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79。 製薬産業

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目次

表と図

製薬業界
キース・D・テイト

     ケーススタディ:製薬労働者に対する合成エストロゲンの影響:米国の例
     デニス・D・ゼーブスト

テーブル類

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1. 医薬品の大分類
2. 製薬業界で使用される溶剤

フィギュア

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PHC010F1PHC010F2PHC010F3PHC010F4PHC010F5PHC010F6PHC010F8      PHC010F7   PHC040F1PHC040F2

土曜日、2月26 2011 19:59

製薬業界


定義

これらの用語は、製薬業界で頻繁に使用されます。

生物製剤 ヒトおよび動物を治療的に保護または治療するための細菌およびウイルスワクチン、抗原、抗毒素および類似製品、血清、血漿およびその他の血液誘導体である。

バルク 剤形製品の製造、薬用動物飼料の加工、または処方薬の合成に使用される活性原薬です。

診断薬 人間や動物の病気や障害の診断を支援します。 診断薬は、消化管を検査するための無機化学物質、循環器系および肝臓を可視化するための有機化学物質、および器官系の機能を測定するための放射性化合物であり得る。

薬物 ヒトおよび動物において有効な薬理学的特性を持つ物質です。 医薬品は、必要な医薬品などの他の材料と混合されて、医薬品が製造されます。

医療用医薬品 ヒトまたは動物の病気や障害を予防、診断、または治療するための生物学的および化学的薬剤です。 これらの製品は、医療、薬局、または獣医の専門家の処方箋または承認によって調剤されます。

賦形剤 剤形製品を作成するために原薬と組み合わされる不活性成分です。 賦形剤は、ヒトまたは動物の吸収、溶解、代謝、および分布の速度に影響を与える可能性があります。

一般用医薬品 小売店または薬局で販売されている医薬品で、処方箋や医療、薬局、または獣医の専門家の承認を必要としません。

薬局 人間や動物の病気や障害を予防、診断、または治療するための薬を調剤および調剤する技術と科学です。

薬物動態 人間または動物における薬物の吸収、分布、生体内変化、および排泄に関連する代謝プロセスの研究です。

薬物力学 その化学構造、作用部位、およびヒトと動物における生化学的および生理学的結果に関連する薬物作用の研究です。


 

製薬業界は、世界中の医療システムの重要な構成要素です。 それは、人間と動物の健康のための医薬品を発見、開発、製造、販売する多くの公的および私的な組織で構成されています (Gennaro 1990)。 製薬業界は、主に病気や障害を予防または治療する医薬品の科学的研究開発 (R&D) に基づいています。 原薬は、幅広い薬理学的活性と毒物学的特性を示します (Hardman、Gilman、および Limbird 1996; Reynolds 1989)。 現代の科学技術の進歩により、治療活性が改善され、副作用が軽減された革新的な医薬品の発見と開発が加速しています。 分子生物学者、医薬品化学者、薬剤師は、効力と特異性を高めることで薬の利点を改善しています。 これらの進歩は、製薬業界内の労働者の健康と安全を保護するための新しい懸念を生み出しています (Agius 1989; Naumann et al. 1996; Sargent and Kirk 1988; Teichman, Fallon and Brandt-Rauf 1988)。

多くのダイナミックな科学的、社会的、経済的要因が製薬業界に影響を与えています。 一部の製薬会社は、国内市場と多国籍市場の両方で事業を展開しています。 したがって、彼らの活動は、医薬品の開発と承認、製造と品質管理、マーケティングと販売に関する法律、規制、および政策の対象となります (Spilker 1994)。 学術、政府、業界の科学者、開業医、薬剤師、そして一般の人々が製薬業界に影響を与えています。 病院、診療所、薬局、および個人開業の医療提供者(医師、歯科医、看護師、薬剤師、獣医など)は、薬を処方したり、調剤方法を推奨したりします。 医薬品に関する政府の規制と医療政策は、一般市民、擁護団体、および私的利益の影響を受けます。 これらの複雑な要因が相互作用して、医薬品の発見と開発、製造、マーケティング、販売に影響を与えています。

製薬業界は、毒物学および臨床経験と併せて、科学的発見と開発によって大きく推進されています (図 1 を参照)。 広範囲の創薬と開発、製造と品質管理、マーケティングと販売に携わる大規模な組織と、特定の側面に焦点を当てた小規模な組織との間には大きな違いがあります。 ほとんどの多国籍製薬会社は、これらすべての活動に関与しています。 ただし、地域の市場要因に基づいて、1996 つの側面に特化する場合があります。 学術、公的および私的組織は、新薬を発見および開発するための科学的研究を行っています。 バイオテクノロジー産業は、革新的な製薬研究の主要な貢献者になりつつあります (Swarbick and Boylan XNUMX)。 多くの場合、研究機関と大規模な製薬会社との間で、新薬物質の可能性を探るための共同契約が形成されます。

図 1. 製薬業界における医薬品開発

PHC010F1

多くの国では、知的財産権として知られる、独自の医薬品と製造プロセスに対する特定の法的保護があります。 法的保護が限定的または存在しない場合、一部の企業はジェネリック医薬品の製造と販売を専門としています (Medical Economics Co. 1995)。 製薬業界は、研究開発、規制当局の承認、製造、品質保証と管理、マーケティングと販売に関連する多額の費用のために、多額の設備投資を必要とします (Spilker 1994)。 多くの国では、市販薬の開発と承認に影響を与える広範な政府規制があります。 これらの国では、医薬品製造業務の完全性と医薬品の品質、安全性、および有効性を確保するために、適正製造基準に対する厳格な要件があります (Gennaro 1990)。

国際貿易と国内貿易、および税と財政の政策と慣行は、製薬業界が国内でどのように運営されるかに影響を与えます (Swarbick and Boylan 1996)。 医薬品の必要性に関して、先進国と発展途上国の間には大きな違いがあります。 栄養失調や感染症が蔓延している発展途上国では、栄養補助食品、ビタミン、抗感染症薬が最も必要とされています。 老化や特定の病気に関連する疾患が主要な健康問題である先進国では、心臓血管、中枢神経系、胃腸、抗感染症、糖尿病、および化学療法の薬が最も需要があります。

人間と動物の健康薬は、同様の研究開発活動と製造プロセスを共有しています。 しかし、それらは承認、配布、マーケティング、および販売のための独自の治療上の利点とメカニズムを持っています (Swarbick and Boylan 1996)。 獣医師は、農業用動物やコンパニオン アニマルの感染症や寄生生物を制御するために薬を投与します。 ワクチン、抗感染薬、抗寄生虫薬は、この目的のために一般的に使用されています。 栄養補助食品、抗生物質、およびホルモンは、家畜の成長と健康を促進するために、現代の農業で広く使用されています。 人間と動物の健康のための医薬品の研究開発は、感染性物質と病気を制御する必要性が同時にあるため、しばしば連携しています。

危険な工業用化学物質および医薬品関連物質

多くの異なる生物剤および化学剤が製薬業界で発見、開発、使用されています (Hardman, Gilman and Limbird 1996; Reynolds 1989)。 製薬、生化学、合成有機化学産業の製造プロセスの一部は類似しています。 ただし、製薬業界におけるより大きな多様性、小規模で特定のアプリケーションは独特です。 主な目的は薬理学的活性を持つ医薬品を製造することであるため、医薬品の研究開発および製造における多くの薬剤は作業者にとって危険です。 多くの研究開発、製造、および品質管理作業において、工業用化学物質および原薬から労働者を保護するために、適切な管理手段を実施する必要があります (ILO 1983; Naumann et al. 1996; Teichman, Fallon and Brandt-Rauf 1988)。

製薬業界では、ワクチンの製造、発酵プロセス、血液ベースの製品の導出、バイオテクノロジーなど、多くの特殊な用途で生物学的因子 (細菌やウイルスなど) を使用しています。 生物学的薬剤は、その独特な薬学的用途のため、このプロファイルでは扱われていませんが、他の参考文献はすぐに入手できます (Swarbick and Boylan 1996)。 化学物質は、工業用化学物質と薬物関連物質に分類される場合があります (Gennaro 1990)。 これらは、原材料、中間体、または最終製品の場合があります。 工業用化学物質または原薬が実験室の研究開発、品質保証および管理アッセイ、エンジニアリングおよび保守に使用される場合、または副産物または廃棄物として生成される場合、特別な状況が発生します。

工業薬品

工業用化学薬品は、原薬の研究開発、原薬および最終医薬品の製造に使用されます。 有機および無機化学物質は原料であり、反応物、試薬、触媒、および溶媒として機能します。 工業薬品の使用は、特定の製造プロセスと操作によって決まります。 これらの材料の多くは、作業者にとって危険な場合があります。 産業用化学物質への労働者の暴露は危険な場合があるため、政府、技術および専門組織によって、限界値 (TLV) などの職業暴露限界が設定されています (ACGIH 1995)。

薬物関連物質

薬理学的に活性な物質は、天然物と合成医薬品に分類できます。 天然物は植物や動物に由来しますが、合成医薬品は微生物学的および化学的技術によって製造されます。 抗生物質、ステロイド、ペプチド ホルモン、ビタミン、酵素、プロスタグランジン、フェロモンは重要な天然物です。 分子生物学、生化学、薬理学、およびコンピューター技術における最近の科学的進歩により、科学研究はますます合成医薬品に焦点を当てています。 表 1 に主な医薬品を示します。

表 1. 医薬品の主なカテゴリー

中枢神経
 

腎臓と
心臓血管の
 

胃腸
 

抗感染薬
および
標的臓器

免疫システム

化学療法

血と
造血
臓器

内分泌系

鎮痛薬
-アセトアミノフェン
-サリチル酸塩

麻酔薬
-一般およびローカル

抗けいれん薬
-バルビチュエート
-ベンゾジアゼピン

片頭痛
準備
-ベータアドレナリン
ブロッキング剤
-セロトニン受容体
拮抗薬

麻薬
-アヘン剤

精神療法
・抗不安薬
-抗うつ薬

鎮静剤と
催眠術

-バルビチュエート
-ベンゾジアゼピン

抗糖尿病薬
-ビグアニド
-グリコシダーゼ
阻害剤
-インスリン
-スルホトリフォレス

心臓保護剤
-アドレナリン
ブロッカー
-覚せい剤
-アンジオテンシン
阻害剤
-抗不整脈薬
・カルシウムチャンネル
ブロッカー
-利尿薬
-血管拡張剤
-血管抑制剤

