神経系と生殖系は生体異物の影響に非常に敏感であるため、神経毒性と生殖毒性はリスク評価の重要な分野です。 多くの病原体がヒトのこれらのシステムに毒性があることが確認されています (Barlow and Sullivan 1982; OTA 1990)。 多くの殺虫剤は、ホルモンの生化学と神経伝達を妨害することにより、昆虫などの標的生物の生殖と神経機能を意図的に妨害するように設計されています。
相互に関連する XNUMX つの理由から、これらのシステムに潜在的に毒性のある物質を特定することは困難です。第 XNUMX に、これらは人間の最も複雑な生物学的システムの XNUMX つであり、生殖および神経機能の動物モデルは一般に、認知などの重要なイベントを表現するには不十分であると認められています。または初期胚胎児発生; 第二に、潜在的な生殖毒性物質または神経毒性物質を特定するための簡単なテストがありません。 第三に、これらのシステムには複数の細胞型と臓器が含まれているため、単一セットの毒性メカニズムを使用して用量反応関係を推測したり、構造活性相関 (SAR) を予測したりすることはできません。 さらに、神経系と生殖系の両方の感受性が年齢とともに変化し、重要な時期に曝露すると、他の時期よりもはるかに深刻な影響を与える可能性があることが知られています.
神経毒性リスク評価
神経毒性は重要な公衆衛生上の問題です。 表 1 に示すように、産業放出、汚染された食品、水、およびその他の媒体を通じて暴露された、何千人もの労働者およびその他の集団を含む、ヒトの神経毒性のいくつかのエピソードがありました。 鉛、水銀、有機リン酸系殺虫剤、塩素系溶剤などの神経毒への職業暴露は、世界中に広がっています (OTA 1990; Johnson 1978)。
表 1. 主な神経毒性インシデントの選択
| 年 | 会場 | 物質 | コメント |
| 400 BC | Rome | Lead | ヒポクラテスは、鉱業における鉛の毒性を認識しています。 |
| 1930s | 米国（南東部） | TOCP | 潤滑油に添加されることが多い化合物は、アルコール飲料「ジンジャージェイク」を汚染します。 5,000 人以上が麻痺し、20,000 ～ 100,000 人が罹患しています。 |
| 1930s | ヨーロッパ | アピオール（TOCP付） | TOCPを含む流産誘発剤は、60例の神経障害を引き起こします。 |
| 1932 | アメリカ合衆国（カリフォルニア） | タリウム | 殺鼠剤として使用される硫酸タリウムが混入された大麦が盗まれ、トルティーヤを作るために使用されます。 家族13人が神経症状で入院。 6人の死亡。 |
| 1937 | 南アフリカ共和国 | TOCP | 60人の南アフリカ人が汚染された食用油を使用した後に麻痺を発症. |
| 1946 | - | テトラエチル鉛 | ガソリンタンクを掃除した後、25人以上が神経学的影響を受けました. |
| 1950s | 日本（ミニマタ） | マーキュリー | 何百人もが化学工場からの水銀で汚染された魚介類を摂取しています。 121 人が中毒、46 人が死亡、多くの乳児が神経系に深刻な損傷を負っています。 |
| 1950s | フランス | 有機スズ | Stallinon がトリエチルスズで汚染されると、100 人以上が死亡します。 |
| 1950s | モロッコ | マンガン | 150 人の鉱山労働者が、重度の神経行動障害を伴う慢性的なマンガン中毒に苦しんでいます。 |
| 1950s-1970s | 米国 | エート | 神経毒性があることが判明した香料の成分。 1978年に市場から撤退。 ヒトの健康への影響は不明。 |
