神経組織に悪影響を与える物質によって引き起こされる神経毒物症候群は、米国における 40 の主要な職業障害の XNUMX つです。 神経毒の影響は、米国国立労働安全衛生研究所 (NIOSH) によって危険と見なされている薬剤の約 XNUMX% に対する暴露限界基準を確立するための基礎となっています。

神経毒は、神経組織の正常な機能を妨害し、不可逆的な細胞損傷を引き起こし、および/または細胞死を引き起こす可能性のある物質です。 特定の神経毒は、その特定の特性に応じて、神経系の選択された部位または特定の細胞要素を攻撃します。 非極性であるこれらの化合物は、脂溶性が高く、極性が高く脂溶性の低い化学物質よりも神経組織へのアクセスが容易です。 細胞の種類とサイズ、および脳のさまざまな領域で影響を受けるさまざまな神経伝達物質システム、先天的な保護的解毒メカニズム、細胞膜と細胞内小器官の完全性はすべて、神経毒反応に影響を与えます。

ニューロン (神経系の機能細胞単位) は代謝率が高く、神経毒による損傷のリスクが最も高く、オリゴデンドロサイト、星状細胞、ミクログリア、毛細血管内皮細胞がそれに続きます。 細胞膜構造の変化は、興奮性を損ない、インパルス伝達を妨げます。 毒性作用は、膜のタンパク質形態、液体含有量、およびイオン交換能力を変化させ、ニューロン、星状細胞の膨張、および毛細血管の内側を覆うデリケートな細胞への損傷を引き起こします。 神経伝達物質メカニズムの破壊は、シナプス後受容体へのアクセスをブロックし、誤った神経伝達物質効果を生み出し、天然の神経伝達物質の合成、貯蔵、放出、再取り込み、または酵素的不活性化を変化させます。 したがって、神経毒性の臨床症状は、多くの異なる要因によって決定されます: 神経毒性物質の物理的特性、それへの暴露量、細胞標的の脆弱性、毒素を代謝および排泄する生物の能力、および影響を受けた構造とメカニズムの修復能力。 表 1 に、さまざまな化学物質への曝露とその神経毒性症候群を示します。

表 1. 化学物質への曝露と関連する神経毒性症候群

 ¹ (a)、急性; (c)、慢性。

出典: 出版社の許可を得て Feldman 1990 を改変。

神経毒症候群の診断を確立し、それを神経毒以外の病因の神経疾患と区別するには、神経症状の病因と観察された徴候と症状を理解する必要があります。 特定の物質が神経組織に影響を与える可能性があるという認識; 曝露の記録; 影響を受けた個人の組織における神経毒および/または代謝産物の存在の証拠; 曝露と症状の出現との時間的関係の注意深い描写と、曝露が終了した後の症状の減少。

特定の物質が有毒な用量レベルに達したという証拠は、通常、症状が現れた後に欠けています. 環境モニタリングが継続されていない限り、神経毒物学的損傷の症例を認識するためには、高い指数の疑いが必要です。 中枢神経系および/または末梢神経系に関連する症状を特定することは、臨床医が特定の物質に焦点を当てるのに役立ちます. 痙攣、衰弱、震え/けいれん、食欲不振（体重減少）、平衡障害、中枢神経系の抑制、ナルコーシス（昏迷または無意識の状態）、視覚障害、睡眠障害、運動失調（随意筋の動きを調整できない）、疲労および触覚障害は、特定の化学物質にさらされた後によく報告される症状です。 一連の症状は、神経毒性物質への暴露に関連する症候群を形成します。