胃腸薬
-制酸剤
・整腸剤
-下痢止め
-制吐薬
-鎮痙薬
-下剤
-プロスタグランジン

全身の
抗感染薬

-エイズ治療
-アメーバ剤
-駆虫薬
-抗生物質
-抗真菌剤
-抗マラリア薬
-スルホンアミド
-セファロスポリン、
ペニシリン、
テトラサイクリンなど

呼吸薬
-鎮咳薬
-気管支拡張薬
-充血除去剤
-去痰薬

皮膚・粘膜剤
-にきび
準備
- アレルギー
-抗感染剤
-やけどの準備
-皮膚軟化剤

尿路用薬剤
-反屈折
-鎮痙薬

膣の準備
-抗真菌剤

鎮痛薬
-非ステロイド
抗炎症薬
エージェント·(NSAIDs)

生物学的な
応答
修飾子

-アルファプロテイナーゼ
阻害剤
-抗毒素
-免疫血清
-トキソイド
-ワクチン

抗線維症療法

免疫増強剤および免疫
抑制剤


多発性硬化症の管理

抗腫瘍剤
-補助療法
・アルキル化剤
-抗生物質
-代謝拮抗剤
-ホルモン
-免疫-
変調器

血液修飾剤
-抗凝固剤
-抗血小板
エージェント
-コロニー

刺激する
要因
-造血学
-止血剤
-血漿分画

血管拡張薬
-大脳・
血管拡張薬

診断法
-副腎皮質
ステロイド
-グルココルチコイド
-ゴンドトロピン
-視床下部
機能不全
-甲状腺機能
test

ホルモン
-副腎皮質
ステロイド阻害剤
-アナボリック
ステロイド
-アンドロゲン -エストロゲン
-ゴナドトロピン
-成長ホルモン
-プロゲステロン
-ソマトスタチン

プロスタグランジン

 

活性原薬と不活性物質は医薬品の製造中に組み合わされ、医薬品の剤形 (錠剤、カプセル、液体、粉末、クリーム、軟膏など) が製造されます (Gennaro 1990)。 薬物は、その製造プロセスと治療効果によって分類される場合があります (EPA 1995)。 医薬品は、厳密に規定された手段 (経口、注射、皮膚など) および投与量によって医薬品として投与されますが、作業者は、空気中の粉塵や蒸気を不注意に吸い込んだり、汚染された食品や飲料を誤って飲み込んだりして、医薬品物質にさらされる可能性があります。 職業的暴露限度 (OEL) は、毒物学者および職業衛生士によって開発され、薬物への労働者の暴露を制限するためのガイダンスを提供します (Naumann et al. 1996; Sargent and Kirk 1988)。

医薬品の必需品 (例えば、結合剤、増量剤、香味剤および増量剤、防腐剤および抗酸化剤) は、活性原薬と混合され、剤形製品に望ましい物理的および薬理学的特性を提供します (Gennaro 1990)。 多くの医薬品の必要性は、治療上の価値がないか、限られており、医薬品の開発および製造作業中の労働者にとって比較的危険ではありません。 これらの材料は、酸化防止剤と防腐剤、着色剤、香味料と希釈剤、乳化剤と懸濁剤、軟膏基剤、医薬品溶媒と賦形剤です。

医薬品事業、関連する危険および職場管理措置

医薬品製造業務は次のように分類できます。 バルク原薬の基本生産 および 剤形製品の医薬品製造。 図 2 に製造プロセスを示します。

図 2. 製薬業界における製造プロセス

PHC010F2

バルク原薬の基本的な生産には、発酵、有機化学合成、および生物学的および 自然抽出 (セオドアとマッギン 1992)。 これらの製造作業は、個別のバッチ、連続、またはこれらのプロセスの組み合わせである場合があります。 抗生物質、ステロイド、ビタミンは発酵によって生産されますが、多くの新しい原薬は有機合成によって生産されます。 歴史的に、ほとんどの原薬は、植物、動物、菌類、その他の生物などの天然源に由来していました。 自然薬は薬理学的に多様であり、その複雑な化学的性質と有効性が限られているため、商業的に生産することは困難です。

発酵は、選択された微生物と微生物学的技術を使用して化学製品を生産する生化学的プロセスです。 バッチ発酵プロセスには、次の XNUMX つの基本的な手順が含まれます。 接種材料 および 種子の準備、発酵, 製品回収 or 分離 (セオドアとマッギン 1992)。 発酵プロセスの概略図を図 3 に示します。接種材料の調製は、微生物株の胞子サンプルから開始します。 株は、一連の微生物学的技術を使用して選択的に培養、精製、および増殖され、目的の製品が生産されます。 微生物株の胞子は、暖かい状態で水と栄養素で活性化されます。 培養物からの細胞は、制御された環境条件下で一連の寒天プレート、試験管、およびフラスコを通して増殖し、高密度の懸濁液を作成します。

図 3. 発酵プロセスの図

PHC010F3

細胞は 種子タンク さらなる成長のために。 シード タンクは、接種物の成長を最適化するように設計された小さな発酵容器です。 シードタンクからの細胞は、蒸気滅菌された製品に投入されます 発酵槽. 滅菌された栄養素と精製水が容器に加えられ、発酵が始まります。 好気性発酵中、発酵槽の内容物は、有孔パイプまたは スパージャー、最適な空気流量と温度を維持します。 生化学反応が完了した後、発酵ブロスをろ過して微生物を除去します。 菌糸. 濾液中または菌糸内に存在する可能性のある製剤は、溶媒抽出、沈殿、イオン交換、吸収などのさまざまなステップによって回収されます。

製品の抽出に使用された溶媒 (表 2) は、一般に回収できます。 ただし、その溶解度とプロセス装置の設計に応じて、少量がプロセス廃水中に残ります。 沈殿は、水性培養液から製剤を分離する方法です。 製剤は培養液からろ過され、固体残渣から抽出されます。 銅と亜鉛は、このプロセスで一般的な沈殿剤です。 イオン交換または吸着は、樹脂や活性炭などの固体物質との化学反応によってブロスから生成物を除去します。 製剤は、蒸発によって回収できる溶媒によって固相から回収される。

表 2. 製薬業界で使用される溶媒

溶剤

プロセス

アセトン

C

F

B

アセトニトリル

C

F

B

アンモニア(水性)

C

F

B

n・酢酸アミル

C

F

B

アミルアルコール

C

F

B

アニリン

C

   

ベンゼン

C

   

2-ブタノン(MEK)

C

   

n・酢酸ブチル

C

F

 

n・ブチルアルコール

C

F

B

クロロベンゼン

C

   

クロロホルム

C

F

B

クロロメテン

C

   

シクロヘキサン

C

   

o-ジクロロベンゼン(1,2-ジクロロベンゼン)

C

   

1,2-ジクロロエタン

C

 

B

ジエチルアミン

C

 

B

ジエチルエーテル

C

 

B

N,N-ジメチルアセトアミド

C

   

ジメチルアミン

C

   

N、N-ジメチルアニリン

C

   

N、N-ジメチルホルムアミド

C

F

B

ジメチルスルホキシド

C

 

B

1,4-ジオキサン

C

 

B

エタノール

C

F

B

酢酸エチル

C

F

B

エチレングリコール

C

 

B

ホルムアルデヒド

C

F

B

ホルムアミド

C

   

フルフラール

C

   

n-ヘプタン

C

F

B

n-ヘキサン

C

F

B

イソブチルアルデヒド

C

   

イソプロパノール

C

F

B

酢酸イソプロピル

C

F

B

イソプロピルエーテル

C

 

B

メタノール

C

F

B

メチルアミン

C

   

メチルセロソルブ

C

F

 

塩化メチレン

C

F

B

ギ酸メチル

C

   

メチルイソブチルケトン(MIBK)

C

F

B

2-メチルピリジン

C

   

石油ナフサ

C

F

B

フェノール

C

F

B

ポリエチレングリコール600

C

   

n-プロパノール

C

 

B

ピリジン

C

 

B

テトラヒドロフラン

C

   

トルエン

C

F

B

トリクロロフルオロメタン

C

   

トリエチルアミン

C

F

 

キシレン

C

   

C = 化学合成、F = 発酵、B = 生物学的または自然抽出。

出典: EPA 1995。

労働者の健康と安全

機械の部品や機器を動かすと、労働者の安全が脅かされる可能性があります。 高圧蒸気、温水、加熱された表面、および高温の作業環境。 腐食性および刺激性の化学物質; 材料や機器の手作業による重い取り扱い。 そして高い騒音レベル。 製品を回収または分離する際に、労働者が溶剤蒸気にさらされる可能性があります。 溶剤への労働者の暴露は、抽出および精製ステップ中のポンプ、バルブ、およびマニホールド ステーションの漏れによる、封じ込められていない濾過装置および漏出排出に起因する可能性があります。 微生物の分離と増殖は発酵に不可欠であるため、非病原性微生物を採用し、密閉されたプロセス機器を維持し、排出前に使用済みブロスを処理することにより、生物学的危険性が低減されます。

一般に、発酵は主に水性化学に基づいており、種子の調製および発酵中にプロセスの封じ込めが必要なため、プロセスの安全性に関する懸念は、有機合成操作中ほど重要ではありません。 溶媒抽出中に火災や爆発の危険が生じる可能性があります。 ただし、溶媒の可燃性は、ろ過および回収の段階で水で希釈することによって低下します。 発酵操作に伴う大量の加圧蒸気と熱水によって、安全上の危険 (すなわち、熱傷ややけど) が引き起こされます。

化学合成

化学合成プロセスでは、バッチ操作で有機および無機化学物質を使用して、独自の物理的および薬理学的特性を持つ原薬を生成します。 通常、一連の化学反応は多目的反応器で行われ、生成物は抽出、結晶化、ろ過によって分離されます (Kroschwitz 1992)。 最終製品は通常、乾燥、粉砕、ブレンドされます。 有機合成プラント、プロセス機器、およびユーティリティは、製薬業界とファインケミカル業界で同等です。 有機合成プロセスの概略図を図 4 に示します。

図 4. 有機合成プロセスの図

PHC010F4

製薬化学は、最終的な医薬品が合成されるまで、XNUMX つのステップからの生成物が次のステップの出発物質になるマルチステップ処理により、ますます複雑になっています。 最終製品の中間体であるバルク化学物質は、さまざまな技術的、財政的、および法的考慮事項のために、有機合成プラント間で移動される場合があります。 ほとんどの中間体と生成物は、一連のバッチ反応で生成されます。 キャンペーン 基本。 製造プロセスは、新しいプロセスの準備のために材料、設備、およびユーティリティが変更される前に、個別の期間実行されます。 製薬業界の多くの有機合成プラントは、最新の医薬品化学の多様性と複雑さのために、運用の柔軟性を最大限に高めるように設計されています。 これは、施設を建設し、ユーティリティ要件に加えて、新しい製造プロセス用に変更できるプロセス機器を設置することによって達成されます。