| 1956 | - | エンドリン | 殺虫剤エンドリンで汚染された小麦粉から作られたベーカリー食品を食べた後、49人が病気になります。 痙攣は場合によっては起こります。 |
| 1956 | Turkey | HCB | 種子穀物の殺菌剤であるヘキサクロロベンゼンは、3,000から4,000の中毒を引き起こします。 死亡率10パーセント。 |
| 1956-1977 | 日本 | クリオキノール | 旅行者下痢症の治療に使用される薬物は、神経障害を引き起こすことが判明しました。 10,000 年間で XNUMX 人もの患者が影響を受けました。 |
| 1959 | モロッコ | TOCP | 潤滑油で汚染された食用油は、約 10,000 人に影響を与えます。 |
| 1960 | イラク | マーキュリー | パンに使用される種子穀物を処理するための殺菌剤として使用される水銀。 1,000 人以上が影響を受けました。 |
| 1964 | 日本 | マーキュリー | メチル水銀は 646 人に影響を与えています。 |
| 1968 | 日本 | PCB類 | ポリ塩化ビフェニルが米油に漏出。 1,665人が影響を受けました。 |
| 1969 | 日本 | n-ヘキサン | ビニール サンダルの製造に使用される n-ヘキサンにさらされた後、93 例の神経障害が発生します。 |
| 1971 | 米国 | ヘキサクロロフェン | 3％のヘキサクロロフェンで幼児を何年も入浴させた後、消毒剤は神経系や他のシステムに有毒であることがわかりました. |
| 1971 | イラク | マーキュリー | 種子穀物を処理するための殺菌剤として使用される水銀は、パンに使用されます。 5,000 件以上の重度の中毒、450 件の病院での死亡、出生前に暴露された多くの乳児への影響は記録されていません。 |
| 1973 | アメリカ合衆国（オハイオ州） | MIBK | 生地生産工場の従業員が溶剤にさらされる。 80 人以上の労働者が神経障害を患っており、180 人はそれほど重度ではありません。 |
| 1974-1975 | 米国 (バージニア州ホープウェル) | クロルデコン（ケポネ） | 殺虫剤にさらされた化学工場の従業員。 20 人以上が深刻な神経学的問題を抱えており、40 人以上はそれほど深刻ではない問題を抱えています。 |
| 1976 | アメリカ合衆国（テキサス州） | レプトホス（フォスベル） | 少なくとも 9 人の従業員が、製造工程で殺虫剤にさらされた後、深刻な神経学的問題を抱えています。 |
| 1977 | アメリカ合衆国（カリフォルニア） | ジクロロプロペン（テロンII） | 交通事故で殺虫剤テローンに被ばくし、24人が入院。 |
| 1979-1980 | 米国 (テキサス州ランカスター) | BHMH (ルセル-7) | プラスチック浴槽製造工場の XNUMX 人の従業員が、BHMH にさらされた後、深刻な神経学的問題を経験しています。 |
| 1980s | 米国 | MPTP | パーキンソン病の症状と同じ症状を引き起こすことが判明した違法薬物の合成における不純物。 |
| 1981 | スペイン | 汚染された有毒油 | 20,000 人が油中の有毒物質によって中毒になり、500 人以上が死亡した。 多くの人が重度の神経障害に苦しんでいます。 |
| 1985 | 米国およびカナダ | アルジカーブ | カリフォルニア州やその他の西部州、ブリティッシュ コロンビア州では、1,000 人以上が、殺虫剤アルジカーブで汚染されたメロンを摂取した後、神経筋や心臓の問題を経験しています。 |
| 1987 | カナダ | ドウモイ酸 | ドウモイ酸で汚染されたムール貝の摂取は、129 人の病気と 2 人の死亡を引き起こします。 症状には、記憶喪失、見当識障害、および発作が含まれます。 |
出典: OTA 1990.
