウムの蓄積を防止する必要があります。 しかし、一部のデータは、特定の腎臓マーカー (その健康上の重要性はまだ不明) が 3 ～ 5 μg/g クレアチニンの尿中カドミウム値で異常になる可能性があることを示唆しているため、5 μg/g クレアチニンの生物学的下限値を提案することは妥当と思われます。 . 血液については、長期暴露に対して 0.5 μg/100 ml の生物学的限界が提案されています。 しかし、食物やタバコを介してカドミウムにさらされる一般集団や、通常は腎機能の低下に苦しむ高齢者の場合、腎皮質の臨界レベルが低くなる可能性があります.

クロム

クロムの毒性は、主に六価化合物に起因します。 XNUMX 価化合物の吸収は、XNUMX 価化合物の吸収よりも相対的に高くなります。 排泄は主に尿を介して行われます。

非職業的にクロムに暴露された人の場合、血清中および尿中のクロム濃度は通常、それぞれ 0.05 μg/100 ml および 2 μg/g クレアチニンを超えません。 可溶性六価クロム塩への最近の暴露 (例えば、電気めっきやステンレス鋼溶接機) は、作業シフトの最後に尿中のクロム レベルを監視することで評価できます。 何人かの著者によって実施された研究は、次の関係を示唆しています: 0.025 または 0.05 mg/mXNUMX の TWA 曝露³ 六価クロムの暴露期間終了時の平均濃度は、それぞれ 15 または 30 μg/g クレアチニンです。 この関係は、グループ単位でのみ有効です。 0.025 mg/mXNUMX への暴露後³ 95 価クロムの場合、5% 信頼限界値の下限は約 40 μg/g クレアチニンです。 ステンレス鋼溶接工を対象とした別の研究では、0.1 μg/l 程度の尿中クロム濃度が XNUMX mg/mXNUMX への平均曝露に相当することがわかりました。³ 三酸化クロム。

六価クロムは容易に細胞膜を通過しますが、細胞内に入ると三価クロムに還元されます。 赤血球中のクロム濃度は、赤血球の寿命中の六価クロムへの曝露強度の指標になる可能性がありますが、これは三価クロムには当てはまりません。

尿中のクロムのモニタリングが健康リスクの推定にどの程度役立つかは、まだ評価されていません。

コバルト

吸入およびある程度の経口経路で吸収されると、コバルト (生物学的半減期は数日) は主に尿とともに排出されます。 可溶性コバルト化合物にさらされると、血中および尿中のコバルト濃度が上昇します。

血中および尿中のコバルト濃度は、主に最近の曝露によって影響を受けます。 職業的に暴露されていない被験者では、尿中コバルトは通常 2 μg/g クレアチニン未満であり、血清/血漿コバルトは 0.05 μg/100 ml 未満です。

0.1 mg/m の TWA ばく露の場合³ および 0.05 mg/m³、それぞれ約30から75μg/ lおよび30から40μg/ lの範囲の平均尿レベルが報告されています（シフト終了時のサンプルを使用）。 労働時間中にコバルトの尿中レベルが徐々に増加するため、サンプリング時間は重要です。

製油所でコバルト酸化物、コバルト塩、またはコバルト金属粉末にさらされた労働者では、TWA 0.05 mg/m³ 月曜日と金曜日のシフトの終わりに採取された尿中の平均コバルト濃度は、それぞれ 33 および 46 μg/g クレアチニンであることがわかっています。

リーダー

無機鉛は、肺や消化管に吸収される蓄積毒素であり、明らかに最も広く研究されている金属です。 したがって、すべての金属汚染物質の中で、生物学的方法による最近の曝露または身体負荷を評価する方法の信頼性は、鉛が最も優れています。

定常状態の暴露状況では、全血中の鉛が軟部組織中の鉛濃度の最良の指標であり、したがって最近の暴露の最良の指標であると考えられています。 しかし、血中鉛レベル (Pb-B) の上昇は、鉛暴露レベルの増加に伴い次第に小さくなります。 職業暴露が長期化した場合、組織貯蔵所から鉛が継続的に放出されるため、暴露を停止しても Pb-B が暴露前 (バックグラウンド) の値に戻るとは限りません。 正常な血中および尿中の鉛レベルは、一般にそれぞれ 20 μg/100 ml および 50 μg/g クレアチニン未満です。 これらのレベルは、被験者の食生活や居住地によって影響を受ける可能性があります。 WHO は、成人男性労働者の最大許容血中鉛濃度として 40 μg/100 ml、出産可能年齢の女性の最大許容血中鉛濃度を 30 μg/100 ml と提案しています。 小児では、血中鉛濃度の低下が中枢神経系への悪影響と関連しています。 尿中の鉛レベルは、Pb-B の増加に伴って指数関数的に増加し、定常状態では主に最近の暴露を反映しています。

キレート剤（例えば、ＣａＥＤＴＡ）の投与後に尿中に排泄される鉛の量は、移動可能な鉛のプールを反映する。 対照被験者では、EDTA 24 グラムの静脈内投与後 600 時間以内に尿中に排泄される鉛の量は、通常 XNUMX μg を超えません。 一定の曝露下では、キレート化可能な鉛の値は、主に血液と軟部組織の鉛プールを反映しているようであり、骨に由来する部分はごくわずかです.

骨 (指骨、脛骨、踵骨、脊椎) の鉛濃度を測定するための蛍光 X 線技術が開発されましたが、現在、この技術の検出限界により、その使用は職業被ばく者に制限されています。

毛髪中の鉛の測定は、可動性の鉛プールを評価する方法として提案されています。 しかし、職業環境では、毛髪に内因的に取り込まれた鉛と、毛髪の表面に吸着しただけの鉛とを区別することは困難です。

乳歯 (乳歯) の歯髄周囲象牙質における鉛濃度の測定は、幼児期の鉛への曝露を推定するために使用されてきました。

生物学的プロセスへの鉛の干渉を反映するパラメータは、鉛への曝露の強度を評価するためにも使用できます。 現在使用されている生物学的パラメーターは、尿中のコプロポルフィリン (COPRO-U)、尿中のデルタ-アミノレブリン酸 (ALA-U)、赤血球プロトポルフィリン (EP、または亜鉛プロトポルフィリン)、デルタ-アミノレブリン酸脱水酵素 (ALA-D)、および赤血球中のピリミジン-5'-ヌクレオチダーゼ (P5N)。 定常状態では、これらのパラメーターの変化は、鉛の血中濃度と正 (COPRO-U、ALA-U、EP) または負 (ALA-D、P5N) に相関します。 血液中の鉛濃度が約 40 μg/100 ml の値に達すると、COPRO (主に III 異性体) と ALA の尿中排泄が増加し始めます。 赤血球プロトポルフィリンは、血液中の鉛濃度が男性で約 35 μg/100 ml、女性で約 25 μg/100 ml になると有意に増加し始めます。 鉛への職業的暴露の終了後、赤血球のプロトポルフィリンは、血中の鉛の現在のレベルに比例して上昇したままです。 この場合、EP レベルは、血中の鉛よりも尿中に排泄されたキレート可能な鉛の量とよりよく相関しています。

わずかな鉄欠乏も、赤血球中のプロトポルフィリン濃度の上昇を引き起こします。 赤血球酵素、ALA-D および P5N は、鉛の阻害作用に非常に敏感です。 血中鉛濃度が 10 ～ 40 μg/100 ml の範囲内では、両方の酵素の活性と血中鉛の間に密接な負の相関関係があります。

アルキル鉛

一部の国では、テトラエチル鉛とテトラメチル鉛が自動車燃料のアンチノック剤として使用されています。 血液中の鉛はテトラアルキル鉛への暴露の良い指標ではありませんが、尿中の鉛は過剰暴露のリスクを評価するのに役立つようです.

