精子形成と精子形成は、成熟した男性の性細胞を生成する細胞プロセスです。 これらのプロセスは、図 1 に示すように、性的に成熟した雄の精巣の精細管内で行われます。ヒトの精細管は、長さ 30 ~ 70 cm、直径 150 ~ 300 mm です (Zaneveld 1978)。 精原細胞 (幹細胞) は、精細管の基底膜に沿って配置されており、精子を生産するための基本的な細胞です。
図 1. 男性の生殖器系
精子は、精原細胞が増殖して一次精母細胞になる一連の細胞分裂を通じて成熟します。 静止している初代精母細胞は、セルトリ細胞によって形成されたタイトジャンクションを通って、この精巣関門の管腔側に移動します。 精母細胞が精巣の膜バリアに到達するまでに、細胞の核内の遺伝物質である DNA の合成は基本的に完了します。 一次精母細胞が実際に精細管の内腔に遭遇すると、これらは生殖細胞でのみ発生し、減数分裂として知られる特別な種類の細胞分裂を起こします。 減数分裂の細胞分裂は、核内の染色体対の分割をもたらすため、結果として生じる各生殖細胞には、対応する対ではなく、各染色体鎖の単一コピーのみが含まれます。
減数分裂の間、染色体は凝縮して繊維状になることによって形を変えます。 ある時点で、それらを取り囲んでいる核膜が壊れ、微小管紡錘体が染色体のペアに付着し、それらが分離します. これにより、最初の減数分裂が完了し、XNUMX つの一倍体の二次精母細胞が形成されます。 その後、二次精母細胞は XNUMX 回目の減数分裂を経て、同数の X 染色体と Y 染色体を持つ精子細胞を形成します。
精子細胞から精子への形態学的変化は、精子形成と呼ばれます。 精子形成が完了すると、精子形成と呼ばれるプロセスによって、各精子細胞がセルトリ細胞によって精細管内腔に放出されます。 精子は尿細管に沿って精巣網に移動し、精巣上体の頭部に入ります。 精細管を出た精子は未熟で、卵子と受精することができず、泳ぐこともできません。 精細管の内腔に放出された精子は、主にセルトリ細胞によって生成された液体 p に懸濁されます。 この液体内に浮遊する濃縮精子は、精巣網内のイオン環境のわずかな変化を経て、精巣上体へと継続的に流れます。 精巣上体は、精子が 12 ~ 21 日間過ごす高度にコイル状に巻かれた単一の管 (長さ XNUMX ~ XNUMX メートル) です。
精巣上体の中で、精子は次第に運動性と受精能力を獲得します。 これは、精巣上体の懸濁液の性質の変化による可能性があります。 すなわち、細胞が成熟するにつれて、精巣上体は、セルトリ細胞からの分泌物(例えば、アンドロゲン結合タンパク質)を含む体液から成分を吸収し、それによって精子の濃度を増加させる。 精巣上体はまた、化学物質のグリセリルホスホリルコリン (GPC) やカルニチンなど、独自の分泌物を懸濁液に供給します。
精子の形態は、精巣上体で変化し続けています。 細胞質液滴が脱落し、精子核がさらに凝縮します。 精巣上体は射精まで精子を貯蔵する主要な貯蔵庫ですが、精管には精液中の精子の約 30% が貯蔵されています。 頻繁な射精は、精巣上体を通る精子の通過を加速し、射精液中の未成熟 (不妊) 精子の数を増加させる可能性があります (Zaneveld 1978)。
射精
輸精管内に入ると、精子は体液の流れではなく、射精時の筋肉の収縮によって運ばれます。 射精の間、体液は副性腺から強制的に排出され、精漿が生じます。 これらの腺は同時に分泌物を排出しません。 むしろ、尿道球腺 (Cowper's) 腺が最初に透明な液体を押し出し、続いて前立腺分泌物、精巣上体および輸精管の膨大部からの精子濃縮液体、そして最後に主に精嚢からの最大画分を押し出します。 したがって、精漿は均一な液体ではありません。
精子形成および精子形成に対する毒性作用