行動症候群

一部の労働者では、急性精神病、うつ病、慢性無関心に至るまで、主に行動的特徴を伴う障害が報告されています。 アルツハイマー病、動脈硬化、脳腫瘍の存在などの他の神経疾患に関連する記憶障害と、有機溶剤、金属、殺虫剤への毒物暴露に関連する認知障害を区別することが不可欠です。 一過性の意識障害または関連する運動障害を伴うまたは伴わないてんかん発作は、神経毒作用に関連して同様に現れる意識障害とは別に、一次診断として特定する必要があります。 頭痛、めまい、疲労、人格変化などの主観的および行動中毒症候群は、酩酊を伴う軽度の脳症として現れ、一酸化炭素、二酸化炭素、鉛、亜鉛、硝酸塩、または混合有機溶媒への暴露の存在を示している可能性があります。 中毒性脳症が疑われる患者の認知障害の要素を文書化するには、標準化された神経心理学的検査が必要であり、これらは他の病状によって引き起こされる認知症症候群と区別する必要があります。 テストの診断バッテリーで使用される特定のテストには、既知の神経毒の影響に敏感であることが以前に実証されているテストだけでなく、患者の機能と日常生活に関する予測を生成する認知機能テストの幅広いサンプリングが含まれている必要があります。 これらの標準化されたバッテリーには、特定のタイプの脳損傷および構造的欠損を有する患者で検証されたテストを含めて、これらの状態を神経毒性効果から明確に分離する必要があります. さらに、テストには、動機、心気症、うつ病、学習障害の影響を検出するための内部統制手段が含まれている必要があり、文化的および教育的背景の影響を考慮した言語が含まれている必要があります。

有毒物質にさらされた患者が経験する軽度から重度の中枢神経系障害には、連続性があります。

• 器質情動症候群（I型効果）軽度の気分障害が患者の主訴として優勢であり、抑うつ型の器質的情動障害の特徴と最も一致している。 この症候群は、原因物質への曝露をやめれば元に戻るようです。
• 軽度の慢性中毒性脳症、気分障害に加えて、中枢神経系の障害がより顕著です。 患者には、神経心理学的検査によって確認できる記憶および精神運動機能障害の証拠があります。 さらに、視覚空間障害および抽象的な概念形成の特徴が見られる場合があります。 日常生活動作や仕事のパフォーマンスが損なわれます。
• 持続的な性格または気分の変化 (IIA 型効果) or 知的機能障害（II型） 見られる場合があります。 軽度の慢性中毒性脳症では、経過は潜行性です。 曝露の停止後も特徴が持続し、徐々に消失することがありますが、一部の個人では持続的な機能障害が観察される場合があります。 曝露が続くと、脳症がより深刻な段階に進行する可能性があります。
• In 重度の慢性中毒性脳症 (タイプ III 効果) 全体的な記憶力の低下を伴う認知症やその他の認知障害が指摘されています。 中毒性脳症の臨床効果は、特定の病原体に特異的なものではありません。 トルエン、鉛、およびヒ素に関連する慢性脳症は、他の有毒物質の病因と違いはありません。 しかし、他の関連する所見 (メチルアルコールによる視覚障害) の存在は、特定の化学的病因による症候群の鑑別に役立つ可能性があります。

長時間溶剤にさらされた労働者は、永続的な中枢神経系機能の障害を示す可能性があります。 頭痛、疲労、記憶障害、食欲不振、びまん性胸痛などの過剰な自覚症状が報告されているため、個々のケースでこの効果を確認することはしばしば困難です。 たとえば、溶剤にさらされた家の塗装工と、さらされていない産業労働者を比較した疫学研究では、塗装工は、参照対象よりも知的能力と精神運動協調を測定する心理テストの平均スコアが有意に低いことが示されました。 また、画家たちは、記憶力と反応時間のテストで予想よりも大幅に低いパフォーマンスを示しました。 細心の注意と高い感覚運動速度を必要とするテストでは、数年間ジェット燃料にさらされた労働者とさらされていない労働者との違いも明らかでした. 心理的能力の低下や性格の変化も、自動車塗装業者の間で報告されています。 これらには、視覚的および言語的記憶、感情的反応性の低下、および言語的知能テストの成績の低下が含まれていました。

ごく最近では、物議を醸している神経毒症候群、 化学物質過敏症、と記載されています。 このような患者は、職場や環境で見られる低レベルのさまざまな化学物質にさらされると、複数の臓器系に関与するさまざまな機能を発達させます. 気分障害は、抑うつ、疲労、過敏性、および集中力の低下によって特徴付けられます。 これらの症状は、予測可能な刺激への曝露、多様な構造的および毒物学的クラスの化学物質による誘発によって、一般集団で有害反応を引き起こすレベルよりもはるかに低いレベルで再発します。 複合化学物質過敏症の症状の多くは、換気が悪く、合成建築材料からの揮発性物質の放出がある建物にいるときに、軽度の気分障害、頭痛、疲労、過敏性、および物忘れのみを示す個人に共通しています。そしてカーペット。 これらの環境から離れると、症状は消えます。