多目的リアクター は、化学合成操作における主要な処理装置です (図 5 を参照)。 それらは、ステンレス、ガラス、または金属合金のライニングを備えた強化圧力容器です。 化学反応の性質と材料の物理的特性 (反応性、腐食性、可燃性など) によって、反応器の設計、機能、構造が決まります。 多目的リアクターには、冷却水、蒸気、または特別な熱伝達特性を持つ化学薬品で満たされた外部シェルと内部コイルがあります。 反応器シェルは、化学反応の要件に基づいて加熱または冷却されます。 多目的リアクターには、攪拌機、バッフル、およびそれらを他のプロセス容器、機器、バルク化学物質供給に接続する多くの入口と出口があります。 反応器内の化学プロセスを測定および制御するために、温度、圧力、および重量を感知する機器が設置されています。 反応器は、その工学的設計と機能、およびプロセス化学の要件に応じて、高圧または低真空で操作できます。

図 5. 有機合成における化学反応器の図

PHC010F5

熱交換器 反応器に接続されて反応を加熱または冷却し、沸点以上に加熱されたときに溶媒蒸気を凝縮させ、凝縮した蒸気の還流またはリサイクルを作成します。 大気汚染防止装置 (スクラバーやインピンジャーなど) をプロセス容器の排気口に接続して、ガス、蒸気、粉塵の排出を削減できます (EPA 1993)。 揮発性溶剤および有毒化学物質は、熱交換器または空気制御装置によって反応中に制御されない限り、職場または大気に放出される可能性があります。 一部の溶媒 (表 2 を参照) および反応物は、その化学的および物理的特性により、凝縮、吸収、または空気制御装置 (塩化メチレンやクロロホルムなど) での吸着が困難です。

 

バルク化学製品は、分離、精製、およびろ過操作によって回収または分離されます。 通常、これらの製品は 母酒、 溶媒混合物に溶解または懸濁した固体として。 母液は、ポンプ、加圧された不活性ガス、真空または重力によって、一時的または恒久的なパイプまたはホース内のプロセス容器または装置間で移送される場合があります。 材料の移送は、反応速度、臨界温度または圧力、処理装置の機能、および漏れやこぼれの可能性のために懸念されます。 プロセスで可燃性のガスや液体を使用または生成する場合は、静電気を最小限に抑えるための特別な予防措置が必要です。 水没による可燃性液体の充電 浸漬管 および 接地 および ボンディング 導電性材料と維持 不活性雰囲気 内部プロセス装置は、火災や爆発のリスクを軽減します (Crowl and Louvar 1990)。

労働者の健康と安全

多くの労働者の健康と安全上の危険は、合成操作によってもたらされます。 これらには、可動機械部品、加圧機器、およびパイプによる安全上の危険が含まれます。 材料や機器の手作業による重い取り扱い。 蒸気、高温の液体、加熱された表面、高温の職場環境。 密閉空間および危険なエネルギー源 (電気など)。 そして高い騒音レベル。

急性および慢性の健康リスクは、合成操作中に労働者が危険な化学物質にさらされることによって生じる可能性があります。 急性の健康影響を与える化学物質は、目や皮膚に損傷を与えたり、身体組織を腐食または刺激したり、感作やアレルギー反応を引き起こしたり、 窒息剤、 窒息や酸欠の原因となります。 慢性的な健康への影響を与える化学物質は、がんを引き起こしたり、肝臓、腎臓、肺に損傷を与えたり、神経、内分泌、生殖、その他の器官系に影響を与えたりする可能性があります。 健康および安全上の危険は、適切な管理手段(例:プロセスの変更、工学的管理、管理慣行、個人用および呼吸用保護具)を実施することによって管理できます。

有機合成反応は、非常に危険な物質、火災、爆発、またはプラント周辺のコミュニティに影響を与える制御されていない化学反応から、主要なプロセス安全上のリスクを引き起こす可能性があります。 プロセスの安全性は、有機合成において非常に複雑になる可能性があります。 化学反応のダイナミクス、非常に危険な物質の特性、機器とユーティリティの設計、操作とメンテナンス、操作スタッフと技術スタッフのトレーニング、および施設と地域社会の緊急時の準備と対応を調べることによって、いくつかの方法で対処します。 化学合成操作のリスクを軽減するためのプロセスハザード分析および管理活動に関する技術ガイダンスが利用可能です (Crowl and Louvar 1990; Kroschwitz 1992)。

生物学的および自然抽出

植物や動物などの大量の天然素材を処理して、薬理学的に活性な物質を抽出することができます (Gennaro 1990; Swarbick and Boylan 1996)。 プロセスの各ステップでは、最終的な医薬品が得られるまで、一連のバッチプロセスによって材料の量が削減されます。 通常、プロセスは、必要な数量の最終製品が得られるまで、数週間続くキャンペーンで実行されます。 溶剤を使用して不溶性の油脂を除去し、最終原薬を抽出します。 抽出液や老廃物のpH(酸性度)は、強酸や強塩基で中和することで調整できます。 金属化合物はしばしば沈殿剤として機能し、フェノール化合物は消毒剤として機能します。

労働者の健康と安全

一部の労働者は、特定の植物を扱うことでアレルギーや皮膚の炎症を起こすことがあります。 適切な予防措置を講じないと、動物は感染性生物に汚染される可能性があります。 労働者は、生物学的および自然抽出作業中に溶剤や腐食性化学物質にさらされる可能性があります。 可燃性液体の保管、取り扱い、処理、および回収によって、火災および爆発の危険性がもたらされます。 機械部品の移動; 高温の蒸気、水、表面、作業場; 騒音レベルが高いと、作業員の安全が脅かされます。

プロセスの安全性の問題は、多くの場合、大量の植物または動物材料、および小規模な溶媒抽出作業によって軽減されます。 特定の化学物質やプロセス機器の封じ込めによっては、抽出および回収操作中に、火災や爆発の危険、および労働者が溶剤や腐食性または刺激性の化学物質にさらされる可能性があります。

剤形の医薬品製造

原薬は、人や動物に調剤または投与される前に剤形製品に変換されます。 活性原薬は、結合剤、増量剤、香料、増量剤、防腐剤、抗酸化剤などの医薬品に必要なものと混合されます。 これらの成分は、最終製剤として製造される前に、乾燥、粉砕、ブレンド、圧縮、および造粒して、所望の特性を達成することができます。 錠剤とカプセルは非常に一般的な経口剤形です。 別の一般的な形態は、注射または眼科用の無菌液体です。 図 6 は、医薬品の剤形製品を製造するための典型的な単位操作を示しています。

図 6. 剤形製品の医薬品製造

PHC010F6

医薬品ブレンドは、最終医薬品として製剤化する前に、湿式造粒、直接圧縮、またはスラッギングによって圧縮して、所望の物理的特性を得ることができます。 の 湿式造粒、有効成分と賦形剤を水溶液または溶媒溶液で湿らせて、粒子サイズが拡大したコース顆粒を生成します。 顆粒を乾燥させ、潤滑剤(ステアリン酸マグネシウムなど)と混合し、 崩壊剤 または結合剤、次に圧縮して錠剤にします。 その間 直接圧縮、金型は測定された量の薬物ブレンドを保持し、パンチは錠剤を圧縮します。 湿式造粒に十分な安定性がない、または直接圧縮できない薬物はスラッギングされます。 スラッギング or 乾式造粒 比較的大きな錠剤をブレンドして圧縮し、粉砕して所望のメッシュ サイズにふるいにかけ、最終的な錠剤に再圧縮します。 ブレンドおよび造粒された材料は、カプセルの形で製造することもできます。 ハード ゼラチン カプセルは、カプセル充填機で乾燥、トリミング、充填、結合されます。

液体は、体内への注射または眼への投与用の無菌溶液として製造される場合があります。 経口摂取用の液体、懸濁液、シロップ。 および皮膚に塗布するためのチンキ (Gennaro 1990)。 無菌液体の製造には、高度に制御された環境条件、封じ込められたプロセス機器、および精製された原料が必要であり、微生物および粒子による汚染を防ぎます (Cole 1990; Swarbick and Boylan 1996)。 施設のユーティリティ (換気、蒸気、水など)、プロセス機器、および作業場の表面は、汚染を防止および最小限に抑えるために、清掃および維持する必要があります。 高温高圧の水を使用して、注射用の溶液を製造する際に滅菌水供給からバクテリアやその他の汚染物質を破壊およびろ過します。 非経口 液体は、皮内、筋肉内、または静脈内投与によって体内に注入されます。 これらの液体は、バクテリア保持フィルターを使用して、高圧下で乾熱または湿熱によって滅菌されます。 経口または局所用の液体溶液は滅菌を必要としませんが、眼(眼)に投与する溶液は滅菌する必要があります。 経口液剤は、カビや細菌の増殖を抑制するために、活性原薬を溶媒または防腐剤と混合することによって調製されます。 液体懸濁液とエマルジョンは、それぞれコロイドミルとホモジナイザーによって生成されます。 クリームや軟膏は、金属やプラスチックのチューブに詰める前に、活性成分をペトロラタム、ヘビー グリース、または皮膚軟化剤とブレンドまたは配合することによって調製されます。

労働者の健康と安全

医薬品製造中の労働者の健康と安全のリスクは、機械部品 (露出したギア、ベルト、シャフトなど) や危険なエネルギー源 (電気、空気圧、熱など) を動かすことによって生じます。 材料および機器の手作業による取り扱い。 高圧蒸気、温水、および加熱された表面; 可燃性および腐食性の液体; そして高い騒音レベル。 空気中の粉塵への労働者の曝露は、分配、乾燥、製粉、混合作業中に発生する可能性があります。 医薬品への曝露は、活性原薬を高比率で含む混合物を取り扱う場合や加工する場合に特に懸念されます。 湿式造粒、配合、およびコーティング作業は、労働者が溶剤蒸気にさらされる可能性が高くなります。

プロセスの安全性の問題は、主に剤形の医薬品製造中の火災または爆発のリスクに関連しています。 これらの操作の多く (造粒、混合、配合、乾燥など) では可燃性液体が使用され、可燃性または爆発性の雰囲気が生じる可能性があります。 一部の医薬品粉塵は爆発性が高いため、処理前に物理的特性を調べる必要があります。 流動床の乾燥、ミリング、およびスラッギングは、爆発の可能性がある物質を含む場合に特に懸念されます。 技術的対策と安全な作業慣行により、爆発性の粉塵と可燃性液体のリスクが軽減されます (例: 蒸気と防塵の電気機器とユーティリティ、機器の接地と接続、圧力解放と不活性雰囲気を備えた密閉容器)。