マンガン

職業環境では、マンガンは主に肺から体内に入ります。 消化管を介した吸収は低く、おそらく恒常性メカニズムに依存しています。 マンガンの排泄は胆汁を介して行われ、尿とともに排泄される量はごくわずかです。

尿、血液、および血清または血漿中のマンガンの正常な濃度は、通常、それぞれクレアチニン 3 μg/g、1 μg/100 ml、および 0.1 μg/100 ml 未満です。

個人的には、血液中のマンガンも尿中のマンガンも外部被ばくパラメーターと相関していないようです。

生物学的物質中のマンガン濃度と慢性マンガン中毒の重症度との間に直接的な関係はないようです. マンガンへの職業的暴露の後、中枢神経系への初期の有害な影響が、正常値に近い生物学的レベルですでに検出されている可能性があります。

金属水銀およびその無機塩

金属水銀の主な摂取経路は吸入です。 金属水銀の消化管吸収はごくわずかです。 無機水銀塩は、胃腸管だけでなく、肺 (無機水銀エアロゾルの吸入) からも吸収されます。 金属水銀およびその無機塩は皮膚から吸収される可能性があります。

水銀の生物学的半減期は、腎臓では XNUMX か月程度ですが、中枢神経系ではさらに長くなります。

無機水銀は、主に糞便や尿とともに排泄されます。 少量は唾液腺、涙腺、汗腺から排泄されます。 水銀は、水銀蒸気にさらされた後の数時間の呼気に検出されることもあります。 慢性暴露条件下では、少なくともグループごとに、最近の水銀蒸気への暴露強度と血液または尿中の水銀濃度との間に関係があります。 一般的な作業室の空気を監視するために静的サンプルが使用された初期の調査では、平均的な水銀-空気、Hg-空気の濃度が 100 μg/mXNUMX であることが示されました。³ 血中 (Hg–B) および尿 (Hg–U) 中の平均水銀レベルは、それぞれ 6 μg Hg/100 ml および 200 ～ 260 μg/l に相当します。 より最近の観察、特に労働者の気道に近い外部微小環境の寄与を評価するものは、空気 (μg/m³)/尿 (μg/g クレアチニン)/血液 (μg/100ml) 水銀の関係は、約 1/1.2/0.045 です。 水銀蒸気に暴露された労働者に関するいくつかの疫学研究は、長期暴露の場合、Hg-U と Hg-B の臨界影響レベルは、それぞれ約 50 μg/g クレアチニンと 2 μg/100 ml であることを示しています。

しかし、いくつかの最近の研究は、中枢神経系または腎臓への悪影響の兆候が、50 μg/g クレアチニン未満の尿中水銀レベルですでに観察されていることを示しているようです.

正常な尿中および血中レベルは、一般にそれぞれ 5 μg/g クレアチニンおよび 1 μg/100 ml 未満です。 これらの値は、魚の消費と歯の水銀アマルガム充填の数によって影響を受ける可能性があります.

有機水銀化合物

有機水銀化合物は、すべての経路で容易に吸収されます。 血液中では、主に赤血球に見られます (約 90%)。 ただし、非常に安定で生体内変換に耐性のある短鎖アルキル化合物 (主にメチル水銀) と、無機水銀を遊離するアリールまたはアルコキシアルキル誘導体とを区別する必要があります。 インビボの. 後者の化合物については、血中および尿中の水銀濃度は、おそらく曝露強度を示しています。

定常状態では、全血中および毛髪中の水銀は、メチル水銀の体内負荷およびメチル水銀中毒の兆候のリスクと相関しています。 アルキル水銀に慢性的にさらされている人では、血中および毛髪中の水銀レベルがそれぞれ 20 μg/100 ml および 50 μg/g を超えると、中毒の初期の徴候 (感覚異常、感覚障害) が発生する可能性があります。

ニッケル

ニッケルは蓄積毒素ではなく、吸収されたほとんどすべての量が主に尿を介して排泄され、生物学的半減期は 17 ～ 39 時間です。 職業的に暴露されていない被験者では、ニッケルの尿中濃度と血漿中濃度は通常、それぞれクレアチニン 2 μg/g および 0.05 μg/100 ml 未満です。

血漿中および尿中のニッケル濃度は、金属ニッケルおよびその可溶性化合物への最近の暴露 (例えば、ニッケル電気めっきまたはニッケル電池製造中) の良い指標です。 正常範囲内の値は、通常、重要でない暴露を示し、増加した値は過剰暴露を示します。

可溶性ニッケル化合物に暴露された労働者について、生物学的限界値 30 μg/g クレアチニン (シフト終了時) が尿中のニッケルに対して暫定的に提案されています。

難溶性または不溶性ニッケル化合物にさらされた労働者では、体液中のレベルの上昇は一般に、肺に貯蔵された量からの顕著な吸収または漸進的な放出を示します。 しかし、ニッケルの血漿または尿濃度が著しく上昇することなく、かなりの量のニッケルが気道 (鼻腔、肺) に沈着する可能性があります。 したがって、「正常な」値は慎重に解釈する必要があり、必ずしも健康リスクがないことを示しているわけではありません。

Selenium

セレンは必須微量元素です。 可溶性セレン化合物は、肺や消化管から容易に吸収されるようです。 セレンは主に尿中に排泄されますが、暴露量が非常に多い場合は、ジメチルセレン蒸気として呼気中に排泄されることもあります。 血清および尿中の正常なセレン濃度は、毎日の摂取量に依存しており、世界のさまざまな地域でかなり異なる場合がありますが、通常はそれぞれ 15 μg/100 ml および 25 μg/g クレアチニン未満です。 尿中のセレン濃度は、主に最近の曝露を反映しています。 曝露の強度と尿中のセレン濃度との関係はまだ確立されていません。

血漿（または血清）および尿中の濃度は主に短期暴露を反映しているようですが、赤血球のセレン含有量はより長期の暴露を反映しているようです.

血液または尿中のセレンを測定すると、セレンの状態に関する情報が得られます。 現在では、露出過多ではなく、欠乏を検出するために使用されることが多くなっています。 セレンへの長期暴露の健康リスク、および潜在的な健康リスクと生物学的媒体中のレベルとの関係に関する入手可能なデータがあまりにも限られているため、生物学的閾値を提案することはできません.

バナジウム

産業界では、バナジウムは主に肺経由で吸収されます。 経口吸収は低いようです (1% 未満)。 バナジウムは、生物学的半減期が約 20 ～ 40 時間で尿中に排泄され、糞便中にはわずかに排泄されます。 尿中のバナジウムは最近の曝露の良い指標と思われるが、摂取と尿中のバナジウム濃度との関係はまだ十分に確立されていない. シフト後のバナジウム尿中濃度とシフト前のバナジウムの尿中濃度の違いは、就業日の暴露の評価を可能にするが、暴露停止の 1 日後 (月曜日の朝) の尿中バナジウムは体内の金属の蓄積を反映することが示唆されている。 . 非職業暴露者では、尿中のバナジウム濃度は通常 50 μg/g クレアチニン未満です。 暫定的な生物学的限界値である XNUMX μg/g クレアチニン (シフト終了時) が、尿中のバナジウムに対して提案されています。

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はじめに

有機溶媒は揮発性で、一般に体脂肪に溶けます (親油性) が、メタノールやアセトンなどの一部は水溶性 (親水性) もあります。 それらは産業だけでなく、塗料、インク、シンナー、脱脂剤、ドライクリーニング剤、しみ除去剤、忌避剤などの消費者向け製品にも広く使用されています。 肝臓や腎臓への影響などの健康への影響を検出するために生物学的モニタリングを適用することは可能ですが、有機溶剤に職業的にさらされる労働者の健康監視を目的として、代わりに生物学的モニタリングを使用するのが最善です。これらの溶剤の毒性から労働者の健康を保護するために、「ばく露」の監視を行う必要があります。これは、健康への影響が発生する前に警告を発するのに十分な感度の高いアプローチだからです。 溶剤毒性に対する感受性の高い労働者をスクリーニングすることも、労働者の健康保護に貢献する可能性があります。