意識障害、発作および昏睡

例えば、一酸化炭素、二酸化炭素、メタン、または青酸などの組織呼吸を遮断する物質、または特定の有機溶媒などの神経への大量の含浸を引き起こす物質の存在下で、脳が酸素を奪われると、意識が生じることがあります。 有機リン系殺虫剤などの抗コリンエステラーゼ物質に曝露した労働者では、意識喪失の前に発作が起こることがあります。 発作は、脳腫脹に関連する鉛性脳症でも発生する可能性があります。 有機リン中毒に続く急性毒性の発現には、めまい、頭痛、かすみ目、筋症、胸痛、気管支分泌の増加、および発作の発生に先行する自律神経系の症状があります。 これらの副交感神経効果は、コリンエステラーゼ活性に対するこれらの毒性物質の阻害作用によって説明されます。

運動障害

マンガン、一酸化炭素、二硫化炭素、およびメペリジンの副産物である 1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6 の毒性にさらされた労働者では、動きの鈍化、筋緊張の増加、および姿勢の異常が観察されています。 -テトラヒドロピリジン (MPTP)。 パーキンソン病のように見えることもあります。 毒物曝露に続発するパーキンソニズム 舞踏病やアテトーシスなどの他の神経障害の特徴があります。 これらの例では、典型的な「丸薬を転がす」振戦は見られず、通常、レボドパという薬に反応しません。 ジスキネジア (随意運動力の障害) は、ブロモメタン中毒の一般的な症状である可能性があります。 四肢のけいれんと同様に、指、顔、頬周囲の筋肉、首のけいれん運動が見られることがあります。 水銀中毒に続いて振戦がよくみられる。 運動失調 (筋肉活動の調整の欠如) に関連するより明白な振戦は、トルエン吸入後の個人に見られます。

オプソクローヌス あらゆる方向にぎくしゃくする異常な眼球運動です。 これは脳幹脳炎でよく見られますが、クロルデコン曝露後の特徴である可能性もあります. 異常は、重度の影響を受けた個人ではおそらく多方向の共役様式での両眼の突然の、不随意の、急速な、同時のけいれんの不規則なバーストで構成されます。

頭痛

亜鉛やその他の溶媒蒸気などのさまざまな金属ガスにさらされた後の頭痛の一般的な症状は、血管拡張 (血管の拡張) や脳浮腫 (腫れ) が原因である可能性があります。 痛みの経験は、一酸化炭素、低酸素症 (低酸素)、または二酸化炭素の状態と同様に、これらの状態に共通しています。 「シックハウス症候群」は、換気の悪い場所に存在する過剰な二酸化炭素が原因で頭痛を引き起こすと考えられています。

末梢性ニューロパシー

運動機能を司る末梢神経線維は、脊髄前角の運動ニューロンから始まります。 運動軸索は、神経支配する筋肉まで末梢に伸びています。 感覚神経線維は、脊髄の後根神経節または背側灰白質に神経細胞体を持っています。 遠位受容体で検出された末梢からの情報を受信すると、神経インパルスは神経細胞体に集中的に伝導され、そこで脳幹と大脳半球に情報を伝達する脊髄経路に接続されます。 一部の感覚線維は、脊髄内の運動線維と直接接続しており、反射活動の基礎を提供し、有害な感覚に対する迅速な運動反応を提供します。 これらの感覚と運動の関係は、体のすべての部分に存在します。 脳神経は、脊髄ニューロンではなく脳幹で発生する末梢神経相当物です。 感覚神経線維と運動神経線維は束になって一緒に移動し、末梢神経と呼ばれます。

末梢神経線維の毒性効果は、主に軸索に影響を与えるもの (axonopathies)、遠位の感覚運動損失に関与するもの、および主にミエリン鞘とシュワン細胞に影響を与えるものに分けることができます。 軸索障害は、軸索が最も長く、神経細胞体から最も離れている下肢の初期段階で明らかです。 ランダムな脱髄は、Ranvier のノード間のセグメントで発生します。 十分な軸索損傷が発生した場合、二次脱髄が続きます。 軸索が保存されている限り、シュワン細胞の再生と再ミエリン化が起こります。 中毒性神経障害で一般的に見られるパターンは、二次分節脱髄を伴う遠位軸索障害です。 ミエリンが失われると、神経インパルスの伝達速度が低下します。 したがって、間欠的なうずきやしびれが徐々に始まり、感覚や不快な感覚の欠如、筋力低下、萎縮が進行するのは、運動線維と感覚線維の損傷が原因です。 腱反射の減少または欠如、および上肢よりも下肢を含む解剖学的に一貫した感覚喪失のパターンは、末梢神経障害の特徴です。