管理対策

火災および爆発の防止と保護; 有害物質、機械の危険性、および高い騒音レベルのプロセス封じ込め。 希釈および局所排気換気 (LEV); 呼吸用保護具(例えば、防塵および有機蒸気マスク、場合によっては電動空気清浄呼吸器または空気供給マスクおよびスーツ)および個人用保護具(PPE)の使用。 職場の危険性と安全な作業慣行に関する労働者の訓練は、以下に説明するさまざまな医薬品製造作業のすべてに適用できる職場管理手段です。 特定の問題には、医薬品の開発および製造中に可能な限り危険性の低い材料を代用することが含まれます。 また、材料の移動、封印されていないまたはオープンな処理およびサンプリング活動を最小限に抑えることで、労働者の曝露の可能性が減少します。

施設、ユーティリティ、およびプロセス機器のエンジニアリング設計と機能により、環境汚染を防ぎ、労働者が有害物質にさらされるのを減らすことができます。 最新の医薬品製造施設とプロセス機器は、汚染を防止し、危険の封じ込めを改善することにより、環境、健康、および安全上のリスクを軽減しています。 労働者の健康と安全、および品質管理の目的は、製薬施設とプロセス機器の隔離、封じ込め、および清潔さを改善することによって達成されます。 労働者が有害物質や医薬品にさらされるのを防ぐことは、労働者が誤って原材料や最終製品を汚染するのを防ぐという同時の必要性と非常に互換性があります。 安全な作業手順と優れた製造慣行は、補完的な活動です。

施設設計とプロセス工学の問題

製薬施設とプロセス機器の工学的設計と機能は、労働者の健康と安全に影響を与えます。 建設資材、プロセス機器、ハウスキーピングの慣行は、職場の清潔さに大きく影響します。 希釈およびLEVシステムは、製造作業中の一時的な蒸気と粉塵の排出を制御します。 可燃性の液体や蒸気が存在する場合は、火災や爆発の防止および保護対策 (蒸気や防塵の電気機器やユーティリティ、消火システム、火災や煙の感知器、緊急警報など) が必要です。 医薬品製造施設内で液体を移動させるために、貯蔵および取り扱いシステム (貯蔵容器、携帯用容器、ポンプ、配管など) が設置されます。 危険な固形物は、密閉された機器と容器、個別のバルク コンテナー (IBC)、および密閉されたドラムとバッグで取り扱い、処理することができます。 施設、プロセス機器、および危険物の隔離または封じ込めは、労働者の健康と安全を促進します。 可動機械部品にバリアガードを取り付けることにより、機械的危険を制御します。

プロセス機器とユーティリティは、手動または自動手段で制御できます。 手動プラントでは、 化学オペレーター 計器を読み取り、プロセス装置の近くにあるプロセス装置とユーティリティを制御します。 自動化プラントでは、プロセス機器、ユーティリティ、および制御装置が分散システムによって制御され、制御室などの遠隔地から操作することができます。 資材の投入や移送、製品の搬出や梱包、メンテナンスや非日常的な状況の発生時には、多くの場合、手動操作が使用されます。 書面による指示を準備する必要があります。 標準作業手順 だけでなく、労働者の健康と安全上の危険と管理手段。

職場管理の検証

労働者を健康と安全の危険から保護し、環境汚染を最小限に抑えるために、職場の管理手段が定期的に評価されます。 製薬業界では、製品の品質を保証するために、多くの製造プロセスと機器が検証されています (Cole 1990; Gennaro 1990; Swarbick and Boylan 1996)。 職場の管理手段が効果的で信頼できるものであることを保証するために、同様の検証手法を職場の管理手段に実装することができます。 定期的に、プロセスの指示と安全な作業慣行が改訂されます。 予防保全活動は、プロセスおよびエンジニアリング機器がいつ故障する可能性があるかを特定し、それによって問題を防ぎます。 トレーニングと監督により、環境、健康、安全上の危険性について労働者に通知し、教育し、安全な作業慣行と呼吸器と個人用保護具の使用を強化します。 検査プログラムは、安全な職場条件と作業慣行が維持されているかどうかを調べます。 これには、人工呼吸器の検査と、それらが適切に選択され、着用され、労働者によって維持されていることを確認することが含まれます。 監査プログラムは、環境、健康、および安全上の危険を特定、評価、および制御するための管理システムをレビューします。

製薬部門のオペレーション

計量と分注

固体と液体の計量と分注は、製薬業界全体で非常に一般的な作業です (Gennaro 1990)。 通常、労働者は固形物を手ですくい、液体を注ぐかポンピングすることで材料を分配します。 計量と調剤は、多くの場合、化学薬品の大量生産時に倉庫で、または医薬品の剤形製造時に薬局で行われます。 計量および調剤中のこぼれ、漏れ、漏出の可能性があるため、作業員を保護するために適切な職場管理手段が必要です。 計量と分注は、希釈換気が良好な、仕切られた作業エリアで実行する必要があります。 材料を計量して分配するエリアの作業面は、適切に清掃できるように滑らかで密閉されている必要があります。 バックドラフトまたはサイドドラフト フードを備えた LEV は、粉塵の多い固体または揮発性液体を計量および分配する際に空気汚染物質の放出を防ぎます (Cole 1990)。 毒性の高い物質の計量と分配には、層流換気フードや隔離装置 (グローブ ボックスやグローブ バッグなど) などの追加の管理手段が必要になる場合があります (Naumann et al. 1996)。

固体および液体の充放電

固形物と液体は、医薬品製造作業の容器やプロセス機器に頻繁に投入されたり排出されたりします (Gennaro 1990)。 材料の投入と排出は、多くの場合、作業者によって手動で行われます。 しかしながら、他の方法が採用される(例えば、重力、機械または空気圧移送システム)。 封じ込められたプロセス機器、移送システム、および工学的制御により、非常に危険な物質の充電および排出中の作業員の曝露が防止されます。 密閉されたコンテナと真空、圧力、およびポンプシステムからの重力充電により、充電および放電操作中の漏出を排除します。 フランジ付きインレットを備えた LEV は、オープン トランスファー ポイントで放出される一時的な粉塵や蒸気を捕捉します。

液体分離

液体は、その物理的特性 (密度、溶解度、混和性など) に基づいて分離されます (Kroschwitz 1992)。 液体の分離は、一般に、バルク化学製品の製造および医薬品製造作業中に実行されます。 危険な液体は密閉された容器と配管システムで移送、処理、分離して、従業員が液体のこぼれや空気中の蒸気にさらされるのを減らす必要があります。 洗眼器と安全シャワーは、危険な液体が移動、処理、または分離される作業の近くに配置する必要があります。 可燃性液体を使用する場合は、流出防止対策と火災および爆発の防止と保護が必要です。

液体の移送

液体は、医薬品の製造作業中に貯蔵容器、容器、およびプロセス機器の間で移動されることがよくあります。 理想的には、施設と製造プロセスは、有害物質を移動する必要性を最小限に抑えるように設計されているため、流出や労働者の曝露の可能性が減少します。 液体は、プロセス容器と機器の間で移送される場合があります。 マニホールド連数、多くのパイプ フランジが密集している領域 (Kroschwitz 1992)。 これにより、配管システム間で一時的な接続を行うことができます。 マニホールドステーションでは、こぼれ、漏れ、および蒸気の放出が発生する可能性があります。 したがって、環境汚染や作業場への放出を防ぐために、適切なガスケットとホースとパイプの密閉が必要です。 密閉されたタンクまたはサンプを備えた排水システムは、こぼれた液体を回収して回収できるようにします。 大量の液体を移送する場合は、密封された容器と容器、および配管システムが非常に望ましいものです。 不活性ガスを使用して移送ラインやプロセス装置を加圧する場合は、揮発性有機化合物 (VOC) や有害な大気汚染物質の放出が増加する可能性があるため、特別な予防措置を講じる必要があります。 排気ガスと蒸気の再循環または凝縮により、大気汚染が減少します。

ろ過

固体と液体は、ろ過操作中に分離されます。 フィルターには、液体と蒸気のさまざまな封じ込めと制御を備えたさまざまな設計と機能があります (Kroschwitz 1992; Perry 1984)。 有害物質にオープン フィルターを使用すると、積み降ろし作業中に作業員が液体、湿った固体、蒸気、エアロゾルにさらされる可能性があります。 クローズド プロセス装置を使用して、非常に危険な物質をろ過し、蒸気の放出を減らし、作業員の暴露を防ぐことができます (図 7 を参照)。 ろ過は、こぼれを制御し、適切な希釈と LEV を備えたエリアで実行する必要があります。 揮発性溶剤の蒸気は、密閉されたプロセス機器のベントから排出され、空気排出装置 (凝縮器、スクラバー、吸着器など) によって制御されます。

図 7. 線香花火フィルター

PHC010F8

調合

溶液、懸濁液、シロップ、軟膏、およびペーストを製造するために、固体と液体が混合操作で混合されます。 非常に危険な物質を調合する場合は、密閉されたプロセス機器と移送システムが推奨されます (Kroschwitz 1992; Perry 1984)。 中和剤、洗浄剤、殺生物剤である緩衝剤、洗剤、殺菌剤は、労働者にとって危険な場合があります。 洗眼と安全シャワーは、作業員が腐食性または刺激性の物質に誤って接触した場合の怪我を減らします。 調合エリアの表面は濡れているため、作業者は機器やユーティリティの電気的危険から保護する必要があります。 混合および洗浄作業中は、蒸気および熱水によって熱的危険がもたらされます。 熱くなった表面に断熱材を設置し、滑りにくい乾燥した床を維持することで、火傷や転倒による労働者の負傷を防ぎます。

図 8. 高蒸気造粒機

図欠落

造粒

乾燥固形物と湿潤固形物を造粒して物性を変化させます。 造粒機には、さまざまな設計と機能があり、機械的危険や空気中の粉塵や蒸気の封じ込めと制御が異なります (Perry 1984; Swarbick and Boylan 1996)。 密閉された造粒機は、空気制御装置に通気することができ、職場や大気への溶媒蒸気または粉塵の排出を削減します (図 8 を参照)。 造粒機の積み降ろしの際に、材料の取り扱いに関する懸念が生じます。 機械設備 (高架台、リフト テーブル、パレット ジャッキなど) は、労働者が重い手作業を行うのを支援します。 労働者が誤って溶剤や刺激性の粉塵に触れた場合は、洗眼と安全シャワーが必要です。

