経歴
製薬業界で使用されるエストロゲンは、一般に、天然または合成、ステロイド性または非ステロイド性に分類できます。 図 6 に示すように、天然 (エストロンなど) および合成 (エチニルエストラジオールやモエストラノールなど) の両方のすべてのステロイド性エストロゲンは、典型的な多環構造を持っています。 エストロゲン化合物の主な用途は、経口避妊薬およびエストロゲン補充療法用の錠剤です。 純粋な化合物 (天然由来または合成) は、もはや米国では製造されていませんが、輸入されています。
図 1. ステロイド性および非ステロイド性エストロゲン構造の例
製造プロセス
以下の説明は、多くの米国の製薬会社で使用されている製造プロセスの一般化された複合的な説明です。 特定の製品プロセスは、以下に説明するフローに正確に従わない場合があります。 一部のプロセスでは一部のステップが存在しない場合があり、他の場合には、ここに記載されていない追加のステップが存在する場合があります。
ほとんどの乾燥製品の薬と同様に、エストロゲン化合物から作られた医薬品は、段階的なバッチ操作で製造されます (図 2)。 製造工程は、局所排気換気下の隔離された部屋での有効成分と賦形剤 (不活性成分) の組み立てと事前計量から始まります。 必要に応じて、機械式ブレンダーを備えたブレンディング ルームに材料を移動します。 賦形剤は通常、ブレンダーの上のホッパーから乾燥状態でロードされます。 ほとんどの場合、有効成分は最初にアルコールに溶解され、手動で追加されるか、ブレンダーの側面からチューブを通して供給されます. 成分の最初のブレンドは湿った状態で行われます。 湿式混合プロセスの最後に、通常、造粒物は湿式粉砕機に移され、そこで混合物中の粒子が特定のサイズに縮小されます。 粉砕された顆粒は、流動床乾燥機を使用して乾燥されるか、目的のために設計されたオーブンでトレイ乾燥されます。 乾燥した顆粒は、特定の製品およびプロセスに応じて、乾式混合および/または乾式粉砕の前に潤滑剤の添加を受ける場合と受けない場合があります。 錠剤にする準備が整った最終的な造粒物は、密閉容器に保管されます。 原材料と造粒、場合によっては中間生成物は、通常、次のプロセス ステップに移る前に、品質管理担当者によってサンプリングされ、分析されます。
図 2. 一般的な経口避妊薬製造プロセス フロー
必要に応じて造粒物を圧縮室に移し、打錠機で打錠します。 造粒物は、通常、貯蔵容器 (通常、プラスチックで裏打ちされた繊維ドラムまたは裏打ちされたステンレス鋼容器) から、重力または真空ワンドによる空気圧によって打錠機ホッパーに供給されます。 形成された錠剤は、側面のチューブを通ってマシンから出て、プラスチックで裏打ちされたドラムに落ちます。 充填されると、ドラムはサンプリングされ、検査されます。 品質管理担当者による分析の後、ドラム缶は密封され、保管され、包装作業のために準備されます。 一部の錠剤は、食用ワックスと場合によっては砂糖の層を使用して錠剤を密封するコーティング プロセスも受けます。
錠剤は、製品の性質に応じて、ブリスターパックまたはボトルに密封して包装されます。 このプロセスでは、錠剤の容器が包装エリアに移動します。 錠剤は、手動で包装機のホッパーにすくい入れるか、真空ワンドを使用して供給することができます。 錠剤はその後、アルミホイルとプラスチックフィルムの層の間で直ちに密閉されるか (ブリスター包装)、または瓶詰めされます。 次に、ブリスターパックまたはボトルはラインに沿って運ばれ、そこで検査され、適切なインサートでパウチまたは箱に入れられます。
製薬従事者の男女への健康影響
職業曝露と男性への影響の報告は、非職業曝露の結果としての女性のエストロゲンの急性および慢性影響に関して存在するかなりの文献と比較して、比較的少数です。 職業以外の文献は主に、エストロゲン様医薬品 (有機塩素系化合物などのエストロゲン様特性を持つ環境汚染物質も含む) の広範な避妊およびその他の医学的使用の結果であり、特にその曝露とさまざまな人間の癌との関係に焦点を当てています。女性の子宮内膜、子宮頸部、および乳房のように (Hoover 1980; Houghton and Ritter 1995)。 職業に関する文献では、男性と女性の両方の労働者の高エストロゲン症候群は、DES とその誘導体、天然または抱合型エストロゲン、ヘキソエストロールとその誘導体、およびエチニルエストラジオールやモエストラノールなどのステロイド系合成物質への暴露に関連しています。 