図 1.女性の生殖器系。
女性の生殖器系は、視床下部と下垂体を含む中枢神経系の構成要素によって制御されています。 卵巣、卵管、子宮、膣で構成されています (図 1)。 女性の生殖腺である卵巣は、卵母細胞の供給源であり、主要な女性ホルモンであるエストロゲンとプロゲストーゲンを合成して分泌します。 卵管は卵母細胞を子宮に運び、子宮から精子を運びます。 子宮は洋ナシの形をした筋肉器官で、上部は卵管を通って腹腔につながっていますが、下部は子宮頸管の狭い管を通って外部に出ている膣につながっています。 表 1 は、潜在的な生殖毒性物質の化合物、臨床症状、作用部位およびメカニズムをまとめたものです。
| 臨床症状 | Site | メカニズム/ターゲット | |
| 化学反応性 | |||
| アルキル化 エージェント |
月経の変化 無月経 卵巣萎縮 生殖能力の低下 早発閉経 |
卵巣 子宮 |
顆粒膜細胞の細胞毒性 卵母細胞の細胞毒性 子宮内膜細胞の細胞毒性 |
| Lead | 月経異常 卵巣萎縮 生殖能力の低下 |
視床下部 下垂体 卵巣 |
FSHの減少 プロゲステロンの減少 |
| マーキュリー | 月経異常 | 視床下部 卵巣 |
ゴナドトロピンの産生と分泌の変化 卵胞毒性 顆粒膜細胞増殖 |
| カドミウム | 濾胞閉鎖症 持続性発情 |
卵巣 下垂体 視床下部 |
血管毒性 顆粒膜細胞の細胞毒性 細胞毒性 |
| 構造的類似性 | |||
| アザチオプリン | 卵胞数の減少 | 卵巣 卵形成 |
プリンアナログ DNA/RNA 合成の中断 |
| クロルデコン | 受胎能障害 | 視床下部 | エストロゲン作動薬 |
| DDT | 月経の変化 | 下垂体 | FSH、LHの破壊 |
| 2,4-D | 不妊 | ||
| リンデン | 無月経 | ||
| トキサフェン | 月経過多 | ||
| PCB、PBB | 月経異常 | FSH、LHの破壊 | |
出典: Plowchalk、Meadows、および Mattison 1992 より。これらの化合物は、主に実験動物での毒性試験に基づいて、直接作用する生殖毒性物質であることが示唆されています。
視床下部と下垂体
視床下部は間脳にあり、脳幹の上にあり、大脳半球に囲まれています。 視床下部は、身体の XNUMX つの主要な制御システムである神経系と内分泌系の間の主要な仲介役です。 視床下部は、下垂体とホルモン産生を調節します。
化学物質が視床下部の生殖機能を妨害する可能性があるメカニズムには、一般に、性腺刺激ホルモン放出ホルモン (GnRH) の拍動性放出を変更する可能性のあるあらゆる事象が含まれます。 これには、GnRHパルスの周波数または振幅のいずれかの変更が含まれる場合があります。 化学的損傷を受けやすいプロセスは、GnRH の合成と分泌、より具体的には、転写または翻訳、パッケージングまたは軸索輸送、および分泌メカニズムに関与するプロセスです。 これらのプロセスは、直接作用する化学反応性化合物が視床下部の合成または GnRH の放出を妨害する可能性がある部位を表しています。 GnRH パルスの周波数または振幅の変化は、GnRH の放出を調節する刺激または抑制経路の混乱に起因する可能性があります。 GnRH パルス発生器の調節に関する調査により、カテコールアミン、ドーパミン、セロトニン、γ-アミノ酪酸、およびエンドルフィンのすべてが GnRH の放出を変更する可能性があることが示されました。 したがって、これらの化合物のアゴニストまたはアンタゴニストである生体異物は、GnRH 放出を変更し、下垂体との通信を妨害する可能性があります。
プロラクチン、卵胞刺激ホルモン (FSH)、黄体形成ホルモン (LH) は、生殖に不可欠な脳下垂体前葉から分泌される XNUMX つのタンパク質ホルモンです。 これらは、卵胞の動員と成熟、ステロイド産生、卵子成熟の完了、排卵と黄体形成を管理し、卵巣周期を維持する上で重要な役割を果たします。