トキシコキネティクスのまとめ

揮発性は溶媒によって異なりますが、有機溶媒は一般に標準条件下で揮発性です。 したがって、産業環境における主な曝露経路は吸入によるものです。 肺の肺胞壁からの吸収率は、消化管壁からの吸収率よりもはるかに高く、トルエンなどの多くの一般的な溶媒の肺吸収率は約 50% であると考えられています。 液体状態の二硫化炭素や N,N-ジメチルホルムアミドなどの一部の溶媒は、無傷の人間の皮膚に毒性を示すほど大量に浸透する可能性があります。

これらの溶媒が吸収されると、一部は生体内変化なしに呼気で吐き出されますが、大部分は親油性の結果として脂質が豊富な器官や組織に分布します。 生体内変化は主に肝臓で (そして他の臓器でもわずかに) 起こり、溶媒分子は、典型的には酸化とそれに続く抱合のプロセスによって、より親水性になり、腎臓を介して代謝物として尿中に排泄されます。 ）。 ごく一部がそのまま尿中に排泄されることがあります。

このように、実用的な観点から、尿、血液、呼気の 50 つの生体物質が溶媒の暴露モニタリングに使用できます。 曝露モニタリング用の生体材料を選択する際のもう XNUMX つの重要な要素は、吸収された物質の消失速度です。生物学的半減期、つまり物質が元の濃度の半分に減少するのに必要な時間は定量的なパラメーターです。 たとえば、溶媒は、対応する尿中の代謝物よりもはるかに速く呼気から消失します。つまり、溶媒の半減期ははるかに短くなります。 尿中代謝物内では、生物学的半減期は親化合物が代謝される速度に応じて変化するため、曝露に関連するサンプリング時間がしばしば非常に重要になります (以下を参照)。 生物材料を選択する際の XNUMX 番目の考慮事項は、暴露に関連して分析される標的化学物質の特異性です。 たとえば、馬尿酸はトルエンへの暴露の長い間使用されてきたマーカーですが、体によって自然に形成されるだけでなく、一部の食品添加物などの非職業的供給源からも派生する可能性があり、もはや信頼できるとは見なされていませんトルエンへの曝露が少ない場合のマーカー（XNUMXcm未満）³/m³）。 一般的に言えば、尿中代謝物は、さまざまな有機溶媒への曝露の指標として最も広く使用されてきました。 血液中の溶媒は、通常は血液中に留まる時間が短く、急性暴露をより反映するため、暴露の定性的尺度として分析されますが、呼気中の溶媒は、呼気中の濃度が低下するため、平均暴露の推定に使用するのが困難です。暴露停止後速やかに。 尿中の溶媒は曝露の指標として有力な候補ですが、さらなる検証が必要です。

有機溶剤の生物学的暴露試験

上記のように、溶媒曝露の生物学的モニタリングを適用する際には、サンプリング時間が重要です。 表 1 は、日常の職業暴露のモニタリングにおける一般的な溶媒の推奨サンプリング時間を示しています。 溶媒自体を分析する場合は、サンプルの取り扱い過程での損失 (室内空気への蒸発など) や汚染 (室内空気からサンプルへの溶解など) を防ぐように注意する必要があります。 サンプルを遠く離れた実験室に輸送する必要がある場合、または分析前に保管する必要がある場合は、紛失を防ぐために注意を払う必要があります。 代謝物には凍結が推奨されますが、溶媒自体の分析には空気層のない気密容器 (またはより好ましくはヘッドスペースバイアル) での冷蔵 (ただし凍結はしない) が推奨されます。 化学分析では、信頼できる結果を得るために品質管理が不可欠です (詳細については、この章の記事「品質保証」を参照してください)。 結果を報告する際には、倫理を尊重する必要があります (次の章を参照)。 倫理問題 他の場所で 百科事典).

表 1. 生物学的モニタリングとサンプリング時間の対象化学物質の例

¹ 特に明記しない限り、勤務シフトの終わり: 曜日は好ましいサンプリング日を示します。
² XNUMX つの異性体、個別または任意の組み合わせ。

出典: WHO 1996 から要約。

多くの溶媒に対して多数の分析手順が確立されています。 目的の化学物質によって方法は異なりますが、最近開発された方法のほとんどは、分離にガスクロマトグラフィー (GC) または高速液体クロマトグラフィー (HPLC) を使用します。 オートサンプラーとデータ プロセッサの使用は、化学分析における良好な品質管理のために推奨されます。 血液や尿中の溶媒自体を分析する場合、特に溶媒が十分に揮発性である場合、GC でのヘッドスペース法 (ヘッドスペース GC) の適用は非常に便利です。 表 2 に、一般的な溶媒で確立された方法の例をいくつか示します。

表 2. 有機溶媒暴露の生物学的モニタリングのための分析方法の例

出典: WHO 1996 から要約。

評価

曝露指標 (表 2 に記載) と対応する溶媒への曝露強度との線形関係は、職業的に溶媒に曝露している労働者の調査、または人間のボランティアの実験的曝露によって確立される可能性があります。 このため、例えば ACGIH (1994) や DFG (1994) では、職業上の曝露に相当する生体試料中の値として、それぞれ生物学的暴露指数 (BEI) と生物学的許容値 (BAT) が設定されています。空気中の化学物質の曝露限界、つまり、それぞれ限界値 (TLV) と最大作業場濃度 (MAK) です。 しかし、被ばくしていない人々から得られたサンプル中の標的化学物質の濃度は、地域の慣習 (食べ物など) を反映して異なる可能性があり、溶媒代謝には民族差が存在する可能性があることが知られています。 したがって、関係する地域住民の研究を通じて限界値を設定することが望ましい。

結果を評価する際には、溶媒への非職業的暴露 (例えば、溶媒を含む消費者製品の使用または意図的な吸入による) および同じ代謝産物を生じさせる化学物質への暴露 (例えば、いくつかの食品添加物) を慎重に除外する必要があります。 蒸気曝露の強度と生物学的モニタリング結果との間に大きなギャップがある場合、その違いは皮膚吸収の可能性を示している可能性があります。 たばこを吸うと、一部の溶媒 (トルエンなど) の代謝が抑制されますが、エタノールの急激な摂取は、メタノールの代謝を競合的に抑制する可能性があります。

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ヒトの生物学的モニタリングでは、特定または非特定の物質および/またはそれらの代謝物への暴露の測定、またはこの暴露の生物学的影響の測定のために、体液またはその他の容易に入手できる生物学的物質のサンプルを使用します。 生物学的モニタリングにより、さまざまな暴露経路 (肺、皮膚、消化管) およびさまざまな暴露源 (空気、食事、ライフスタイル、または職業) による個人の総暴露量を推定することができます。 職場で非常に頻繁に遭遇する複雑な曝露状況では、異なる曝露剤が互いに相互作用し、個々の化合物の影響を増強または阻害することも知られています。 また、個人は遺伝的構成が異なるため、化学物質への曝露に対する反応にはばらつきがあります。 したがって、単一の化合物に関するデータから複雑な曝露パターンの潜在的な危険性を予測しようとするよりも、曝露した個人またはグループにおける初期の影響を直接探す方が合理的かもしれません。 これは、早期影響に対する遺伝子バイオモニタリングの利点であり、細胞遺伝学的損傷、点突然変異、または代理ヒト組織の DNA 付加物に焦点を当てた手法を採用したアプローチです (この章の記事「一般原則」を参照)。

遺伝毒性とは？

化学物質の遺伝毒性は、遺伝情報の担体であるデオキシリボ核酸、DNA などの細胞高分子の求核部位と結合する物質の求電子ポテンシャルに基づく固有の化学的性質です。 したがって、遺伝毒性は、細胞の遺伝物質に現れる毒性です。

