肝臓は、多様な重要な機能を持つ広大な化学工場として機能します。 タンパク質、炭水化物、脂肪の代謝に重要な役割を果たし、ビタミンの吸収と貯蔵、プロトロンビンの合成、および血液凝固に関係するその他の因子に関与しています。 肝臓は、ホルモンの不活性化と、多くの薬物や外因性有毒化学物質の解毒に関与しています。 また、胆汁の主成分であるヘモグロビンの分解産物も排出します。 これらの広く変化する機能は、多くの複雑な酵素系を含む均一な構造の実質細胞によって実行されます。
病態生理学
肝疾患の重要な特徴は、血液中のビリルビン値の上昇です。 十分な大きさの場合、これは組織を染色して黄疸を引き起こします。 その仕組みを図1に示します。 使い古された赤血球から放出されたヘモグロビンは、肝臓に到達する前にヘムに分解され、さらに鉄分が除去されてビリルビンになります（肝前ビリルビン）。 肝細胞を通過する際に、ビリルビンは酵素活性によって水溶性グルクロニド (肝臓後ビリルビン) に抱合され、胆汁として腸内に分泌されます。 この色素の大部分は最終的に便に排泄されますが、一部は腸粘膜から再吸収され、肝細胞から胆汁に再び分泌されます (腸肝循環)。 しかし、この再吸収された色素のごく一部は、最終的にウロビリノーゲンとして尿中に排泄されます。 正常な肝機能では、肝前ビリルビンはタンパク質に結合しているため、尿中にビリルビンはありませんが、少量のウロビリノーゲンが存在します.
図 1. 肝臓を介したビリルビンの排泄。腸肝循環を示しています。
胆道系の閉塞は、胆管内で、または損傷による肝細胞の腫脹によって細胞レベルで発生し、結果として細い毛細胆管が閉塞する可能性があります。 その後、肝後ビリルビンが血流中に蓄積して黄疸を引き起こし、尿中に溢れ出します。 胆汁色素の腸への分泌が妨げられ、ウロビリノーゲンが尿中に排泄されなくなります。 したがって、便は色素の欠乏により青白く、尿は胆汁で黒く、血清抱合型ビリルビンは正常値を超えて上昇し、閉塞性黄疸を引き起こします。
毒性物質の注射または暴露に続く可能性のある肝細胞への損傷も、肝後抱合型ビリルビンの蓄積を引き起こします (肝細胞性黄疸)。 これは、尿中にビリルビンはあるがウロビリノーゲンがないという、一過性の閉塞像を生じさせるのに十分に深刻で長引く可能性があります。 しかし、肝細胞損傷の初期段階では、障害がなければ、肝臓は再吸収されたビリルビンを再排出することができず、過剰量のウロビリノーゲンが尿中に排出されます。
溶血性貧血のように血球が過剰に分解されると、肝臓が過負荷になり、非抱合前肝ビリルビンが上昇します。 これがまた黄疸を引き起こします。 しかし、肝前ビリルビンは尿中に排泄されません。 過剰な量のビリルビンが腸に分泌され、便が黒くなります。 より多くが腸肝循環を介して再吸収され、尿中に排泄されるウロビリノーゲンの量が増加します (溶血性黄疸)。
診断
肝機能検査は、疑わしい肝疾患を確認し、進行を推定し、黄疸の鑑別診断を支援するために使用されます。 通常、一連の検査を適用して肝臓のさまざまな機能をスクリーニングします。確立された値は次のとおりです。
- ビリルビンおよびウロビリノーゲンの存在についての尿の検査: 前者は、肝細胞の損傷または胆道閉塞を示しています。 過剰なウロビリノーゲンの存在は、黄疸の発症に先行する可能性があり、最小限の肝細胞損傷または溶血の存在の簡単で感度の高い検査を形成します。
- 総血清ビリルビンの推定：正常値5～17mmol/l。
- 血清酵素濃度の推定: 肝細胞の損傷は、いくつかの酵素、特に g-グルタミル トランスペプチダーゼ、アラニン アミノトランスフェラーゼ (グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ) のレベルの上昇を伴います。アルカリホスファターゼのレベル。 アルカリホスファターゼのレベルの上昇は、閉塞性病変を示しています。
- 血漿タンパク質濃度と電気泳動パターンの測定: 肝細胞の損傷は、血漿アルブミンの低下と、特に g-グロブリンのグロブリン分画の特異的な上昇を伴います。 これらの変化は、肝機能の凝集試験の基礎となります。
- ブロムスルフタレイン排泄試験: これは初期の細胞損傷の感度の高い検査であり、黄疸がない場合にその存在を検出するのに役立ちます。
- 免疫学的検査: 免疫グロブリンのレベルの推定と自己抗体の検出は、特定の形態の慢性肝疾患の診断に役立ちます。 B 型肝炎表面抗原の存在は血清肝炎を示し、α-フェトプロテインの存在は肝癌を示唆します。
- ヘモグロビンの推定、赤血球指数、および血液膜に関するレポート.