運動の衰弱は四肢の遠位部に見られ、歩行が不安定になり、物体をつかむことができなくなります。 四肢の遠位部分がより広範囲に関与しますが、重症例では、近位筋の衰弱または萎縮も生じる可能性があります。 伸筋群は、屈筋の前に関与しています。 露出から外した後でも、症状が数週間進行することがあります。 神経機能の低下は、曝露からの除去後数週間持続する可能性があります。

神経障害の種類と重症度に応じて、末梢神経の電気生理学的検査は機能障害を記録するのに役立ちます。 伝導速度の低下、感覚または運動活動電位の振幅の減少、または潜伏期間の延長が観察されます。 運動または感覚伝導速度の低下は、一般に神経線維の脱髄に関連しています。 筋萎縮の存在下で正常な伝導速度値が維持されている場合は、軸索神経障害が示唆されます。 例外は、軸索神経障害で運動神経線維と感覚神経線維が進行性に失われる場合に発生します。これは、より大きな直径のより速く伝導する神経線維の脱落の結果として、最大伝導速度に影響を与えます。 線維の再生は軸索障害の回復の初期段階で発生し、特に遠位セグメントで伝導が遅くなります。 中毒性神経障害患者の電気生理学的研究には、上肢および下肢の運動および感覚伝導速度の測定を含める必要があります。 脚の腓腹神経の主な感覚伝導特性に特別な注意を払う必要があります。 これは、腓腹神経を生検に使用する場合に非常に価値があり、からかわれた神経線維の組織学と伝導特性との間の解剖学的相関関係を提供します。 神経の近位セグメントと遠位セグメントの伝導能力の差動電気生理学的研究は、おそらく脱髄に起因する、遠位毒物軸索障害の特定、または伝導の神経障害ブロックの位置を特定するのに役立ちます。

疑われる神経毒多発神経障害の病態生理学を理解することは、大きな価値があります。 例えば、n-ヘキサンやメチルブチルケトンによる神経障害の患者では、運動神経伝導速度が低下しますが、最も速く発火する繊維のみを刺激して測定結果として使用すると、値が正常範囲内に収まる場合があります。 . 神経毒性のあるヘキサカーボン溶媒は軸索変性を引き起こすため、ミエリンに二次的な変化が生じ、保存された導電性繊維によって生成される正常範囲内の値にもかかわらず、伝導速度の全体的な低下が説明されます。

電気生理学的手法には、直接伝導速度、振幅、潜伏の研究以外の特別なテストが含まれます。 体性感覚誘発電位、聴覚誘発電位、および視覚誘発電位は、特定の脳神経と同様に感覚伝導系の特性を研究する方法です。 求心性 - 遠心性回路は、第5脳神経から第7脳神経支配筋の応答までを含む瞬き反射テストを使用してテストできます。 H 反射には分節運動反射経路が関与します。 振動刺激は、より小さな繊維の関与からより大きな繊維を選択します。 反応を誘発するために必要な閾値を測定し、その反応の移動速度、筋肉収縮の振幅、または誘発された感覚活動電位の振幅とパターンを決定するために、適切に制御された電子技術が利用可能です。 . すべての生理学的結果は、臨床像に照らし、根底にある病態生理学的プロセスを理解して評価する必要があります。

まとめ

神経毒物症候群と原発性神経疾患との鑑別は、職業上の医師にとって手ごわい課題です。 良好な履歴を取得し、高度な疑念を維持し、個人および個人のグループを適切にフォローアップすることは、必要であり、やりがいがあります. 適切な診断は、有毒物質への継続的な曝露の危険から個人を早期に取り除き、不可逆的な神経学的損傷の可能性を防ぐことができるため、環境内の毒物または特定の職業的曝露に関連する病気を早期に認識することが重要です。 さらに、特定の状況で最も初期に影響を受けた症例を認識することで、まだ影響を受けていない他の人を保護する変更がもたらされる可能性があります。

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