コンセンサス レポート (IARC 1992) で議論されているように、遺伝毒性の定義は広範であり、DNA における直接的および間接的な影響の両方が含まれます。発がんに関与することが知られている事象、(1) 突然変異誘発に関連する間接的な代替事象 (例: 不定期 DNA 合成 (UDS) および姉妹染色分体交換 (SCE)、または (2) DNA 損傷 (例: 付加体の形成)、最終的に突然変異につながる可能性があります。

遺伝毒性、変異原性および発がん性

突然変異は、体細胞の水平方向または体の胚（性）細胞の垂直方向の、細胞株の永久的な遺伝的変化です。 つまり、変異は、体細胞の変化を通じて生物自体に影響を与える可能性があるか、性細胞の変化を通じて他の世代に受け継がれる可能性があります. したがって、遺伝毒性は変異原性に先行しますが、遺伝毒性のほとんどは修復され、突然変異として発現することはありません。 体細胞変異は細胞レベルで誘発され、それらが細胞死または悪性腫瘍につながる場合、組織または生物自体のさまざまな障害として現れる可能性があります。 体細胞変異は、老化の影響またはアテローム硬化性プラークの誘導に関連していると考えられています (図 1 および 癌).

図 1. 遺伝毒性学と人間の健康への影響における科学的パラダイムの概略図

生殖細胞株の突然変異は、受精卵細胞である受精卵に伝達され、子孫の世代で発現する可能性があります（次の章も参照）。 生殖器系）。 新生児に見られる最も重要な突然変異障害は、配偶子形成（生殖細胞の発達）中の染色体の偏析によって誘発され、重度の染色体症候群（例、21トリソミーまたはダウン症候群、およびモノソミーXまたはターナー症候群）を引き起こします。

予想される影響への暴露からの遺伝毒性学のパラダイムは、図 1 に示すように単純化することができます。

図 2 に示すように、発がん性に対する遺伝毒性の関係は、さまざまな間接的な研究事実によって十分に裏付けられています。 

図 2. 遺伝毒性と発がん性の相互関係    

この相関関係は、癌の危険性の指標としてヒトのモニタリングに使用される遺伝毒性のバイオマーカーを適用するための基礎を提供します。

ハザード同定における遺伝毒性

発がんにおける遺伝的変化の役割は、潜在的な発がん物質の同定における遺伝毒性試験の重要性を強調しています。 発がんに関連すると考えられる遺伝毒性のエンドポイントのいくつかを検出できる、さまざまな短期試験方法が開発されています。

化学物質の発がん性を短期間の試験で調べて得られた結果と比較するために、いくつかの大規模な調査が実施されてきました。 一般的な結論は、上記の遺伝子エンドポイントのすべてに関する情報を提供できる単一の有効なテストはないためです。 複数のアッセイで各化学物質をテストする必要があります。 また、化学発がん性を予測するための遺伝毒性の短期試験の価値は、繰り返し議論され、見直されてきました。 このようなレビューに基づいて、国際がん研究機関 (IARC) の作業部会は、ほとんどのヒト発がん物質は、定期的に使用される短期間の検査で陽性の結果をもたらすと結論付けました。 サルモネラ アッセイおよび染色体異常アッセイ (表 1)。 しかし、ホルモン活性化合物などのエピジェネティックな発がん物質は、それ自体が遺伝毒性を示すことなく遺伝毒性活性を増加させる可能性があるため、物質の固有の遺伝毒性活性のみを測定する短期試験では検出できないことを認識しておく必要があります。

表 1. IARC モノグラフの補足 6 および 7 で評価された化学物質の遺伝毒性 (1986)

遺伝子バイオモニタリング

遺伝子モニタリングは、遺伝的影響の生物学的モニタリング、または作業現場で、または環境またはライフスタイルを通じて定義された暴露を持つ個人のグループにおける遺伝毒性暴露の評価のために、遺伝毒物学の方法を利用します。 したがって、遺伝子モニタリングは、集団における遺伝毒性曝露を早期に特定する可能性があり、リスクの高い集団の特定、したがって介入の優先順位を可能にします。 暴露された集団における予測バイオマーカーの使用は、(疫学的手法と比較して) 時間を節約し、不必要な最終影響、すなわち癌を防ぐために正当化されます (図 3)。

図 3. バイオマーカーの予測性により、予防措置を講じてヒト集団の健康へのリスクを軽減できます

遺伝毒性曝露と初期の生物学的影響のバイオモニタリングに現在使用されている方法を表 2 に示します。バイオモニタリングに使用するサンプルは、簡単に入手でき、標的組織と比較できる必要性など、いくつかの基準を満たす必要があります。

表 2. 遺伝毒性暴露の遺伝子モニタリングにおけるバイオマーカーと、最も一般的に使用される細胞/組織サンプル。

分子的に認識可能な DNA 損傷のタイプには、DNA 付加体の形成と DNA 配列の再編成が含まれます。 この種の損傷は、32P ポストラベリングまたは DNA 付加体に対するモノクローナル抗体の検出など、さまざまな手法を使用した DNA 付加体の測定によって検出できます。 DNA鎖切断の測定は、アルカリ溶出または巻き戻しアッセイを使用して従来通り行われます。 変異は、特定の遺伝子、例えば HPRT 遺伝子の DNA を配列決定することによって検出することができます。

表 2 の手法を詳細に議論するいくつかの方法論的レポートが登場しました (CEC 1987; IARC 1987, 1992, 1993)。

遺伝毒性は、タンパク質付加体、つまり DNA ではなくヘモグロビンの測定、または DNA 修復活性のモニタリングによって間接的にモニタリングすることもできます。 測定戦略として、監視活動は XNUMX 回でも連続でもかまいません。 すべての場合において、結果は安全な労働条件の開発に適用されなければなりません。

細胞遺伝学的バイオモニタリング

理論的および経験的な理論的根拠は、癌を染色体損傷に結び付けます。 成長因子遺伝子の活性または発現を変化させる突然変異イベントは、発がんにおける重要なステップです。 多くの種類のがんは、特異的または非特異的な染色体異常と関連しています。 いくつかの遺伝性のヒト疾患では、染色体の不安定性ががんに対する感受性の増加と関連しています。

発がん性および/または変異原性化学物質または放射線にさらされた人々の細胞遺伝学的調査は、関係する個人の遺伝物質への影響を明らかにする可能性があります。 電離放射線に被ばくした人々の染色体異常研究は、何十年にもわたって生物学的線量測定に適用されてきましたが、十分に文書化された肯定的な結果は、限られた数の化学発がん物質についてのみ利用可能です.

顕微鏡で認識できる染色体損傷には、染色体の形態（形状）に大きな変化が生じる構造的染色体異常（CA）と姉妹染色分体交換（SCE）の両方が含まれます。 SCE は、4 つの姉妹染色分体間の染色体物質の対称的な交換です。 小核 (MN) は、無動原体の染色体断片または染色体全体の遅れから発生する可能性があります。 これらの種類の変更を図 XNUMX に示します。

図 4. 分裂中期のヒトリンパ球染色体。誘発された染色体変異が明らかになっています (矢印は無動原体断片を指しています)。

ヒトの末梢血リンパ球は、アクセスが容易で、比較的長い寿命にわたって暴露を統合できるため、監視研究に使用するのに適した細胞です。 さまざまな化学的変異原への曝露は、曝露された個人の血中リンパ球における CA および / または SCE の頻度の増加をもたらす可能性があります。 また、損傷の程度は曝露と大まかに相関していますが、これはわずかな化学物質でしか示されていません.

末梢血リンパ球の細胞遺伝学的検査で遺伝物質が損傷を受けていることが示された場合、その結果は集団レベルでのみリスクを推定するために使用できます。 集団における CA の頻度の増加は、がんのリスクが高いことを示していると考えるべきですが、細胞遺伝学的検査では、がんの個々のリスクを予測することはできません。

末梢血リンパ球のサンプルの狭いウィンドウを通して見られる体細胞の遺伝的損傷の健康上の重要性は、遺伝的損傷を運ぶリンパ球のほとんどが死んで置き換えられるため、個人の健康にはほとんどまたはまったく重要ではありません.