肝疾患の診断に使用されるその他の検査には、超音波または放射性同位元素の取り込みによるスキャン、組織学的検査のための針生検、および腹腔鏡検査が含まれます。 超音波検査は、シンプルで安全な非侵襲的診断技術を提供しますが、適用には熟練が必要です。
職業障害
感染症. 住血吸虫症は、慢性肝疾患を引き起こす可能性がある広範かつ深刻な寄生虫感染症です。 卵子は、肝臓の門脈域で炎症を起こし、続いて線維症を引き起こします。 感染は、自由に遊泳するセルカリアがはびこる水に労働者が接触しなければならない職業上のものです。
肝臓の包虫症は、人々が寄生虫の最終宿主である犬や中間宿主である羊と密接に接触している衛生基準の低い羊を飼育している地域でよく見られます。 エキノコッカス・顆粒膜症. 人が中間宿主になると、肝臓に包虫嚢胞が形成されて痛みや腫れが生じ、感染や嚢胞の破裂が起こることがあります。
ワイル病は、原因生物を宿すネズミによって汚染された水または湿った土との接触に続く可能性があります。 レプトスピラ icterohaemorrhagiae. それは、下水道労働者、鉱夫、田んぼの労働者、魚屋、肉屋の職業病です。 発熱の数日後の黄疸の発生は、腎臓も関与する疾患の XNUMX つの段階にすぎません。
多くのウイルスが肝炎を引き起こしますが、最も一般的なのは急性感染性肝炎を引き起こす A 型ウイルス (HAV) と B 型ウイルス (HBV) または血清肝炎です。 世界的な流行の原因である前者は、糞口経路によって広がり、肝細胞損傷を伴う熱性黄疸を特徴とし、通常はその後回復します。 B型肝炎は予後がより深刻な疾患です。 ウイルスは、皮膚または静脈穿刺、または感染した血液製剤の輸血の後に容易に伝染し、非経口経路を使用する薬物中毒者、性的、特に同性愛者の接触または個人的な密接な接触、および吸血節足動物によって伝染します。 伝染病は、透析および臓器移植ユニット、研究所、病棟で発生しています。 血液透析を受けている患者や腫瘍科の患者は、特に慢性保因者になりやすく、したがって感染の貯蔵庫となります。 診断は、元はオーストラリア抗原と呼ばれていましたが、現在は B 型肝炎表面抗原 HBsAg と呼ばれている血清中の抗原の同定によって確認できます。 抗原を含む血清は感染力が強い。 B 型肝炎は、医療従事者、特に臨床検査室や透析室で働く人々にとって重大な職業上の危険です。 病理学者や外科医では高レベルの血清陽性が発見されていますが、患者と接触していない医師では低レベルです. また、C 型肝炎ウイルス (HCV) として識別される非 A 非 B 型肝炎ウイルスもあります。 他の肝炎ウイルスの型は、まだ特定されていない可能性があります。 デルタウイルスは単独で肝炎を引き起こすことはできませんが、B 型肝炎ウイルスと関連して作用します。 慢性ウイルス性肝炎は、肝硬変および癌（悪性肝細胞癌）の重要な病因です。
黄熱病は、特に食用蚊によって伝染するグループ B アルボウイルスの感染に起因する急性の熱性疾患です。 ネッタイシマカ. 西アフリカと中央アフリカの多くの地域、南アメリカの熱帯地域、および西インド諸島の一部で風土病です。 黄疸が目立つ場合、臨床像は感染性肝炎に似ています。 熱帯熱マラリアと再発熱も高熱と黄疸を引き起こす可能性があり、注意深い鑑別が必要です。