毒物は、いくつかの点で精子形成を妨害する可能性があります。 不可逆性のために最も有害なのは、精原細胞またはセルトリ細胞を殺すか、または遺伝的に変更する (修復メカニズムを超えて) 毒物です。 動物実験は、毒物が精子形成プロセスを攻撃する段階を決定するのに役立ちました。 これらの研究では、サンプリング前に有毒物質への短期間の暴露を採用して影響を判断します。 各精子形成段階の期間を知ることにより、影響を受ける段階を推定することができます。
精漿の生化学的分析は、副性腺の機能への洞察を提供します。 副性腺のそれぞれによって主に分泌される化学物質は、通常、それぞれの腺のマーカーとして機能するように選択されます。 たとえば、精巣上体は GPC、精嚢はフルクトース、前立腺は亜鉛で表されます。 このタイプの分析は、腺機能に関する全体的な情報のみを提供し、他の分泌成分に関する情報はほとんど、またはまったく提供しないことに注意してください。 精液の pH と浸透圧を測定すると、精漿の性質に関する追加の一般情報が得られます。
精漿は、毒物またはその代謝産物の存在について分析することができる。 重金属は原子吸光光度法を用いて精液血漿中で検出されたが、ハロゲン化炭化水素は、抽出またはタンパク質制限濾過後のガスクロマトグラフィーによって精液中で測定された (Stachel et al. 1989; Zikarge 1986)。
精漿中の精子の生存率と運動性は、通常、精漿の質を反映しています。 染色排除または低浸透圧膨張によって測定される精子の生存率の変化、または精子の運動パラメータの変化は、精巣後の毒性作用を示唆している。
精液分析は、精子細胞の産生が毒物によって影響を受けているかどうかを示すこともできます。 精子数と精子の形態は、精子形成と精子形成の完全性の指標を提供します。 したがって、精液中の精子の数は、精巣 1978 グラムあたりの生殖細胞の数と直接相関しています (Zukerman et al. 2) が、異常な形態はおそらく異常な精子形成の結果です。 死んだ精子または動かない精子は、多くの場合、精巣後の事象の影響を反映しています。 したがって、毒性効果のタイプまたはタイミングは、毒物の標的を示している可能性があります。 例えば、雄ラットを 1985-メトキシエタノールに曝露すると、1984 週間後に生殖能力が低下した(Chapin et al. XNUMX)。 組織学的検査によって裏付けられたこの証拠は、毒性の標的が精母細胞であることを示している(Chapin et al. XNUMX)。 生殖毒性が疑われる物質に人間を意図的にさらすことは倫理的ではありませんが、潜在的な毒性物質に不注意で短時間さらされた男性の連続射精の精液分析は、同様の有用な情報を提供する可能性があります。
1,2-ジブロモクロロプロパン (DBCP) への職業暴露は、暴露されていない男性の 79 万細胞/ml の中央値から、暴露された労働者では 46 万細胞/ml まで、精液中の精子濃度を低下させた (Whorton et al. 1979)。 曝露から労働者を取り除くと、精子数が減少した労働者は部分的に回復したが、無精子症だった男性は無菌のままであった. 精巣生検により、DBCPの標的は精原細胞であることが明らかになりました。 これは、幹細胞が毒性物質の標的である場合の影響の深刻さを実証しています。 男性の DBCP 曝露が妊娠の有害転帰と関連しているという兆候はありませんでした (Potashnik and Abeliovich 1985)。 精子形成/精子形成を標的とする毒性物質の別の例は、二臭化エチレン (EDB) に暴露された労働者の研究でした。 彼らは、対照よりも先細りの頭を持つ精子が多く、1987回の射精あたりの精子が少なかった(Ratcliffe et al. XNUMX)。