化学物質は、中枢神経系または末梢神経系内のいくつかの細胞標的または生化学的プロセスのいずれかでの作用を通じて、神経系に影響を与える可能性があります。 肝性脳症の例のように、他の臓器への毒性作用は神経系にも影響を与える可能性があります。 神経毒性の発現には、学習 (記憶、認知、知的能力を含む)、体性感覚プロセス (感覚と固有受容を含む)、運動機能 (バランス、歩行、細かい運動制御を含む)、情動 (人格状態と感情を含む)、および自律神経への影響が含まれます。機能（内分泌機能および内臓系の神経制御）。 神経系に対する化学物質の毒性効果は、年齢とともに感受性と発現が変化することがよくあります。発達中、中枢神経系は、細胞の分化、移動、および細胞間接触のプロセスが拡張されるため、特に毒性による損傷を受けやすい可能性があります。それはヒトで起こる(OTA 1990)。 さらに、ニューロンは胚形成後に置換されないため、神経系への細胞傷害性損傷は不可逆的である可能性があります。 中枢神経系 (CNS) は、吸収された化合物との接触から、しっかりと結合した細胞 (脳の血管系を裏打ちする毛細血管内皮細胞で構成される血液脳関門) のシステムを介してある程度保護されていますが、有毒な化学物質が侵入する可能性があります。 XNUMXつのメカニズムによるCNS：溶媒と親油性化合物は細胞膜を通過できます。 いくつかの化合物は、CNS に栄養素と生体分子を供給する働きをする内因性トランスポータータンパク質に結合することができます。 吸入された場合、小さなタンパク質は嗅神経によって直接取り込まれ、脳に運ばれます.
米国の規制当局
神経毒性物質を規制する法定権限は、米国の XNUMX つの機関に割り当てられています。食品医薬品局 (FDA)、環境保護庁 (EPA)、労働安全衛生局 (OSHA)、および消費者製品安全委員会です。 (CPSC). OSHA は一般に、神経毒性 (およびその他の) 化学物質への職業的曝露を規制していますが、EPA は、連邦殺虫剤、殺菌剤および殺鼠剤法 (FIFRA) に基づいて、農薬への職業的および非職業的曝露を規制する権限を持っています。 EPA はまた、製造およびマーケティングの前に新しい化学物質を規制しており、これにより、EPA は職業上のリスクと非職業上のリスクの両方を考慮することが義務付けられています。
危険有害性の要約
生理学、生化学、または神経系の構造的完全性または行動的に表される神経系機能に悪影響を与える薬剤は、神経毒性ハザードとして定義されています (EPA 1993)。 固有の神経毒性の決定は、神経系の複雑さと神経毒性の複数の発現のために困難なプロセスです。 特定の有機リン系殺虫剤の神経毒性の遅延など、一部の影響は出現が遅れる場合があります。 神経毒性の危険性を判断するには、暴露条件、用量、期間、およびタイミングの考慮を含め、注意と判断が必要です。
ハザードの特定は通常、無傷の生物の毒物学的研究に基づいており、そこでは行動、認知、運動、および体性感覚機能が、生化学、電気生理学、および形態学を含む一連の調査ツールで評価されます (Tilson and Cabe 1978; Spencer and Schaumberg 1980)。 生物全体の行動を注意深く観察することの重要性はいくら強調してもしすぎることはありません。 ハザードの特定には、幼少期 (子宮内および新生児初期) や老化など、さまざまな発生段階での毒性の評価も必要です。 ヒトでは、神経毒性の特定には、運動機能、発話流暢さ、反射、感覚機能、電気生理学、神経心理学的検査の神経学的評価の方法を使用した臨床評価が含まれ、場合によっては脳画像および定量的脳波検査の高度な技術が含まれます。 WHO は、運動機能、手と目の協調、反応時間、即時記憶、注意、気分のプローブを含む神経行動コア テスト バッテリー (NCTB) を開発し、検証しました。 このバッテリーは、調整されたプロセスによって国際的に検証されています (Johnson 1978)。