有毒な状態. 溶血性黄疸を引き起こす過度の赤血球破壊は、アルシンガスへの暴露、またはフェニルヒドラジンなどの溶血剤の摂取に起因する可能性があります. 産業界では、発生期の水素がヒ素の存在下で形成されるたびにアルシンが形成される可能性があり、ヒ素は多くの冶金プロセスで予想外の汚染物質となる可能性があります。
多くの外因性毒物は、酵素系を阻害することによって肝細胞の代謝を妨げたり、実質細胞を損傷したり破壊したりして、抱合型ビリルビンの排泄を妨げ、黄疸を引き起こします。 四塩化炭素による損傷は、直接的な肝毒性のモデルと見なすことができます。 軽度の中毒の場合、黄疸を伴わない消化不良の症状がみられることがありますが、尿中の過剰なウロビリノーゲンの存在、血清アミノトランスフェラーゼ (トランスアミナーゼ) レベルの上昇、ブロムスルフタレインの排泄障害によって肝障害が示されます。 より重症の場合、臨床的特徴は急性感染性肝炎の症状に似ています。 食欲不振、吐き気、嘔吐、腹痛に続いて、圧痛、肥大した肝臓、黄疸、便の色が薄く、尿の色が濃くなります。 重要な生化学的特徴は、これらの症例で見られる高レベルの血清アミノトランスフェラーゼ (トランスアミナーゼ) です。 四塩化炭素は、消火器の成分として、また工業用溶剤として、ドライクリーニングで広く使用されてきました。
他の多くのハロゲン化炭化水素は、同様の肝毒性特性を持っています。 肝臓にダメージを与える脂肪族系は、塩化メチル、テトラクロロエタン、クロロホルムです。 芳香族系では、ニトロベンゼン、ジニトロフェノール、トリニトロトルエン、まれにトルエン、塩素化ナフタレンおよび塩素化ジフェニルは肝毒性の可能性があります。 これらの化合物は、溶剤、脱脂剤、冷却剤、つや出し剤、染料、爆発物など、さまざまに使用されています。 曝露は実質細胞の損傷を引き起こし、伝染性肝炎と同様の病気を引き起こす可能性がありますが、場合によっては（例えば、トリニトロトルエンまたはテトラクロロエタンへの曝露後）、高熱、急速に増加する黄疸、精神錯乱および昏睡を伴う致命的な終末を伴う症状が重くなることがあります。肝臓の大規模な壊死から。
黄リンは非常に有毒な半金属であり、摂取すると黄疸を引き起こし、致命的な終末を迎える可能性があります. ヒ素、アンチモン、第一鉄化合物も肝臓障害を引き起こす可能性があります。
ポリ塩化ビニルの製造のための重合プロセスにおける塩化ビニルへの曝露は、脾腫および門脈圧亢進症とともに、非肝硬変型の肝線維症の発症と関連しています。 肝臓の血管肉腫は、少数の暴露された作業員に発生した、まれで悪性の高い腫瘍です。 40 年に血管肉腫が発見されるまでの 1974 数年間、塩化ビニルモノマーへの曝露は高く、特に反応容器の洗浄に従事する男性で、ほとんどの症例が発生していました。 その間、塩化ビニルの TLV は 500 ppm でしたが、その後 5 ppm (10 mg/m3）。 1949 年にロシア人労働者の肝臓障害が最初に報告されたが、1960 年代に強皮症の変化と先端骨溶解を伴うレイノー症候群が発見されるまで、塩化ビニル暴露の有害な影響に注意が払われなかった.