遺伝子損傷は、人間の精子で検出することは困難です。 優性致死アッセイを用いたいくつかの動物研究 (Ehling et al. 1978) は、父親の曝露が妊娠に有害な結果をもたらす可能性があることを示しています。 大規模集団の疫学研究では、夫が自動車整備士として働いている女性の自然流産の頻度が増加していることが示されています (McDonald et al. 1989)。 このような研究は、ヒト精子の遺伝子損傷を検出する方法の必要性を示しています。 このような方法は、いくつかの研究所によって開発されています。 これらの方法には、遺伝子変異を識別するための DNA プローブ (Hecht 1987)、精子染色体核型分析 (Martin 1983)、およびフローサイトメトリーによる DNA 安定性評価 (Evenson 1986) が含まれます。
図 2. 精液の質に悪影響を及ぼすことに積極的に関連する暴露
図 2 は、精子の質に影響を与えることが知られている曝露のリストであり、表 1 は、生殖転帰に対する父親の影響に関する疫学研究の結果の要約を示しています。
表 1. 妊娠転帰に対する父親の影響に関する疫学研究
参照 | 暴露または職業の種類 | 曝露との関連1 | 効果 |
記録に基づく人口調査 | |||
リンボーム等。 1984年 | 溶剤 | – | 自然流産 |
リンボーム等。 1984年 | サービスステーション | + | 自然流産 |
ダニエルとヴォーン 1988 | 有機溶剤 | – | 自然流産 |
マクドナルド等。 1989 | 第1章 | + | 自然流産 |
マクドナルド等。 1989 | 食品加工 | + | 発達障害 |
リンボーム等。 1991a | エチレンオキシド | + | 自然流産 |
リンボーム等。 1991a | 石油精製所 | + | 自然流産 |
リンボーム等。 1991a | 木材含浸剤 | + | 自然流産 |
リンボーム等。 1991a | ゴム用薬品 | + | 自然流産 |
オルセン等。 1991年 | 金属 | + | 小児がんのリスク |
オルセン等。 1991年 | 機械工 | + | 小児がんのリスク |
オルセン等。 1991年 | スミス | + | 小児がんのリスク |
クリステンセン等。 1993年 | 溶剤 | + | 早産 |
クリステンセン等。 1993年 | 鉛と溶剤 | + | 早産 |
クリステンセン等。 1993年 | Lead | + | 周産期死亡 |
クリステンセン等。 1993年 | Lead | + | 男児罹患率 |
ケースコントロール研究 | |||
クセラ 1968 | 印刷業 | (+) | 口唇裂 |
クセラ 1968 | ペイント | (+) | 口蓋裂 |
オルセン 1983 | ペイント | + | 中枢神経系の損傷 |
オルセン 1983 | 溶剤 | (+) | 中枢神経系の損傷 |
サーバー等。 1988年 | 低線量放射線 | + | 神経管の欠陥 |
タスキネン等。 1989年 | 有機溶剤 | + | 自然流産 |
タスキネン等。 1989年 | 芳香族炭化水素 | + | 自然流産 |
タスキネン等。 1989年 | ほこり | + | 自然流産 |
ガードナー等。 1990年 | 放射線 | + | 小児白血病 |
ボンデ 1992 | 溶接 | + | 受胎までの時間 |
ウィルキンスとシンク 1990 | 農業 | (+) | 小児脳腫瘍 |
ウィルキンスとシンク 1990 | 建設、建築産業 | (+) | 小児脳腫瘍 |
ウィルキンスとシンク 1990 | 食品・タバコ加工 | (+) | 小児脳腫瘍 |
ウィルキンスとシンク 1990 | 金属 | + | 小児脳腫瘍 |
リンドボーム等。 1991b | Lead | (+) | 自然流産 |
サルメン等。 1992年 | Lead | (+) | 先天性欠損症 |
Veulemans等。 1993年 | エチレングリコールエーテル | + | 精子造影異常 |
Chia etal。 1992年 | 金属 | + | 精液中のカドミウム |
1 – 有意な関連性なし; (+) わずかに有意な関連。 +有意な関連性。