図 9. ロータリー真空乾燥機

図欠落

乾燥

水または溶媒で湿った固体は、多くの医薬品製造工程で乾燥されます。 乾燥機にはさまざまな設計と機能があり、蒸気と粉塵の封じ込めと制御が異なります (図 9 を参照)。 可燃性溶媒蒸気および爆発性の空中浮遊粉塵は、可燃性または爆発性の雰囲気を作り出す可能性があります。 防爆ベントは、封じ込め式乾燥機では特に重要です。 希釈と LEV は、湿ったケーキを取り扱う際の溶剤蒸気や、乾燥製品を降ろす際の空気中の粉塵への労働者の暴露を制御することに加えて、火災や爆発のリスクを低減します。 乾燥機のトレイ、ビン、またはコンテナを積み降ろしするときは、重い材料の取り扱いが必要になる場合があります (図 10 を参照)。 機械設備 (ドラムジャッキ、リフト、作業台など) は、これらの手作業を支援します。 作業者が誤って溶剤や粉塵に触れた場合に備えて、洗眼器と安全シャワーを近くに配置する必要があります。

図 10. 真空棚乾燥機

図欠落

フライス加工

乾燥固体は粉砕されて粒子特性が変化し、さらさらした粉末が生成されます。 工場は、機械的危険と空気中の粉塵のさまざまな封じ込めと制御を備えたさまざまな設計と機能を備えています (Kroschwitz 1992; Perry 1984)。 材料を粉砕する前に、その物理的特性と危険性を確認またはテストする必要があります。 防爆および防爆対策には、防塵電気機器およびユーティリティの設置、静電火花を排除するための接地および接合機器および付属品の設置、密閉された工場への安全逃がし弁の設置、および壁への爆風逃がしパネルの構築が含まれます。 これらの措置は、一部の原薬および賦形剤の爆発性、粉塵レベルの高さ、および製粉作業に伴うエネルギーのために必要になる場合があります。

混合

乾燥固体をブレンドして均一な混合物を生成します。 ブレンダーは、さまざまな設計と機能を備えており、機械的危険と空気中の粉塵の封じ込めと制御が異なります (Kroschwitz 1992; Perry 1984)。 作業者は、混合機器の積み降ろし時に原薬、賦形剤、および混合物にさらされる可能性があります。 フランジ付きインレットを備えた LEV は、混合中の粉塵の飛散を低減します。 ブレンダーから固体を投入および排出するときは、重い材料の取り扱いが必要になる場合があります。 機械設備 (作業台、ホイスト、ドラムおよびパレット ジャッキなど) により、重量物の取り扱いによる物理的な負荷が軽減されます。

圧縮

乾燥した固体は、圧縮または圧縮されて圧縮され、粒子の特性が変化します。 圧縮装置には、さまざまな設計と機能があり、機械的危険と空気中の粉塵の封じ込めと制御が異なります (Gennaro 1990; Swarbick and Boylan 1996)。 圧縮装置は、保護が不十分な場合、重大な機械的危険を引き起こす可能性があります。 高い騒音レベルは、圧縮およびスラッギング操作によっても発生する可能性があります。 衝撃源を囲い、振動する機器を隔離し、労働者を回転させ、聴覚保護具(イヤーマフやプラグなど)を使用することで、騒音曝露の影響を軽減します。

図 11. 製品回収用のロード ホッパーとスパイラル ダスト ピックアップを備えた打錠機

図欠落

固形製剤の製造

錠剤とカプセルは、最も一般的な経口剤形です。 圧縮または成形された錠剤には、原薬と賦形剤の混合物が含まれています。 これらの錠剤は、コーティングされていなくても、溶媒混合物または水溶液でコーティングされていてもよい。 カプセルはソフトまたはハード ゼラチン シェルです。 錠剤プレス (図 11 を参照)、錠剤コーティング装置、およびカプセル充填機は、さまざまな設計と機能を備えており、機械的危険と空気中の粉塵の封じ込めと制御が異なります (Cole 1990)。 作業者は、錠剤をスプレーコーティングする際に溶剤蒸気にさらされる可能性があります。 最新の錠剤コーティング装置は高度に封じ込められています。 ただし、LEV を古いオープン コーティング パンに取り付けて、揮発性の溶剤蒸気を制御することができます。 プロセスからの VOC を制御するために、錠剤コーティング装置を空気排出装置に排気することができます (図 12 を参照)。 可能な限り、回収された溶媒をプロセスで再利用するか、錠剤コーティング用の溶媒混合物の代わりに水性混合物を使用する必要があります。 最新の打錠機とカプセル充填機はインターロック パネルで囲まれているため、動作中の動きの速い部品、高い騒音レベル、粉塵の放出による危険が軽減されます。 聴覚保護具は、錠剤やカプセルの操作中に労働者が騒音にさらされるのを減らすことができます。

図 12. 錠剤コーティング機

図欠落

無菌製造

無菌製品は、モジュラー設計 (図 13 を参照)、清潔な作業場と機器の表面、および高効率微粒子空気 (HEPA) フィルター付き換気システムを備えた医薬品製造工場で製造されます (Cole 1990; Gennaro 1990)。 無菌液体製造における汚染を制御する原則と実践は、マイクロエレクトロニクス業界のものと似ています。 作業員は、無菌製造作業中に製品が汚染されるのを防ぐために防護服を着用します。 汚染を制御するための滅菌製薬技術には、製品の凍結乾燥、液体殺菌剤と滅菌ガスの使用、層流換気の設置、差圧によるモジュールの隔離、製造および充填装置の収容が含まれます。

図 13. 無菌液体製造施設の図

PHC010F7

化学的危険性は、有毒な殺菌剤 (ホルムアルデヒドやグルタルアルデヒドなど) や滅菌ガス (エチレンオキシドなど) によってもたらされます。 可能な限り、危険性の低い薬剤を選択する必要があります (例: アルコール、アンモニウム化合物)。 原料と器具の滅菌は、高圧蒸気または有毒ガス (すなわち、希釈エチレンオキシドガス混合物) によって行うことができる (Swarbick and Boylan 1996)。 滅菌容器は、リモート機器および制御システム、非再循環空気、LEV を備えた別のエリアに配置して、有毒ガスの排出を除去することができます。 労働者は、標準的な操作指示、安全な作業慣行、および適切な緊急対応について訓練を受ける必要があります。 ガス滅菌チャンバーは、真空下で完全に排気し、空気でパージして、滅菌された商品を取り出す前に職場での漏れを最小限に抑える必要があります。 滅菌チャンバーからのガス放出は、空気制御装置 (例えば、炭素吸着または触媒コンバーター) に排出され、大気への放出を減らすことができます。 労働衛生モニタリングは、化学殺菌剤と滅菌ガスへの労働者の曝露を測定し、管理手段の妥当性を評価するのに役立ちます。 安全上の問題には、高圧の蒸気と熱水、機械部品の洗浄、充填、キャッピング、および包装機器の移動、高い騒音レベル、反復的な手作業が含まれます。

清掃および保守活動

機器、ユーティリティ、および作業場の清掃、修理、および保守の際に、非日常的な作業が発生する場合があります。 非日常的な作業中に特有の危険が生じる可能性がありますが、健康と安全に関する懸念が繰り返されます。 職場や機器の表面は、危険な物質や薬物によって汚染されている可能性があり、保護されていない作業者がサービスやメンテナンス作業を行う前に、それらをきれいにする必要があります。 クリーニングは、液体を洗浄または拭き取り、ほこりを掃きまたは掃除機で吸い取ることによって実行されます。 空気中の粉塵に作業者がさらされる可能性が高くなるため、圧縮空気で固形物を乾燥させたり吹き飛ばしたりすることはお勧めできません。 湿式モップ掛けと掃除機をかけることで、清掃作業中に労働者が粉塵にさらされることを減らします。 有害物質や高効能薬を掃除する場合は、HEPA フィルター付きの掃除機が必要になる場合があります。 爆発性粉塵用の真空システムでは、防爆機器と導電性材料が必要になる場合があります。 洗眼剤、安全シャワー、および PPE は、労働者が腐食性および刺激性の洗剤や洗浄液に偶発的に接触することによる影響を軽減します。

危険な機械、電気、空気圧、または熱エネルギーは、機器およびユーティリティの整備、修理、または保守の前に、放出または制御する必要がある場合があります。 契約労働者は、安全上の注意事項に関する十分な訓練を受けていない製薬工場で、特別な製造またはエンジニアリング作業を行う場合があります。 契約労働者が安全規則に違反したり、火災、爆発、その他の重大な健康上および安全上の危険を引き起こす作業を行ったりしないように、契約労働者を注意深く監督することが重要です。 大量の医薬品および剤形の製造施設で非常に危険な物質(毒性、反応性、可燃性または爆発性など)およびプロセス(発熱または高圧など)を扱う場合は、特別な請負業者の安全プログラムが必要です。

梱包

医薬品の包装作業は、一連の統合された機械と反復的な手作業で行われます (Gennaro 1990; Swarbick and Boylan 1996)。 完成した剤形製品は、多くの異なるタイプの容器 (例えば、プラスチックまたはガラスのボトル、フォイル ブリスター パック、パウチまたは小袋、チューブ、および滅菌バイアル) に包装することができます。 機械装置は、完成品の充填、キャップ、ラベル、カートン、および出荷用コンテナへの梱包を行います。 労働者が包装機器に近接しているため、可動機械部品、アクセス可能な制御スイッチ、非常停止ケーブルのバリア ガード、および機械の危険性と安全な作業慣行に関する従業員のトレーニングが必要です。 機器の囲い込みと隔離により、梱包エリアの音と振動のレベルが低下します。 聴覚保護具(イヤーマフやプラグなど)を使用すると、労働者が騒音にさらされることが減ります。 優れた工業デザインは、姿勢の悪さ、資材の取り扱い、反復作業の多い作業による人間工学的な危険に対処することで、従業員の生産性、快適性、安全性を高めます。

研究室の運営

製薬業界における検査業務は多岐にわたります。 それらは、使用される特定の薬剤、操作、機器、および作業慣行に応じて、生物学的、化学的、および物理的な危険をもたらす可能性があります。 科学研究と製品およびプロセス開発を行うラボと、品質保証および管理活動を評価するラボとの間には大きな違いがあります (Swarbick and Boylan 1996)。 研究室の労働者は、原薬の発見、バルク化学製品および剤形製品の製造プロセスの開発、または原材料、中間体、および最終製品の分析のために科学的研究を実施する場合があります。 ラボの活動は個別に評価する必要がありますが、優れたラボ プラクティスは多くの状況に適用されます (National Research Council 1981)。 明確に定義された責任、トレーニングと情報、安全な作業慣行と管理手段、および緊急時対応計画は、環境、健康、および安全上の危険を効果的に管理するための重要な手段です。