動物を使用したハザードの特定は、注意深い観察方法にも依存します。 米国 EPA は、主要な明白な神経毒性効果を検出および定量化するように設計された第 1990 段階のテストとして、機能観察バッテリーを開発しました (Moser 2)。 このアプローチは、OECD の亜慢性および慢性毒性試験方法にも組み込まれています。 典型的なバッテリーには、次の対策が含まれています。 歩行; 可動性; 一般的な覚醒と反応性; 振戦、痙攣、流涙、立毛、流涎、過剰な排尿または排便、常同症、旋回、または他の奇妙な行動の有無。 誘発された行動には、ハンドリング、テールピンチ、またはクリックへの反応が含まれます。 バランス、立ち直り反射、後肢の握力。 これらのテストで特定されたいくつかの代表的なテストとエージェントを表 XNUMX に示します。
表 2. 神経毒性を測定する特殊な試験の例
| 演算 | 手順 | 代表代理店 |
| 神経筋 | ||
| 弱点 | 握力; 水泳持久力; ロッドからのサスペンション; 弁別運動機能; 後肢の広がり | n-ヘキサン、メチルブチルケトン、カルバリル |
| 協調運動障害 | ローターロッド、歩行測定 | 3-アセチルピリジン、エタノール |
| 震え | 評価尺度、スペクトル分析 | クロルデコン、タイプIピレスロイド、DDT |
| ミオクローニア、けいれん | 評価尺度、スペクトル分析 | DDT、タイプ II ピレスロイド |
| 感覚の | ||
| 聴覚の | 判別条件付け、反射修正 | トルエン、トリメチルスズ |
| 視覚毒性 | 判別条件付け | メチル水銀 |
| 体性感覚毒性 | 判別条件付け | アクリルアミド |
| 痛覚過敏 | 判別条件付け (btration); 機能観測バッテリー | パラチオン |
| 嗅覚毒性 | 判別条件付け | 3-メチルインドールメチルブロマイド |
| 学習、記憶 | ||
| 慣れ | 驚愕反射 | ジイソプロピルフルオロリン酸 (DFP) |
| クラシックなコンディショニング | 瞬膜、条件付き味覚嫌悪、受動的回避、嗅覚調整 | アルミニウム、カルバリル、トリメチルスズ、IDPN、トリメチルスズ (新生児) |
| オペラントまたはインストゥルメンタル・コンディショニング | 一方向回避、双方向回避、Y 迷路回避、バイオル水迷路、モリス水迷路、ラジアル アーム迷路、サンプルへの遅延マッチング、反復取得、視覚弁別学習 | クロルデコン、鉛 (新生児)、ビタミン過剰症 A、スチレン、DFP、トリメチルスズ、DFP。 カーバリル、鉛 |
出典: EPA 1993。
これらの試験に続いて、ハザードの特定ではなく、通常はメカニズム研究のために予約されている、より複雑な評価が行われる場合があります。 神経毒性ハザードを特定するための in vitro 法は、学習などの複雑な機能への影響を示すものではないため、制限がありますが、毒性の標的部位を定義し、標的部位の用量反応研究の精度を向上させるのに非常に役立つ可能性があります。 WHO 1986 および EPA 1993 を参照して、潜在的な神経毒性物質を特定するための原則と方法の包括的な議論を行ってください)。
用量反応評価
毒性と投与量の関係は、上記のように、利用可能な場合はヒトのデータに基づくか、または動物試験に基づく場合があります。 米国では、一般的に神経毒性物質に対して不確実性または安全係数アプローチが使用されます。 このプロセスでは、「無毒性量」(NOAEL) または「最小毒性量」(LOAEL) を決定し、この数値を不確実性または安全係数 (通常は 10 の倍数) で割って、データ、人間の潜在的に高い感度、および年齢または他の宿主要因による人間の反応の変動性。 得られた数値は、参照用量 (RfD) または参照濃度 (RfC) と呼ばれます。 最も感受性の高い動物種および性別において最低用量で生じる影響は、一般に LOAEL または NOAEL を決定するために使用されます。 動物の線量から人間の線量への変換は、寿命と暴露期間の違いを考慮して、種間線量測定の標準的な方法によって行われます。
不確実性係数アプローチの使用は、それ以下では悪影響が誘発されない閾値、または用量があることを前提としています。 特定の神経毒性物質の閾値を実験的に決定するのは難しい場合があります。 それらは、すべての神経毒性物質に当てはまるかもしれないし、当てはまらないかもしれない作用機序に関する仮定に基づいています (Silbergeld 1990)。