エストロゲンの商業生産が開始されて間もなく、女性化乳房（男性の乳房の異常な肥大）や男性労働者の性欲減退、月経障害（血流量の増加または月経間の斑点）などの報告が表面化し始めました。 (Scarff and Smith 1942; Fitzsimons 1944; Klavis 1953; Pagani 1953; Watrous 1947; Watrous and Olsen 1959; Pacynski et al. 1971; Burton and Shumnes 1973; Meyer, Peteet and Harrington 1978; Katzenellenbogen 1956; Dunn 1940; Stoppleman と van Valkenburg 1955; Goldzieher と Goldzieher 1949; Fisk 1950)。 アセトキシプロゴエステロン (Suciu et al. 1973) やエチニルエストラジオールと組み合わせたビニルエステレノロン (Gambini, Farine and Arbosti 1976) など、いくつかのエストゲン誘発性化合物に関連する毒性症候群の報告もいくつかあります。
男性と女性の両方で合計 181 例の高エストロゲン症 (1940 年から 1978 年の間に発生) が記録され、米国の 10 の製薬会社 (13 の工場サイト) の会社の医師によって報告されました (Zaebst、Tanaka および Haring 1980)。 13 の工場サイトには、さまざまな合成エストロゲンおよびプロゴエストロゲンを含む主に経口避妊薬を製造する 9 つのサイト、天然の抱合型エストロゲンからエストロゲン代替医薬品を製造する XNUMX つの会社、および DES から医薬品を製造する XNUMX つの会社 (以前は DES も合成していた) が含まれていました。
米国国立労働安全衛生研究所 (NIOSH) の調査員は、1984 年に 1984 つの工場で男性と女性の労働者を対象に、産業衛生と医学に関するパイロット調査を実施しました (Tanaka と Zaebst XNUMX)。 測定可能な曝露は、使用された呼吸保護具の内側と外側の両方で、モエストラノールと天然の抱合型エストロゲンの両方に記録されました。 しかし、これらの労働者では、エストロゲン刺激ニューロフィジン (ESN)、コルチコステロイド結合グロブリン (CBG)、テストステロン、甲状腺機能、血液凝固因子、肝機能、グルコース、血中脂質、または性腺刺激ホルモンに統計的に有意な変化は見られませんでした。 身体検査では、男性または女性の労働者のいずれにも有害な身体的変化は見られませんでした。 しかし、モエストラノールとノルエチンドロンを使用して経口避妊薬の錠剤を製造している工場では、人工呼吸器を使用しているにもかかわらず、血清エチニルエストラジオール レベルがエストロゲンへの曝露と吸収の可能性を示しているように見えました。 この工場で得られた人工呼吸器内の空気サンプルは、予想よりも有効な職場保護要因が少ないことを示唆していました。
これらの研究で報告された男性の高エストロゲン症状には、乳首の過敏症（乳首のチクチク感または圧痛として現れる）または乳房領域の圧迫感、場合によっては乳房過形成および女性化乳房が含まれます. 一部の男性労働者によって報告された追加の自覚症状には、性欲および/または性的能力の低下も含まれていました。 女性の所見には、月経不順、吐き気、頭痛、乳房の痛み、帯下（膣または頸管からの濃厚で白っぽい分泌物）および足首の浮腫が含まれていました。 エストロゲンまたはプロゴエストゲンに職業的に暴露された人を対象とした長期追跡調査は行われていません。
危険と暴露の管理
エストロゲン様医薬品の製造における最も重大な危険の 1984 つは、計量、組み立て、および品質保証試験中の純粋な活性エストロゲン様化合物の吸入 (およびある程度の経口摂取) です。 しかし、造粒、圧縮、および包装作業中に、乾燥した混合粉塵 (活性成分の割合が低い) を大量に吸入する可能性もあります。 アルコール溶液が使用されるため、特に造粒の湿潤段階で、皮膚吸収も発生する可能性があります。 品質管理および実験室の職員も、純粋なエストロゲン様物質、顆粒または錠剤のサンプリング、分析、またはその他の方法で取り扱う際に曝露の危険にさらされます。 メンテナンス担当者は、ミキサー、ホッパー、ミル、真空ライン、換気システムの清掃、修理、検査、またはフィルターの交換中に暴露する可能性があります。 NIOSH の研究者は、経口避妊薬の錠剤の製造中に使用された工学的管理の詳細な評価を実施しました (Anastas XNUMX)。 このレポートでは、制御の詳細なレビューと、造粒、製粉、材料移送、粉末および錠剤供給装置、および一般および局所排気換気システムの有効性の評価を提供します。