可燃性物質や有毒物質の健康と安全への危険は、ラボの在庫を最小限に抑え、別々のキャビネットに保管することで軽減されます。 大気汚染物質を放出する可能性のある実験室での分析や操作は、作業員を保護するために換気された排気ドラフト内で実行できます。 生物学的安全フードは、下向きおよび内向きの層流を提供し、微生物の放出を防ぎます (Gennaro 1990; Swarbick and Boylan 1996)。 労働者のトレーニングと情報では、実験室での作業の危険性、安全な作業慣行、および火災や流出に対する適切な緊急対応について説明しています。 飲食物は実験室エリアで消費されるべきではありません。 ラボの安全性は、非常に危険な操作の承認と管理をスーパーバイザーに要求することで強化されます。 優れた実験室慣行では、生物学的および化学的廃棄物を分離、処理、および廃棄します。 物理的な危険 (放射線や電磁エネルギー源など) は、多くの場合、特定の規制に従って認定および運用されています。

一般的な健康と安全上の危険

人間工学とマテリアルハンドリング

製薬業界で出荷、保管、処理、処理、梱包される材料は、大量の原材料から医薬品を含む小さなパッケージまでさまざまです。 大量の化学製品を生産するための原材料は、バルク コンテナ (例: タンクローリー、鉄道車両)、金属製および繊維製のドラム缶、強化紙およびビニール袋で出荷されます。 医薬品製造では、操作の規模が縮小されるため、原材料の使用量が少なくなります。 マテリアル ハンドリング デバイス (フォーク リフト トラック、パレット リフト、バキューム ホイスト、ドラム ジャッキなど) は、倉庫および生産作業中のマテリアル ハンドリングを支援します。 機械装置が利用できない場合、重労働は材料や機器を移動する際に人間工学的なリスクを生み出す可能性があります。 優れた産業工学と施設管理の慣行は、機器と職場の設計と機能を改善し、コンテナのサイズと重量を減らすことにより、マテリアルハンドリングによる傷害を減らします (Cole 1990)。 工学的管理手段(ツール、材料、設備の人間工学的設計など)および管理慣行(従業員の交代、従業員のトレーニングの提供など)により、非常に反復的な生産および包装作業中の累積的な外傷のリスクが軽減されます。

機械の保護と危険なエネルギーの制御

医薬品の製造および包装機器で保護されていない可動機械部品は、機械的危険を引き起こします。 開いた機器の露出した「圧壊点」は、作業者に重傷を負わせる可能性があります。 機械的危険性は、多数のさまざまな設計の機器、混雑した職場環境、作業員と機器間の頻繁な相互作用によって悪化します。 インターロック ガード、制御スイッチ、非常停止装置、およびオペレータ トレーニングは、機械的危険を低減するための重要な手段です。 抜け毛、長袖の衣服、宝石、その他の物体が機器に挟まれる可能性があります。 定期的な検査と修理活動により、生産および梱包作業中の機械的危険を特定して管理します。 アクティブな機器やユーティリティで作業する前に、危険な電気、空気圧、および熱エネルギーを放出または制御する必要があります。 ロックアウト/タグアウト手順を実施することにより、労働者は危険なエネルギー源から保護されます。

騒音暴露

製造設備やユーティリティ (圧縮空気、真空源、換気システムなど) によって、高い騒音レベルが発生する場合があります。 製薬作業場モジュールは密閉設計であるため、製造および包装作業中は作業者が機械の近くに配置されることがよくあります。 労働者は、生産設備や包装設備を観察して操作するため、騒音への暴露が増加します。 エンジニアリング手法は、騒音源を修正、囲い込み、減衰させることによって騒音レベルを低減します。 従業員のローテーションと聴覚保護具 (イヤーマフやプラグなど) の使用により、従業員が高い騒音レベルにさらされることを減らします。 包括的な聴覚保護プログラムは、騒音源を特定し、職場の騒音レベルを下げ、騒音曝露の危険性と聴覚保護装置の適切な使用について労働者を訓練します。 騒音モニタリングと医療監視 (すなわち、聴力検査) では、労働者が騒音にさらされ、その結果生じる聴力損失が評価されます。 これは、ノイズの問題を特定し、是正措置の妥当性を評価するのに役立ちます。

溶剤蒸気および強力な化合物への曝露

労働者が有毒な溶媒蒸気や空気中の粉塵として強力な薬物にさらされると、特別な懸念が生じる可能性があります。 労働者は、さまざまな製造作業中に溶剤蒸気や強力な化合物にさらされる可能性があり、労働者を確実に保護するために特定、評価、および管理する必要があります。 技術的管理は、その固有の有効性と信頼性のために、これらの暴露を管理するための好ましい手段です (Cole 1990; Naumann et al. 1996)。 密閉されたプロセス機器とマテリアル ハンドリング システムは作業者の曝露を防ぎ、LEV と PPE はこれらの対策を補完します。 毒性の高い溶媒 (ベンゼン、塩素化炭化水素、ケトンなど) および強力な化合物を制御するには、施設とプロセスの封じ込めを強化する必要があります。 毒性の高い溶剤や強力な化合物を取り扱う際には、陽圧呼吸器(例、電動空気清浄機や供給空気)と PPE が必要です。 高レベルの溶媒蒸気 (配合、造粒、錠剤コーティングなど) や粉塵 (乾燥、製粉、混合など) が発生する操作では、特別な懸念が生じます。 更衣室とシャワー室、除染の実践、および良好な衛生慣行 (例えば、洗浄とシャワー) は、職場の内外での労働者の暴露の影響を防止または最小限に抑えるために必要です。

プロセスの安全管理

プロセス安全プログラムは、複雑な化学、有害物質、および大量の化学物質製造における操作のために、製薬業界で実施されています (Crowl and Louvar 1990)。 目的の原薬を生成するために、多段階の有機合成反応で非常に危険な物質やプロセスが使用される場合があります。 これらの化学反応の熱力学と動力学は、非常に有毒で反応性の高い物質、催涙剤、可燃性または爆発性の化合物を含む可能性があるため、評価する必要があります。

プロセス安全管理には、材料と反応の物理的危険性試験の実施、プロセス化学と工学的慣行をレビューするための危険分析研究の実施、プロセス機器とユーティリティの予防保守と機械的完全性の調査、作業員のトレーニングの実施、操作指示と緊急対応手順の作成が含まれます。 . プロセスの安全性のための特別なエンジニアリング機能には、適切な定格圧力の容器の選択、隔離および抑制システムの設置、キャッチ タンクによる圧力解放通気の提供が含まれます。 特殊な有機化学物質として大量の医薬品を製造する場合、プロセス安全管理の慣行は製薬産業と化学産業で類似しています (Crowl and Louvar 1990; Kroschwitz 1992)。

環境問題

以下で説明するように、さまざまな医薬品製造プロセスにはそれぞれ独自の環境問題があります。

発酵は、菌糸体と使用済みフィルターケーキを含む大量の固形廃棄物を生成します (EPA 1995; Theodore and McGuinn 1992)。 フィルター ケーキには、菌糸体、フィルター メディア、少量の栄養素、中間体、残留物が含まれています。 これらの固形廃棄物は通常無害ですが、発酵プロセスの特定の化学的性質に応じて、溶媒や少量の残留化学物質が含まれる場合があります。 発酵バッチが、発酵プロセスで微生物を攻撃するウイルスファージに感染すると、環境問題が発生する可能性があります。 ファージ感染はまれですが、大量の廃液を生成することにより、重大な環境問題を引き起こします。

使用済み発酵ブロスには、糖、デンプン、タンパク質、窒素、リン酸塩、その他の栄養素が含まれており、生化学的酸素要求量 (BOD)、化学的酸素要求量 (COD)、総浮遊物質 (TSS) が高く、pH 値は 4 ~ 8 です。発酵ブロスは、処理システムの安定した運用を促進するために排水を均等化した後、微生物廃水システムによって処理されます。 蒸気と少量の工業用化学薬品 (フェノール、洗剤、消毒剤など) によって、発酵中の装置と製品の無菌性が維持されます。 大量の湿った空気が発酵槽から排出され、大気中に排出される前に二酸化炭素と臭気を処理することができます。

有機合成

化学合成からの廃棄物は、さまざまな有害物質、反応、および単位操作のために複雑です (Kroschwitz 1992; Theodore and McGuinn 1992)。 有機合成プロセスでは、酸、塩基、水溶液または溶媒液、シアン化物、および液体またはスラリーの形の金属廃棄物が生成される場合があります。 固形廃棄物には、無機塩、有機副産物、金属錯体を含むフィルターケーキが含まれる場合があります。 有機合成における廃溶媒は、通常、蒸留・抽出により回収されます。 これにより、溶媒を他のプロセスで再利用することができ、廃棄する液体有害廃棄物の量を減らすことができます。 蒸留残渣(まだボトムス) 廃棄する前に処理する必要があります。 典型的な処理システムには、溶媒を除去するための蒸気ストリッピングと、それに続く他の有機物質の微生物学的処理が含まれます。 有機合成操作中の揮発性有機物および有害物質の排出は、大気汚染防止装置 (コンデンサー、スクラバー、ベンチュリ インピンジャーなど) によって制御する必要があります。

合成操作からの廃水には、水溶液、洗浄水、ポンプ、スクラバー、および冷却システムからの排出物、漏れやこぼれが含まれている可能性があります (EPA 1995)。 この廃水には、さまざまな化学組成、毒性、および生分解性を持つ多くの有機および無機物質が含まれている可能性があります。 微量の原材料、溶媒、および副生成物が、抽出および機器の洗浄による結晶化および洗浄層からの水性母液に存在する可能性があります。 これらの廃水は、BOD、COD、TSS が高く、酸性またはアルカリ性がさまざまで、pH 値は 1 ~ 11 の範囲です。

生物学的および自然抽出

使用済みの原材料と溶剤、洗浄水、流出物が、固形廃棄物と液体廃棄物の主な発生源です (Theodore and McGuinn 1992)。 有機および無機化学物質は、これらの廃棄物の流れに残留物として存在する可能性があります。 通常、排水は BOD、COD、TSS が低く、pH 値は 6 ~ 8 の比較的中性です。