ばく露評価
この段階では、ヒト集団、亜集団、さらには個人の神経毒性物質への暴露源、経路、用量、および期間に関する情報が評価されます。 この情報は、環境媒体の監視または人間のサンプリングから、または標準的なシナリオ (作業場の条件や職務内容など) または環境運命と分散のモデルに基づく推定から得られる場合があります (暴露評価方法に関する一般的なガイドラインについては、EPA 1992 を参照してください)。 いくつかの限られたケースでは、生物学的マーカーを使用して、曝露の推論と推定を検証することができます。 ただし、使用可能な神経毒性物質のバイオマーカーは比較的少ないです。
リスクの特徴付け
ハザードの特定、用量反応、および暴露評価の組み合わせを使用して、リスクの特徴付けを行います。 このプロセスには、高線量から低線量への外挿、動物からヒトへの外挿、および閾値仮定の適切性と不確実性要因の使用に関する仮定が含まれます。
生殖毒性学 - リスク評価方法
生殖障害は、ヒトの複数の機能的エンドポイントと細胞標的に影響を与え、影響を受ける個人と将来の世代の健康に影響を与える可能性があります。 生殖障害は、男性または女性の生殖器系の発達、生殖行動、ホルモン機能、視床下部および脳下垂体、性腺および生殖細胞、生殖能力、妊娠および生殖機能の持続時間に影響を与える可能性があります (OTA 1985)。 さらに、変異原性化学物質は、生殖細胞の完全性を損なうことによって生殖機能にも影響を与える可能性があります (Dixon 1985)。
人間集団の生殖機能に対する化学物質曝露の悪影響の性質と程度は、ほとんど知られていません。 男性または女性の受胎能、女性の閉経年齢、男性の精子数などのエンドポイントに関するサーベイランス情報は比較的少ない。 しかし、男性も女性も、生殖障害への曝露が発生する可能性のある産業で雇用されています (OTA 1985)。
このセクションでは、神経毒性物質と生殖毒性物質のリスク評価の両方に共通する要素を要約するのではなく、生殖毒性物質のリスク評価に固有の問題に焦点を当てています。 神経毒性物質と同様に、生殖毒性の化学物質を規制する権限は、EPA、OSHA、FDA、および CPSC の法律によって定められています。 これらの機関のうち、EPA だけが生殖毒性リスク評価に関する一連のガイドラインを定めています。 さらに、カリフォルニア州は、州法であるプロポジション 65 (Pease et al. 1991) に対応して、生殖毒性リスク評価の方法を開発しました。
生殖毒性物質は、神経毒性物質と同様に、多数の標的臓器または作用分子部位のいずれかに影響を与えることによって作用する可能性があります。 彼らの評価は、オス、メス、子孫という 1989 つの異なる生物を別々に、または一緒に評価する必要があるため、さらに複雑になります (Mattison と Thomford XNUMX)。 生殖機能の重要なエンドポイントは健康な子供の生成ですが、生殖生物学は、生殖への関与に関係なく、発達中および成熟した生物の健康にも役割を果たします。 たとえば、卵母細胞の自然枯渇または外科的除去による排卵機能の喪失は、血圧、脂質代謝、および骨生理機能の変化を含む、女性の健康に大きな影響を与えます。 ホルモン生化学の変化は、がんに対する感受性に影響を与える可能性があります。
危険有害性の要約
生殖障害の特定は、ヒトまたは動物のデータに基づいて行うことができます。 一般に、精子の数や質、排卵の頻度や周期の長さ、思春期の年齢など、生殖機能の変化を検出するための慎重な監視が必要なため、ヒトからのデータは比較的まばらです。 出生率に関する情報または妊娠結果に関するデータの収集による生殖障害の検出は、多くのカップルが家族計画の手段を通じて行う出生率の意図的な抑制によって混乱する可能性があります。 選択された集団を注意深く監視すると、妊娠初期のバイオマーカーを評価した場合、生殖不全 (流産) の割合が非常に高い可能性があることが示されます (Sweeney et al. 1988)。