出典:Taskinen 1993 より引用。
神経内分泌系
生殖器系の全体的な機能は、神経系と腺 (内分泌系) によって生成されるホルモンによって制御されます。 男性の生殖神経内分泌軸には、主に中枢神経系 (CNS)、脳下垂体前葉、および精巣が関与します。 CNS および末梢からの入力は視床下部によって統合され、脳下垂体前葉によるゴナドトロピン分泌を直接調節します。 次に、性腺刺激ホルモンは、精巣による精子形成およびホルモン産生を調節するために、間質内のライディッヒ細胞および精細管内のセルトリおよび生殖細胞に主に作用します。
視床下部 - 下垂体軸
視床下部は、脳下垂体前葉への輸送のために、神経ホルモン性腺刺激ホルモン放出ホルモン (GnRH) を下垂体門脈血管系に分泌します。 このデカペプチドの拍動性分泌は、黄体形成ホルモン (LH) の同時放出を引き起こし、同期性が低く、効力が 1986 分の 1980 で、卵胞刺激ホルモン (FSH) が放出されます (Bardin 1986)。 別の FSH 放出ホルモンの存在を支持する実質的な証拠が存在しますが、まだ分離されたものはありません (Savy-Moore と Schwartz XNUMX; Culler と Negro-Vilar XNUMX)。 これらのホルモンは脳下垂体前葉から分泌されます。 LH はライディッヒ細胞に直接作用してテストステロンの合成と放出を刺激しますが、FSH はセルトリ細胞によるテストステロンのエストラジオールへの芳香族化を刺激します。 ゴナドトロピック刺激は、これらのステロイド ホルモンの精静脈への放出を引き起こします。
次に、ゴナドトロピンの分泌は、テストステロンとエストラジオールによって負のフィードバックメカニズムを通じてチェックされます。 テストステロンは、主に視床下部に作用して GnRH 分泌を調節し、それによって主に LH 放出のパルス頻度を低下させます。 一方、エストラジオールは脳下垂体に作用してゴナドトロピンの放出量を減少させます。 これらの内分泌フィードバック ループを通じて、一般的な精巣機能と特にテストステロン分泌は、比較的安定した状態に維持されます。
下垂体 - 精巣軸
LH と FSH は、通常、正常な精子形成に必要であると考えられています。 おそらく、LH の影響は、精巣内高濃度のテストステロンを誘発する二次的なものです。 したがって、下垂体からの FSH とライディッヒ細胞からのテストステロンは、精細管上皮内のセルトリ細胞に作用して精子形成を開始します。 精子の生産は、LH (およびおそらく精巣内の高濃度テストステロン) または FSH のいずれかを除去した後も、量的には減少しますが持続します。 FSH は、思春期に精子形成を開始するために必要であり、程度は低いが、停止した精子形成を再開するために必要である (Matsumoto 1989; Sharpe 1989)。
精子形成を維持するのに役立つホルモン相乗作用は、減数分裂に入る分化した精原細胞のFSHによる動員を伴う可能性があり、テストステロンは精子形成の特定のその後の段階を制御する可能性があります。 FSH とテストステロンはまた、セルトリ細胞に作用して、ライディッヒ細胞の数とこれらの細胞によるテストステロン産生に影響を与える可能性のある 1989 つまたは複数のパラクリン因子の産生を刺激する可能性があります (Sharpe 1986)。 FSH とテストステロンは、セルトリ細胞によるアンドロゲン結合タンパク質 (ABP) の合成を含むタンパク質合成を刺激しますが、FSH だけでは、アロマターゼとインヒビンの合成を刺激します。 ABP は主に精細管状液に分泌され、精巣上体頭の近位部分に輸送され、おそらくアンドロゲンの局所キャリアとして機能します (Bardin XNUMX)。 アロマターゼは、セルトリ細胞や他の末梢組織でテストステロンからエストラジオールへの変換を触媒します。