剤形の医薬品製造

剤形製品の医薬品製造では、洗浄および滅菌中に、漏れやこぼれ、および拒否された製品から、固体および液体の廃棄物が生成されます (Theodore and McGuinn 1992)。 乾燥、製粉、混合作業では、大気中および飛散性の粉塵が排出されます。 これらの排出物は制御され、剤形製品の製造に再利用されます。 ただし、他の残留物が存在する場合、品質管理の慣行によりこれが防止される場合があります。 湿式造粒、配合、および錠剤コーティング中に溶媒が使用されると、VOC および有害な大気汚染物質がプロセス排出または逃散排出として大気または作業場に放出される可能性があります。 廃水には、無機塩、糖、シロップ、微量の原薬が含まれている場合があります。 これらの廃水は通常、BOD、COD、TSS が低く、pH 値は中性です。 人や動物用の駆虫薬や抗感染薬の中には、水生生物に対して有毒な場合があり、液体廃棄物の特別な処理が必要になる場合があります。

環境汚染防止

廃棄物の最小化と汚染防止

優れたエンジニアリングおよび管理慣行は、大量の化学物質生産および医薬品製造業務の環境への影響を最小限に抑えます。 汚染防止には、プロセスと設備の変更、材料のリサイクルと回収、および適切な清掃と運用慣行の維持が必要です (Theodore and McGuinn 1992)。 これらの活動は、環境問題の管理だけでなく、労働者の健康と安全を強化します。

プロセスの変更

プロセスを変更して、有害性の低い材料や永続的な材料を使用するか、製造工程を変更して、大気への排出、液体排出物、固形廃棄物を削減することで、製品を再配合することができます。 廃棄物の量と毒性を削減することは、製造プロセスの効率を改善し、廃棄物処理のコストと影響を削減するため、賢明です。 政府の医薬品承認規則は、製薬メーカーが危険な物質、製造プロセス、設備、および施設を変更する能力を制限する可能性があります (Spilker 1994)。 医薬品メーカーは、有害物質の選択と製造プロセスの設計が早い段階で環境、健康、安全に与える影響を予測する必要があります。 医薬品開発および規制当局の承認の後期段階で、時間と費用を大幅に失うことなく変更を加えることがますます困難になっています。

危険性の少ない溶媒を使用した製造プロセスを開発することが非常に望ましいです。 酢酸エチル、アルコール、アセトンは、ベンゼン、クロロホルム、トリクロロエチレンなどの毒性の高い溶媒よりも適しています。 可能な限り、物理的特性、生態毒性、または環境への残留性のために避けるべき物質もあります (重金属、塩化メチレンなど) (Crowl and Louvar 1990)。 化学薬品の大量生産におけるろ過時に溶媒を水性洗浄液に置き換えると、液体廃棄物と蒸気の排出が削減されます。 また、錠剤のコーティング中に溶媒ベースの溶液を水性に置き換えることで、環境、健康、安全に関する懸念が軽減されます。 汚染防止は、プロセス機器の改善と自動化、定期的な校正、サービス、予防保守の実施によって促進されます。 有機合成反応を最適化すると、製品の収率が向上し、多くの場合、廃棄物の発生が減少します。 不適切または非効率的な温度、圧力、および材料制御システムは、非効率的な化学反応を引き起こし、追加の気体、液体、および固体廃棄物を生み出します。

以下は、バルク医薬品生産におけるプロセス変更の例です (Theodore and McGuinn 1992):

  • 有害物質の使用量を最小限に抑え、可能な限り廃棄物を管理、回収、リサイクルできる物質を選択します。
  • 原材料(溶剤など)、中間体、廃棄物、およびユーティリティ材料(冷却水、伝熱液、潤滑剤、蒸気凝縮液など)をリサイクルするためのシステムを開発し、設置する。
  • 反応物、溶媒、触媒を調べて、化学反応の効率を最適化します。
  • 処理装置の設計と機能を変更して、汚染と廃棄物を最小限に抑えます。
  • プロセスを改善して、製品の歩留まりと望ましい特性を最大化し、追加の処理 (再結晶化、乾燥、粉砕など) を排除します。
  • 移し替え、洗浄、および追加の工程段階での汚染や廃棄物を減らすために、多目的設備 (反応器、フィルター、乾燥機など) の使用を検討してください。
  • 適切な機器、自動制御システム、およびコンピューター プログラムを使用して、プロセスの効率を最大化し、汚染と廃棄物を削減します。

 

資源回収・リサイクル

資源回収は、廃棄物を使用し、処理中に不要な不純物を目的の材料から分離することによって材料を再生します。 発酵による固形廃棄物(菌糸体など)は、栄養補助食品として、または土壌改良剤や肥料として動物飼料に添加することができます。 無機塩は、有機合成操作中に生成される化学液から回収される場合があります。 使用済みの溶媒は、分離と蒸留によってリサイクルされることがよくあります。 大気放出制御装置 (例: 凝縮器、圧縮および冷却装置) は、揮発性有機化合物の大気への放出を大幅に削減します (EPA 1993)。 これらのデバイスは、凝縮によって溶媒蒸気を捕捉し、溶媒を原材料として、または容器や機器の洗浄に再利用することを可能にします。 スクラバーは、酸、腐食性および可溶性のガスおよび蒸気を中和または吸収し、廃液を廃棄物処理システムに排出します。

リサイクルされた溶媒は、反応と抽出、およびクリーニング操作を実行するための媒体として再利用できます。 異なる種類の溶剤を混合すると、リサイクルの能力が低下するため、混合しないでください。 一部の溶媒は、処理中に分離する必要があります (たとえば、塩素化および非塩素化、脂肪族および芳香族、水性および可燃性溶媒)。 溶解および懸濁した固体は、溶媒を回収する前に溶媒から抽出または分離されます。 実験室での分析により、廃溶剤とリサイクル原料の組成と特性が特定されます。 固体、液体、気体の廃棄物について、多くの新しい廃棄物防止および管理技術が開発されています。

一般的なハウスキーピングと操作方法

文書化された操作手順、材料の取り扱い指示、および廃棄物管理の実践により、廃棄物の発生が減少し、廃棄物の処理が改善されます (Theodore and McGuinn 1992)。 適切な運用とハウスキーピングの実践により、廃棄物の生成、取り扱い、および処理に関する特定の責任が特定されます。 運用スタッフのトレーニングと監督により、効率的な製造および廃棄物管理運用を改善および維持する能力が向上します。 労働者は、廃棄物管理慣行の危険性と、緊急の流出、漏出、漏出に対応する適切な手段について訓練を受ける必要があります。 労働者のトレーニングでは、資材の取り扱い、廃棄物の洗浄または中和、および呼吸用保護具と PPE の着用に対処する必要があります。 流出および漏れ検出装置は、生産設備とユーティリティを定期的に監視し、一時的な排出と漏れを特定して制御することにより、汚染を防ぎます。 これらの活動は、汚染を引き起こす機器の洗浄、校正、交換、および修理を行うための予防保守の実践と首尾よく統合される可能性があります。

通常の操作手順だけでなく、起動、停止、緊急時の手順を説明する書面による指示により、汚染を防止し、労働者の健康と安全に対するリスクを軽減します。 資材の在庫管理を徹底することで、原材料の過剰購入や廃棄物の発生を抑えます。 コンピュータ システムは、プラントの運用、保守作業、資材在庫の効果的な管理を支援します。 自動計量、監視、および警報システムを設置して、資材および機器 (貯蔵タンク、プロセス機器、廃棄物処理システムなど) の管理を改善することができます。 最新の計器および制御システムは、多くの場合、運用の生産性を向上させ、汚染や健康および安全上の危険を軽減します。 包括的な公害防止プログラムは、施設で発生するすべての廃棄物を調査し、それらを排除、削減、または処理するためのオプションを調査します。 環境監査では、汚染防止および廃棄物管理プログラムの長所と短所を調べ、そのパフォーマンスを最適化しようとします。

 

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経歴

製薬業界で使用されるエストロゲンは、一般に、天然または合成、ステロイド性または非ステロイド性に分類できます。 図 6 に示すように、天然 (エストロンなど) および合成 (エチニルエストラジオールやモエストラノールなど) の両方のすべてのステロイド性エストロゲンは、典型的な多環構造を持っています。 エストロゲン化合物の主な用途は、経口避妊薬およびエストロゲン補充療法用の錠剤です。 純粋な化合物 (天然由来または合成) は、もはや米国では製造されていませんが、輸入されています。

図 1. ステロイド性および非ステロイド性エストロゲン構造の例

PHC040F1

製造プロセス

以下の説明は、多くの米国の製薬会社で使用されている製造プロセスの一般化された複合的な説明です。 特定の製品プロセスは、以下に説明するフローに正確に従わない場合があります。 一部のプロセスでは一部のステップが存在しない場合があり、他の場合には、ここに記載されていない追加のステップが存在する場合があります。

ほとんどの乾燥製品の薬と同様に、エストロゲン化合物から作られた医薬品は、段階的なバッチ操作で製造されます (図 2)。 製造工程は、局所排気換気下の隔離された部屋での有効成分と賦形剤 (不活性成分) の組み立てと事前計量から始まります。 必要に応じて、機械式ブレンダーを備えたブレンディング ルームに材料を移動します。 賦形剤は通常、ブレンダーの上のホッパーから乾燥状態でロードされます。 ほとんどの場合、有効成分は最初にアルコールに溶解され、手動で追加されるか、ブレンダーの側面からチューブを通して供給されます. 成分の最初のブレンドは湿った状態で行われます。 湿式混合プロセスの最後に、通常、造粒物は湿式粉砕機に移され、そこで混合物中の粒子が特定のサイズに縮小されます。 粉砕された顆粒は、流動床乾燥機を使用して乾燥されるか、目的のために設計されたオーブンでトレイ乾燥されます。 乾燥した顆粒は、特定の製品およびプロセスに応じて、乾式混合および/または乾式粉砕の前に潤滑剤の添加を受ける場合と受けない場合があります。 錠剤にする準備が整った最終的な造粒物は、密閉容器に保管されます。 原材料と造粒、場合によっては中間生成物は、通常、次のプロセス ステップに移る前に、品質管理担当者によってサンプリングされ、分析されます。

図 2. 一般的な経口避妊薬製造プロセス フロー

PHC040F2

必要に応じて造粒物を圧縮室に移し、打錠機で打錠します。 造粒物は、通常、貯蔵容器 (通常、プラスチックで裏打ちされた繊維ドラムまたは裏打ちされたステンレス鋼容器) から、重力または真空ワンドによる空気圧によって打錠機ホッパーに供給されます。 形成された錠剤は、側面のチューブを通ってマシンから出て、プラスチックで裏打ちされたドラムに落ちます。 充填されると、ドラムはサンプリングされ、検査されます。 品質管理担当者による分析の後、ドラム缶は密封され、保管され、包装作業のために準備されます。 一部の錠剤は、食用ワックスと場合によっては砂糖の層を使用して錠剤を密封するコーティング プロセスも受けます。