実験動物を使用した試験プロトコルは、生殖毒性物質を特定するために広く使用されています。 米国では FDA と EPA によって開発され、国際的には OECD テスト ガイドライン プログラムによって開発されたこれらの設計のほとんどでは、疑わしい薬剤の影響は、男性および/または女性への暴露後の生殖能力の観点から検出されます。 交配に関連する性的行動の観察; 生殖腺および乳腺などの副性腺の組織病理学的検査 (EPA 1994)。 多くの場合、生殖毒性試験では、統合された生殖プロセスへの影響を検出し、特定の生殖器官への影響を研究するために、XNUMX 世代または複数世代にわたる動物への継続的な投与が行われます。 多世代研究は、子宮内での生殖器系の発達中の暴露によって引き起こされる可能性のある影響を検出できるため、推奨されます。 特別なテスト プロトコル、連続育種による生殖評価 (RACB) は、国家毒性プログラムによって米国で開発されました。 このテストは、妊娠の時間間隔の変化 (排卵機能を反映)、およびテスト期間全体の同腹児の数とサイズに関するデータを提供します。 メスの寿命まで延長すると、初期の生殖不全に関する情報を得ることができます。 男性の生殖機能の変化を検出するために、RACB に精子測定を追加することができます。 着床前または着床後の損失を検出するための特別なテストは優性致死テストであり、雄の精子形成における変異原性の影響を検出するように設計されています。
in vitro 試験も、生殖 (および発生) 毒性のスクリーニングとして開発されている (Heindel and Chapin 1993)。 これらの試験は、一般に、観察された効果の標的部位およびメカニズムに関するより多くの情報を提供することにより、in vivo 試験結果を補足するために使用されます。
表 3 は、生殖毒性評価における 1994 種類のエンドポイント (カップル媒介、雌特異的、雄特異的) を示しています。 カップル媒介エンドポイントには、多世代および単一生物研究で検出可能なものが含まれます。 一般に、子孫の評価も含まれます。 齧歯類の受精率測定は、ヒトでの受精率測定と比較して、一般的に感度が低く、生殖機能への悪影響は、受精率に重大な影響を与える用量よりも低い用量で発生する可能性があることに注意する必要があります (EPA XNUMX)。 男性固有のエンドポイントには、優性致死試験のほか、臓器や精子の組織病理学的評価、ホルモンの測定、性的発達のマーカーが含まれます。 精子機能は、体外受精法によって評価して、生殖細胞の浸透および受精能獲得の特性を検出することもできます。 これらの試験は、人間の不妊治療クリニックで実施される in vitro 評価に直接匹敵するため、価値がありますが、それだけでは用量反応情報を提供しません。 女性特有のエンドポイントには、器官の組織病理学およびホルモン測定に加えて、授乳および子孫の成長を含む生殖の後遺症の評価が含まれます。
表 3. 生殖毒性学のエンドポイント
| カップル媒介エンドポイント | |
| 多世代研究 | その他の生殖エンドポイント |
| 交配率、交配までの時間（妊娠までの時間）1) 妊娠率1 配信レート1 妊娠期間1 同腹子数（合計および生） 生きている子と死んでいる子の数 (胎児死亡率)1) 子孫の性別1 出生時体重1 産後の体重1 子孫の生存1 外部の奇形とバリエーション1 子孫の繁殖1 |
排卵率 受精率 着床前損失 着床数 着床後損失1 内部の奇形とバリエーション1 出生後の構造的および機能的発達1 |
| 男性固有のエンドポイント | |
| 臓器重量 目視検査および組織病理学 精子の評価1 ホルモンレベル1 発達的 |
精巣、精巣上体、精嚢、前立腺、下垂体 精巣、精巣上体、精嚢、前立腺、下垂体 精子の数（数）と質（形態、運動性） 黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、テストステロン、エストロゲン、プロラクチン 精巣降下1、包皮分離、精子生産1、肛門性器間距離、外性器の正常性1 |
| 女性特有のエンドポイント | |
| 体重 臓器重量 目視検査および組織病理学 発情（月経）1) 周期の正常性 ホルモンレベル1 授乳1 開発 老化（閉経）1) |