生殖器系の正確で微調整された制御は、生殖腺からの正および負のフィードバック信号に応答して下垂体前葉によって達成されます。 卵巣周期中の FSH と LH の適切な放出は、正常な卵胞発育を制御し、これらのホルモンの欠如は無月経と性腺萎縮を引き起こします。 ゴナドトロフィンは、ステロイド産生の刺激および受容体集団の誘導を通じて、卵胞の形態およびそれらのステロイド微小環境の変化を開始する上で重要な役割を果たします。 これらのゴナドトロピンのタイムリーかつ適切な放出は、排卵イベントと機能的な黄体期にも不可欠です。 ゴナドトロフィンは卵巣機能に不可欠であるため、合成、貯蔵、または分泌の変化は生殖能力を著しく損なう可能性があります。 転写または翻訳、翻訳後事象またはパッケージング、または分泌機構における遺伝子発現の干渉は、性腺に到達するゴナドトロフィンのレベルを変更する可能性があります。 構造的類似性または変化した内分泌ホメオスタシスによって作用する化学物質は、通常のフィードバック メカニズムの干渉によって影響を与える可能性があります。 ステロイド受容体アゴニストおよびアンタゴニストは、下垂体からのゴナドトロフィンの不適切な放出を開始し、それによってステロイド代謝酵素を誘導し、ステロイドの半減期を短縮し、続いて下垂体に到達するステロイドの循環レベルを低下させる可能性があります。
卵巣
霊長類の卵巣は、その主要な産物である卵母細胞、ステロイドおよびタンパク質ホルモンを通じて生殖の制御を担っています。 卵胞形成は、卵巣内および卵巣外の両方の調節メカニズムを含み、卵母細胞とホルモンが生成されるプロセスです。 卵巣自体には、卵胞、卵母細胞、黄体の XNUMX つの機能サブユニットがあります。 通常の月経周期では、これらの成分が FSH と LH の影響下で協調して機能し、受精に適した卵子と、着床とその後の妊娠に適した環境を作り出します。
月経周期の排卵前の期間中、FSH と LH の影響下で卵胞の動員と発育が起こります。 後者は、髄膜細胞によるアンドロゲンの産生を刺激しますが、前者は、顆粒膜細胞によるアンドロゲンのエストロゲンへの芳香族化と、タンパク質ホルモンであるインヒビンの産生を刺激します。 インヒビンは下垂体前葉に作用してFSHの放出を減少させます。 これにより、卵胞発育の過剰な刺激が防止され、優性卵胞 (排卵する予定の卵胞) の継続的な発育が可能になります。 エストロゲン産生が増加し、LH サージ (排卵をもたらす) と、精子の生存率と輸送を高める膣、子宮頸部、子宮、卵管の細胞および分泌の変化の両方を刺激します。
排卵後の段階では、排卵した卵子の卵胞腔に残っている膜細胞と顆粒膜細胞が黄体を形成し、プロゲステロンを分泌します。 このホルモンは子宮を刺激し、受精が起こった場合に胚の着床に適した環境を提供します。 男性の生殖腺とは異なり、女性の生殖腺は出生時に限られた数の生殖細胞を持っているため、生殖毒性物質に対して独特の感受性があります。 女性のそのような曝露は、生殖能力の低下、妊娠による消耗の増加、早期閉経または不妊症につながる可能性があります。
卵巣の基本的な生殖単位として、卵胞は卵母細胞の成長と成熟をサポートするために必要なデリケートなホルモン環境を維持します。 前述のように、この複雑なプロセスは卵胞形成として知られており、卵巣内と卵巣外の両方の調節が関与しています。 原始卵胞が排卵前卵胞 (発生中の卵母細胞を含む) に進行するにつれて、多数の形態学的および生化学的変化が発生し、卵胞の成長の各段階は、ゴナドトロピン感受性、ステロイド産生、およびフィードバック経路の固有のパターンを示します。 これらの特徴は、多くの部位が生体異物相互作用に利用できることを示唆しています。 また、卵巣内にはさまざまな卵胞集団があり、卵胞毒性の違いを考慮して状況をさらに複雑にしています。 これにより、化学物質によって誘発される不妊のパターンが影響を受ける卵胞のタイプに依存する状況が生まれます。 たとえば、原始卵胞への毒性は、不妊症の即時の兆候を生み出すことはありませんが、最終的には生殖寿命を縮めます. 一方、胞状卵胞または排卵前卵胞に対する毒性は、生殖機能の即時喪失をもたらす。 卵胞複合体は、顆粒膜細胞、膜細胞、および卵母細胞の XNUMX つの基本的な構成要素で構成されています。 これらの各コンポーネントには、特有の化学的損傷を受けやすい特性があります。