ヒトバイオモニタリング研究における問題とその制御

対象となる特定の化学物質への曝露とは関係のない多くの個人間要因が研究対象の生物学的反応に影響を与える可能性があるため、人間のバイオモニタリング法の適用には厳密な研究設計が必要です。 人間のバイオモニタリング研究は退屈で多くの点で困難であるため、慎重な事前計画が非常に重要です。 ヒトの細胞遺伝学的研究を実施する際には、曝露剤の染色体損傷の可能性を実験的に確認することが常に実験的前提条件であるべきです。

細胞遺伝学的バイオモニタリング研究では、XNUMX つの主要なタイプの変動が記録されています。 XNUMX つ目は、スライド読み取りの不一致や培養条件、特に培地の種類、温度、化学物質 (ブロモデオキシウリジンやサイトカラシン B など) の濃度に関連する技術的要因が含まれます。 また、サンプリング時間は、T および B リンパ球の亜集団の変化を通じて、染色体異常の収量、およびおそらく SCE 発生率の所見も変化させる可能性があります。 小核分析では、方法論の違い (例えば、サイトカラシン B によって誘導された二核細胞の使用) がスコアリングの結果に非常に明確に影響します。

構造的染色体異常、姉妹染色分体交換、および小核の形成につながる化学物質への暴露によってリンパ球の DNA に誘発された損傷は持続しなければなりません。 インビボの 採血が終わるまで ビトロ 培養リンパ球が DNA 合成を開始するまで。 したがって、誘導損傷の最良の推定値を得るためには、最初の分裂の直後 (染色体異常または小核の場合) または XNUMX 番目の分裂 (姉妹染色分体交換) の後に細胞をスコアリングすることが重要です。

スコアリングは、細胞遺伝学的バイオモニタリングにおいて非常に重要な要素を構成します。 スコアラーのバイアスを可能な限り回避するために、スライドはランダム化してコード化する必要があります。 一貫した採点基準、品質管理、および標準化された統計分析と報告を維持する必要があります。 変動性の XNUMX 番目のカテゴリは、年齢、性別、投薬、感染症など、被験者に関連する条件によるものです。 個人差は、環境因子に対する遺伝的感受性によっても引き起こされる可能性があります。

性別や年齢などの内的要因、および喫煙状況、ウイルス感染とワクチン接種、アルコールと薬物の摂取、X線への曝露などの要因について、可能な限り一致する同時対照群を取得することが重要です。 . さらに、定性的 (職種、暴露年数) および定量的 (例えば、化学分析および特定の代謝物のための呼吸ゾーンの空気サンプル、可能であれば) 推定または職場での推定遺伝毒性物質への暴露を取得する必要があります。 結果の適切な統計処理には特別な配慮が必要です。

遺伝子バイオモニタリングとがんリスク評価との関連性

ヒトの細胞遺伝学的変化を誘発することが繰り返し示されている薬剤の数はまだ比較的限られていますが、ほとんどの既知の発がん物質はリンパ球染色体の損傷を誘発します。

損傷の程度は、例えば、塩化ビニル、ベンゼン、エチレンオキシド、およびアルキル化抗がん剤の場合であることが示されているように、暴露レベルの関数です。 細胞遺伝学的エンドポイントは、今日の職業環境で発生する曝露の検出に関してあまり敏感でも特異的でもありませんが、そのようなテストの肯定的な結果は、体細胞の染色体損傷に関する直接的な証拠がない場合でも、衛生管理の実施を促進することがよくあります。健康への悪影響。

細胞遺伝学的バイオモニタリングの適用に関するほとんどの経験は、「​​高曝露」の職業状況に由来します。 いくつかの独立した研究によって確認された曝露はほとんどなく、これらのほとんどは染色体異常バイオモニタリングを使用して行われています. 国際がん研究機関のデータベースは、IARC モノグラフの更新されたボリューム 43 ～ 50 に、グループ 14、1A、または 2B の合計 2 の職業発がん物質をリストしています。対応する動物細胞遺伝学によってサポートされています (表 3)。 この限られたデータベースは、発がん性化学物質が染色体異常誘発性である傾向があり、染色体異常誘発性は既知のヒト発癌物質と関連する傾向があることを示唆しています。 しかし、すべての発がん物質がヒトや実験動物に細胞遺伝学的損傷を引き起こすわけではないことは明らかです。 インビボの. 動物のデータが陽性で、ヒトの所見が陰性である場合は、暴露レベルの違いを表している可能性があります。 また、職場での複雑で長期的な人間の暴露は、短期の動物実験とは比較にならないかもしれません.

表 3. 職業暴露が存在し、細胞遺伝学的エンドポイントがヒトと実験動物の両方で測定された、証明された、可能性の高い、および可能性のあるヒト発がん物質

¹ CA、染色体異常。 SCE、姉妹染色分体交換。 MN、小核。
(–) = XNUMX つの研究の負の関係。 – = 負の関係。
(+) = XNUMX つの研究で正の関係。 + = 正の関係。
? =決定的ではありません。 空白の領域 = 調査されていません

出典: IARC、1987 年。 IARC モノグラフのボリューム 43 ～ 50 を通じて更新されます。

暴露されたヒトにおける遺伝毒性の研究には、DNA 損傷、DNA 修復活性、DNA およびタンパク質の付加物など、染色体のエンドポイント以外のさまざまなエンドポイントが含まれます。 これらのエンドポイントのいくつかは、発がん性ハザードの予測に他のものよりも関連している可能性があります。 これらのタイプの損傷は発癌に関連することが知られているため、安定した遺伝的変化 (染色体再編成、欠失、および点突然変異など) は非常に関連性があります。 DNA 付加体の重要性は、それらの化学的同定と、それらが暴露の結果であるという証拠に依存します。 SCE、UDS、SSB、DNA 鎖切断などのいくつかのエンドポイントは、遺伝的事象の潜在的な指標および/またはマーカーです。 ただし、遺伝的事象につながる能力の機械的理解がなければ、その価値は低下します。 明らかに、ヒトにおける最も関連性の高い遺伝子マーカーは、研究中の病原体に曝露されたげっ歯類のがんに直接関連する特定の突然変異の誘発です (図 5)。

図 5. 潜在的ながんリスクに対するさまざまな遺伝子バイオモニタリング効果の関連性

遺伝子バイオモニタリングの倫理的考慮事項

分子遺伝学的技術の急速な進歩、ヒトゲノムの配列決定速度の向上、およびヒトの発がんにおける腫瘍抑制遺伝子とがん原遺伝子の役割の特定により、この種の遺伝子の解釈、伝達、および使用において倫理的な問題が生じています。個人情報。 ヒト遺伝子の分析技術を急速に改善することで、健康で無症候性の個人でさらに多くの遺伝性感受性遺伝子を同定できるようになり (米国技術評価局 1990)、遺伝子スクリーニングに使用できるようになります。

遺伝子スクリーニングの適用がすぐに現実のものとなれば、社会的および倫理的な懸念の多くの問題が提起されるでしょう。 すでに現在、代謝、酵素多型、および DNA 修復の約 50 の遺伝的形質が特定の疾患感受性の疑いがあり、約 300 の遺伝病に対して DNA 診断検査が利用可能です。 職場で遺伝子スクリーニングを実施する必要がありますか? 誰が検査を受けるかを誰が決定し、その情報は雇用決定にどのように使用されますか? 誰が遺伝子スクリーニングから得られた情報にアクセスできますか? また、結果はどのように関係者に伝えられますか? これらの質問の多くは、社会規範と一般的な倫理的価値観に強く関連しています。 主な目的は病気と人間の苦しみの予防でなければなりませんが、個人の意志と倫理的前提に敬意を払う必要があります。 職場のバイオモニタリング研究の開始前に答えなければならない関連する倫理的問題のいくつかを表 4 に示し、章でも説明します。 倫理問題.