錠剤は、製品の性質に応じて、ブリスターパックまたはボトルに密封して包装されます。 このプロセスでは、錠剤の容器が包装エリアに移動します。 錠剤は、手動で包装機のホッパーにすくい入れるか、真空ワンドを使用して供給することができます。 錠剤はその後、アルミホイルとプラスチックフィルムの層の間で直ちに密閉されるか (ブリスター包装)、または瓶詰めされます。 次に、ブリスターパックまたはボトルはラインに沿って運ばれ、そこで検査され、適切なインサートでパウチまたは箱に入れられます。

製薬従事者の男女への健康影響

職業曝露と男性への影響の報告は、非職業曝露の結果としての女性のエストロゲンの急性および慢性影響に関して存在するかなりの文献と比較して、比較的少数です。 職業以外の文献は主に、エストロゲン様医薬品 (有機塩素系化合物などのエストロゲン様特性を持つ環境汚染物質も含む) の広範な避妊およびその他の医学的使用の結果であり、特にその曝露とさまざまな人間の癌との関係に焦点を当てています。女性の子宮内膜、子宮頸部、および乳房のように (Hoover 1980; Houghton and Ritter 1995)。 職業に関する文献では、男性と女性の両方の労働者の高エストロゲン症候群は、DES とその誘導体、天然または抱合型エストロゲン、ヘキソエストロールとその誘導体、およびエチニルエストラジオールやモエストラノールなどのステロイド系合成物質への暴露に関連しています。 エストロゲンの商業生産が開始されて間もなく、女性化乳房(男性の乳房の異常な肥大)や男性労働者の性欲減退、月経障害(血流量の増加または月経間の斑点)などの報告が表面化し始めました。 (Scarff and Smith 1942; Fitzsimons 1944; Klavis 1953; Pagani 1953; Watrous 1947; Watrous and Olsen 1959; Pacynski et al. 1971; Burton and Shumnes 1973; Meyer, Peteet and Harrington 1978; Katzenellenbogen 1956; Dunn 1940; Stoppleman と van Valkenburg 1955; Goldzieher と Goldzieher 1949; Fisk 1950)。 アセトキシプロゴエステロン (Suciu et al. 1973) やエチニルエストラジオールと組み合わせたビニルエステレノロン (Gambini, Farine and Arbosti 1976) など、いくつかのエストゲン誘発性化合物に関連する毒性症候群の報告もいくつかあります。

男性と女性の両方で合計 181 例の高エストロゲン症 (1940 年から 1978 年の間に発生) が記録され、米国の 10 の製薬会社 (13 の工場サイト) の会社の医師によって報告されました (Zaebst、Tanaka および Haring 1980)。 13 の工場サイトには、さまざまな合成エストロゲンおよびプロゴエストロゲンを含む主に経口避妊薬を製造する 9 つのサイト、天然の抱合型エストロゲンからエストロゲン代替医薬品を製造する XNUMX つの会社、および DES から医薬品を製造する XNUMX つの会社 (以前は DES も合成していた) が含まれていました。

米国国立労働安全衛生研究所 (NIOSH) の調査員は、1984 年に 1984 つの工場で男性と女性の労働者を対象に、産業衛生と医学に関するパイロット調査を実施しました (Tanaka と Zaebst XNUMX)。 測定可能な曝露は、使用された呼吸保護具の内側と外側の両方で、モエストラノールと天然の抱合型エストロゲンの両方に記録されました。 しかし、これらの労働者では、エストロゲン刺激ニューロフィジン (ESN)、コルチコステロイド結合グロブリン (CBG)、テストステロン、甲状腺機能、血液凝固因子、肝機能、グルコース、血中脂質、または性腺刺激ホルモンに統計的に有意な変化は見られませんでした。 身体検査では、男性または女性の労働者のいずれにも有害な身体的変化は見られませんでした。 しかし、モエストラノールとノルエチンドロンを使用して経口避妊薬の錠剤を製造している工場では、人工呼吸器を使用しているにもかかわらず、血清エチニルエストラジオール レベルがエストロゲンへの曝露と吸収の可能性を示しているように見えました。 この工場で得られた人工呼吸器内の空気サンプルは、予想よりも有効な職場保護要因が少ないことを示唆していました。

これらの研究で報告された男性の高エストロゲン症状には、乳首の過敏症(乳首のチクチク感または圧痛として現れる)または乳房領域の圧迫感、場合によっては乳房過形成および女性化乳房が含まれます. 一部の男性労働者によって報告された追加の自覚症状には、性欲および/または性的能力の低下も含まれていました。 女性の所見には、月経不順、吐き気、頭痛、乳房の痛み、帯下(膣または頸管からの濃厚で白っぽい分泌物)および足首の浮腫が含まれていました。 エストロゲンまたはプロゴエストゲンに職業的に暴露された人を対象とした長期追跡調査は行われていません。

危険と暴露の管理

エストロゲン様医薬品の製造における最も重大な危険の 1984 つは、計量、組み立て、および品質保証試験中の純粋な活性エストロゲン様化合物の吸入 (およびある程度の経口摂取) です。 しかし、造粒、圧縮、および包装作業中に、乾燥した混合粉塵 (活性成分の割合が低い) を大量に吸入する可能性もあります。 アルコール溶液が使用されるため、特に造粒の湿潤段階で、皮膚吸収も発生する可能性があります。 品質管理および実験室の職員も、純粋なエストロゲン様物質、顆粒または錠剤のサンプリング、分析、またはその他の方法で取り扱う際に曝露の危険にさらされます。 メンテナンス担当者は、ミキサー、ホッパー、ミル、真空ライン、換気システムの清掃、修理、検査、またはフィルターの交換中に暴露する可能性があります。 NIOSH の研究者は、経口避妊薬の錠剤の製造中に使用された工学的管理の詳細な評価を実施しました (Anastas XNUMX)。 このレポートでは、制御の詳細なレビューと、造粒、製粉、材料移送、粉末および錠剤供給装置、および一般および局所排気換気システムの有効性の評価を提供します。

エストロゲン様医薬品を使用する植物で採用されている危害管理の XNUMX つの主な要素は次のとおりです。  

  1. エンジニアリング制御。 これらには、処理装置室の隔離、汚染が最も少ないエリアから最も汚染の多いエリアへの施設内の空気の流れの制御、開放された移送ポイントでの局所排気換気、機械の密閉、密閉されたプロセス ストリーム、および密閉された粉末供給システムが含まれます。 一般的または局所的な排気換気などの工学的管理の実施は、安全で効果的な製品を保証するように設計された適切な製造規制 (米国食品医薬品局が要求する規制など) が相反するという事実によって複雑になることがよくあります。最高の健康と安全の慣行で。 たとえば、危険なプロセスの外にいる労働者を保護するように設計された一般的な換気システムによって達成される圧力差は、プロセス外のほこりや汚染物質による製品の汚染を防ぐという規制要件と矛盾します。 人と危険な汚染物質との直接的な接触をなくすため、プロセスまたは機器の封じ込めは多くの場合、最良の選択肢です。  
  2. 優れた作業慣行。 これらには、シャワー、衣服の交換、汚染されたエリアを出る前の洗濯またはシャワーで区切られた、清潔で汚染されたロッカールームと、実行可能かつ適切な場合、すべての労働者の暴露エリアと非暴露エリア間の体系的なローテーションが含まれます。 エストロゲンの危険性に関する適切な訓練と教育、および優れた作業慣行は、効果的な労働者保護プログラムの不可欠な部分です。 オペレーターが危険と制御について知識がなく、制御を活用し、提供された個人用保護具を使用するための適切な訓練を受けていない場合、最高の工学的制御と個人用保護具が無効になる可能性があります。  
  3. 暴露された労働者の積極的な環境および医療モニタリング。 通常の身体検査に加えて、定期的なスクリーニングには、少なくとも、症状(乳房の圧痛、性欲の変化など)の確認、乳房と腋窩リンパ節の検査、および乳輪の測定を含める必要があります。 スクリーニングの頻度は、曝露の危険性の重大度に応じて異なります。 もちろん、医療スクリーニングとモニタリング(身体検査、健康質問票、体液検査など)は、労働者の全体的な福利厚生、健康、およびプライバシーに最大限の注意を払って実施する必要があります。その成功に不可欠です。 活動的なエストロゲンまたはプロゴエストゲン物質への労働者の曝露のモニタリングは定期的に行われるべきであり、空気汚染物質の呼吸ゾーンサンプリングだけでなく、皮膚汚染の評価と個人用保護具の有効性も含めるべきです.
  4. 適切な個人用保護具の使用: 個人用保護具には、通常、使い捨てまたは洗濯可能なカバーオールが含まれます。 ステロイド領域の靴、靴下、下着、ゴム手袋を分離する。 危険の程度に合わせて調整された効果的な呼吸器。 最も危険な場所では、空気供給の呼吸保護具と不浸透性 (粉塵および/または有機溶剤に対する) スーツが必要になる場合があります。

         

        エストロゲン様物質、特にモエストラノールやエチニルエストラジオールなどの合成物質の効力のため、暴露を適切に制御するにはこれらすべての対策が必要です。 個人用保護具のみの使用では、完全な保護が得られない場合があります。 プロセスの封じ込めと隔離によって、発生源でのばく露を制御することに主に依存する必要があります。

        モニタリング方法

        環境サンプル中のエストロゲンまたはプロゴエストゲンを測定するために、高速液体クロマトグラフィーとラジオイムノアッセイの両方の手順が使用されてきました。 血清サンプルは、外因性活性化合物、その代謝産物(例えば、エチニルエストラジオールがモエストラノールの主な代謝産物である)、エストロゲン刺激ニューロフィジン、または特定の疾患に適切であると考えられる他の多くのホルモン(例えば、性腺刺激ホルモンおよびCBG)のいずれかについて分析されています。プロセスと危険。 通常、空中モニタリングには呼吸ゾーンの個人モニタリングが含まれますが、エリア サンプリングは、時間の経過に伴う期待値からの逸脱を検出するのに役立ちます。 個人モニタリングには、処理装置、個人用保護具、または換気システムの故障や問題を検出できるという利点があり、暴露の早期警告を提供できます。 一方、生物学的モニタリングは、環境モニタリングでは見逃される可能性のある暴露を検出することができます (例えば、皮膚吸収または摂取)。 一般に、グッドプラクティスは環境サンプリングと生物学的サンプリングの両方を組み合わせて労働者を保護します。

         

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        内容

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