何人かの研究者は、培養中の顆粒膜細胞によるプロゲステロン産生への影響を測定することにより、顆粒膜細胞毒性について生体異物をスクリーニングするための方法論を調査しました。 顆粒膜細胞によるプロゲステロン産生のエストラジオール抑制は、顆粒膜細胞の応答性を検証するために利用されています。 殺虫剤 p,p'-DDT とその o,p'-DDT 異性体は、明らかにエストラジオールと同等の効力でプロゲステロン産生を抑制します。 対照的に、殺虫剤のマラチオン、アラチオン、ディルドリン、および殺菌剤のヘキサクロロベンゼンは効果がありません。 このアッセイ システムの有用性を定義するには、生体異物に対する単離された顆粒膜細胞応答のさらに詳細な分析が必要です。 このような独立したシステムの魅力は、経済性と使いやすさです。 ただし、顆粒膜細胞は生殖器系の XNUMX つの構成要素にすぎないことを覚えておくことが重要です。
鞘細胞は、顆粒膜細胞によって合成されるステロイドの前駆体を提供します。 髄膜細胞は、卵胞の形成および成長中に卵巣間質細胞から動員されると考えられています。 リクルートメントには、間質細胞の増殖と、卵胞周辺の領域への移動が含まれる場合があります。 細胞の増殖、移動、コミュニケーションを損なう生体異物は、髄膜細胞の機能に影響を与えます。 髄膜のアンドロゲン産生を変化させる生体異物も、卵胞機能を損なう可能性があります。 例えば、顆粒膜細胞によってエストロゲンに代謝されたアンドロゲンは、髄膜細胞によって提供されます。 髄膜細胞のアンドロゲン産生の変化は、増加または減少のいずれかであり、卵胞機能に大きな影響を与えると予想されます。 例えば、髄膜細胞によるアンドロゲンの過剰産生は、卵胞閉鎖症につながると考えられています。 さらに、髄膜細胞によるアンドロゲンの産生障害は、顆粒膜細胞によるポエストロゲン産生の減少につながる可能性があります。 いずれの状況も生殖能力に明らかに影響を与えます。 現在のところ、生体異物に対する髄膜細胞の脆弱性についてはほとんど知られていません。
卵巣細胞の生体異物に対する脆弱性を定義する情報は鋭敏ですが、卵母細胞がそのような物質によって損傷または破壊される可能性があることを明確に示すデータがあります。 アルキル化剤は、ヒトおよび実験動物の卵母細胞を破壊します。 鉛は卵巣毒性を引き起こします。 水銀とカドミウムも、卵母細胞毒性を介して媒介される可能性のある卵巣損傷を引き起こします。
着床までの受精
オスとメスの生殖細胞の配偶子形成、放出、および結合はすべて、受精卵につながる予備的なイベントです。 膣に沈着した精子細胞は、子宮頸部に入り、子宮を通って卵管に移動し、卵子と出会う必要があります。 精子による卵子の侵入とそれぞれの DNA の結合が受精のプロセスを構成します。 受精後、細胞分裂が開始され、次の XNUMX ～ XNUMX 日間続き、桑実胚と呼ばれる細胞の固い塊が形成されます。 桑実胚の細胞は分裂を続け、発達中の胚が子宮に到達するまでに、胚盤胞と呼ばれる中空の球になります。
受精後、発生中の胚は卵管を通って子宮に移動します。 胚盤胞は子宮に入り、排卵から約XNUMX日後に子宮内膜に着床します。 この時点で、子宮内膜は排卵後の段階にあります。 着床により、胚盤胞は子宮内膜の腺や血管から栄養素や毒物を吸収できるようになります。