表 4. 職業遺伝バイオモニタリング研究における知る必要性に関連するいくつかの倫理原則

時間と労力は、遺伝子バイオモニタリング研究の計画段階に投入する必要があり、すべての必要な関係者 (従業員、雇用主、および協力している職場の医療関係者) は、研究の前に十分な情報を得る必要があり、結果が知られている必要があります。それらも研究後に。 適切なケアと信頼できる結果により、遺伝子バイオモニタリングは、より安全な職場を確保し、労働者の健康を改善するのに役立ちます.

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はじめに

農薬への人間の暴露は、それが工業生産または使用中に発生するかどうかに応じて、異なる特性を持っています (表 1)。 市販製品の処方（有効成分を他の共処方剤と混合することによる）には、農業での農薬使用と共通する曝露特性がいくつかあります。 実際、処方は通常、一連の操作で多くの異なる製品を製造する小さな産業によって行われるため、作業者はいくつかの農薬のそれぞれに短時間さらされます. 公衆衛生と農業では、さまざまな化合物の使用が一般的ですが、一部の特定の用途 (綿の落葉やマラリア制御プログラムなど) では、単一の製品が使用される場合があります。

表 1. 農薬の生産時および使用時の曝露特性の比較

出典: WHO 1982a を修正。

曝露の生物学的指標の測定は、周囲空気モニタリングによる曝露評価の従来の技術がほとんど適用できない農薬使用者にとって特に有用です。 ほとんどの農薬は、皮膚に浸透する脂溶性物質です。 経皮（皮膚）吸収の発生により、これらの状況での曝露レベルを評価する上で生物学的指標の使用が非常に重要になります。

有機リン殺虫剤

効果の生物学的指標:

コリンエステラーゼは、昆虫および哺乳類種に対する有機リン酸塩 (OP) 毒性の原因となる標的酵素です。 人体には、アセチルコリンエステラーゼ (ACHE) と血漿コリンエステラーゼ (PCHE) の XNUMX つの主要なタイプのコリンエステラーゼがあります。 OP は、神経系のシナプス アセチルコリンエステラーゼを阻害することにより、ヒトに毒性作用を引き起こします。 アセチルコリンエステラーゼは赤血球にも存在しますが、その機能は不明です。 血漿コリンエステラーゼは、グリア細胞、血漿、肝臓、その他の臓器に存在する不均一な酵素群を総称する用語です。 PCHE は OP によって阻害されますが、その阻害によって既知の機能障害が生じることはありません。

血中 ACHE および PCHE 活性の阻害は、OP 曝露の強度および持続時間と高度に相関しています。 神経系の急性 OP 毒性の原因となる分子標的と同じ分子標的である血中 ACHE は、PCHE よりも特異的な指標です。 ただし、OP 阻害に対する血中 ACHE および PCHE の感受性は、個々の OP 化合物間で異なります。同じ血中濃度では、ACHE をより多く阻害するものもあれば、PCHE をより多く阻害するものもあります。

血中の ACHE 活性と急性毒性の臨床徴候との間には合理的な相関関係が存在します (表 2)。 抑制速度が速いほど、相関が良くなる傾向があります。 慢性的な低レベルの曝露のように、阻害がゆっくりと起こる場合、病気との相関は低いか、まったく存在しない可能性があります. 血中 ACHE 阻害は、慢性または遅発性の影響を予測するものではないことに注意する必要があります。

表 2. さまざまな ACHE 阻害レベルでの急性 OP 毒性の重症度と予後

ACHE および PCHE 活動の変動は、健康な人および特定の生理病理学的状態で観察されています (表 3)。 したがって、OP 露出を監視する際のこれらのテストの感度は、個々の露出前の値を参照として採用することによって高めることができます。 曝露後のコリンエステラーゼ活性は、個々のベースライン値と比較されます。 曝露前のコリンエステラーゼレベルが不明な場合にのみ、集団コリンエステラーゼ活性の参照値を使用する必要があります (表 4)。

表 3. 健康な人および特定の生理病理学的状態における ACHE および PCHE 活動の変動

¹ 出典: Augustinsson 1955 および Gage 1967.

表 4. 選択した方法で測定した、OP に曝露していない健康な人のコリンエステラーゼ活性

*平均結果、±標準偏差。
ソース： ¹ 法律 1991 年。    ² アルチーニ等。 1988年。

暴露後 1982 時間以内に採血することが望ましい。 指や耳たぶから毛細血管血を採取するよりも静脈穿刺が好まれます。これは、暴露された被験者の皮膚に付着した農薬でサンプリング ポイントが汚染される可能性があるためです。 暴露前の各作業者の通常のベースラインを確立するために、XNUMX つの連続したサンプルが推奨されます (WHO XNUMXb)。

血液中の ACHE および PCHE の測定には、いくつかの分析方法が利用できます。 WHO によると、エルマン分光測光法 (Ellman et al. 1961) が参考法として役立つはずです。

暴露の生物学的指標。

OP 分子のアルキルリン酸部分に由来する代謝産物、または P-X 結合の加水分解によって生成された残基の尿中の測定 (図 1) は、OP 暴露を監視するために使用されています。

図 1. OP 殺虫剤の加水分解

アルキルリン酸代謝物。

尿中で検出可能なリン酸アルキル代謝物と、それらが由来する主な親化合物を表 5 に示します。尿中のリン酸アルキルは、OP 化合物への暴露の敏感な指標です。どの血漿または赤血球のコリンエステラーゼ阻害が検出できないか。 リン酸アルキルの尿中排泄は、さまざまな暴露条件およびさまざまな OP 化合物について測定されています (表 6)。 OP の外部投与量とリン酸アルキルの尿中濃度との関係の存在は、いくつかの研究で確立されています。 いくつかの研究では、コリンエステラーゼ活性と尿中のリン酸アルキル濃度との有意な関係も実証されています。

表 5. OP 農薬の代謝物として尿中に検出されるアルキルリン酸

表 6. OP へのさまざまな曝露条件で測定された尿中リン酸アルキル濃度の例

¹ 略語については、表 27.12 [BMO12TE] を参照してください。
² ディロンとホー 1987.
³ リヒター1993。
⁴ ヴァン・シッタートとデュマ、1990年。

 リン酸アルキルは通常、短時間で尿中に排泄されます。 終業直後に採取されたサンプルは、代謝物の測定に適しています。

尿中のリン酸アルキルの測定には、化合物の誘導体化と気液クロマトグラフィーによる検出に基づいた、かなり洗練された分析方法が必要です (Shafik et al. 1973a; Reid and Watts 1981)。

加水分解残渣。

p-ニトロフェノール (PNP) は、パラチオン、メチルパラチオンおよびエチルパラチオン、EPN のフェノール代謝物です。 尿中の PNP の測定 (Cranmer 1970) は広く使用されており、パラチオンへの曝露の評価に成功していることが証明されています。 尿中の PNP は、パラチオンの吸収量とよく相関します。 2 mg/l までの PNP 尿中濃度では、パラチオンの吸収は症状を引き起こさず、コリンエステラーゼ活性の低下はほとんどまたはまったく観察されません。 PNP の排泄は急速に起こり、PNP の尿中レベルは曝露後 48 時間でわずかになります。 したがって、暴露後すぐに尿サンプルを採取する必要があります。