インヒビンは、1988 つの異なるジスルフィド結合サブユニット a および b からなる糖タンパク質です。 インヒビンは FSH 放出を優先的に阻害しますが、GnRH 刺激の存在下で LH 放出も減衰させる可能性があります (Kotsugi et al. 1988)。 FSH と LH はほぼ等しい効力でインヒビン放出を刺激します (McLachlan et al. 1990)。 興味深いことに、インヒビンは、テストステロンのパルスと同期したパルスとして精巣静脈血に分泌されます (Winters XNUMX)。 これはおそらく、セルトリ細胞活性に対する LH またはテストステロンの直接的な作用を反映したものではなく、間質腔または循環系に分泌された他のライディッヒ細胞産物の影響を反映していると考えられます。
脳下垂体前葉からも分泌されるプロラクチンは、LH およびテストステロンと相乗的に作用して、男性の生殖機能を促進します。 プロラクチンは、ライディッヒ細胞の特定の受容体に結合し、アンドロゲン応答組織の核内のアンドロゲン受容体複合体の量を増加させます (Baker et al. 1977)。 高プロラクチン血症は、精巣と前立腺のサイズ、精液量、LH とテストステロンの循環濃度の低下と関連しています (Segal et al. 1979)。 高プロラクチン血症は、明らかにテストステロン分泌の変化とは無関係にインポテンツとも関連しています (Thorner et al. 1977)。
尿中のステロイド ホルモン代謝物を測定する場合は、調査対象の曝露が排泄された代謝物の代謝を変化させる可能性を考慮する必要があります。 ほとんどの代謝物は、多くの毒性物質の標的である肝臓によって形成されるため、これは特に適切です。 たとえば、鉛は尿中に排泄される硫酸化ステロイドの量を減らしました (Apostoli et al. 1989)。 両方のゴナドトロピンの血中レベルは、男性が思春期に入ると睡眠中に上昇しますが、テストステロンレベルは男性の成人期を通じてこの日周パターンを維持します (Plant 1988)。 したがって、血液、尿、または唾液のサンプルは、日周の分泌パターンによる変動を避けるために、XNUMX 日のほぼ同じ時間に収集する必要があります。
生殖神経内分泌系を標的とする毒性曝露の明らかな影響は、アンドロゲンの生物学的症状の変化を通じて明らかになる可能性が最も高い. 基本的な身体検査中に検出される成人男性のアンドロゲンによって大幅に調節される症状には、次のものが含まれます。(1)窒素貯留と筋肉の発達。 (2) 外性器および付属性器の維持。 (3)男性の声の原因となる拡大した喉頭と肥厚した声帯の維持。 (4) あごひげ、腋毛および陰毛の成長、ならびに一時的な毛髪の後退および脱毛; (5) 性欲と性行為。 (6) 組織中の臓器特異的タンパク質 (例、肝臓、腎臓、唾液腺)。 (7) 攻撃的な行動 (Bardin 1986)。 これらの形質のいずれかの変更は、アンドロゲン産生が影響を受けていることを示している可能性があります.
毒性効果の例
鉛は、神経内分泌系に直接影響を与える毒物の典型的な例です。 血清 LH 濃度は、鉛に 1988 年未満暴露した男性で上昇した。 この影響は、17 年以上曝露された男性では進行しませんでした。 血清 FSH レベルは影響を受けませんでした。 一方、鉛に1986年以上暴露した男性では、ABPの血清レベルが上昇し、総テストステロンのレベルが低下しました。 遊離テストステロンの血清レベルは、鉛に XNUMX ~ XNUMX 年間さらされた後、有意に低下しました (Rodamilans et al. XNUMX)。 対照的に、LH、FSH、総テストステロン、プロラクチン、および総中性 XNUMX-ケトステロイドの血清濃度は、精子数の分布頻度が変化したにもかかわらず、鉛の循環レベルが低い労働者では変化しませんでした (Assennato et al. XNUMX)。 .