エストロゲン様医薬品を使用する植物で採用されている危害管理の XNUMX つの主な要素は次のとおりです。
- エンジニアリング制御。 これらには、処理装置室の隔離、汚染が最も少ないエリアから最も汚染の多いエリアへの施設内の空気の流れの制御、開放された移送ポイントでの局所排気換気、機械の密閉、密閉されたプロセス ストリーム、および密閉された粉末供給システムが含まれます。 一般的または局所的な排気換気などの工学的管理の実施は、安全で効果的な製品を保証するように設計された適切な製造規制 (米国食品医薬品局が要求する規制など) が相反するという事実によって複雑になることがよくあります。最高の健康と安全の慣行で。 たとえば、危険なプロセスの外にいる労働者を保護するように設計された一般的な換気システムによって達成される圧力差は、プロセス外のほこりや汚染物質による製品の汚染を防ぐという規制要件と矛盾します。 人と危険な汚染物質との直接的な接触をなくすため、プロセスまたは機器の封じ込めは多くの場合、最良の選択肢です。
- 優れた作業慣行。 これらには、シャワー、衣服の交換、汚染されたエリアを出る前の洗濯またはシャワーで区切られた、清潔で汚染されたロッカールームと、実行可能かつ適切な場合、すべての労働者の暴露エリアと非暴露エリア間の体系的なローテーションが含まれます。 エストロゲンの危険性に関する適切な訓練と教育、および優れた作業慣行は、効果的な労働者保護プログラムの不可欠な部分です。 オペレーターが危険と制御について知識がなく、制御を活用し、提供された個人用保護具を使用するための適切な訓練を受けていない場合、最高の工学的制御と個人用保護具が無効になる可能性があります。
- 暴露された労働者の積極的な環境および医療モニタリング。 通常の身体検査に加えて、定期的なスクリーニングには、少なくとも、症状（乳房の圧痛、性欲の変化など）の確認、乳房と腋窩リンパ節の検査、および乳輪の測定を含める必要があります。 スクリーニングの頻度は、曝露の危険性の重大度に応じて異なります。 もちろん、医療スクリーニングとモニタリング（身体検査、健康質問票、体液検査など）は、労働者の全体的な福利厚生、健康、およびプライバシーに最大限の注意を払って実施する必要があります。その成功に不可欠です。 活動的なエストロゲンまたはプロゴエストゲン物質への労働者の曝露のモニタリングは定期的に行われるべきであり、空気汚染物質の呼吸ゾーンサンプリングだけでなく、皮膚汚染の評価と個人用保護具の有効性も含めるべきです.
- 適切な個人用保護具の使用: 個人用保護具には、通常、使い捨てまたは洗濯可能なカバーオールが含まれます。 ステロイド領域の靴、靴下、下着、ゴム手袋を分離する。 危険の程度に合わせて調整された効果的な呼吸器。 最も危険な場所では、空気供給の呼吸保護具と不浸透性 (粉塵および/または有機溶剤に対する) スーツが必要になる場合があります。
エストロゲン様物質、特にモエストラノールやエチニルエストラジオールなどの合成物質の効力のため、暴露を適切に制御するにはこれらすべての対策が必要です。 個人用保護具のみの使用では、完全な保護が得られない場合があります。 プロセスの封じ込めと隔離によって、発生源でのばく露を制御することに主に依存する必要があります。
モニタリング方法
環境サンプル中のエストロゲンまたはプロゴエストゲンを測定するために、高速液体クロマトグラフィーとラジオイムノアッセイの両方の手順が使用されてきました。 血清サンプルは、外因性活性化合物、その代謝産物（例えば、エチニルエストラジオールがモエストラノールの主な代謝産物である）、エストロゲン刺激ニューロフィジン、または特定の疾患に適切であると考えられる他の多くのホルモン（例えば、性腺刺激ホルモンおよびCBG）のいずれかについて分析されています。プロセスと危険。 通常、空中モニタリングには呼吸ゾーンの個人モニタリングが含まれますが、エリア サンプリングは、時間の経過に伴う期待値からの逸脱を検出するのに役立ちます。 個人モニタリングには、処理装置、個人用保護具、または換気システムの故障や問題を検出できるという利点があり、暴露の早期警告を提供できます。 一方、生物学的モニタリングは、環境モニタリングでは見逃される可能性のある暴露を検出することができます (例えば、皮膚吸収または摂取)。 一般に、グッドプラクティスは環境サンプリングと生物学的サンプリングの両方を組み合わせて労働者を保護します。