カルバメート

効果の生物学的指標。

カーバメート農薬には、殺虫剤、殺菌剤、除草剤が含まれます。 殺虫性カルバメート毒性はシナプス ACHE の阻害によるものですが、除草性および殺菌性カルバメートには他の毒性メカニズムが関与しています。 したがって、カーバメート系殺虫剤への暴露のみを、赤血球 (ACHE) または血漿 (PCHE) のコリンエステラーゼ活性のアッセイによって監視できます。 ACHE は通常、PCHE よりもカルバメート阻害剤に対して感受性が高い。 コリン作動性症状は、通常、血中 ACHE 活性が個々のベースラインレベルの 70% 未満であるカーバメート暴露労働者で観察されています (WHO 1982a)。

カーバメートによるコリンエステラーゼの阻害は、急速に可逆的です。 したがって、暴露と生物学的サンプリングの間、またはサンプリングと分析の間に時間がかかりすぎると、偽陰性の結果が得られる可能性があります。 このような問題を回避するために、暴露後 XNUMX 時間以内に血液サンプルを採取して分析することをお勧めします。 有機リン酸エステルについて説明したように、採血直後にコリンエステラーゼ活性を測定できる分析方法を優先する必要があります。

暴露の生物学的指標。

ヒトへの曝露を監視する方法としてのカーバメート代謝物の尿中排泄の測定は、これまでのところ、少数の化合物と限られた研究にしか適用されていません。 表 7 に関連データをまとめます。 カーバメートは尿中に速やかに排泄されるため、暴露終了直後に採取されたサンプルは代謝物の測定に適しています。 尿中のカルバメート代謝物を測定するための分析方法は、Dawson らによって報告されています。 (1964); DeBernardinis および Wargin (1982) および Verberk 等。 （1990）。

表 7. フィールド研究で測定された尿中カルバメート代謝物のレベル

¹ 全身中毒が時々報告されています。
² 2-ジメチルアミノ-4-ヒドロキシ-5,6-ジメチルピリミジン。
³ 2-メチルアミノ-4-ヒドロキシ-5,6-ジメチルピリミジン。
x = 標準偏差。

ジチオカルバメート

暴露の生物学的指標。

ジチオカルバメート (DTC) は広く使用されている殺菌剤であり、化学的にチウラム、ジメチルジチオカルバメート、エチレン-ビス-ジチオカルバメートの XNUMX つのクラスに分類されます。

二硫化炭素（CS₂) とその主な代謝物である 2-チオチアゾリジン-4-カルボン酸 (TTCA) は、ほぼすべての DTC に共通の代謝物です。 これらの化合物の尿中濃度の有意な増加が、さまざまな曝露条件およびさまざまな DTC 農薬で観察されています。 エチレン チオ尿素 (ETU) は、エチレン-ビス-ジチオカルバメートの重要な尿中代謝物です。 また、市販の製剤中に不純物として存在する場合もあります。 ETU は、ラットや他の種で催奇形物質および発がん物質であることが確認されており、甲状腺毒性と関連しているため、エチレン-ビス-ジチオカルバメート暴露の監視に広く適用されています。 ETU は、マネブ、マンゼブ、またはジネブに由来する可能性があるため、化合物特異的ではありません。

DTC に存在する金属の測定は、DTC 曝露を監視する代替アプローチとして提案されています。 マンゼブに暴露された労働者では、マンガンの尿中排泄の増加が観察されています (表 8)。

表 8. フィールド調査で測定された尿中ジチオカルバメート代謝物のレベル

* Maroni らによる平均結果。 1992年。
¹ TTCA = 2-チオチアゾリジン-4-カルボニル酸。
² ETU = エチレンチオ尿素。

 CS₂、TTCA、およびマンガンは、暴露されていない被験者の尿によく見られます。 したがって、曝露前にこれらの化合物の尿中濃度を測定することをお勧めします。 暴露を中止した翌朝、尿サンプルを採取する必要があります。 CSの測定のための分析方法₂、TTCA および ETU は、Maroni らによって報告されています。 （1992）。

合成ピレスロイド

暴露の生物学的指標。

合成ピレスロイドは、天然のピレトリンに似た殺虫剤です。 暴露の生物学的モニタリングへの適用に適した尿中代謝物は、人間のボランティアを対象とした研究を通じて特定されています。 酸性代謝物 3-(2,2'-ジクロロビニル)-2,2'-ジメチルシクロプロパンカルボン酸 (Cl₂CA) は、ペルメトリンとシペルメトリンを経口投与された被験者とブロモ類似体 (Br) の両方から排泄されます。₂CA) デルタメトリンで治療された被験者による。 シペルメトリンで治療されたボランティアでは、フェノキシ代謝産物である 4-ヒドロキシフェノキシ安息香酸 (4-HPBA) も確認されています。 しかし、これらのテストは、複雑な分析技術が必要なため、職業被ばくのモニタリングにはあまり適用されませんでした (Eadsforth、Bragt および van Sittert 1988; Kolmodin-Hedman、Swensson および Akerblom 1982)。 シペルメトリンにさらされたアプリケーターでは、Clの尿中レベル₂CA は 0.05 から 0.18 mg/l の範囲であることがわかっていますが、α-シペルメトリンに暴露された調合者では、4-HPBA の尿中レベルは 0.02 mg/l 未満であることがわかっています。

代謝物質の測定には、暴露終了後に開始する 24 時間の尿収集期間が推奨されます。

有機塩素系

暴露の生物学的指標。

有機塩素系殺虫剤 (OC) は、1950 年代と 1960 年代に広く使用されました。 その後、これらの化合物の多くは、持続性とその結果としての環境汚染のために、多くの国で使用が中止されました。

OC 曝露の生物学的モニタリングは、血液または血清中の無傷の農薬またはその代謝物の測定によって実行できます (Dale、Curley、および Cueto 1966; Barquet、Morgade、および Pfaffenberger 1981)。 吸収後、アルドリンは急速にディルドリンに代謝され、血中のディルドリンとして測定できます。 エンドリンの血中半減期は非常に短い。 したがって、エンドリンの血中濃度は、最近の曝露レベルを決定する場合にのみ役立ちます。 尿中代謝物である抗 12-ヒドロキシエンドリンの測定も、エンドリン暴露のモニタリングに役立つことが証明されています (van Sittert and Tordoir 1987)。

一部の OC 化合物では、生物学的指標の濃度と毒性効果の発現との間に有意な相関関係が示されています。 アルドリンおよびディルドリンへの暴露による毒性の例は、200 μg/l を超える血液中のディルドリンのレベルに関連しています。 神経学的徴候および症状に関する限り、20 μg/l の血中リンデン濃度が臨界上限レベルとして示されています。 血中エンドリン濃度が 50 μg/l 未満の労働者では、急性の悪影響は報告されていません。 尿中の抗12-ヒドロキシエンドリン濃度が130μg/gクレアチニン未満のエンドリンへの反復曝露、およびDDTまたはDDE血清濃度が250未満のDDTへの反復曝露では、初期の有害作用（肝ミクロソーム酵素の誘導）がないことが示されています。 μg/l。

OC は、一般集団の血液または尿中に低濃度で検出される場合があります。 観察された値の例は次のとおりです。リンデン血中濃度は最大 1 μg/l、ディルドリンは最大 10 μg/l、DDT または DDE は最大 100 μg/l、抗 12-ヒドロキシエンドリンは最大 1 μg/g です。クレアチニン。 したがって、曝露前のベースライン評価が推奨されます。

曝露された被験者については、XNUMX 回の曝露が終了した直後に血液サンプルを採取する必要があります。 長期暴露の条件では、血液サンプルの収集時間は重要ではありません。 尿中代謝物測定用の尿スポットサンプルは、暴露終了時に採取する必要があります。

トリアジン

暴露の生物学的指標。

トリアジン代謝産物および未修飾の親化合物の尿中排泄の測定は、限られた研究でアトラジンに暴露された被験者に適用されています。 図 2 は、作業シフトあたり 174 ～ 275 μmol の範囲のアトラジンに皮膚暴露した製造作業員のアトラジン代謝産物の尿中排泄プロファイルを示しています (Catenacci et al. 1993)。 他のクロロトリアジン (シマジン、プロパジン、テルブチラジン) はアトラジンと同じ生体内変換経路に従うため、脱アルキル化トリアジン代謝産物のレベルを測定して、すべてのクロロトリアジン除草剤への暴露を監視することができます。 