造船所の塗装工を 2-エトキシエタノールにさらすと、血清 LH、FSH、またはテストステロン濃度が同時に変化することなく、精子数も減少しました (Welch et al. 1988)。 したがって、毒物はホルモン産生と精子の測定に独立して影響を与える可能性があります。
殺線虫 DBCP の製造に携わる男性労働者は、LH と FSH の血清レベルが上昇し、精子数と生殖能力が低下した。 これらの効果は明らかに、ライディッヒ細胞に対する DBCP 作用がアンドロゲンの産生または作用を変化させた結果である (Mattison et al. 1990)。
いくつかの化合物は、生殖ステロイド ホルモンと構造的に類似しているため、毒性を発揮する可能性があります。 したがって、それぞれの内分泌受容体に結合することにより、毒性物質はアゴニストまたはアンタゴニストとして作用して生物学的反応を妨害する可能性があります。 エストロゲン受容体に結合する殺虫剤であるクロルデコン(ケポン)は、精子の数と運動性を低下させ、精子の成熟を停止させ、性欲を低下させました. これらの効果は、クロルデコンが神経内分泌または精巣レベルでのエストロゲン作用を妨害することから生じることを示唆しがちですが、これらの研究では、テストステロン、LH、および FSH の血清レベルがエストラジオール療法の効果と同様に変化することは示されませんでした。 . DDT とその代謝物もステロイド特性を示し、ステロイド ホルモン機能を妨害することで男性の生殖機能を変化させることが期待される可能性があります。 ポリ塩化ビフェニル、ポリ臭素化ビフェニル、および有機塩素系殺虫剤などの生体異物も、エストロゲンのアゴニスト/アンタゴニスト活性を発揮することにより、男性の生殖機能を妨害する可能性があります (Mattison et al. 1990)。
性機能
人間の性機能とは、精巣と二次性腺、内分泌制御システム、および中枢神経系に基づく生殖の行動および心理的要素 (リビドー) の統合された活動を指します。 勃起、射精、オーガズムは、男性では通常同時に発生する、XNUMX つの異なる独立した生理学的および精神力学的イベントです。
上記の問題により、性機能への職業暴露の影響に関する信頼できるデータはほとんど入手できません。 薬物は、男性の性機能の 1985 つの段階 x のそれぞれに影響を与えることが示されており (Fabro 1984)、職業暴露が同様の影響を及ぼす可能性を示しています。 抗うつ薬、テストステロン拮抗薬、およびプロラクチン放出の刺激薬は、男性の性欲を効果的に低下させます。 交感神経系に作用する降圧薬は、インポテンスを誘発する男性もいれば、驚くべきことに持続勃起症を誘発する男性もいます。 アドレナリン受容体アンタゴニストであるフェノキシベンザミンは、精液の放出をブロックするために臨床的に使用されていますが、オルガスムはブロックされていません (Shilon、Paz、および Homonnai XNUMX)。 抗コリン作動性抗うつ薬は、精液の放出を許可する一方で、精液の放出とオーガズムをブロックします。
レクリエーショナル ドラッグも性機能に影響を与えます (Fabro 1985)。 エタノールは、性欲を高めながらインポテンスを軽減する可能性があります。 コカイン、ヘロイン、高用量のカンナビノイドは性欲を低下させます。 アヘン剤はまた、射精を遅らせたり妨げたりします。
男性の生殖器系に影響を与えることが示されている多種多様な医薬品は、職場で見つかった化学物質も生殖毒性物質である可能性があるという考えを支持しています. 生殖毒性学のこの重要な領域を評価するには、野外調査条件に対して信頼性が高く実用的な調査方法が必要です。