塩化ビニル労働者の肝線維症は、肝実質機能を維持できるため、従来の肝機能検査では異常を示さない可能性があるため、潜在的である可能性があります。 関連する門脈圧亢進症による吐血、脾腫に関連する血小板減少症の発見、または血管肉腫の発症に続いて、症例が明らかになりました。 塩化ビニル労働者の調査では、アルコールと薬物の消費に関する情報を含む完全な職業歴を取得し、B 型肝炎の表面抗原と抗体の存在を確認する必要があります。 肝脾腫は、X線撮影またはより正確にはグレースケール超音波検査によって臨床的に検出される場合があります。 これらの場合の線維症は、門脈神経根または肝類洞の異常に起因し、門脈圧亢進症を引き起こす門脈流に対する主に類洞前閉塞を伴う、門脈周囲型のものである。 吐血後に門脈シャント手術を受けた労働者の良好な経過は、この状態での肝実質細胞の温存に起因する可能性があります。
現在の診断基準を満たす肝臓の血管肉腫の症例は 200 例未満しか報告されていません。 これらの半分以下が塩ビ労働者に発生しており、平均暴露期間は 18 年、範囲は 4 ～ 32 年です。 英国では、1974 年に設置された登録簿に、許容できる診断基準を持つ 34 の症例が収集されました。 これらのうちの XNUMX つは塩化ビニル作業員で発生し、他の XNUMX 人は曝露の可能性があり、XNUMX つは過去のトロトラストへの曝露、XNUMX つはヒ素薬への曝露に起因していました。 過去に診断補助として使用された二酸化トリウムは、現在、血管肉腫と肝癌の新しい症例の原因となっています. 慢性的なヒ素中毒、投薬後、またはモーゼルのワイン醸造業者の間の職業病として、血管肉腫も発生しています。 非硬変性類洞周囲線維症は、塩化ビニル労働者の場合と同様に、慢性ヒ素中毒で観察されています。
特にカビのグループに由来するアフラトキシン アスペルギルス属 フラバス、実験動物で肝細胞損傷、肝硬変、肝がんを引き起こします。 穀物の頻繁な汚染、特に暖かく湿気の多い条件での保管では、 A.フラバス、世界の特定の地域、特に熱帯アフリカでの肝癌の発生率の高さを説明するかもしれません. 先進国では、肝癌はまれであり、肝硬変で発症することが多い. 一部のケースでは、HBsAg 抗原が血清中に存在しており、一部のケースではアンドロゲンによる治療が行われています。 肝臓腺腫は、特定の経口避妊薬を服用している女性に観察されています。
アルコールと肝硬変. 慢性実質性肝疾患は、慢性肝炎または肝硬変の形をとることがある。 後者の状態は、細胞の損傷、線維症、および結節の再生によって特徴付けられます。 多くの場合、病因は不明ですが、肝硬変は、ウイルス性肝炎、または肝臓の急性大規模壊死に続く可能性があり、それ自体が薬物摂取または工業用化学物質への暴露に起因する可能性があります. 門脈肝硬変は、フランス、英国、米国などの先進国における過度のアルコール消費と関連していることが多いが、感受性の変動を説明するために複数の危険因子が関与している可能性がある. その作用機序は不明ですが、肝障害は主に飲酒の量と期間に依存しています。 アルコールに簡単にアクセスできる労働者は、肝硬変を発症するリスクが最も高くなります。 肝硬変による死亡率が最も高い職業の中には、バーテンダーや収税吏、レストラン経営者、船員、会社の取締役、開業医などがあります。
菌類 テングタケ属のキノコ（例、 アマニタファロイド) 毒性が強い。 摂取後、水様性下痢を伴う胃腸症状が続き、しばらくして、実質の中心帯壊死による急性肝不全が起こる。