卵巣、子宮、膣、下垂体 卵巣、子宮、膣、脳下垂体、卵管、乳腺 膣塗抹細胞診 LH、FSH、エストロゲン、プロゲステロン、プロラクチン 子孫の成長 外性器の正常性1、膣口、膣塗抹細胞診、発情行動の開始（月経）1) 膣塗抹細胞学、卵巣組織学 |
1 人を介して比較的非侵襲的に取得できるエンドポイント。
出典: EPA 1994。
米国では、ハザードの特定は、化学物質がハザードの十分な証拠または不十分な証拠を持っていると判断される毒性データの定性的評価で終了します (EPA 1994)。 「十分な」証拠には、症例対照研究またはコホート研究、または十分に裏付けられた症例シリーズに基づいて、因果関係 (またはその欠如) の説得力のある証拠を提供する疫学的データが含まれます。 十分な動物データは、限られた人間のデータと組み合わせて生殖障害の発見を裏付けることができます。十分であるためには、実験研究は一般に、EPA の 1994 世代試験ガイドラインを利用する必要があり、生殖への悪影響を示す最小限のデータを含める必要があります。 XNUMX つの試験種における適切で十分に実施された試験で。 限られた人間のデータが利用できる場合と利用できない場合があります。 危険を特定する目的では必要ありません。 潜在的な生殖障害を除外するために、動物データには、動物への毒性が最小限の用量で生殖への悪影響がないことを示す複数の研究からの適切な一連のエンドポイントが含まれていなければなりません (EPA XNUMX)。
用量反応評価
神経毒性物質の評価と同様に、用量に関連した影響の実証は、生殖毒性物質のリスク評価の重要な部分です。 妊娠中の複雑なトキシコキネティクスと、特定の生殖毒性を生物に対する一般的な毒性と区別することの重要性のために、用量反応分析における 1986 つの特定の問題が生じる。 衰弱した動物、または実質的な非特異的毒性 (体重減少など) がある動物は、排卵または交配に失敗する可能性があります。 母体毒性は、妊娠の生存率または授乳のサポートに影響を与える可能性があります。 これらの影響は、毒性の証拠ではあるが、生殖に特有のものではない (Kimmel et al. XNUMX)。 受胎能などの特定のエンドポイントに対する用量反応の評価は、生殖と発生の全体的な評価の文脈で行う必要があります。 さまざまな効果の用量反応関係は大きく異なる可能性がありますが、検出を妨げます。 例えば、同腹児のサイズを小さくする薬剤は、子宮内栄養の競合が減少するため、同腹児の体重に影響を与えない可能性があります.
ばく露評価
生殖リスク評価のための曝露評価の重要な要素は、曝露のタイミングと期間に関する情報に関連しています。 影響を受ける生物学的プロセスによっては、累積暴露測定値の精度が不十分な場合があります。 オスとメスの異なる発達段階での暴露は、ヒトと実験動物の両方で異なる結果をもたらす可能性があることが知られています (Gray et al. 1988)。 精子形成と排卵の一時的な性質も結果に影響します。 精子形成への影響は、曝露をやめれば元に戻せる可能性があります。 しかし、卵母細胞の毒性は可逆的ではありません。これは、女性は排卵のために利用する固定された生殖細胞のセットを持っているからです (Mattison and Thomford 1989)。
リスクの特徴付け
神経毒性物質と同様に、通常、生殖毒性物質には閾値の存在が想定されています。 しかし、生殖細胞に対する変異原性化合物の作用は、この一般的な仮定の例外と見なすことができます。 他のエンドポイントについては、RfD または RfC は神経毒性物質と同様に、NOAEL または LOAEL の決定と適切な不確実係数の適用によって計算されます。 NOAEL または LOAEL を決定するために使用される影響は、最も適切なまたは最も感受性の高い哺乳動物種からの最も感受性の高い有害な生殖エンドポイントです (EPA 1994)。 不確実性要因には、種間および種内変動の考慮、真の NOAEL を定義する能力、および検出されたエンドポイントの感度が含まれます。
リスクの特徴付けは、おそらく男性と女性、妊娠状況、および年齢を指定して、リスクのある特定の亜集団にも焦点を当てる必要があります。 授乳中の女性、卵母細胞数が減少した女性、精子数が減少した男性、思春期前の青年など、特に敏感な人も考慮されることがあります。