図 2. アトラジン代謝物の尿中排泄プロファイル

尿中の未修飾化合物の測定は、曝露を引き起こした化合物の性質を定性的に確認するのに役立つ場合があります。 代謝物の測定には、暴露開始時から 24 時間の尿収集期間が推奨されます。

最近、酵素免疫測定法 (ELISA テスト) を使用することにより、アトラジンのメルカプツール酸抱合体が、暴露された労働者の主要な尿中代謝物として同定されました。 この化合物は、脱アルキル化された製品の濃度よりも少なくとも 10 倍高い濃度で発見されています。 累積的な皮膚および吸入暴露と、10 日間に排出されたメルカプツール酸抱合体の総量との関係が観察されています (Lucas et al. 1993)。

クマリン誘導体

効果の生物学的指標。

クマリン殺鼠剤は、ヒトを含む哺乳動物の肝臓におけるビタミン K サイクルの酵素活性を阻害し (図 3)、ビタミン K 依存性凝固因子、すなわち第 II 因子 (プロトロンビン) の合成を用量依存的に減少させます。 、VII、IX、および X. 凝固因子の血漿レベルが正常の約 20% を下回ると、抗凝固効果が現れます。

図 3. ビタミン K サイクル

これらのビタミン K 拮抗薬は、いわゆる「第 100 世代」化合物 (ワルファリンなど) と「第 200 世代」化合物 (ブロジファクム、ジフェナクムなど) に分類されており、後者は非常に長い生物学的半減期 (XNUMX ～ XNUMX 日) を特徴としています。 ）。

プロトロンビン時間の決定は、クマリンへの曝露のモニタリングに広く使用されています。 ただし、このテストは、正常な血漿レベルの約 20% の凝固因子の減少に対してのみ感度があります。 このテストは、曝露による初期影響の検出には適していません。 この目的のために、血漿中のプロトロンビン濃度の決定が推奨されます。

将来的には、これらの検査は凝固因子前駆体 (PIVKA) の測定に置き換えられる可能性があります。PIVKA は、クマリンによってビタミン K サイクルが遮断された場合にのみ血中に検出される物質です。

長期暴露の条件では、採血の時間は重要ではありません。 急性の過剰暴露の場合、抗凝固効果の潜伏期間を考慮して、イベント後少なくとも XNUMX 日間は生物学的モニタリングを実施する必要があります。 これらのテストの感度を上げるために、暴露前にベースライン値を測定することをお勧めします。

暴露の生物学的指標。

血中の未修飾クマリンの測定は、ヒトへの曝露を監視するための試験として提案されています。 しかし、凝固系への影響を監視するために必要な技術と比較して、分析技術がはるかに複雑である (そして標準化されていない) ため、これらの指標を適用する経験は非常に限られています (Chalermchaikit、Felice および Murphy 1993)。

フェノキシ除草剤

暴露の生物学的指標。

フェノキシ除草剤は哺乳類ではほとんど生体内変換されません。 ヒトでは、95-ジクロロフェノキシ酢酸 (2,4-D) の投与量の 2,4% 以上が 2,4,5 日以内に未変化のまま尿中に排泄され、2,4,5-トリクロロフェノキシ酢酸 (4-T)および 2-クロロ-0.10-メチルフェノキシ酢酸 (MCPA) も、経口吸収後数日以内にほとんど変化せずに尿を介して排泄されます。 尿中の未変化化合物の測定は、これらの除草剤への職業暴露のモニタリングに適用されています。 野外調査では、暴露された労働者の尿中濃度は、8-D で 2,4 から 0.05 μg/L、4.5-T で 2,4,5 から 0.1 μg/L、15 μg/L 未満の範囲であることがわかっています。 MCPA の場合は 24 μg/l まで。 未変化化合物の測定には、暴露終了後 1982 時間の尿採取が推奨されます。 尿中のフェノキシ除草剤を測定するための分析法は、Draper (XNUMX) によって報告されている。

四級アンモニウム化合物

暴露の生物学的指標。

ジクワットとパラコートは、人間の有機体によってほとんど生物変換されない除草剤です。 水溶性が高いため、尿中にそのまま排泄されます。 分析検出限界 (0.01 μg/l) 未満の尿濃度が、パラコートにさらされた労働者でしばしば観察されています。 一方、熱帯の国では、パラコートの不適切な取り扱いにより、最大 0.73 μg/l の濃度が測定されています。 0.047 から 0.17 μg/h の皮膚ばく露および 1.82 μg/h 未満の吸入ばく露を受けた被験者では、分析検出限界 (0.01 μg/L) よりも低い尿中ジクワット濃度が報告されています。 理想的には、暴露終了時に採取した尿の 24 時間サンプリングを分析に使用する必要があります。 これが現実的でない場合は、勤務時間の終わりにスポット サンプルを使用できます。

血清中のパラコート濃度の測定は、急性中毒の場合の予後予測に役立ちます。摂取後 0.1 時間で血清パラコート濃度が XNUMX μg/l までの患者は生存する可能性があります。

パラコートとジクワットの分析法は、Summers (1980) によって概説されています。

その他の農薬

4,6-ジニトロ-o-クレゾール (DNOC)。

DNOC は 1925 年に導入された除草剤ですが、植物や人間に対する毒性が高いため、この化合物の使用は次第に減少しています。 血中 DNOC 濃度は、健康への悪影響の重症度とある程度相関しているため、職業曝露の監視と中毒の臨床経過の評価のために、血中の不変の DNOC の測定が提案されています。

ペンタクロロフェノール。

ペンタクロロフェノール (PCP) は、雑草、昆虫、菌類に対する殺虫作用を持つ広域スペクトルの殺生物剤です。 血液または尿中の未変化 PCP の測定は、これらのパラメータが PCP の身体負荷と有意に相関しているため、職業曝露を監視する際の適切な指標として推奨されています (Colosio et al. 1993)。 PCP に長時間さらされる労働者では、採血の時間は重要ではありませんが、尿スポットのサンプルは暴露後の朝に採取する必要があります。

Shafik ら (1973b) は、ハロゲン化およびニトロフェノール系殺虫剤を測定するための多残留物法について説明しています。

農薬曝露の生物学的モニタリングのために提案されたその他の試験を表 9 に示します。

表 9. 農薬曝露の生物学的モニタリングに関する文献で提案されているその他の指標

結論

殺虫剤への曝露を監視するための生物学的指標は、多くの実験的およびフィールド研究に適用されています。

血液中のコリンエステラーゼや、尿や血液中の選択された非修飾農薬などのいくつかの検査は、豊富な経験によって検証されています. これらの試験には、生物学的暴露限度が提案されています (表 10)。 他の検査、特に血液または尿中代謝物に対する検査は、分析が困難なため、または結果の解釈に制限があるため、より大きな制限を受けます。

表 10. 推奨される生物学的限界値 (1996 年現在)

¹ 生物学的曝露指数 (BEI) は、米国政府産業衛生士会議 (ACGIH 1995) によって推奨されています。
² 生物学的許容値 (BAT) は、作業場における化合物の健康被害調査のためのドイツ委員会によって推奨されています (DFG 1992)。
³ 健康に基づく生物学的限界 (HBBL) は、WHO 研究グループによって推奨されています (WHO 1982a)。
⁴ 生物学的限界値 (BLV) は、国際労働衛生委員会の農薬に関する科学委員会の研究グループによって提案されています (Tordoir et al. 1994)。 この値を超える場合は、労働条件の評価が求められます。

この分野は急速に発展しており、これらの物質への暴露を評価するために生物学的指標を使用することの非常に重要性を考えると、新しいテストが継続的に開発され、検証されます。

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