薬物. さまざまな薬物が肝毒性であるだけでなく、他の外因性物質に対する肝臓の反応を変える可能性のある酵素誘導が可能であるため、肝臓の損傷を産業暴露に帰する前に、常に慎重な薬物履歴を取得する必要があります。 バルビツレートは、一部の食品添加物や DDT と同様に、肝臓ミクロソーム酵素の強力な誘導物質です。
人気のある鎮痛剤アセトアミノフェン (パラセタモール) は、過剰摂取すると肝壊死を引き起こします。 肝細胞に対する予測可能な用量関連の直接毒性作用を持つ他の薬物は、ヒカントン、細胞毒性剤、およびテトラサイクリンです (ただし、はるかに強力ではありません)。 いくつかの抗結核薬、特にイソニアジドとパラアミノサリチル酸、特定のモノアミンオキシダーゼ阻害剤、および麻酔ガスのハロタンも、一部の過敏症患者では肝毒性を示す可能性があります。
フェナセチン、スルホンアミド、およびキニーネは、軽度の溶血性黄疸を引き起こす可能性のある薬物の例ですが、これもまた過敏症の被験者に起こります. 一部の薬は、肝細胞に損傷を与えるのではなく、細胞間の細い胆管に損傷を与えて胆道閉塞（胆汁うっ滞性黄疸）を引き起こすことによって、黄疸を引き起こすことがあります。 ステロイド ホルモン メチルテストステロンおよびテストステロンの他の C-17 アルキル置換化合物は、このように肝毒性です。 したがって、黄疸の症例の評価では、女性労働者が経口避妊薬を服用しているかどうかを判断することが重要です。 エポキシ樹脂の硬化剤である 4,4'-ジアミノ-ジフェニルメタンは、汚染されたパンを摂取した後、イギリスで胆汁うっ滞性黄疸の流行を引き起こしました。
いくつかの薬物は、用量に関係がないため、過敏なタイプの肝内胆汁うっ滞と思われるものを引き起こしました. フェノチアジン基、特にクロルプロマジンは、この反応に関連しています。
予防策
肝臓や胆嚢に何らかの障害がある、または過去に黄疸の病歴がある労働者は、潜在的な肝毒性物質を扱ったり、暴露したりしてはなりません。 同様に、肝臓に害を及ぼす可能性のある薬物を投与されている人は、他の肝毒にさらされるべきではなく、麻酔薬としてクロロホルムまたはトリクロロエチレンを投与された人は、その後の間隔で暴露を避ける必要があります. 肝臓は妊娠中の損傷に特に敏感であり、潜在的な肝毒性物質への曝露は現時点では避けるべきです. 肝毒性の可能性のある化学物質にさらされる労働者は、アルコールを避けるべきです。 守らなければならない一般的な原則は、XNUMX 番目の潜在的な肝毒性物質への曝露が必要な場合は、それを回避することです。 第一級のタンパク質と必須の食品要素を適切に摂取するバランスの取れた食事は、一部の熱帯諸国で見られる高率の肝硬変から保護します. 健康教育では、脂肪浸潤や肝硬変から肝臓を保護する上でのアルコール消費の節度の重要性を強調する必要があります。 一般的な衛生状態を良好に維持することは、肝炎、包虫症、住血吸虫症などの肝臓の感染症から保護する上で非常に重要です。
病院における B 型肝炎の管理対策には、病棟での血液サンプルの取り扱いに関する注意事項が含まれます。 適切なラベリングと検査室への安全な伝達; 実験室での注意事項。口からのピペッティングは禁止されています。 防護服と使い捨て手袋の着用; 感染患者や血液サンプルが取り扱われる可能性のある場所での飲食や喫煙の禁止。 使い捨てではない透析機器の保守には細心の注意を払う。 肝炎に対する患者とスタッフの監視と、HBsAg抗原の存在に関する定期的な強制スクリーニング。 A 型および B 型肝炎ウイルスに対するワクチン接種は、リスクの高い職業での感染を防ぐ効果的な方法です。